JPH10175965A - テトラヒドロベンズイソオキサゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】転写因子スタット６の活性化を阻害する新規な
化合物を提供する。 【解決手段】下記式１ で表されるテトラヒドロベンズイソオキサゾール誘導
体。化合物の具体的一例を示すと、３−アミノ−７−フ
ェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾールになる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なテトラヒドロベン
ズイソオキサゾール誘導体に関する。詳しくいえば、本
発明は転写因子スタット６（ＳＴＡＴ６）の活性化を阻
害する新規なテトラヒドロベンズイソオキサゾール誘導
体に関する。本発明の新規なテトラヒドロベンズイソオ
キサゾール誘導体は、例えば、アレルギー性疾患、寄生
虫感染症、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、
ウイルスあるいはバクテリア感染症、悪性腫瘍、HVG(Ho
st-versus-Graft)病あるいは後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）等の治療剤または予防剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、アミノイソオキサゾール誘導体
は、自己免疫疾患治療剤として（ＥＰ２４８３９９）、
あるいは、脳循環系疾患治療剤として知られている（特
開昭６３年第１８８６２５号）。また、アミノイソオキ
サゾール誘導体は、抗炎症剤、免疫調整剤、鎮痛剤、解
熱剤、血管拡張剤、気管支拡張剤、抗リュウマチ剤とし
ても知られている（特開平７年第２９１９７２号，特開
平７年第２１５９５２号，特開平５年第１１２５６４
号）。

【０００３】免疫応答において中心的な役割を担ってい
るヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈと略す。）と呼ばれるリ
ンパ球が、異なる二つのサブセットに分類されることを
初めてMosmannらが提唱した。彼らはマウスのヘルパー
Ｔ細胞（Ｔｈ）を、産生するサイトカインのパターンに
よりＴｈ１とＴｈ２の２群に分類した（J. Immunol.(19
86) 136 : 2348-2357 ）。このＴｈ１とＴｈ２の分類
は、単にヘルパーＴ細胞のサブセットの分類にとどまら
ず、生体における種々の免疫応答をＴｈ１側の免疫応答
あるいはＴｈ２側の免疫応答と分類することを可能とし
た。さらに細胞性免疫はＴｈ１タイプサイトカインが、
液性免疫はＴｈ２タイプサイトカインが関与することが
知られるようになった。

【０００４】Ｔｈ２側の免疫応答としては、Ｔｈ２から
産生されるインターロイキン４（ＩＬ−４）、インター
ロイキン５（ＩＬ−５）、インターロイキン１０（ＩＬ
−１０）、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）等のＴ
ｈ２タイプサイトカインによる、Ｂ細胞からの抗体産生
（ＩｇＥクラスを含む。）などがある。Ｔｈ２はアレル
ギー反応に関与する多くのサイトカインを産生すること
から、アレルギー反応の制御細胞として近年、重要視さ
れている。インターロイキン４はＩｇＥ抗体の産生を誘
導するとともに肥満細胞の活性化、増殖も誘導する。ま
た、好酸球が血管内皮細胞に接着、組織浸潤する際に機
能する重要な分子であるＶＣＡＭ−１の遺伝子発現も誘
導する。さらに、インターロイキン４は、ヘルパーＴ細
胞の前駆細胞であるナイーブＴ細胞に作用し、Ｔｈ２へ
の機能的分化を誘導し、分化成熟後のＴ細胞に対しては
増殖因子としても働く。インターロイキン１３もインタ
ーロイキン４と同様の作用を示す。

【０００５】Ｔｈ２は、ＩｇＥ抗体や肥満細胞が関与す
る即時型アレルギー反応のみならず、好酸球が関与する
遅発型アレルギー反応をも惹起する中心的な細胞である
と言える。インターロイキン４は、そのＴｈ２の分化増
殖因子として大きな役割を担っているとともに、一方で
はＴｈ２から産生され、即時型および遅発型の両アレル
ギー反応に深く関与する重要なサイトカインである。イ
ンターロイキン４が生物活性を示すためには、標的細胞
上の特異的レセプターに結合したのち、細胞内に情報が
伝達されなくてはならない。近年の分子生物学の発展に
より、インターロイキン４レセプターからの細胞内情報
伝達機構が解明され、主要な細胞内分子群が同定されて
きた。中でもとりわけ重要な分子としてスタット６が見
出された（Science 265:1701-1706(1994)）。

【０００６】スタット６はインターロイキン４の情報を
細胞内に伝達するとともに、それ自身が転写因子として
機能し、遺伝子発現を誘導するユニークな分子である。
しかもスタット６はインターロイキン４あるいはインタ
ーロイキン１３の刺激によってのみ活性化して機能す
る。インターロイキン４がインターロイキン４レセプタ
ーに結合すると、レセプターの細胞内領域のチロシン残
基がリン酸化される。するとここに、常時細胞質内に存
在するスタット６が特異的に結合できるようになる。レ
セプターに結合したスタット６は、ＪＡＫキナーゼによ
り、そのチロシン残基がリン酸化される。チロシン残基
がリン酸化されたスタット６は、二量体を形成してレセ
プターから離れ、細胞核の中へ移動し、転写因子として
機能する。

【０００７】最近では遺伝子工学的手法を用いて、スタ
ット６の欠損マウスが作製され、その生理的役割が調べ
られている（Nature 380:627-630 , 630-633(1996), Im
munity 4 : 313-319(1996)）。これらのマウスでは、イ
ンターロイキン４の情報が細胞に伝達できず、その結果
アレルギー反応は起こらないことが確認されている。例
えば、即時型アレルギー反応のみならず、遅発型アレル
ギー反応をも惹起する中心的な細胞であるＴｈ２の分化
が誘導できない。したがってこれらのマウスのＴ細胞は
インターロイキン４および５を産生できない。同様にこ
れらのマウスのＢ細胞はＩｇＥ抗体を産生できない。つ
まりアレルギー反応の誘導にスタット６が必須であるこ
とが直接証明されたのである。さらに重要なのは、感染
防御を担うＴｈ１の分化、活性化などは正常で、予想外
の異常は何も観察されていないことである。このこと
は、スタット６活性化阻害剤になんら副作用の危険性が
ないことを示している。

【０００８】このような背景から、アレルギー性疾患の
病態に関与するインターロイキン４の機能を特異的に抑
制するためにスタット６の活性化を阻害する全く新しい
タイプの薬剤の開発が期待されている。しかもこのよう
な薬剤は副作用を起こすことなく、アレルギー性疾患に
おける即時型反応ならびに遅発型反応を抑制することが
可能となる。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、スタ
ット６の活性化を阻害する新しいタイプの化合物の提供
にある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、式１

【化２】 （式中、Ｘ¹は水素原子、アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換ア
ラルキル基、アリール基もしくは置換アリール基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキ
シ基、フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基もし
くは置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基またはアルキルアミド基を表す。 Ｘ²は水素原
子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール
基もしくは置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、
トリフルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、
アルカノイル基、アロイル基もしくは置換アロイル基、
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基またはアルキ
ルアミド基を表す。Ｘ³は水素原子、アルキル基、シク
ロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル
基、置換アラルキル基、アリール基もしくは置換アリー
ル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、アルコキシ基、フェノキシ基、アルカノイル基、ア
ロイル基もしくは置換アロイル基、アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基またはアルキルアミド基を表す。
Ｘ⁴は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル
基、アリール基もしくは置換アリール基、ハロゲン原
子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、
フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基もしくは置
換アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基またはアルキルアミド基を表す。Ｘ⁵は水素原子、ア
ルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基もし
くは置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、アルカ
ノイル基、アロイル基もしくは置換アロイル基、アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基またはアルキルアミ
ド基を表す。Ｒ¹は水素原子、アルキル基、シクロアル
キル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基また
は置換アラルキル基を表す。 Ｒ²は水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ラルキル基または置換アラルキル基を表す。または、Ｒ
¹およびＲ²は互いに結合してピロリジン、ピペラジン、
モルフォリン環を形成してもよい。Ｒ³は、水素原子、
アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基ま
たは置換アリール基を表す。）で表されるテトラヒドロ
ベンズイソオキサゾール誘導体が転写因子スタット６の
活性化を阻害し、その結果、抗アレルギー作用を示すこ
とを見いだし本発明を完成させるに至った。具体的に
は、スタット６の活性化を阻害するテトラヒドロベンズ
イソオキサゾール誘導体に関する。さらに具体的には、
テトラヒドロベンズイソオキサゾール誘導体を有効成分
とする、例えば、アレルギー性疾患、寄生虫感染症、全
身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、ウイルスある
いはバクテリア感染症、悪性腫瘍、HVG(Host-versus-Gr
aft)病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の治療剤
に関する。

【００１１】

【発明の実施形態】式１で表される化合物は下記の式
２、式３、式４、式５等で表される化合物を含む。

【００１２】

【化３】 式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は
前記と同じ意味を表す。

【００１３】

【化４】 式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は
前記と同じ意味を表す。

【００１４】

【化５】 式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は
前記と同じ意味を表す。

【００１５】

【化６】 式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は
前記と同じ意味を表す。

【００１６】本発明における置換基を具体的に以下に説
明する。アルキル基としては、例えば、直鎖または分枝
した炭素数１〜６個の低級アルキル基が挙げられ、具体
的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロ
ピル、ブチル、２−ブチル、３−メチルプロピル、１，
１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ
る。

【００１７】ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【００１８】アルコキシ基としては、例えば、直鎖また
は分枝した炭素数１〜６個の低級アルコキシ基が挙げら
れ、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエ
トキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。

【００１９】アルカノイル基としては、例えば、直鎖ま
たは分枝した炭素数１〜６個の低級アルカノイル基が挙
げられ、具体的には、例えば、フォルミル、アセチル、
プロパノイル、２−プロパノイル、ピバロイル等が挙げ
られる。

【００２０】アルコキシカルボニル基としては、例え
ば、直鎖または分枝した炭素数２〜６個の低級アルコキ
シカルボニル基が挙げられ、具体的には、例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、２−プロポキシカルボニル等が挙げられる。

【００２１】アルキルアミド基としては、例えば、直鎖
または分枝した炭素数２〜６個の低級アルキルアミド基
が挙げられ、具体的には、例えば、アセトアミド、プロ
ピオンアミド、ブチルアミド、２−ブチルアミド等が挙
げられる。

【００２２】シクロアルキル基としては、例えば、炭素
数３〜７個の低級シクロアルキル基が挙げられ、具体的
には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げら
れる。

【００２３】シクロアルキルアルキル基としては、例え
ば、炭素数４〜１３個の低級シクロアルキルアルキル基
が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルプロピル等が挙げられる。

【００２４】アラルキル基としては、例えば、炭素数７
〜１５個の基が挙げられ、具体的には、例えば、ベンジ
ル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルプロピ
ル等が挙げられる。

【００２５】アロイル基としては、例えば、炭素数７〜
１１個の基が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル
カルボニル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカ
ルボニル等が挙げられる。

【００２６】アリール基としては、例えば、炭素数６〜
１０個の基が挙げられ、具体的には、例えば、フェニ
ル、ナフチル等が挙げられる。

【００２７】アラルキル基、フェノキシ基、アロイル基
およびアリール基の置換基としては、例えば、アルキル
基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、アルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アル
キルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキ
ルスルフォニル基、アルカノイル基、アルキルアミド基
等が挙げられる。置換基は一個または同一もしくは異な
って複数個あってもよい。

【００２８】アルキルアミノ基としては、例えば、炭素
数１〜６個の低級アルキル基で置換されたアミノ基等が
挙げられ、具体的には、例えばメチルアミノ基、エチル
アミノ基等が挙げられる。

【００２９】ジアルキルアミノ基としては、例えば、同
一または異なる炭素数１〜６個の低級アルキル基で置換
されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、例えば、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。

【００３０】アルキルアミノカルボニル基としては、例
えば、炭素数１〜６個の低級アルキル基で置換されたア
ミノカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、
メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基
等が挙げられる。

【００３１】ジアルキルアミノカルボニル基としては、
例えば、同一または異なる炭素数１〜６個の低級アルキ
ル基で置換されたアミノカルボニル基等が挙げられ、具
体的には、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエ
チルアミノカルボニル基等が挙げられる。

【００３２】アルキルスルフォニル基としては、例え
ば、炭素数６個以下の低級アルキル基で置換されたスル
フォニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル
スルフォニル基、エチルスルフォニル基等が挙げられ
る。

【００３３】ベンゼン環はイソオキサゾール環に縮環し
たシクロアルカン上の置換可能な任意の位置に置換する
ことができる。

【００３４】本発明化合物は塩基性置換基を有するので
酸と塩を形成することができる。塩を形成する酸として
は、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸との
塩、酢酸、しゅう酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸等の有機酸との塩等が挙げられ
る。

【００３５】本発明に具体的に含まれる化合物としては
例えば以下の化合物が挙げられる。 ３−アミノ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−エチルアミノ−５−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−フェニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジエチルアミノ−５−フェニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−シクロヘキシルアミノ−５−フェニル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−シクロヘキシルメチルアミノ−５−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−ベンジルアミノ−５−フェニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピペリジニル−５−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピロリジニル−５−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−モルホニル−５−フェニル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール

【００３６】３−メチルアミノ−６−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−エチルアミノ−６−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−フェニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジエチルアミノ−６−フェニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−シクロヘキシルアミノ−６−フェニル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−シクロヘキシルメチルアミノ−６−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−ジシクロヘキシルメチルアミノ−６−フェニル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ベンジルアミノ−６−フェニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピペリジニル−６−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピロリジニル−６−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−モルホニル−６−フェニル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール

【００３７】３−メチルアミノ−７−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−エチルアミノ−７−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−フェニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−シクロヘキシルアミノ−７−フェニル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−シクロヘキシルメチルアミノ−７−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−ベンジルアミノ−７−フェニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピペリジニル−７−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピロリジニル−７−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−モルホニル−７−フェニル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール

【００３８】３−メチルアミノ−４−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−エチルアミノ−４−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−フェニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−シクロヘキシルアミノ−４−フェニル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−シクロヘキシルメチルアミノ−４−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−Ｎ−ベンジルアミノ−４−フェニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピペリジニル−４−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピロリジニル−４−フェニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−モルホニル−４−フェニル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール

【００３９】３−アミノ−５−（４’−メトキシフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−５−（３’−メトキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−５−（２’−メトキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−５−（３’，４’−ジメトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−アミノ−５−（３’，４’，５’−トリメトキシフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−アミノ−５−（４’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−５−（３’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−５−（２’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−５−（２’，６’−ジクロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−アミノ−５−（４’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−５−（３’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−５−（２’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−５−（４’−フェニルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−５−（２’−ベンゾイルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール

【００４０】３−アミノ−５−（２’−フルオロ−４’
−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−５−（４’，２’−ジクロロ−４’−フェ
ニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，
１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−５−（４’−アセチルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−５−（４’−メトキシカルボニルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−５−（４’−アセトアミドフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール

【００４１】３−アミノ−５−（４’−ジメチルアミノ
カルボニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−５−（４’−イソブチルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−５−（４’−メチルフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−５−（４’−シクロプロピルメチルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−５−（２’−シアノフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−５−（２’−トリフルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−アミノ−５−（３’−フェノキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−５−［３’−（４’−トリル）フェニル］
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール

【００４２】３−メチルアミノ−５−（４’−メトキシ
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−（３’−メトキシフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（２’−メトキシフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（３’，４’−ジメトキシフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−（３’，４’，５’−トリメト
キシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，
１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−（４’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（３’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（２’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（２’，６’−ジクロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−（４’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（３’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（２’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（４’−フェニルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（２’−ベンゾイルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール

【００４３】３−メチルアミノ−５−（２’−フルオロ
−４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−（４’，２’−ジクロロ−４’
−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−（４’−アセチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（４’−メトキシカルボニルフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−（４’−アセトアミドフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００４４】３−メチルアミノ−５−（４’−ジメチル
アミノカルボニルフェニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−（４’−イソブチルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−メチルアミノ−５−（４’−メチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（４’−シクロプロピルメチル
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−（２’−シアノフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−５−（２’−トリフルオロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−（３’−フェノキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−メチルアミノ−５−［３’−（４’−トリル）フェ
ニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール

【００４５】３−ジメチルアミノ−５−（４’−メトキ
シフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１
−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（３’−メトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（２’−メトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（３’，４’−ジメトキシフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（３’，４’，５’−トリメ
トキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（４’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（３’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（２’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（２’，６’−ジクロロフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（４’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（３’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（２’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（４’−フェニルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（２’−ベンゾイルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００４６】３−ジメチルアミノ−５−（２’−フルオ
ロ−４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（４’，２’−ジクロロ−
４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（４’−アセチルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（４’−メトキシカルボニル
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（４’−アセトアミドフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００４７】３−ジメチルアミノ−５−（４’−ジメチ
ルアミノカルボニルフェニル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（４’−イソブチルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（４’−メチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（４’−シクロプロピルメチ
ルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１
−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（２’−シアノフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（２’−トリフルオロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−（３’−フェノキシフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−５−［３’−（４’−トリル）フ
ェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール

【００４８】３−アミノ−４−（４’−メトキシフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−４−（３’−メトキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−４−（２’−メトキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−４−（３’，４’−ジメトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−アミノ−４−（３’，４’，５’−トリメトキシフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−アミノ−４−（４’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−４−（３’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−４−（２’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−４−（２’，６’−ジクロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−アミノ−４−（４’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−４−（３’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−４−（２’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−４−（４’−フェニルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−４−（２’−ベンゾイルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール

【００４９】３−アミノ−４−（２’−フルオロ−４’
−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−４−（４’，２’−ジクロロ−４’−フェ
ニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，
１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−４−（４’−アセチルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−４−（４’−メトキシカルボニルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−４−（４’−アセトアミドフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール

【００５０】３−アミノ−４−（４’−ジメチルアミノ
カルボニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−４−（４’−イソブチルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−４−（４’−メチルフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−４−（４’−シクロプロピルメチルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−４−（２’−シアノフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−４−（２’−トリフルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−アミノ−４−（３’−フェノキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−４−［３’−（４’−トリル）フェニル］
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール

【００５１】３−メチルアミノ−４−（４’−メトキシ
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−（３’−メトキシフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（２’−メトキシフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（３’，４’−ジメトキシフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−（３’，４’，５’−トリメト
キシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，
１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−（４’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（３’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（２’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（２’，６’−ジクロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−（４’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（３’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（２’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（４’−フェニルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（２’−ベンゾイルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール

【００５２】３−メチルアミノ−４−（２’−フルオロ
−４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−（４’，２’−ジクロロ−４’
−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−（４’−アセチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（４’−メトキシカルボニルフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−（４’−アセトアミドフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００５３】３−メチルアミノ−４−（４’−ジメチル
アミノカルボニルフェニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−（４’−イソブチルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−メチルアミノ−４−（４’−メチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（４’−シクロプロピルメチル
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−（２’−シアノフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−４−（２’−トリフルオロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−（３’−フェノキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−メチルアミノ−４−［３’−（４’−トリル）フェ
ニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール

【００５４】３−ジメチルアミノ−４−（４’−メトキ
シフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１
−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（３’−メトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（２’−メトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（３’，４’−ジメトキシフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（３’，４’，５’−トリメ
トキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（４’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（３’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（２’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（２’，６’−ジクロロフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（４’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（３’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（２’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（４’−フェニルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（２’−ベンゾイルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００５５】３−ジメチルアミノ−４−（２’−フルオ
ロ−４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（４’，２’−ジクロロ−
４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（４’−アセチルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（４’−メトキシカルボニル
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（４’−アセトアミドフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００５６】３−ジメチルアミノ−４−（４’−ジメチ
ルアミノカルボニルフェニル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（４’−イソブチルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（４’−メチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（４’−シクロプロピルメチ
ルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１
−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（２’−シアノフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（２’−トリフルオロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−（３’−フェノキシフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−４−［３’−（４’−トリル）フ
ェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール

【００５７】３−アミノ−６−（４’−メトキシフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−６−（３’−メトキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−６−（２’−メトキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−アミノ−６−（３’，４’，５’−トリメトキシフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−アミノ−６−（４’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−６−（３’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−６−（２’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−６−（２’，６’−ジクロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−アミノ−６−（４’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−６−（３’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−６−（２’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−６−（４’−フェニルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−６−（２’−ベンゾイルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール

【００５８】３−アミノ−６−（２’−フルオロ−４’
−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−６−（４’，２’−ジクロロ−４’−フェ
ニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，
１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−６−（４’−アセチルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−６−（４’−メトキシカルボニルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−６−（４’−アセトアミドフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール

【００５９】３−アミノ−６−（４’−ジメチルアミノ
カルボニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−６−（４’−イソブチルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−６−（４’−メチルフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−６−（４’−シクロプロピルメチルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−６−（２’−シアノフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−６−（２’−トリフルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−アミノ−６−（３’−フェノキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−６−［３’−（４’−トリル）フェニル］
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール

【００６０】３−メチルアミノ−６−（４’−メトキシ
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−６−（３’−メトキシフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（２’−メトキシフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（３’，４’−ジメトキシフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−６−（３’，４’，５’−トリメト
キシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，
１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−６−（４’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（３’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（２’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（２’，６’−ジクロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−メチルアミノ−６−（４’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（３’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（２’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（４’−フェニルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（２’−ベンゾイルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール

【００６１】３−メチルアミノ−６−（２’−フルオロ
−４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−６−（４’，２’−ジクロロ−４’
−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−６−（４’−アセチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（４’−メトキシカルボニルフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−６−（４’−アセトアミドフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００６２】３−メチルアミノ−６−（４’−ジメチル
アミノカルボニルフェニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−６−（４’−イソブチルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−メチルアミノ−６−（４’−メチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（４’−シクロプロピルメチル
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−６−（２’−シアノフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−６−（２’−トリフルオロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−メチルアミノ−６−（３’−フェノキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−メチルアミノ−６−［３’−（４’−トリル）フェ
ニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール

【００６３】３−ジメチルアミノ−６−（４’−メトキ
シフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１
−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（３’−メトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（２’−メトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（３’，４’−ジメトキシフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（３’，４’，５’−トリメ
トキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（４’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（３’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（２’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（２’，６’−ジクロロフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（４’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（３’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（２’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（４’−フェニルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（２’−ベンゾイルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００６４】３−ジメチルアミノ−６−（２’−フルオ
ロ−４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（４’，２’−ジクロロ−
４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（４’−アセチルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（４’−メトキシカルボニル
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（４’−アセトアミドフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００６５】３−ジメチルアミノ−６−（４’−ジメチ
ルアミノカルボニルフェニル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（４’−イソブチルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（４’−メチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（４’−シクロプロピルメチ
ルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１
−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（２’−シアノフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（２’−トリフルオロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−（３’−フェノキシフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−６−［３’−（４’−トリル）フ
ェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール

【００６６】３−アミノ−７−（４’−メトキシフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−７−（３’−メトキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−７−（２’−メトキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−７−（３’，４’−ジメトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−アミノ−７−（３’，４’，５’−トリメトキシフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−アミノ−７−（４’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−７−（３’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−７−（２’−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−７−（２’，６’−ジクロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−アミノ−７−（４’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−７−（３’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−７−（２’−フルオロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−７−（４’−フェニルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−７−（２’−ベンゾイルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール

【００６７】３−アミノ−７−（２’−フルオロ−４’
−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−７−（４’，２’−ジクロロ−４’−フェ
ニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，
１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−７−（４’−アセチルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−７−（４’−メトキシカルボニルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−７−（４’−アセトアミドフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール

【００６８】３−アミノ−７−（４’−ジメチルアミノ
カルボニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−７−（４’−イソブチルフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−７−（４’−メチルフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−７−（４’−シクロプロピルメチルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−７−（２’−シアノフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ル ３−アミノ−７−（２’−トリフルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−アミノ−７−（３’−フェノキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−７−［３’−（４’−トリル）フェニル］
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール

【００６９】３−メチルアミノ−７−（４’−メトキシ
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−（３’−メトキシフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（２’−メトキシフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（３’，４’−ジメトキシフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−（３’，４’，５’−トリメト
キシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，
１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−（４’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（３’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（２’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（２’，６’−ジクロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−（４’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（３’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（２’−フルオロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（４’−フェニルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（２’−ベンゾイルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール

【００７０】３−メチルアミノ−７−（２’−フルオロ
−４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−（４’，２’−ジクロロ−４’
−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−（４’−アセチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（４’−メトキシカルボニルフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−（４’−アセトアミドフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００７１】３−メチルアミノ−７−（４’−ジメチル
アミノカルボニルフェニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−（４’−イソブチルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−メチルアミノ−７−（４’−メチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（４’−シクロプロピルメチル
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−（２’−シアノフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−メチルアミノ−７−（２’−トリフルオロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−（３’−フェノキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−メチルアミノ−７−［３’−（４’−トリル）フェ
ニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール

【００７２】３−ジメチルアミノ−７−（４’−メトキ
シフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１
−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（３’−メトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（２’−メトキシフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（３’，４’−ジメトキシフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（３’，４’，５’−トリメ
トキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（４’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（３’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（２’−クロロフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（２’，６’−ジクロロフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（４’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（３’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（２’−フルオロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（４’−フェニルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（２’−ベンゾイルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００７３】３−ジメチルアミノ−７−（２’−フルオ
ロ−４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（４’，２’−ジクロロ−
４’−フェニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（４’−アセチルフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソ
オキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（４’−メトキシカルボニル
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（４’−アセトアミドフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００７４】３−ジメチルアミノ−７−（４’−ジメチ
ルアミノカルボニルフェニル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（４’−イソブチルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（４’−メチルフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（４’−シクロプロピルメチ
ルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１
−ベンズイソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（２’−シアノフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（２’−ベンゾイルフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（２’−トリフルオロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−（３’−フェノキシフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−ジメチルアミノ−７−［３’−（４’−トリル）フ
ェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール

【００７５】３−アミノ−６−メチル−６−フェニル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−アミノ−５−メチル−６−フェニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−４−メチル−６−フェニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−７−メチル−６−フェニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−６−メチル−６−（４’−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−５−メチル−６−（３’−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−４−メチル−６−（２’−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−７−メチル−６−（４’−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００７６】３−メチルアミノ−６−メチル−６−フェ
ニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−メチル−６−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−メチルアミノ−４−メチル−６−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−メチルアミノ−７−メチル−６−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−メチルアミノ−６−メチル−６−（４’−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−メチル−６−（３’−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−メチル−６−（２’−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−メチル−６−（４’−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール

【００７７】３−アミノ−６−メチル−５−フェニル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオ
キサゾール ３−アミノ−５−メチル−５−フェニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−４−メチル−５−フェニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−７−メチル−５−フェニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−６−メチル−４−（４’−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−５−メチル−４−（３’−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−４−メチル−４−（２’−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−アミノ−７−メチル−４−（４’−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール

【００７８】３−メチルアミノ−６−メチル−４−フェ
ニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズ
イソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−メチル−４−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−メチルアミノ−４−メチル−４−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−メチルアミノ−７−メチル−４−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−メチルアミノ−６−メチル−５−（４’−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−メチル−５−（３’−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−メチル−５−（２’−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−メチル−５−（４’−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール

【００７９】３−メチルアミノ−６−メチル−７−
（４’−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−５−メチル−７−（３’−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−４−メチル−７−（２’−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール ３−メチルアミノ−７−メチル−７−（４’−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベ
ンズイソオキサゾール

【００８０】３−アミノ−７，７−ジフェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサ
ゾール ３−アミノ−７−フェニル−６−（４’−フルオロフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール ３−アミノ−７−フェニル−７−（４’−フルオロフェ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベン
ズイソオキサゾール ３−アミノ−７−（２−クロロフェニル）−６−（４’
−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピペリジニル−６−フェニル−５−（４’−メチル
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−ピペリジニル−６−フェニル−５−（４’−メチル
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−７−シクロへキシル−５−（４’−メチル
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−
ベンズイソオキサゾール ３−ピロリジニル−７−シクロへキシル−５−（４’−
トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−７−シクロへキシル−５−（４’−トリフ
ルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピロリジニル−７−シクロへキシルメチル−５−
（４’−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−モルホニル−７−シクロへキシルメチル−５−
（４’−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−７−シクロへキシルメチル−５−（４’−
メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
２，１−ベンズイソオキサゾール

【００８１】３−ピロリジニル−７−シクロへキシルメ
チル−５−（４’−メチルフェニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピロリジニル−７−ベンジル−５−（４’−メトキ
シフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１
−ベンズイソオキサゾール ３−ピロリジニル−６−（２−フェニルエチル）−５−
（４’−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピロリジニル−７−シクロへキシル−５−（４’−
メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
２，１−ベンズイソオキサゾール ３−ピロリジニル−７−（４’’−クロロフェニル）−
５−（４’−メチルフェニル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール ３−アミノ−７−（４’’−クロロフェニル）−５−
（４’−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール

【００８２】本発明の化合物は以下の方法で合成するこ
とができる。

【化７】 式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、およびＲ³は前記と同
じ意味を表す。式６で表される中間体は、文献記載の方
法（例えば、H. O. House, et al., J. Org. Chem., 4
3, 700 (1978))を用いて合成することができる。

【００８３】

【化８】 式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、およびＲ³は前記と同
じ意味を表す。式７で表される中間体は、文献記載の方
法（例えば、 S. Cacchi and A. Arcadi J. Org. Che
m., 48, 4236 (1983))を用いて合成することができる。

【００８４】

【化９】 式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、およびＲ³は前記と同
じ意味を表す。式８で表される中間体は、文献記載の方
法（例えば、 E. C. Horning, et al., J. Am. Chem. S
oc., 74, 773 (1952))を用いて合成することができる。

【００８５】本発明に含まれる式１３で表される化合物
は以下の式に従って合成することができる。

【化１０】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、およびＲ³は前記と
同じ意味を表す。）

【００８６】式６、７、８で表される中間体を含む式９
で表される中間体を塩基の存在下、不活性溶媒中、ぎ酸
エチルエステルと反応させ、式１０で表される化合物を
得る。塩基としては例えば、水素化ナトリウム、水素化
カリウム等の水素化アルカリ金属類、ｔ−ブトキシカリ
ウム、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド類等が挙げられる。不活性溶媒としては例えば、テ
トラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。）、１，４−
ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルフォルムアミ
ド（以下、ＤＭＦと略す。）等の非プロトン性溶媒、ｔ
−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、トルエン等
の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は例
えば、室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。

【００８７】式１０で表される化合物を塩基の存在下、
酢酸中、ヒドロキシアミン・塩酸塩と反応させ、式１１
で表される化合物を得る。反応温度は例えば、室温から
溶媒の沸点の範囲から選択される。

【００８８】式１１で表される化合物を適当な溶媒中、
塩基と反応させ、式１２で表される化合物を得る。塩基
と溶媒の組み合わせとしては例えば、メタノール中−ナ
トリウムメトキシド、エタノール中−ナトリウムエトキ
シド、ｔ−ブチルアルコール中−ｔ−ブトキシカリウム
等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸
点の範囲から選択される。

【００８９】式１２で表される化合物を塩基の存在下、
不活性溶媒中、ヒドロキシアミン・塩酸塩と反応させ、
本発明に含まれる式１３で表される化合物を得る。塩基
としては例えば、ピリジン、トリエチルアミン等の有機
塩基が挙げられる。不活性溶媒としてはＴＨＦ、１，４
−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ等の非プロト
ン性溶媒、エタノール、２−プロパノール等のアルコー
ル系溶媒が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶
媒の沸点の範囲から選択される。

【００９０】本発明に含まれる式１３で表される化合物
は以下の式に従っても合成することができる。

【化１１】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、およびＲ³は前記と
同じ意味を表す。） 式１４で表される中間体は文献記載の方法（例えば、
S. S. Kulp, et al, J.Org. Chem., 40, 453 (1975))を
用いて合成することができる。式１４で表される化合物
を塩基の存在下、不活性溶媒中、ヒドロキシアミン・塩
酸塩と反応させ、本発明に含まれる式１３で表される化
合物を得る。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としてはＴＨ
Ｆ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ等
の非プロトン性溶媒、エタノール、２−プロパノール等
のアルコール系溶媒が挙げられる。反応温度は例えば、
室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。

【００９１】本発明に含まれる式１５、式１６で表され
る化合物は以下の式に従って合成することができる。

【化１２】 式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵およびＲ³は前記と同じ
意味を表す。Ｒ⁴はアルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキルアルキル基、アラルキル基または置換アラ
ルキル基を表す。 Ｒ⁵はアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基または置
換アラルキル基を表す。

【００９２】式１３で表される化合物を塩基の存在下、
不活性溶媒中Ｒ⁴Ｙと反応させ本発明に含まれる式１５
で表される化合物を得る。塩基としては例えば、ピリジ
ン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。不活
性溶媒としては例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等
のエーテル類、ＤＭＦ、アセトニトリル等の非プロトン
性極性溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温か
ら溶媒の沸点の範囲から選択される。Ｙは脱離基を表
し、例えば、ブロム、ヨード等のハロゲン原子、メタン
スルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキ
シ基等の置換スルフォニルオキシ基等が挙げられる。

【００９３】式１５で表される化合物を塩基の存在下、
不活性溶媒中、Ｒ⁵Ｙと反応させ、本発明に含まれる式
１６で表される化合物を得る。塩基としては例えば、ピ
リジン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサ
ン等のエーテル類、ＤＭＦ、アセトニトリル等の非プロ
トン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室
温から溶媒の沸点の範囲から選択される。Ｙは前記と同
じ意味を表す。

【００９４】

【化１３】 式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵およびＲ³は前記と同じ
意味を表す。Ｒ⁶およびＲ⁷は互いに結合してピロリジ
ン、ピペラジン、モルフォリン環を形成する。本発明に
含まれる式１７で表される化合物は、以下の方法で合成
することができる。式１３で表される化合物を塩基の存
在下、不活性溶媒中、それぞれ、Ｙ−（ＣＨ₂）₄−Ｙ、
Ｙ−（ＣＨ₂）₅−Ｙ、Ｙ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂
−Ｙと反応させ、対応する本発明に含まれる式１７で表
される化合物を得る。塩基としては例えば、ピリジン、
トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶
媒としては例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエ
ーテル類、ＤＭＦ、アセトニトリル等の非プロトン性極
性溶媒が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒
の沸点の範囲から選択される。ここで、Ｙは前記と同じ
意味を表す。

【００９５】式１で表される本発明に含まれる化合物ま
たはそれを製造するための中間体は通常の方法で精製す
ることができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再
結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例
えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のア
ルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶
媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香
族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサ
ン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙
げられる。

【００９６】また上述の反応を実行する際、必要なら
ば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、
脱保護の技術については、（T. W. Greene and P. G.
M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis",
1990）に詳しく記されている。

【００９７】本発明に含まれる化合物は不斉炭素を有し
光学異性体が存在する。本発明化合物には光学異性体の
混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体
を純粋に得る方法としては、例えば、発明化合物の光学
分割が挙げられる。

【００９８】光学分割法としては例えば式１に含まれる
化合物を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチル
エーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル
系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニ
トリル等）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−
ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸
類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸
などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロ
モカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩
を形成させる。

【００９９】塩を形成させる温度としては、室温から溶
媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるた
めには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが
望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷
却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸の
使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、
好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ
結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、
２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエー
テル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶
媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリ
ル等）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることも
できる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で塩基と
処理しフリー体を得ることもできる。

【０１００】本発明のテトラヒドロベンゾイソオキサゾ
ール誘導体は経口的または非経口的に投与することがで
きる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形
態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等で
投与することができる。非経口的投与する場合は例え
ば、溶液、乳剤、懸濁液等の液剤を注射剤として投与す
ること、坐剤の型で直腸投与すること等ができる。この
ような投与剤型は通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤
などと有効成分を配合することにより一般的方法に従っ
て製造することができる。注射剤型で用いる場合には緩
衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によ
って異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対
し１日あたり約１〜約１０００mgの範囲、好ましくは約
１０〜約５００mgの範囲を１回または数回に分けて投与
することができる。注射剤として投与する場合には約
０．１〜約５００mgの範囲、好ましくは約３〜約１００
mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができ
る。

【０１０１】

【実施例】

実施例１

【化１４】 ３−アミノ−７−メチル−７−フェニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール
（化合物１）の合成 １）６−シアノ−６−フェニルペンタンニトリルの合成 ６０％ＮａＨ（０．１４５６ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、メチルフェニルアセトニト
リル（０．３９４８ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を加え、１
時間撹拌した後、５−ブロモバレロニトリル（０．５１
４８ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹
拌した。反応液を５％ＫＨＳＯ₄水溶液に加え、酢酸エ
チルで３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄にて乾燥し、ろ
過し、ろ液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）
で精製することにより、標題化合物（０．５５４６ｇ，
８７％）を得た。¹ H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.46〜7.29 (m, 5H), 2.3
0 (t, 1H, J = 7.26 Hz), 1.99〜1.92 (m, 2H), 1.73
(s, 3H), 1.70〜1.54 (m, 3H), 1.43〜1.35 (m, 1H)

【０１０２】２）１−アミノ−２−シアノ−６−メチル
−６−フェニル−１−シクロヘキセンの合成 ６−シアノ−６−フェニルペンタンニトリル（０．４２
３４ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液
に、６０％ＮａＨ（０．０９６７ｇ，２．４２ｍｍｏ
ｌ）を加え０．５時間撹拌した後、２．５時間還流し
た。一晩室温で放置した後、反応液を５％ＫＨＳＯ₄水
溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層をＭｇＳ
Ｏ₄にて乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、残渣を
溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、標題
化合物（０．４２０２ｇ，９９％）を得た。¹ H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.38〜7.21 (m, 5H), 4.1
(br, 2H), 2.2〜2.4 (m, 2H), 1.9〜1.4 (m, 4H), 1.6
2 (s, 3H)

【０１０３】３）３−アミノ−７−メチル−７−フェニ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイ
ソオキサゾールの合成 １−アミノ−２−シアノ−６−メチル−６−フェニル−
１−シクロヘキセン（０．０３１８ｇ，０．１５０ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液にピリジン（０．５
ｍｌ）、ＨＯＮＨ₂・ＨＣｌ（０．０２３５ｇ，０．３
３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８時間撹拌した。反
応液を５％ＫＨＳＯ₄水溶液に加え、酢酸エチルで３回
抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄にて乾燥し、ろ過し、ろ液
の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することによ
り、標題化合物（０．０２２６ｇ，６６％）を得た。¹ H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.28〜7.14 (m, 5H), 4.2
5 (br, 2H), 2.30〜2.16(m, 4H), 1.8〜1.3 (m, 2H),
1.69 (s, 3H)

【０１０４】実施例２

【化１５】 ３−アミノ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール（化合物２）の
合成 １）２−フェニル−６−フォルミルシクロヘキサノンの
合成 ２−フェニルシクロヘキサノン（０．８７２５ｇ，５．
０１ｍｍｏｌ），ぎ酸エチルエステル（１．１８２５
ｇ，１５．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を
氷冷し、２８％ＮａＯＭｅ／メタノール溶液（１．１５
２０ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した
後、室温で６時間撹拌した。反応液を５％ＫＨＳＯ₄水
溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層をＭｇＳ
Ｏ₄にて乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝２０／１）で精製することにより、標題化合物（０．
４１８６ｇ，４１％）を得た。¹ H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (d, 1H, J = 2.64 H
z), 7.37〜7.15 (m, 5H), 3.86 (t, 1H, J = 7.10 Hz),
2.51〜2.41 (m, 2H), 2.16〜2.04 (m, 1H), 1.9〜1.5
(m, 4H)

【０１０５】２）７−フェニル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−ベンズイソオキサゾールの合成の合成 ２−フェニル−６−フォルミルシクロヘキサノン（０．
３１５６ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）溶液
にＨＯＮＨ₂・ＨＣｌ（０．１５７８ｇ，２．２７ｍｍ
ｏｌ）を加え、１１０℃で２．５時間攪拌した。反応溶
液を減圧蒸留により濃縮した後、水を加え、酢酸エチル
で３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、
ろ液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製するこ
とにより、標題化合物（０．１９９２ｇ，６４％）を得
た。¹ H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.35〜7.2
0 (m, 3H), 7.08 (dd, 2H, J = 1.7 and 2.0 Hz), 4.15
(t, 1H, J = 6.4 Hz), 2.59〜2.52 (m, 2H), 2.30〜2.
18 (m, 1H), 1.98〜1.81 (m, 2H), 1.80〜1.68 (m, 1H)

【０１０６】３）６−シアノ−２−フェニルシクロヘキ
サノンの合成 金属ナトリウム（０．０１４８ｇ，０．６４４ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（１ｍｌ）に加え攪拌し、完全に金属
ナトリウムが見えなくなったのを確認した後、７−フェ
ニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズイソキサ
ゾール（０．０９９５ｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（１ｍｌ）溶液を加え、加熱還流下３時間攪拌し
た。反応溶液を５％ＫＨＳＯ₄水溶液に加え酢酸エチル
で３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、
ろ液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１−２／１）で精製
することにより、標題化合物（０．０８１３ｇ，８２
％）を得た。¹ H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.41〜7.09 (m, 5H), 3.7
2〜3.56 (m, 2H), 2.66〜2.56 (m, 1H), 2.38〜2.24
(m, 1H), 2.22〜1.84 (m, 4H)

【０１０７】４）３−アミノ−７−フェニル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ルの合成 ６−シアノ−２−フェニルシクロヘキサノン（０．０８
１３ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−
（３）と同様の反応を行い、標題化合物（０．０４４４
ｇ，５１％）を得た。¹ H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.53〜7.17 (m, 5H), 4.2
6 (br, 2H), 4.00 (dd,1H, J = 8.6, 5.6 Hz), 2.37〜
2.32 (m, 2H), 2.17〜2.05 (m, 1H), 1.94〜1.76(m, 2
H), 1.73〜1.60 (m, 1H)

【０１０８】実施例３

【化１６】 ３−アミノ−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール（化合物３）の
合成 １）４−フェニル−６−フォルミルシクロヘキサノンの
合成 ４−フェニルシクロヘキサノン（０．３５５９ｇ，２．
０４ｍｍｏｌ）、ぎ酸エチルエステル（０．４４３９
ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を氷
冷し、２８％ＮａＯＭｅ／メタノール溶液（０．４７５
８ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、
室温で６時間撹拌した。反応液を５％ＫＨＳＯ₄水溶液
に加え酢酸エチルで３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄に
て乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を留去し、粗標題化合物
を得た。これは精製することなしに次の反応に用いた。

【０１０９】２）５−フェニル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−ベンズイソオキサゾールの合成の合成 上の反応で得た粗４−フェニル−６−フォルミルシクロ
ヘキサノンの酢酸（２ｍｌ）の溶液にＨＯＮＨ₂・ＨＣ
ｌ（０．２１６４ｇ，３．１１４ｍｍｏｌ）を加え、１
１０℃で４．５時間攪拌した。反応液を減圧蒸留により
濃縮した後、残渣に水に加え、酢酸エチルで３回抽出
し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、
標題化合物（０．２２０５ｇ，４−フェニルシクロヘキ
サノンから５４％）を得た。¹ H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.40〜7.2
1 (m, 5H), 3.03〜2.73(m, 4H), 2.67〜2.52 (m, 1H),
2.25〜2.12 (m, 1H), 2.10〜1.94 (m,1H)

【０１１０】３）２−シアノ−４−フェニルシクロヘキ
サノンの合成 金属ナトリウム（０．０３２２ｇ，１．４０１ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（１ｍｌ）に加え攪拌し、完全に金属
ナトリウムが見えなくなったのを確認した後、５−フェ
ニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズイソオキ
サゾール（０．２２０５ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（４ｍｌ）溶液を加え、加熱還流下２時間攪拌し
た。反応溶液を５％ＫＨＳＯ₄水溶液に加え酢酸エチル
で３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、
ろ液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１）で精製
することにより、標題化合物（０．１５１ｇ，７６％）
を得た。¹ H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.38〜7.19 (m, 5H), 4.1
2 (dd, 1H, J = 13.4, 7.3 Hz), 3.11 (tt, 1H, J = 1
3.4, 3.5 Hz), 2.74〜2.51 (m, 3H), 2.36〜2.23(m,1
H), 2.27 (q, 1H, J = 13.4 Hz), 2.01 (qd, 1H, J = 1
3.4, 4.6 Hz)

【０１１１】４）３−アミノ−７−フェニル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾー
ルの合成 ２−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン（０．０７
５８ｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−
（３）と同様の反応を行い、標題化合物（０．０４１２
ｇ，５１％）を得た。¹ H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.41〜7.20 (m, 5H), 4.2
1 (br, 2H), 2.93〜2.83(m, 2H), 2.74〜2.56 (m, 2H),
2.36 (dd, 1H, J = 14.8, 11.4 Hz), 2.16〜2.08 (m,
1H), 1.90 (qd, 1H, J = 11.4, 5.3 Hz)

【０１１２】実施例４（スタット６活性化の阻害作用） １）細胞 マウス マクロファージ細胞株RAW264.7を理化学研究所
（つくば）より入手して使用した。 ２）培地 RPMI 1640培地「ダイゴ」（日本製薬（東京））に５６
℃、３０分にて非働化した牛胎児血清（ Fetal Bovine
Serum , Defined , Code No.A-1111-L , HyClone Lab.,
Logan , Utah ）を１０％、２−メルカプトエタノール
（ Sigma , StLouis , MO , Code No.M-6250 ）を５０
μＭとなるように添加して使用した。

【０１１３】３）バッファー あらかじめ1 M Tris（トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン）・HCl [pH7.4]、1 M Tris・HCl [pH7.9]、1
M KCl、5M NaCl、0.5 M EDTA（エチレンジアミンテトラ
酢酸） [pH8.0]、0.2 M EGTA（エチレングリコールビス
（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラ酢酸）、1M DTT（ジチオスレイトール）、100 mM
PMSF（フッ化フェニルメチルスルホニル）、100 mM Na
₃VO₄、1M HEPES（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペリジニル）エタンスルホン酸）[pH7.9]、50%
glycerol溶液を準備した。Tris-buffered saline (TBS
と以下略す）は25 mM Tris・HCl [pH7.4]、5 mM KCl、1
30 mM NaClとなるように調製した。Buffer Aは、10 mM
Tris・HCl [pH7.9]、10 mM KCl、0.1 mM EDTA [pH8.
0]、0.1 mM EGTA、1 mM DTT、1 mM PMSF、1 mM Na₃VO₄
となるように調製した。Buffer Cは、20 mM Tris・HCl
[pH7.9]、400 mM KCl、1 mM EDTA、1 mM EGTA、1 mM DT
T、1 mM PMSF、1 mM Na₃VO₄となるように調製した。TE
は、10 mM Tris・HCl [pH7.9]、1 mM EDTA [pH8.0]とな
るように調製した。4×binding bufferは、8 mM HEPES
[pH7.9]、200 mM NaCl、40 mM KCl、40 mM Tris・HCl
[pH7.4]、20 mM DTT、6 mM EDTA、60% glycerol、4 mg/
ml BSA、2 mM PMSFとなるように調製した。

【０１１４】４）核抽出物の調製 1 mlの培地に5×10⁶ cellsで浮遊させた細胞を1.5mlの
エッペンドルフチューブに入れ、被検化合物を添加し
た。あらかじめ37℃に加温したwater bath中で３時間静
置した。次に、IL-4 (Pharmingen, 10⁴ U/ml)を5 μl加
え（終濃度50 U/ml）、引き続き37℃のwater bath中で3
0分間静置し、細胞を刺激した。刺激後、素早く氷中に
移した。以後４℃あるいは氷中で操作した。冷却した細
胞は、微量遠心機を用いて3,000回転で30秒間遠心し、
ペレットとして回収した。上清をアスピレーターで除去
し、1 mlのTBS（Tris-buffered saline）を加え、細胞
を浮遊させた。再び微量遠心機を用いて3,000回転で30
秒間遠心し、細胞をペレットとし、上清をアスピレータ
ーで除いた。1 mlのTBSを加え、細胞を浮遊させ、微量
遠心機を用いて3,000回転で30秒間遠心し、細胞をペレ
ットとし、上清をアスピレーターで除いた。1 mlのBuff
er Aを加え細胞を懸濁し、氷中に15分間静置した。10%
NP-40 (PIERCE)を25 μl加え10秒間激しく撹拌し、微量
遠心機を用いて6,000回転で１分間遠心し、核ペレット
を回収した。上清を除き、10 μlのBuffer Cを加え、激
しく撹拌し、氷中に15分間静置した。微量遠心機を用い
て14,000回転で５分間遠心し、上清を核抽出物として回
収した。一部をDc Protein AssayKit (Bio-Rad, 500-01
16)を使用してタンパク量を測定した。残りは、急冷凍
結し、-80℃で凍結保存した。

【０１１５】５）スタット６特異的二本鎖オリゴヌクレ
オチドプローブの調製。 U. Schindlerら（Immunity, Vol.2, 689-697, 1995）が
見い出した、活性化したスタット６が特異的に結合する
オリゴヌクレオチド配列を参考に、オリゴヌクレオチド
（配列１；5'-TGTAATTCGTGTGAATTATG-3'、配列２；5'-G
GGGCATAATTCACACGAATTACA-3'）を合成した。合成オリゴ
ヌクレオチドを各々1 μg/mlとなるようにTEに溶解し、
50 μlずつ混ぜ、95℃で５分間加熱後、徐々に室温まで
冷却し二本鎖オリゴヌクレオチド溶液を調製した。TEで
100倍に希釈後、1 μlをRedivu Priming Kit (アマシャ
ム株式会社, RPN1633)を使用して[α-³²P]dCTP (アマシ
ャム株式会社, AA0005) を取り込ませた。反応終了後、
ProbeQuant（登録商標） G-50 Micro Columns (Pharmac
ia Biotech)を使用して未取り込みの[α-³²P]dCTPを除
いた。一部を用いてチェレンコフ光をトライカーブ液体
シンチレーションアナライザー（パッカード）で測定し
た。

【０１１６】６）ゲル移動度シフト法 エッペンドルフチューブに核抽出物 (2 μl)、poly dId
C (Pharmacia Biotech,27-7880-02)を1 μg、H₂O、4×b
inding buffer(終濃度1×)になるように調製し、氷中で
15分間静置した。標識二本鎖オリゴヌクレオチド(50,00
0 cpm)を加え、室温で15分間静置した。反応液全量を、
4% polyacrylamide gel (Bio-Rad, 161-0146)、0.5× T
BE（トリス−ホウ酸−EDTA緩衝液）(Bio-Rad)、25 mA定
電流下で約１時間電気泳動した。泳動後、ゲルを濾紙上
で乾燥させ、Imaging Plate (富士フィルム)に１０分か
ら３０分間露光させた。露光したImaging PlateをBAS-2
000 (富士フィルム)で読み取り、活性化したスタット６
が結合したバンドの放射強度を測定した。バイオイメー
ジングアナライザー（富士フィルム；BAS-2000）のスキ
ャナーを用い、感度10,000、ラチチュード4、解像度200
μ画素、グラデーション256の条件でイメージングプレ
ートを読み込み、デジタル画像化した。読みとった画像
データをBASシステム（蛋白質 核酸 酵素 Vol.３９
（１１）、１８７７（１９９４））のコンピューター画
面に表示し、活性化スタット６のバンドを領域ツールで
選択し、選択した領域の放射線量（PSL値：輝尽性蛍光
値photo-stimulated luminescence value）を解析し
た。得られたPSL値をもとに、薬剤処理による抑制率を
計算した。結果を表１および表２に示す。

【０１１７】

【表１】

【０１１８】

【表２】

【配列表】

【０１１９】配列番号：１ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖 配列の種類：合成ＤＮＡ 配列 TGTAATTCGT GTGAATTATG 20

【０１２０】配列番号：２ 配列の長さ：２４ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖 配列の種類：合成ＤＮＡ 配列 GGGGCATAAT TCACACGAAT TACA 24

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＧＺ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＧＺ 31/445 ＡＤＹ 31/445 ＡＤＹ 31/495 ＡＢＢ 31/495 ＡＢＢ 31/535 ＡＥＡ 31/535 ＡＥＡ (72)発明者 藤林 達也 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式１ 【化１】 （式中、Ｘ¹は水素原子、アルキル基、シクロアルキル
   基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換ア
   ラルキル基、アリール基もしくは置換アリール基、ハロ
   ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキ
   シ基、フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基もし
   くは置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
   モイル基またはアルキルアミド基を表す。 Ｘ²は水素原
   子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
   ルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール
   基もしくは置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、
   トリフルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、
   アルカノイル基、アロイル基もしくは置換アロイル基、
   アルコキシカルボニル基、カルバモイル基またはアルキ
   ルアミド基を表す。Ｘ³は水素原子、アルキル基、シク
   ロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル
   基、置換アラルキル基、アリール基もしくは置換アリー
   ル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
   基、アルコキシ基、フェノキシ基、アルカノイル基、ア
   ロイル基もしくは置換アロイル基、アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基またはアルキルアミド基を表す。
   Ｘ⁴は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シク
   ロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル
   基、アリール基もしくは置換アリール基、ハロゲン原
   子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、
   フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基もしくは置
   換アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
   基またはアルキルアミド基を表す。Ｘ⁵は水素原子、ア
   ルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
   基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基もし
   くは置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフ
   ルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、アルカ
   ノイル基、アロイル基もしくは置換アロイル基、アルコ
   キシカルボニル基、カルバモイル基またはアルキルアミ
   ド基を表す。Ｒ¹は水素原子、アルキル基、シクロアル
   キル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基また
   は置換アラルキル基を表す。 Ｒ²は水素原子、アルキル
   基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
   ラルキル基または置換アラルキル基を表す。または、Ｒ
   ¹およびＲ²は互いに結合してピロリジン、ピペラジン、
   モルフォリン環を形成してもよい。Ｒ³は、水素原子、
   アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
   ル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基ま
   たは置換アリール基を表す。）で表されるテトラヒドロ
   ベンズイソオキサゾール誘導体。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分とする医
   薬組成物。
3. 【請求項３】請求項１記載の化合物を有効成分とする転
   写因子スタット６（ＳＴＡＴ６）の活性化によるアレル
   ギー性疾患の治療剤または予防剤。