JP3990632B2 - ベンゾフラン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、JAK−STAT6燐酸化抑制作用を有するベンゾフラン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物に関する。
背景技術
インターロイキン4は、炎症の発生及び進展に関与するサイトカインであり、特に、アトピー性皮膚炎では増悪要因となっていることが知られている。かかるインターロイキン4はSTAT6の燐酸化によって、その産生が促されることが知られている。このことは、STAT6ノックアウトマウスにおいてインターロイキン4がブロックされることにより証明されている。即ち、薬物によってSTAT6の燐酸化を抑制することにより、インターロイキン4関与の反応が抑制されることになる。この知見をもとに、JAK−STAT6抑制によりアレルギー反応などにより起こる炎症を抑制するメカニズムが、近年特に注目され、STAT6燐酸化を抑制する手段が求められている。
従って、本発明は、STAT6燐酸化を抑制する化合物及びこれを含有するアレルギー性疾患の治療又は予防に有用な医薬組成物を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、STAT6燐酸化を抑制する化合物を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式(I)で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩にSTAT6燐酸化を抑制する作用を見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
即ち、本発明は、下記一般式(I)
(式中、R1はフェニル基又は水素原子を示し、kは0又は1を示し、m、n、o、p及びqはそれぞれ独立して0〜5の整数を示し、R2、R3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基又はR2とR3とで酸素原子を示す。ただし、k、q及びm、又はn、o及びpが同時に0となることはない。)
で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、一般式(I)て表されるベンゾフラン誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物及びJAK−STAT6燐酸化抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、一般式(I)で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
更に、本発明は、一般式(I)で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
一般式(I)のmは0〜3、nは1〜3、oは0又は1、pは0〜2、qは0又は1の整数が好ましい。
本発明のベンゾフラン誘導体のうち好ましい具体例として次のものが挙げられる。1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ)エチル−4−シンナモイルピペラジン(化合物1)、
1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ)エチル−4−(5,5−ジフェニルペンタノイル)ピペラジン(化合物2)、
1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ)エチル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物3)、
1−(ベンゾフラン−2−イル)カルボニル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物4)、
1−(ベンゾフラン−2−イル)アセチル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物5)、
1−(ベンゾフラン−2−イル)メチル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物6)、
1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)エチル)−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物7)
本発明のベンゾフラン誘導体の塩としては、生理的に許容される塩であれば特に限定はされないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩或いは燐酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩或いは炭酸塩が好ましく例示できる。これらの内で特に好ましい塩としては、溶解度と経済性に優れる点で、塩酸塩が挙げられる。また、化合物1〜7の塩酸塩が特に好ましい。
本発明のベンゾフラン誘導体(I)は、次のスキームに示すごとく、ジフェニル若しくはフェニルアルキル(乃至はアルケニル)カルボン酸又はこれより誘導された酸ハライド(II)とN−ホルミルピペラジンなどのように一方の窒素を保護基で保護されたピペラジン(III)とを縮合させた後、脱保護して一般式(V)で表される中間体とし、更に当該中間体(V)と対応するベンゾフリル基を有し、且つ、トシル基やハロゲン原子等の脱離基を有する化合物(VI)とを、縮合させることにより製造することができる。
(式中、Xはヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、Yはトシル基、ハロゲン原子等の脱離基を示し、R1、R2、R3、k、m、n、o、p及びqは前記と同じ。)
ここで、化合物(II)とピペラジン化合物(III)との反応は、化合物(II)がカルボン酸である場合には、ジフェニルホスホリルアジド等のペプチド合成試薬の存在下に行うのが好ましい。また、化合物(II)が酸ハライドの場合には、トリエチルアミン、炭酸アルカリ等の塩基の存在下に行うのが好ましい。
化合物(IV)の脱保護反応は、例えば塩酸−メタノール混液などを用いて容易に行うことができる。
中間体(V)とベンゾフラン化合物(VI)との反応は、例えば炭酸アルカリ等の塩基の存在下に行うのが好ましい。
上記の如くして、一般式(I)中、R2とR3が一緒になって酸素原子を示す化合物を得た後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元すれば、一般式(I)中、R2及びR3の一方が水素原子で他方が水酸基である化合物が得られる。
この様にして得られた一般式(I)で表されるベンゾフラン誘導体は、シリカゲルなどを担体として用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶などの手段によって精製することができるし、更に、酸で処理して塩とすることもできる。
本発明の一般式(I)で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩は、JAK−STAT6燐酸化を抑制する作用を有し、ヒトを含む動物におけるアレルギー性疾患の予防又は治療薬として有用である。
本発明の医薬組成物は、一般式(I)で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩から選ばれる1種乃至は2種以上を有効成分として含有することを特徴とする。本発明の一般式(I)で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩を、アレルギー性疾患の治療又は予防に用いる場合、その適用量は1日あたり、成人1日1人あたり、1〜10000mgを1回乃至数回に分けて投与することが好ましく、製剤設計に於いてはこのことを考慮することが好ましい。本発明の一般式(I)で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩は何れもその投与経路によらず安定に投与できるので、本発明の医薬組成物の形態としては、何れの投与経路のものでもよい。即ち、オイルゲル製剤、乳化製剤、細粒、顆粒、錠剤、カプセル、液剤などに加工し、必要に応じて、被覆処理などを行い、経口投与、静脈内注射投与、動脈内注射投与、門脈内注射投与、腹腔内注射投与、坐剤としての直腸内投与、皮膚外用投与などの経路により投与することができる。この様な製剤化に於いては、上記ベンゾフラン誘導体やその塩以外に、通常医薬組成物で使用される任意の薬学的に許容される担体を含有させることができる。この様な担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、嬌味嬌臭剤、分散剤、乳化剤、安定剤、pH調整剤、等張剤、被覆剤などを例示することができる。これら一般式(I)で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩と担体とを常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。
かくして得られた本発明の医薬組成物は、JAK−STAT6の燐酸化を妨げ、インターロイキン4をブロックし、アレルギー反応や炎症反応の増悪を防ぎ、改善する作用を有する。本医薬組成物を投与するのに適当な疾患としては、JAK−STAT6の燐酸化、これに誘発するインターロイキン4の関与するアレルギー性或いは炎症性の疾患であれば特段の限定はされないが、アトピー性皮膚炎が特に好適に例示できる。この様な疾患に対する作用としては、既にある症状の改善、緩和、かかる症状の増悪の予防などが好ましく例示できる。
実施例
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が、これら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
実施例1 1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ)エチル−4−シンナモイルピペラジン(化合物1)
ベンゾフラン−2−イル ブロモメチル ケトンの合成
ベンゾフラン−2−イル メチル ケトン1.60g(10mM)をエーテル20mLに溶解し室温で撹拌しながら臭素1.60gを加えた。室温で10分間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎエーテル80mLを加え抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加えて結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄、乾燥して目的物1.55gを得た。(収率69.4%)
NMR δ ppm(CDCl3):
4.45(s、2H)、7.35(m、1H)、7.52(m、1H)、7.60(d、1H、J=8.4Hz)、7.66(s、1H)、7.74(d、1H、J=7.8Hz)
1−シンナモイル−4−ホルミルピペラジンの合成
trans−桂皮酸1.48g、N−ホルミルピペラジン2.28gをN,N−ジメチルホルムアミド20mLに溶解し、窒素置換した後、氷−水浴中で撹拌しながらトリエチルアミン2.53g、ジフェニルホスホリルアジド5.78gを加え1時間45分撹拌した。反応混合物を氷−飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた無色油状残さをシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル45g、溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=200:1〜100:1)で精製した。得られた残さを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、無色油状の目的物1.22gを得た。(収率50.0%)
NMR δ ppm(CDCl3):
3.40−3.50(m、2H)、3.55−3.85(m、6H)、6.92(d、1H、J=15.4Hz)、7.30−7.45(m、3H)、7.50−7.60(m、2H)、7.72(d、1H、J=15.4Hz)、8.13(s、1H)
1−シンナモイルピペラジンの合成
1−シンナモイル−4−ホルミルピペラジン1.22gをクロロホルム8mLに溶解し、窒素置換した後に、氷−水浴中で撹拌しながら濃塩酸:メタノール=1:4混液5mLを加えた。室温に戻した後に20時間30分、60℃湯浴中で1時間撹拌した。再び、氷−水浴中で撹拌しながら、上記、濃塩酸−メタノール混液4mLを加え、60℃湯浴中で6時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し得られた残さに水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて水層のpHを8〜9に調整した後、クロロホルムで2回抽出した。クロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し無色油状の目的物1.14gを得た。このものは未精製のまま、次工程で使用した。
NMR δ ppm(CDCl3):
2.91(t、4H、J=5.0Hz)、3.55−3.80(brd、4H)、6.93(d、1H、J=15.4Hz)、7.30−7.45(m、3H)、7.50−7.60(m、2H)、7.73(d、1H、J=15.4Hz)1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ)エチル−4−シンナモイルピペラジン(化合物1)の合成
ピペリジン0.33g(1.5mM)をDMF10mLに溶解し、ブロモ体0.36g、炭酸カリウム0.21gを加え室温で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎベンゼン120mLで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去してケトン体を得た。これをメタノール10mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム57mgを加え15分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム30mgを追加して更に30分間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、クロロホルム120mLで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、溶出溶媒:クロロホルム)で精製した。ヘキサン−クロロホルムから結晶化し、得られた結晶を濾取、ヘキサン洗浄、乾燥して化合物1 0.21gを得た。(収率36.6%)
m.p.126.5−128℃
IR(KBr):3420、1646、1602、1455、753
NMR δ ppm(CDCl3):
2.57(m、2H)、2.75(m、2H)、2.80(dd、1H、J=12.7、3.5Hz)、2.97(dd、1H、J=12.7、9.7Hz)、3.67−3.90(m、4H)、4.95(dd、1H、J=9.7、3.5Hz)、6.72(s、1H)、6.89(d、1H、J=15.7Hz)、7.20−7.57(m、9H)、7.68(d、1H、J=15.7Hz)
実施例2 1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ)エチル−4−(5,5−ジフェニルペンタノイル)ピペラジン(化合物2)
エチル 5,5−ジフェニルペンタ−2,4−ジエノエートの合成
β−フェニルシンナムアルデヒド3.36g、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン5.68g、安息香酸0.2gに乾燥ベンゼン80mLを加え、3.5時間撹拌しながら加熱還流した。その後、室温まで冷却し減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサンを加え不溶物を濾取し、n−ヘキサンで数回洗い、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g、溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=50:1)で精製し、目的物3.70gを得た。(収率82.4%)
NMR δ ppm(CDCl3):
1.26(t、3H、J=7.2Hz)、4.17(q、2H、J=7.2Hz)、6.05(d、1H、J=15.4Hz)、6.79(d、1H、J=11.9Hz)、7.17−7.47(m、11H)
5,5−ジフェニルペンタ−2,4−ジエン酸の合成
エチル 5,5−ジフェニルペンタ−2,4−ジエノエート3.70gをエタノール68mLに溶解し、これに1規定水酸化ナトリウム溶液22mLを加え、室温で28.5時間撹拌した。その後、氷冷下撹拌しながら1規定塩酸を加え、pH2付近としある程度まで減圧濃縮した。残渣に水を加え、固体を濾取し、水で数回洗った後、風乾して目的物3.16gを得た。(収率94.9%)
NMR δ ppm(CDCl3):
6.03(d、1H、J=14.9Hz)、6.82(d、1H、J=11.9Hz)、7.13−7.52(m、11H)
5,5−ジフェニルペンタン酸の合成
5,5−ジフェニルペンタ−2,4−ジエン酸0.90gをメタノール15mLに懸濁し、5%パラジウム−炭素90mgを加え水素雰囲気下、2時間接触還元を行った。不溶物を濾去し残渣をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下留去して目的物0.89gを得た。(収率97.3%)
NMR δ ppm(CDCl3):
1.53−1.67(m、2H)、2.05−2.15(m、2H)、2.37(t、2H、J=7.6Hz)、3.90(t、1H、J=8.1Hz)、7.12−7.32(m、10H)
1−(5,5−ジフェニルペンタノイル)ピペラジンの合成
5,5−ジフェニルペンタン酸0.89gに塩化チオニル14mLを加え、室温で4時間撹拌した。減圧下過剰の試薬を留去して酸クロリドを得た。これをジクロロメタン10mLに溶解し、氷冷下撹拌しながらN−ホルミルピペラジン0.48g及びトリエチルアミン0.43gをジクロロメタン4mLに溶解した溶液を一度に加えた。室温に戻した後30分間撹拌した。減圧下ジクロロメタンを留去し、1規定塩酸を加えベンゼン150mLで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒留去してアシル体を得た。これをクロロホルム4.5mL、メタノール3.6mLの混合溶媒に溶解し、濃塩酸0.9mLを加えて室温で20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1規定塩酸を加えてエーテルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、クロロホルム150mLで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して脱ホルミル体0.77gを得た。(収率68.3%)
NMR δ ppm(CDCl3):
1.58−1.65(m、2H)、2.11(m、2H)、2.32(t、2H、J=7.6Hz)、2.76(m、4H)、3.31(t、2H、J=5.4Hz)、3.54(t、2H、J=5.4Hz)、3.91(t、1H、J=8.1Hz)、7.12−7.30(m、10H)
1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ)エチル−4−(5,5−ジフェニルペンタノイル)ピペラジン(化合物2)及びその塩酸塩の合成
シンナモイル体の合成と同様にシンナモイルピペラジンの代わりに5,5−ジフェニルペンタノイルピペラジンを用いて化合物2(油状物)を得た。(収率89.6%)
この油状物0.55gを酢酸エチル5mLに溶解し室温で撹拌しながら、4規定塩酸−酢酸エチル溶液0.37mLを加え15分間撹拌した。エーテルを加えて10分間撹拌した後、結晶を濾取、エーテル洗浄、乾燥して化合物2の塩酸塩0.47gを得た。(収率79.4%)
m.p.178−180℃
IR(KBr):3405、3249、1653、1453、751、702
NMR δ ppm(CDCl3):
1.58(m、2H)、2.09(m、2H)、2.28(bs、2H)、2.68(m、1H)、2.81(m、1H)、3.40−4.05(m、9H)、4.66(m、1H)、5.68(m、1H)、6.82(s、1H)、7.13−7.31(m、12H)、7.41(d、1H、J=7.3Hz)、7.54(d、1H、J=7.0Hz)、12.32(b、1H)
実施例3 1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ)エチル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物3)の合成
1−シンナモイルピペラジン又は1−(5,5−ジフェニルペンタノイル)ピペラジンの合成と同様の方法で得た、1−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジンを用いて実施例1、2と同様の方法で化合物3 0.48gを得た。(収率70.6%)
m.p.125.5−127.5℃
IR(KBr):3400、1643、1628、1618、1454、753、700
NMR δ ppm(CDCl3):
2.20(m、1H)、2.30−2.40(m、2H)、2.45−2.63(m、1H)、2.65(dd、1H、J=12.7、3.5Hz)、2.85(dd、1H、J=12.7、9.5Hz)、3.05(d、2H、J=7.3Hz)、3.37(t、2H、J=4.9Hz)、3.50−3.85(m、3H)、4.66(t、1H、J=7.3Hz)、4.87(dd、1H、J=9.5、3.5Hz)、6.68(s、1H)、7.14−7.32(m、12H)、7.45(d、1H、J=7.8Hz)、7.54(dd、1H、J=7.0、1.9Hz)
実施例4 1−(ベンゾフラン−2−イル)カルボニル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物4)の合成
2−ベンゾフランカルボン酸0.16gを塩化チオニル3mLに懸濁し、1.5時間加熱還流した。冷却後、減圧下過剰の試薬を留去した。残渣をジクロロメタン4mLに溶解し、ピペラジン体0.29g及びトリエチルアミン0.12gを加え室温で2時間撹拌した。反応液をクロロホルム50mLで希釈し1規定塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、溶出溶媒:クロロホルム)で精製した。これをヘキサン−酢酸エチルで結晶化した後、結晶を濾取、ヘキサン洗浄、乾燥した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルより再結晶を行いアシル体(化合物4)を0.35g得た。(収率80.9%)
m.p.130.5−132℃
NMR δ ppm(CDCl3):
3.11(d、2H、J=7.8Hz)、3.44(bs、4H)、3.63−3.78(m、4H)、4.68(t、1H、J=7.8Hz)、7.15−7.35(m、12H)、7.41(t、1H、J=8.1Hz)、7.52(d、1H、J=8.1Hz)、7.66(d、1H、J=8.1Hz)
実施例5 1−(ベンゾフラン−2−イル)アセチル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物5)
(ベンゾフラン−2−イル)メタノールの合成
2−ベンゾフランカルボン酸2.43gをエタノール50mLに溶解し、濃硫酸1mLを加え4時間加熱還流した。冷却後、減圧下エタノールを留去し飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、エーテル250mLで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g、溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、エチルエステル2.72gを得た。(収率95.4%)
エチルエステル2.72gをTHF30mLに溶解し、水素化リチウムアルミニウム0.54gを加えた。窒素置換した後、室温で30分間撹拌した。反応液をエーテル100mLで希釈し、飽和硫酸ナトリウム溶液を加え過剰の試薬を分解した。有機層を傾倒法にて分離し、残渣をエーテル50mLで2回洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g、溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製しアルコール体1.95gを得た。(収率92.0%)
NMR δ ppm(CDCl3):
1.90(t、1H、J=6.5Hz)、4.78(d、2H、J=6.5Hz)、6.67(s、1H)、7.18−7.32(m、2H)、7.47(d、1H、J=8.4Hz)、7.55(dd、1H、J=6.5、1.1Hz)
(ベンゾフラン−2−イル)酢酸の合成
アルコール体0.44gをアセトニトリル8mLに溶解し、トリフェニルホスフィン0.94g及び四臭化炭素1.19gを加え室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣にエーテル50mLを加え、残渣から可溶物を溶解した。上澄みを傾倒法にて分離し、残渣からエーテル30mLで更に2回可溶物を抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製しブロモ体0.64gを得た。これをDMSO7mLに溶解し、シアン化ナトリウム0.39gを加え室温で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎエーテル150mLで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=7:1)で精製しニトリル体0.20gを得た。(収率42.0%)
ニトリル体0.20gをエタノール2mLに溶解し、5規定水酸化ナトリウム2mLを加えて5.5時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加えエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性とし、クロロホルム50mL及び10mLで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒留去してカルボン酸0.20gを得た。(収率89.2%)
NMR δ ppm(CDCl3):
2.04(b、1H)、3.89(s、2H)、6.67(s、1H)、7.16−7.32(m、2H)、7.45(d、1H、J=8.1Hz)、7.53(d、1H、J=8.1Hz)
1−(ベンゾフラン−2−イル)アセチル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物5)の合成
カルボン酸80mgに塩化チオニル1.5mLを加え室温で21時間撹拌した後、減圧下過剰の試薬を留去した。得られた残渣をジクロロメタン3mLに溶解し、ピペラジン体150mg及びトリエチルアミン55mgを加え室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルム100mLで希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g、溶出溶媒;クロロホルム)で精製した。ヘキサン−酢酸エチルより結晶化し、結晶を濾取、ヘキサン洗浄、乾燥してアシル体(化合物5)155mgを得た。(収率75.4%)
m.p.162.5−164.5℃
IR(KBr):3443、1643、1437、1230、1217、744、701
NMR δ ppm(CDCl3):
4.01−3.13(m、3H)、3.20−3.30(m、1H)、3.30(s、2H)、3.41−3.60(m、4H)、3.86(m、2H)、4.64(t、1H、J=7.8Hz)、6.57(s、1H)、7.13−7.32(m、12H)、7.42(d、1H、J=7.8Hz)、7.51(bd、1H)
実施例6 1−(ベンゾフラン−2−イル)メチル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物6)の合成
アルコール体0.31gより得られたブロモ体をDMF10mLに溶解し、ピペラジン体0.74g及び炭酸カリウム0.35gを加え室温で1時間撹拌した。反応液にエーテル120mLを加え水で2回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g、溶出溶媒;クロロホルム)で精製した。ヘキサンを加えて結晶化し、結晶を濾取、ヘキサン洗浄、乾燥した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルより再結晶しアルキル体(化合物6)0.53gを得た。(収率60.7%)
m.p.120.5−122℃
IR(KBr):1617、1456、753、709
NMR δ ppm(CDCl3):
2.21(t、2H、J=4.9Hz)、2.40(t、2H、J=4.9Hz)3.03(d、2H、J=7.6Hz)、3.37(t、2H、J=4.9Hz)、3.60(t、2H、J=4.9Hz)、3.63(s、2H)、4.64(t、1H、J=7.6Hz)、6.57(s、1H)、7.10−7.30(m、12H)、7.47(d、1H、J=8.1Hz)、7.53(d、1H、J=8.1Hz)
実施例7 1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)エチル)−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物7)
2−(ベンゾフラン−2−イル)エチル トシレートの合成
カルボン酸0.35gをエタノール5mLに溶解し、濃硫酸0.3mLを加えて、3時間加熱還流した。冷却後エタノールを濃縮し、残渣にエーテル200mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次、洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をTHF6mLに溶解し、水素化リチウムアルミニウム0.1gを加えて窒素置換した後、13時間撹拌した。反応液をエーテル50mLで希釈し、飽和硫酸ナトリウムを加えて過剰の試薬を分解した。上澄みをデカントし、残渣をエーテル20mLで2回洗浄した。洗液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製しアルコール体0.25gを得た。(収率76.8%)
これをジクロロメタン5mLに溶解し、p−トルエンスルホニル クロリド0.37g及びトリエチルアミン0.28mLを加え、室温で1.75時間撹拌した。p−トルエンスルホニル クロリド0.1g及びトリエチルアミン0.08mLを追加し、更に4時間撹拌した。反応液をクロロホルム70mLで希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=7:1)で精製し目的物0.47gを得た。(収率96.4%)
NMR δ ppm(CDCl3):
2.37(s、3H)、3.13(t、2H、J=6.5Hz)、4,36(t、2H、J=6.5Hz)、6.43(s、1H)、7.16−7.34(m、5H)、7.46(m、1H)、7.68(d、2H、J=8.4Hz)
1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)エチル)−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン(化合物7)の合成
トシレート体0.45g、ピペラジン体0.42gをDMF10mLに溶解し、炭酸カリウム0.21gを加えて100℃の油浴上2時間撹拌した。反応液を水に注ぎエーテル120mLで抽出した。エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、溶出溶媒;クロロホルム)で精製した。残渣にヘキサンを加え結晶化した後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して化合物7 0.29gを得た。(収率46.4%)
m.p.123.3−124.1℃
IR(KBr):1636、1453、1253、749、702
NMR δ ppm(CDCl3):
3.20(t、2H、J=4.9Hz)、2.37(t、2H、J=4.9Hz)、2.70(t、2H、J=7.6Hz)、2.92(t、2H、J=7.6Hz)、3.05(d、2H、J=7.3Hz)、3.35(t、2H、J=4.9Hz)、3.57(t、2H、J=4.9Hz)、4.66(t、1H、J=7.3Hz)、6.41(s、1H)、7.13−7.51(m、14H)
実施例8 JAK−STAT6の燐酸化抑制作用
化合物1〜7(化合物2は塩酸塩を使用した)のJAK−STAT6の燐酸化の抑制を、次のイムノブロッティング法により測定した。
サンプルの調製;測定には75cm3フラスコで2〜3日培養したU937細胞を使用した。培地にはRPMI1640(10%FBS)を用いた。培地を用いて1.0×106cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を1.5mLテストチューブに1mL/チューブずつ入れ、調製したPR−化合物を10μLずつ3)のチューブに加えて、37℃にて30分間インキュベートした。次いで100ng/mL rhIL−4を10μLずつ加え(final:1ng/mL)て、37℃にて5分間インキュベートした。
15000rpm,20sec,4℃で遠心し、上清をアスピレーターで吸引除去し、Lysis Bufferを100μLずつ加え、よく撹拌した。
95℃にて5分間処理した後、15000rpm,20sec,4℃で遠心し、これをサンプルとした。
測定;調製したサンプルを、ゲルとしてATTO AE−6000(PAGEL;NPU−7.5L)を用いて電気泳動させ、抗燐酸化STAT6抗体(Phospho−STAT6(Tyr641)Antibody)を一次抗体とし、抗ウサギ抗体と抗ビオチン抗体を二次抗体としてサンドウィッチ抗原抗体反応を行わせ、ブロッティングの発光強度から燐酸化抑制作用を求めた。
結果を表1に示す。これより、本発明の一般式(I)に表されるベンゾフラン誘導体及びその塩はJAK−STAT6の燐酸化の抑制作用を有することがわかる。
実施例9 CD23の発現抑制作用
実施例8と同様にU937細胞を用いて、フローサイトメトリによってCD23の発現抑制作用を調べた。使用した抗体はFITC anti−Human CD23であった。結果を表2に示す。これより、本発明のベンゾフラン誘導体はCD23発現抑制作用に優れることがわかる。
実施例10
下記に示す処方に従って、本発明のアレルギー性疾患用の医薬組成物を製造した。即ち、処方成分を流動相造粒装置に仕込み、良く混合した後、20重量部の水を噴霧しながら流動相造粒し、篩過して100パス200オンを取り、本発明の医薬組成物を顆粒として得た。
産業上の利用可能性
本発明によれば、STAT6燐酸化を抑制し、これによりアレルギー性疾患の治療又は予防に有用な医薬組成物を提供することができる。
Claims (4)
- 一般式(I)で表されるベンゾフラン誘導体が、1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ)エチル−4−シンナモイルピペラジン、1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ)エチル−4−(5,5−ジフェニルペンタノイル)ピペラジン、1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ)エチル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン、1−(ベンゾフラン−2−イル)カルボニル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン、1−(ベンゾフラン−2−イル)アセチル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン、1−(ベンゾフラン−2−イル)メチル−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジン又は1−(2−(ベンゾフラン−2−イル)エチル)−4−(3,3−ジフェニルプロピオニル)ピペラジンである請求項1記載のベンゾフラン誘導体又はその塩。
- 請求項2記載のベンゾフラン誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- アレルギー性疾患治療又は予防薬である請求項3記載の医薬組成物。
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