KR20200115474A - Aldh2 활성화제 - Google Patents

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KR20200115474A
KR20200115474A KR1020207017801A KR20207017801A KR20200115474A KR 20200115474 A KR20200115474 A KR 20200115474A KR 1020207017801 A KR1020207017801 A KR 1020207017801A KR 20207017801 A KR20207017801 A KR 20207017801A KR 20200115474 A KR20200115474 A KR 20200115474A
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케이고 다나카
다스쿠 이시다
마사유키 미야노
라쿠 신쿄
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00039

(식 중, X 및 Y는 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기를 나타내고, C1-6 알콕시 기는 C1-6 알콕시 기로 치환될 수 있고,
Z 및 W는 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타냄).

Description

ALDH2 활성화제
본 발명은 ALDH2 활성화제에 관한 것이다.
알데히드 데히드로게나제 2(Aldehyde dehydrogenase 2: ALDH2)는 생체에 유해한 내인성 또는 외인성 알데히드, 예컨대, 아세트알데히드 및 4-히드록시노넨알을 산화시켜 해독하는 효소이다.
따라서, ALDH2-활성화 화합물은 특허 문헌 1에 열거된 바와 같은 다양한 약제학적 효과를 갖는다고 예상된다. ALDH2-활성화 화합물 중에서, 특허 문헌 2에 기재된 N-[(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]-2,6-디클로로벤즈아미드(이하 "Alda-1"이라고 칭함)는 비임상 연구에서 다양한 약제학적 효과를 갖는다고 보고되어 있다(예를 들어, 비특허 문헌 1 및 비특허 문헌 2).
그러나, Alda-1은 임상 개발에 있어서 어려운 문제가 있다. 이러한 문제는 반응성 대사산물의 생산을 포함한다. 반응성 대사산물은 심각한 혈액 독성 및 간 손상을 잠재적으로 유발한다고 일반적으로 공지되어 있다(비특허 문헌 3). 항정신병제(antipsychotic agent)이며, 심각한 혈액 독성 및 간 손상을 유발하는 약물 중 하나인 클로자핀은, 인간 간 유래의 기질을 사용한 시험관내 시험에서 반응성 대사산물을 풍부하게 생산한다고 보고되어 있다(비특허 문헌 4, 5). 하기 시험 실시예 2에 실증한 바와 같이, Alda-1은 반응성 대사산물을 클로자핀만큼 많이 생산하는 화합물이다.
따라서, ALDH2를 활성화시키는 효과를 가지며 더 적은 양의 반응성 대사산물을 생산하는 화합물이 요구된다.
WO 2014/160185 WO 2008/112164
Qiankun Zhu et al., "Pretreatment with the ALDH2 agonist Alda-1 reduces intestinal injury induced by ischaemia and reperfusion in mice", Clinical Science., 131, 1123-1136, 2017. Monika Mittal et al., "Pharmacological activation of aldehyde dehydrogenase 2 promotes osteoblast differentiation via bone morphogenetic protein-2 and induces bone anabolic effect", Toxicology and Applied Pharmacology., 316, 63-73, 2017. F. Peter Guengerich, "Mechanisms of Drug Toxicity and Relevance to Pharmaceutical Development", Drug Metabolism and Pharmacokinetics., 26, 3-14, 2011. Shintaro Nakayama et al., "A Zone Classification System for Risk Assessment of Idiosyncratic Drug Toxicity Using Daily Dose and Covalent Binding", Drug Metabolism and Disposition., 37, 1970-1977, 2009. Yoshihiro Miyaji et al., "In vitro evaluation of the potential for drug-induced toxicity based on 35S-labeled glutathione adduct formation and daily dose", Bioanalysis., 4,263-269, 2012.
본 발명에 의해서 해결하고자 하는 문제는 ALDH2를 활성화시키는 효과를 가지며 소량의 반응성 대사산물을 생산하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 각고의 노력을 한 끝에 본 발명을 달성하였다.
즉, 본 발명은 하기 [1] 내지 [32]에 관한 것이다:
[1] 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, X 및 Y는 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기를 나타내고, 여기서 C1-6 알콕시 기는 C1-6 알콕시 기로 치환될 수 있고,
Z 및 W는 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타냄).
[2] [1]에 있어서, 할로겐 원자는 플루오린 원자, 염소 원자 또는 브로민 원자인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, C1-6 알킬 기는 메틸 기 또는 이소프로필 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, X는 수소 원자, 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 메틸 기, 이소프로필 기 또는 메톡시메톡시 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, Y는 염소 원자, 브로민 원자 또는 메틸 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, Z는 수소 원자, 플루오린 원자 또는 메틸 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, W는 수소 원자 또는 플루오린 원자인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[8] 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
(1) 2,6-디클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
(2) 2,6-디클로로-N-{[3,6-디플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
(3) 2,6-디클로로-N-[4-(메톡시메틸)벤질]벤즈아미드,
(4) 2,6-디클로로-N-{[4-(메톡시메틸)-3-메틸페닐]메틸}벤즈아미드,
(5) 2-브로모-6-클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
(6) 2-클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
(7) 2-브로모-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
(8) 2-브로모-6-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
(9) 2-클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}-6-(메톡시메틸)벤즈아미드,
(10) 2-클로로-6-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
(11) N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}-2,6-디메틸벤즈아미드,
(12) 2-클로로-N-[3-플루오로-4-(메톡시메틸)벤질]-6-이소프로필벤즈아미드, 및
(13) 2,6-디플루오로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드.
[9] 하기 화학식으로 표현되는 2,6-디클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00002
.
[10] 하기 화학식으로 표현되는 2,6-디클로로-N-{[4-(메톡시메틸)-3-메틸페닐]메틸}벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00003
.
[11] 하기 화학식으로 표현되는 2-브로모-6-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00004
.
[12] [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
[13] [12]에 있어서, 약제학적 조성물은 방사선피부염을 위한 치료제인, 약제학적 조성물.
[14] [12]에 있어서, 약제학적 조성물은 골다공증을 위한 치료제인, 약제학적 조성물.
[15] [12]에 있어서, 약제학적 조성물은 판코니 빈혈(Fanconi anemia)을 위한 치료제인, 약제학적 조성물.
[16] [12]에 있어서, 약제학적 조성물은 염증성 통증을 위한 치료제인, 약제학적 조성물.
[17] [12]에 있어서, 약제학적 조성물은 ALDH2 활성화제인, 약제학적 조성물.
[18] [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 방사선피부염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방사선피부염을 치료하는 방법.
[19] [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 골다공증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 골다공증을 치료하는 방법.
[20] [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 판코니 빈혈의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 판코니 빈혈을 치료하는 방법.
[21] [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증을 치료하는 방법.
[22] [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 ALDH2의 활성화를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ALDH2를 활성화시키는 방법.
[23] 방사선피부염의 치료에 사용하기 위한, [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[24] 골다공증의 치료에 사용하기 위한, [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[25] 판코니 빈혈의 치료에 사용하기 위한, [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[26] 염증성 통증의 치료에 사용하기 위한, [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[27] ALDH2의 활성화에 사용하기 위한, [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[28] 방사선피부염의 치료제의 제조를 위한, [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[29] 골다공증의 치료제의 제조를 위한, [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[30] 판코니 빈혈의 치료제의 제조를 위한, [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[31] 염증성 통증의 치료제의 제조를 위한, [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[32] ALDH2 활성화제의 제조를 위한, [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
본 발명은 ALDH2를 활성화시키는 효과를 가지며 소량의 반응성 대사산물을 생산하는 화합물을 제공한다. 즉, 본 발명에 따른 화합물은 ALDH2 활성화제로서의 잠재적인 용도를 갖는다.
본 발명은 하기에 보다 상세하게 기재할 것이다. 용어 "본 발명에 따른 화합물"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 화학식 1로 표현되는 화합물은 적절한 경우 "화합물 (1)"이라고 지칭될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 1에 명확하게 정의된 입체구조를 갖는 모이어티에 대해서 도시된 바와 같은 구조를 갖는 반면, 명확하게 정의되지 않은 입체구조를 갖는 다른 모이어티는 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나를 가질 수 있는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 동시에, 다형성 형태(polymorphic form)로서도 존재할 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 단지 특별한 결정형에 제한되지 않고, 결정형 중 임의의 하나 또는 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 비정질체(amorphous form), 무수물(anhydrate) 및 용매화물, 예컨대, 수화물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 용어 및 기호 등의 의미가 예시될 것이며, 본 발명은 또한 하기에 보다 상세하게 기재될 것이다.
용어 "할로겐 원자"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
용어 "C1-6 알킬 기"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭하고, 이의 구체적인 예는 메틸 기, 에틸 기, 1-프로필 기, 2-프로필 기, 2-메틸-1-프로필 기, 2-메틸-2-프로필 기, 1-부틸 기, 2-부틸 기, 1-펜틸 기, 2-펜틸 기, 3-펜틸 기, 1-헥실 기, 2-헥실 기 및 3-헥실 기를 포함한다.
용어 "C1-6 알콕시 기"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 상기에 정의된 바와 같은 "C1-6 알킬 기"의 말단에 부착된 산소 원자를 갖는 기를 지칭하고, 이의 구체적인 예는 메톡시 기, 에톡시 기, 1-프로필옥시 기, 2-프로필옥시 기, 2-메틸-1-프로필옥시 기, 2-메틸-2-프로필옥시 기, 1-부틸옥시 기, 2-부틸옥시 기, 1-펜틸옥시 기, 2-펜틸옥시 기, 3-펜틸옥시 기, 1-헥실옥시 기, 2-헥실옥시 기 및 3-헥실옥시 기를 지칭한다.
화학식 1로 표현되는 화합물에서 X는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기이고, 여기서 C1-6 알콕시 기는 C1-6 알콕시 기로 치환될 수 있다. X는 바람직하게는 수소 원자, 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 메틸 기, 이소프로필 기 또는 메톡시메톡시 기이다.
화학식 1로 표현되는 화합물에서 Y는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기이고, 여기서 C1-6 알콕시 기는 C1-6 알콕시 기로 치환될 수 있다. Y는 바람직하게는 염소 원자, 브로민 원자 또는 메틸 기이다.
화학식 1로 표현되는 화합물에서 Z는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬 기이고, 바람직하게는 수소 원자, 플루오린 원자 또는 메틸 기이다.
화학식 1로 표현되는 화합물에서 W는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬 기이고, 바람직하게는 수소 원자 또는 플루오린 원자이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그것이 화학식 1로 표현되는 화합물로 형성될 수 있고, 약제학적으로 허용 가능한 한 특별히 제한되지 않으며, 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 무기 산 염, 유기 산 염, 무기 염기 염, 유기 염기 염, 및 산성 아미노산 염 및 염기성 아미노산 염을 포함한다.
무기 산 염의 바람직한 예는 염산염, 브로민화수소염, 황산염, 질산 및 질산염을 포함하고, 유기 산 염의 바람직한 예는 카르복실레이트, 예컨대, 아세트산염, 석신산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 락트산염, 스테아르산염, 벤조산염 및 만델산염; 및 설폰산염, 예컨대, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 벤젠설폰산염을 포함한다.
무기 염기 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 염 및 마그네슘 염; 알루미늄 염; 및 암모늄 염을 포함하고, 유기 염기 염의 바람직한 예는 디에틸아민 염, 디에탄올아민 염, 메글루민 염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염을 포함한다.
산성 아미노산 염의 바람직한 예는 아스파르트산염 및 글루탐산염을 포함하고, 염기성 아미노산 염의 바람직한 염은 아르기닌 염, 라이신 염 및 오르니틴 염을 포함한다.
화학식 1로 표현되는 화합물은 하기에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 1로 표현되는 화합물의 제조 방법은 이러한 방법에 제한되지 않으며, 당업자의 일반적인 지식을 기초로 개질될 수 있다.
일반적인 합성 방법
Figure pct00005
식 중, X, Y, Z 및 W는 각각 상기에 정의된 바와 같고, L1, L2 및 L3은 서로 동일하거나 상이하고, 각각 이탈기, 예컨대, 히드록시 기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
화합물(1)의 제조 방법을 하기에 기재할 것이다.
단계 1
이 단계에서, 화합물(2)를 화합물(3)과 반응시켜 화합물(1)을 제공한다.
화합물(2)는 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 직접 사용될 수 있거나 임의의 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 제조될 수 있다. 또한, 화합물(2)는 하기 단계 A-1의 방법 등을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물(3)은 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 직접 사용될 수 있거나 임의의 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 제조될 수 있다. 또한, 화합물(3)은 하기 실시예의 제조 실시예에 기재된 방법 또는 이후의 하기 단계 2 또는 단계 4의 방법 등을 사용하여 제조될 수 있다.
이 단계는 하기 문헌에 기재된 바와 같은 일반적으로 사용되는 조건과 유사한 조건 하에서 수행될 수 있다. 공지된 방법의 예는 문헌[J. Med. Chem., 34(1), 227-234 (1991) and J. Med. Chem., 37(7), 999-1014 (1994)]에 기재된 방법을 포함한다.
이러한 방법에 사용될 용매는, 그것이 출발 물질을 부분적으로 용해시킬 수 있고, 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 용매의 예는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 톨루엔 및 크실렌을 포함한다. 사용될 수 있는 축합제는 CDI(N,N'-카르보닐다이이미다졸), Bop(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트), WSC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염), DCC(N,N-디시클로헥실카르보디이미드), 디에틸 포스포릴 시아니드 및 PyBOP(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 포함한다.
화합물(2)는 화합물(3)에 대해서 1당량 내지 과량의 양으로 사용될 수 있다. 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민 및 디이소프로필아민은 선택적으로 화합물(3)에 대해서 1당량 내지 과량의 양으로 첨가될 수 있다. 반응 온도는 출발 물질 및 사용될 용매에 따라서 달라질 것이고, 바람직하게는 얼음 냉각 온도 내지 용매의 환류 온도이지만, 이에 특별히 제한되지 않는다. 반응 시간은 보통, 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이지만, 이에 특별히 제한되지 않는다.
당업자에게 공지된 방법인 아실화 반응이 또한 이 단계에서 사용될 수 있다. 아실화 반응에 사용되는 염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다.
반응 온도는 보통, -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이지만, 이에 특별히 제한되지 않는다.
아실화 반응에 사용될 용매는, 그것이 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 부분적으로 용해시킬 수 있는 한 특별히 제한되지 않으며, 용매의 예는 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔 및 디클로로메탄을 포함한다.
단계 2
이 단계에서, 시아노 화합물(4)을 환원 반응에 적용하여 화합물(3)을 제공한다.
이 단계는, 그것이 당업자에게 공지된 환원 방법인 한, 특별히 제한되지 않으며, 환원 방법의 예는 수소화 리튬 알루미늄 또는 수소화 리튬 알루미늄과 염화알루미늄의 혼합물 또는 금속 촉매, 예컨대, 라니 니켈, 팔라듐, 백금 또는 코발트 보라이드를 사용한 촉매작용 수소화에 의한 환원을 포함한다. 바람직하게는, 환원 방법의 예는 염화알루미늄 및 수소화 리튬 알루미늄으로부터 제조된 알란(alane)을 사용한 환원 반응을 포함한다.
단계 3
이 단계에서, 화합물(5)의 이탈기 L3을 메톡시 기로 치환시켜 화합물(4)를 제공한다.
이 반응은 이탈기를 메톡시 기로 전환시키는 반응에서 전형적으로 사용되는 조건과 유사한 조건 하에서 수행될 수 있다. 메톡실화제의 예는 나트륨 메톡시드 및 메탄올 중의 나트륨 메톡시드의 용액을 포함하지만 이에 특별히 제한되지 않는다. 반응에 사용될 용매는, 그것이 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 부분적으로 용해시킬 수 있는 한 특별히 제한되지 않으며, 용매의 예는 바람직하게는 메탄올을 포함한다. 반응 온도는 보통 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위이다. 반응 시간은 보통 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 12시간이지만, 이에 특별히 제한되지 않는다.
단계 4
이 단계에서, 화합물(6)의 이탈기 L2를 전이 금속을 사용한 축합 반응에 의해서 아미노메틸 기의 유도체로 전환시키고, 그 다음 아민의 보호 기를 탈보호시켜 화합물(3)을 제공한다.
수행될 수 있는 아미노메틸화 조건의 예는 문헌[Org. Lett., 14(11), 2818-2821 (2012)]에 기재된 바와 같은 반응 조건과 유사한 조건을 포함한다. 구체적으로, 이 반응에서 사용될 유기금속의 예는 바람직하게는 금속 촉매, 예컨대, 팔라듐 아세테이트(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 (디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 포함하지만 이에 특별히 제한되지 않는다. 유기금속 촉매는 출발 물질에 대해서 약 0.001 내지 0.5 당량의 양으로 사용된다. 축합 파트너인 아미노메틸 유도체의 예는 바람직하게는 나트륨 [(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]트리플루오로보레이트를 포함하지만 이에 특별히 제한되지 않는다. 아미노메틸 유도체는 전형적으로 화합물(6)에 대해서 1 내지 5당량의 양으로 사용되지만, 이에 특별히 제한되지 않는다. 이 반응에 사용될 용매는, 그것이 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 용매의 예는 바람직하게는 1,4-디옥산, 물 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 사용될 리간드의 예는 바람직하게는 XPhos 및 SPhos를 포함하지만 이에 특별히 제한되지 않는다. 이러한 염기 또는 염의 예는 바람직하게는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 포함하지만 이에 특별히 제한되지 않는다. 반응 온도는 보통 얼음 냉각 온도 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는, 예를 들어, 실온 내지 용매의 환류 온도이지만, 이에 특별히 제한되지 않는다. 반응 시간은 보통 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이지만, 이에 특별히 제한되지 않는다.
아미노 기 상의 보호 기의 후속 탈보호는 보호 기가 프탈레이트 기인 경우, 특별히 제한되지 않는 조건 하에서 수행되지만, 바람직하게는 에틸렌디아민 및 히드라진 수화물을 비롯한 탈보호제의 첨가가 우수한 결과를 생성할 수 있다. 보호 기가 프탈레이트 기인 경우 용매의 추가 첨가가 우수한 결과를 생성할 수 있다. 첨가될 용매는, 그것이 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 및 1-부탄올을 포함한다. 반응 온도는 보통 얼음 냉각 온도 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는, 예를 들어, 실온 내지 용매의 환류 온도이지만, 이에 특별히 제한되지 않는다. 반응 시간은 보호 기가 프탈레이트 기인 경우 보통 0.5 내지 96시간, 바람직하게는 1 내지 48시간이지만, 이에 특별히 제한되지 않는다.
단계 5
이 단계에서, 화합물(7)의 히드록시 기를 메톡시 기로 전환시켜 화합물(6)을 제공한다.
이 단계는 히드록시 기를 메톡시 기로 전환시키는 반응에서 일반적으로 사용되는 조건과 유사한 조건 하에서 수행될 수 있다. 메틸화제의 예는 바람직하게는 메틸 아이오다이드 및 디메틸 설페이트를 포함하지만 이에 특별히 제한되지 않는다. 사용될 염기는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 염기의 예는 바람직하게는 수소화 나트륨을 포함한다. 반응에서 사용될 용매는 그것이 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 부분적으로 용해시킬 수 있는 한 특별히 제한되지 않으며, 용매의 예는 바람직하게는 테트라히드로푸란, DMF, DMSO 및 NMP를 포함한다. 반응 온도는 보통 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 보통, 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 12시간이지만, 이에 특별히 제한되지 않는다.
단계 6
이 단계에서, 화합물(8)을 환원 반응에 적용하여 화합물(7)을 제공한다.
카르복실산 화합물(8)을 당업자에게 공지된 임의의 방법에서 사용하여 알코올 화합물(7)을 제공할 수 있다. 반응에 사용될 환원제의 예는 보란 디메틸 설피드 착물 및 보란 테트라히드로푸란 착물을 포함한다. 반응 온도는 보통 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이지만, 이에 특별히 제한되지 않는다. 반응에 사용될 용매는, 그것이 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 부분적으로 용해시킬 수 있는 한 특별히 제한되지 않으며, 용매의 예는 바람직하게는 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르를 포함한다.
Y가 C1-6 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기인 화합물(2)인 화합물(2-1)는 하기 방법을 사용하여 합성할 수 있다:
Figure pct00006
(식 중, X는 상기에 정의된 바와 같고; L4는 상기에 기재된 바와 같은 L1 내지 L3와 같이 이탈기를 나타내고; R1은 C1-6 알킬 기를 나타내고; R2는 C1-6 알킬 기로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기를 나타냄).
이 단계에 사용될 화합물(2-1), (2-2), (2-3), (2-4), (2-5) 및 (2-6)은 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 직접 사용될 수 있거나 당업자에게 공지된 임의의 방법 실시예의 제조 실시예에 기재된 방법을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 제조될 수 있다.
단계 A-1
이 단계에서, 화합물(2-2)의 에스테르 모이어티를 가수분해시켜 화합물(2-1)을 제공한다.
화합물(2-2)의 에스테르 모이어티를 가수분해시킴으로써 화합물(2-1)을 합성하는 방법은 당업자에게 공지된 합성 방법이며, 방법의 예는 수성 용매 중의 염기 또는 염을 사용하는 반응을 포함하지만 이에 특별히 제한되지 않는다. 사용될 염기 또는 염의 예는 바람직하게는 수산화리튬 또는 이의 수화물, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하지만 이에 특별히 제한되지 않는다. 이 반응에 사용될 용매는, 그것이 반응을 저해하지 않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 용매의 예는 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 보통, 얼음 냉각 온도 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는, 예를 들어, 실온 내지 용매의 환류 온도를 포함하지만, 이에 특별히 제한되지 않는다. 반응 시간은 보통 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이지만, 이에 특별히 제한되지 않는다.
단계 A-2
이 단계에서, 화합물(2-3)과 (2-4) 간의 에테르화 반응을 수행하여 화합물(2-2)를 수행한다.
화합물(2-3)과 (2-4) 간의 에테르화에 의해서 화합물(2-2)를 합성하는 방법은 당업자에게 공지된 합성 방법이며, 예를 들어, 화합물(2-3)은 화합물(2-4)에 비해서 1 내지 5당량의 양으로 사용되지만, 이에 특별히 제한되지 않는다. 이 반응에 사용될 용매는, 그것이 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 용매의 예는 바람직하게는 테트라히드로푸란, DMF, DMSO 및 NMP를 포함할 수 있다. 사용될 염기 또는 염의 예는 바람직하게는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 수소화 나트륨을 포함하지만 이에 특별히 제한되지 않는다. 반응 온도는 보통 얼음 냉각 온도 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는, 예를 들어, 실온 내지 용매의 환류 온도이지만 이에 특별히 제한되지 않는다. 반응 시간은 보통 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이지만 이에 특별히 제한되지 않는다.
단계 A-3
이 단계에서, 화합물(2-4)는 화합물(2-5)로부터 수득한다.
화합물(2-5)를 사용하여 샌드마이어(Sandmeyer) 반응에 의해서 수산화물 화합물(2-4)를 합성하는 방법은 하기 문헌에 기재된 바와 같은 일반적으로 사용되는 조건과 유사한 조건 하에서 수행될 수 있다. 이 방법은 예를 들어 문헌[J. Org. Chem., 42(12), 2053-2058 (1977)] 및 [J. Med. Chem., 47(4), 871-887 (2004)]에 기재된 바와 같은 공지된 방법의 반응 조건과 유사한 조건 하에서 수행될 수 있다. 방법의 예는 바람직하게는 물 용매 중의 아질산나트륨 및 황산을 사용하여 환류 하에서 가열하는 것을 포함한다.
단계 A-4
이 단계에서, 화합물(2-5)는 화합물(2-6)으로부터 수득한다.
화합물(2-6)의 니트로 화합물을 환원시킴으로써 화합물(2-5)를 합성하는 방법은 당업자에게 공지된 합성 방법이며, 방법의 예는 귀금속 촉매, 예컨대, 니켈, 팔라듐, 류테늄, 로듐 및 백금을 사용한 촉매적 수소화; 및 화학량론적 양의 철(0), 염화주석(II) 또는 염화티타늄(III)을 사용한 환원 반응을 포함한다. 방법의 예는 바람직하게는 염화암모늄을 사용한 중화 조건 하에서 철을 사용한 환원 반응을 포함한다.
상기에 기재된 바와 같은 각각의 방법 또는 각각의 단계에서의 반응 후에, 각각의 단계의 목표 화합물을 종래의 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 수집할 수 있다.
상기에 기재된 바와 같은 방법은 화합물(1)을 제조하는 대표적인 방법이지만, 화합물(1)의 제조에서 출발 화합물 및 다양한 시약은 이의 염을 형성하거나 이의 용매화물 형태, 예컨대, 수화물로서 존재할 수 있고, 사용되는 출발 물질 또는 용매에 따라서 달라질 수 있고, 그것이 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 사용될 용매는 또한 출발 물질 또는 시약에 따라서 달라질 것이고, 용매는 그것이 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 부분적으로 용해시킬 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 화합물(1)을 유리 형태로 수득하는 경우, 화합물(1)의 유리 형태를 종래의 방법에 따라서 허용 가능하게 형성되는 이의 염 또는 용매화물로 전환시킬 수 있다.
화합물(1)을 염 또는 용매화물로서 수득한 경우, 염 또는 용매화물을 종래의 방법에 따라서 유리 형태로 전환시킬 수 있다.
화합물(1) 또는 이의 중간체에 대한 다양한 이성질체(예컨대, 기하 이성질체, 광학 이성질체, 회전 이성질체, 입체이성질체 및 호변이성질체)는 종래의 분리 기술, 예를 들어, 결정화, 부분입체이성질체 염 형성, 효소적 분할 및 상이한 크로마토그래피 방법(예컨대, 박막 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 및 기체 크로마토그래피)을 사용하여 정제 및 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 화합물(I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 배합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공지된 방법, 예컨대, 문헌[General Rules for Preparations in The Japanese Pharmacopoeia, Sixteenth Edition]에 기재된 바와 같은 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 이의 투여 형태에 따라서 환자에게 적절하게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제의 투여량은 전형적으로 증상, 연령, 성별 또는 체중에 따라서 달라질 것이고, 목적하는 효과를 갖기에 충분한 양일 수 있다. 예를 들어, 성인의 경우 일 단위로 약 0.1 내지 5000 mg(바람직하게는 0.5 내지 1000 mg)의 투여량이 단일 용량으로서 또는 하루 또는 수 일 동안 2 내지 6회의 분할된 용량으로서 제공될 것이다.
본 발명에 따른 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해서 대체된 것을 제외하고는 화합물(1)과 동일한 화합물(1)의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 화합물(1)에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 아이오딘 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 123I 및 125I를 포함한다.
상기에 언급된 동위원소 및/또는 다른 동위원소를 함유하는 화합물(1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체(예컨대, 염)는 본 발명에 따른 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명에 따른 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 혼입된 것은 약제 또는 기질에 대한 조직 분포 검정에 유용하다. 동위원소 3H 및 14C가 제조 및 검출 용이성으로 인해서 유용하다고 여겨진다. 동위원소 11C 및 18F는 양전자 방출 단층촬영술(positron-emission tomography: PET)에 유용하다고 여겨지는 반면, 동위원소 125I는 단일광자 단층촬영술(single photon emission computed tomography: SPECT)에 유용하다고 여겨진다. 동위원소 11C, 18F 및 125I 모두는 뇌 영상법에 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예컨대, 2H로의 치환은 특정 치료 이점을 제공하여, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 초래할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 유용하다고 여겨진다. 화합물(1)의 동위원소 표지된 화합물은 비-동위원소 표지된 시약 대신에 쉽게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 하기 실시예 섹션에 개시된 절차를 수행함으로써 동일하게 제조될 수 있다.
화합물(1)은 생물활성 저분자량 화합물을 위한 표적 단백질을 포집하기 위한 화학 프로브로서 사용될 수 있다. 즉, 화합물(1)은 문헌[J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No.5 2003, p492-498] 또는 국제 특허 공개 제WO 2007/139149호 등에 기재된 바와 같은 기술을 사용하여, 화합물의 활성을 유도하는데 필수적인 구조 모이어티와 상이한 모이어티에 표지 기 또는 링커 등을 혼입함으로써 친화성 크로마토그래피 또는 광친화도 등을 위한 프로브로 전환될 수 있다.
화학 프로브를 위해서 사용될 표지 기 또는 링커 등의 예는 하기와 같은 (1) 내지 (5)로 이루어진 군에 열거된 기를 포함한다:
(1) 단백질 표지 기, 예컨대, 광친화도 표지 기(예컨대, 벤조일 기, 벤조페논 기, 아지도 기, 카르보닐아지도 기, 디아지리딘 기, 엔온 기, 디아조 기 및 니트로 기) 및 화학 친화성 기(예컨대, 알파 탄소 원자가 할로겐 원자로 대체된 케톤 기; 카르바모일 기; 에스테르 기; 알킬티오 기; 마이클 수용체(예컨대, α,β-불포화 케톤 기 및 α,β-불포화 에스테르 기); 및 옥시란 기),
(2) 절단 가능한 링커, 예컨대, -S-S-, -O-Si-O-, 단당류(예컨대, 글루코스 기 및 갈락토스 기), 또는 이당류(예컨대, 락토스), 및 효소 반응에 의해서 절단 가능한 올리고펩타이드 링커,
(3) 피싱 태그 기(fishing tag group), 예컨대, 비오틴 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피온일 기,
(4) 방사성 표지 기, 예컨대, 125I, 32P, 3H 및 14C; 형광 표지 기, 예컨대, 플루오레세인, 로다민, 단실, 움벨리페론, 7-니트로푸라잔일 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피온일 기; 화학발광 기, 예컨대, 루세페린 및 루미놀; 및 검출 가능한 마커, 예컨대, 란타노이드 금속 이온 및 라듐 이온을 비롯한 중금속 이온, 또는
(5) 고체상 지지체, 유리 비드, 유리층, 마이크로타이터 플레이트, 아가로스 비드, 아가로스층, 폴리스티렌 비드, 폴리스티렌층, 나일론 비드 및 나일론층에 부착할 수 있는 기.
하기에 기재된 바와 같은 (1) 내지 (5)로 이루어진 군으로부터 선택된 표지 기 등을 상기 문헌 등에 기재된 방법에 따라서 화합물(1) 내에 혼입함으로써 제조된 프로브는 예를 들어, 신규 약물 표적을 위한 탐색에 유용한 표지된 단백질의 식별을 위한 화학 프로브로서 사용될 수 있다.
실시예
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같은 제조 실시예 및 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 방법은 예시적이며, 본 발명에 따른 화합물은 임의의 예에서 하기 구체적인 실시예에 제한되지 않는다는 것을 주목해야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 약어는 하기와 같다:
약어
SPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
DMSO: 디메틸 설폭시드
실시예 1 2,6-디클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드
Figure pct00007
제조 실시예 1-2에 기재된 바와 같은 [3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민(21 mg, 0.12 mmol) 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.033 mL, 0.19 mmol), 그 다음 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(0.014 mL, 0.095 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성물을 밤새 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(30 mg, 93% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.40 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 7.10 - 7.15(m, 1 H), 7.18 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.34(m, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H).
제조 실시예 1-1 4-브로모-2-플루오로-1-(메톡시메틸)벤젠
Figure pct00008
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드(10 g, 37 mmol) 및 메탄올(37 mL)의 혼합물에 나트륨 메톡시드(메탄올 중의 28%, 3.2 mL, 16 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 메톡시드(메탄올 중의 28%, 6.4 mL, 31 mmol)를 반응 혼합물에 실온에서 추가로 첨가하고, 생성물을 동일한 온도에서 추가로 1.5시간 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축한 후, 헵탄 및 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 중화하였다. 헵탄으로 추출한 후, 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 여과액을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(7.6 g, 93% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.41 (s, 3 H),4.45 - 4.50 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H).
제조 실시예 1-2 [3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민
Figure pct00009
제조 실시예 1-1에 기재된 바와 같은 4-브로모-2-플루오로-1-(메톡시메틸)벤젠(2.0 g, 9.1 mmol), 나트륨 [(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]트리플루오로보레이트(4.6 g, 18 mmol), 팔라듐 아세테이트 (II)(0.31 g, 1.4 mmol), SPhos(1.4 g, 3.3 mmol) 및 탄산나트륨(4.8 g, 46 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(34 mL) 및 물(17 mL)을 순차적으로 첨가하고, 생성물을 질소 분위기 하에서 110℃에서 22시간 교반하였다. 히드라진 수화물(3.1 mL, 64 mmol) 및 1-프로판올(51 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 110℃에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 그 다음 디클로로메탄 및 염수를 첨가하고, 반응 혼합물을 celiteTM를 통해 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액의 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 여과액을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10에서 0:100 구배)에 의해서 정제하였다. 생성된 조생성물을 디에틸 에테르 중에 용해하고, 이어서 2 N 염산으로 추출하였다. 생성된 수성 층을 디에틸 에테르(1회) 및 에틸 아세테이트(3회)로 순차적으로 세척하고, 그 다음 5 N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 용액을 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 여과액을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(1.5 g, 94% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.40 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 6.99 - 7.14 (m, 2 H), 7.35 (t, J = 7.61 Hz, 1 H).
실시예 2 2,6-디클로로-N-{[3,6-디플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드
Figure pct00010
제조 실시예 2-3에 기재된 바와 같은 [3,6-디플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민(23 mg, 0.12 mmol) 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.033 mL, 0.36 mmol), 그 다음 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(0.026 mL, 0.18 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1에서 1:1 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(38 mg, 88% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.42 (s, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 4.67 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 6.38 (br. s, 1 H), 7.07 - 7.16(m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H).
제조 실시예 2-1 (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)메탄올
Figure pct00011
질소 분위기 하에서 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산(2.4 g, 10 mmol) 및 테트라히드로푸란(25 mL)의 혼합물에 보란 디메틸 설피드 착물(2.5 mL, 26 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 그 다음 메탄올(10 mL)을 서서히 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 염수를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 여과액을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1에서 0:10 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(2.0 g, 순도 96%(NMR에 의해서 결정), 수율 87%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.89 (br. s,1 H), 4.72 (d, J = 3.12 Hz, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H).
제조 실시예 2-2 1-브로모-2,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)벤젠
Figure pct00012
제조 실시예 2-1에 기재된 바와 같은 (4-브로모-2,5-디플루오로페닐)메탄올(2.0 g, 8.7 mmol) 및 디메틸포름아미드(9 mL)의 혼합물에 수소화 나트륨(60 wt%, 0.21 g, 5.2 mmol)을 질소 분위기 하에 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 생성물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 얼음 냉각 하에서 메틸 아이오다이드(2.7 mL, 44 mmol)를 첨가하고, 생성물을 동일한 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 수소화 나트륨(60 wt%, 0.21 g, 5.2 mmol)을 얼음 냉각 하에서 추가로 첨가하고, 생성물을 2시간 동안 교반하였다. 얼음 냉각 하에서 물을 첨가하여 반응을 중단시키고, 이어서 용액을 염화암모늄의 포화 수용액으로 중화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 여과액을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1에서 3:2 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.8 g, 87% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.42 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 7.10 - 7.37 (m, 2 H).
제조 실시예 2-3 (2,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)메탄아민
Figure pct00013
제조 실시예 2-2에 기재된 바와 같은 1-브로모-2,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)벤젠(1.8 g, 7.6 mmol), 나트륨 [(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]트리플루오로보레이트(3.8 g, 15 mmol), 팔라듐 아세테이트 (II)(0.26 g, 1.1 mmol), SPhos(1.1 g, 2.7 mmol) 및 탄산나트륨(4.0 g, 38 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(34 mL) 및 물(17 mL)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서 18시간 시간 110℃에서 교반하였다. 히드라진 일수화물(2.6 mL, 53 mmol) 및 1-프로판올(43 mL)을 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 110℃에서 추가로 21시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 디클로로메탄 및 염수를 첨가하고, 반응 혼합물을 celiteTM를 통해 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액의 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 유기 층 모두를 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 여과액을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이어서 2 N 염산으로 추출하였다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(2회)로 세척하고, 그 다음 5 N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 용액을 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 여과액을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1에서 1:4 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.2 g, 81% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.41 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H).
실시예 3 2,6-디클로로-N-[4-(메톡시메틸)벤질]벤즈아미드
Figure pct00014
[4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민(21 mg, 0.12 mmol) 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에 트리에틸아민(0.040 mL, 0.29 mmol), 그 다음 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(0.021 mL, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1에서 3:2 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(34 mg, 93% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.35 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 6.09 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.26(m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 4 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H).
실시예 4 2,6-디클로로-N-{[4-(메톡시메틸)-3-메틸페닐]메틸}벤즈아미드
Figure pct00015
제조 실시예 4-2에 기재된 바와 같은 [4-(메톡시메틸)-3-메틸페닐]메탄아민(19 mg, 0.12 mmol) 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.040 mL, 0.19 mmol), 그 다음 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(0.017 mL, 0.12 mmol)를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해서 정제하고, 디에틸 에테르로 배산처리하여 표제 화합물을 제공하였다(23 mg, 59% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.32 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 4.65 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.95 (br. s., 1 H),7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.27 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 3 H).
제조 실시예 4-1 4-(메톡시메틸)-3-메틸벤조니트릴
Figure pct00016
나트륨 메톡시드(메탄올 중의 28%, 0.049 mL, 0.24 mmol) 및 메탄올(1 mL)의 혼합물에 4-(브로모메틸)-3-메틸벤조니트릴(50 mg, 0.24 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 중화가 완결될 때까지 아세트산을 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 8:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(27 mg, 69% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.33 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 3 H).
제조 실시예 4-2 [4-(메톡시메틸)-3-메틸페닐]메탄아민
Figure pct00017
알루미늄 클로라이드(200 mg, 1.5 mmol) 및 테트라히드로푸란(3 mL)의 혼합물에 리튬 알루미늄 클로라이드(2.5 M 테트라히드로푸란, 0.40 mL, 0.99 mmol)를 얼음 냉각 하에서 적가하고, 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 제조 실시예 4-1에 기재된 바와 같은 4-(메톡시메틸)-3-메틸벤조니트릴(53 mg, 0.33 mmol) 및 테트라히드로푸란(1 mL)의 혼합물을 얼음 냉각 하에서 반응 혼합물에 적가하고, 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 얼음 냉각 하에서 반응 혼합물에 암모니아의 28% 수용액을 첨가하고, 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celiteTM를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(55 mg).
질량 스펙트럼 (ESI) m/z: 166 (M+H)+
실시예 5 2-브로모-6-클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드
Figure pct00018
2-브로모-6-클로로벤조산(270 mg, 1.1 mmol) 및 디클로로메탄(4 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.39 mL, 2.3 mmol) 및 제조 실시예 1-2에 기재된 바와 같은 [3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민(210 mg, 1.3 mmol)을 얼음 냉각 하에서 순차적으로 첨가하였다. 얼음 냉각 하에서 HATU(520 mg, 1.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1에서 1:1 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(300 mg, 68% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.68 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.01 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 7.15(dd, J=10.54, 1.17 Hz, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.48 -7.51 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H).
실시예 6 2-클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드
Figure pct00019
제조 실시예 1-2에 기재된 바와 같은 [3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민(30 mg, 0.18 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.061 mL, 0.36 mmol) 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에 2-클로로벤조일 클로라이드(0.022 mL, 0.18 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 3:2)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(47 mg, 86% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.66 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.54 (br. s., 1 H), 7.09 (dd,J=10.54, 1.56 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 4 H),7.69 - 7.73 (m, 1 H).
실시예 7 2-브로모-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드
Figure pct00020
제조 실시예 1-2에 기재된 바와 같은 [3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민(30 mg, 0.18 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.061 mL, 0.36 mmol) 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에 2-브로모벤조일 클로라이드(0.023 mL, 0.18 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 3:2)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(49 mg, 78% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.41 (s, 3 H,) 4.51 (s, 2 H), 4.65 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.31 (br. s., 1 H), 7.10 (dd,J=10.54, 1.56 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H),7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 1 H), 7.58 (ddd, J=9.18, 7.81, 1.37 Hz, 2 H).
실시예 8 2-브로모-6-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드
Figure pct00021
2-브로모-6-플루오로벤조산(15 mg, 0.068 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.029 mL, 0.17 mmol) 및 제조 실시예 1-2에 기재된 바와 같은 [3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민(17 mg, 0.10 mmol)을 얼음 냉각 하에서 순차적으로 첨가하였다. 얼음 냉각 하에서 HATU(39 mg, 0.10 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1에서 3:2 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(20 mg, 80% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 7.07 - 7.14(m, 2 H), 7.18 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H).
실시예 9 2-클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}-6-(메톡시메틸)벤즈아미드
Figure pct00022
제조 실시예 9-1에 기재된 바와 같은 메틸 2-클로로-6-(메톡시메틸)벤조에이트(220 mg, 0.95 mmol), 메탄올(0.6 mL) 및 물(0.6 mL)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(40 mg, 0.95 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물 및 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.40 mL, 2.4 mmol) 및 제조 실시예 1-2에 기재된 바와 같은 [3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민(240 mg, 1.4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 얼음 냉각 하에서 HATU(540 mg, 1.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 7:3에서 1:1 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(54 mg, 16% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.41 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.69 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.05(br. s., 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 2 H), 7.15 - 7.28 (m, 3 H), 7.38 (t, J=7.61 Hz,1 H).
제조 실시예 9-1 메틸 2-클로로-6-(메톡시메틸)벤조에이트
Figure pct00023
메틸 2-클로로-6-히드록시벤조에이트(970 mg, 5.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)의 혼합물에 탄산칼륨(1.1 g, 7.8 mmol) 및 메톡시메틸 클로라이드(0.41 mL, 5.4 mmol)를 얼음 냉각 하에서 순차적으로 첨가하고, 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨(0.36 g, 2.6 mmol) 및 메톡시메틸 클로라이드(0.20 mL, 2.6 mmol)를 얼음 냉각 하에서 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하고, 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔을 통한 여과에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.2 g, 97% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.47 (s, 3 H)3.46 - 3.48 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 7.03 - 7.06 (m, 1 H) 7.06 -7.09 (m, 1 H) 7.24 -7.29 (m, 1 H).
실시예 10 2-클로로-6-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드
Figure pct00024
제조 실시예 1-2에 기재된 바와 같은 [3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민(16 mg, 0.095 mmol) 및 디클로로메탄(0.5 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.033 mL, 0.19 mmol) 및 2-클로로-6-플루오로벤조일 클로라이드(0.013 mL, 0.095 mmol)를 첨가하고, 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1에서 3:2 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(32 mg, 정량 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.40 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 6.11 (br. s., 1 H), 7.05 (td,J=8.49, 0.98 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H),7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 (t, J=7.81 Hz, 1 H).
실시예 11 N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}-2,6-디메틸벤즈아미드
Figure pct00025
2,6-디메틸 벤조산(30 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.068 mL, 0.40 mmol) 및 제조 실시예 1-2에 기재된 바와 같은 [3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민(34 mg, 0.20 mmol)을 얼음 냉각 하에서 순차적으로 첨가하였다. 얼음 냉각 하에서 HATU(99 mg, 0.26 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 75:25에서 65:35 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(42 mg, 70% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 6 H), 3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.63 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H),7.01 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.08 (dd, J=10.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.61 Hz, 1 H).
실시예 12 2-클로로-N-[3-플루오로-4-(메톡시메틸)벤질]-6-이소프로필벤즈아미드
Figure pct00026
제조 실시예 12-1에 기재된 바와 같은 2-클로로-N-[3-플루오로-4-(메톡시메틸)벤질-6-(프로프-1-엔-2-일)]벤즈아미드(20 mg, 0.059 mmol), 메탄올(1 mL) 및 테트라히드로푸란(0.5 mL)의 혼합물에 팔라듐-피브로인(25 mg, 0.0059 mmol)을 첨가하고, 및 생성물을 밤새 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 반응 시스템 중의 수소를 질소로 대체하고, 반응 혼합물을 여과지를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1에서 2:1 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(18 mg, 87% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.22 (d,J=6.70 Hz, 6 H), 3.04 (dt, J=13.60, 6.95 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.95 (br. s., 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.16(dd, J=7.95, 1.22 Hz, 1 H), 7.20 (td, J=6.73, 1.22 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.37 (t, J=7.64 Hz, 1 H).
제조 실시예 12-1 2-클로로-N-[3-플루오로-4-(메톡시메틸)벤질-6-(prop-1-en-2-일)]벤즈아미드
Figure pct00027
실시예 5에 기재된 바와 같은 2-브로모-6-클로로-N-[3-플루오로-4-(메톡시메틸)벤질]벤즈아미드(30 mg, 0.078 mmol), 탄산나트륨(12 mg, 0.12 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4.5 mg, 0.0039 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(0.6 mL), 순수한 물(0.2 mL) 및 2-이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(19 mL, 0.10 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 100℃로 가열하면서 생성물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 celiteTM를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 박막 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(23 mg, 87% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): , 2.04 (s, 3H), 3.38 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.58 (d, J=6.11 Hz, 2 H), 5.02 (br. s., 1 H),5.16 (t, J=1.53 Hz, 1 H), 5.95 (br. s., 1 H), 7.07 (d, J=10.39 Hz, 1 H), 7.09 -7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H).
실시예 13 2,6-디플루오로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드
Figure pct00028
제조 실시예 1-2에 기재된 바와 같은 [3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메탄아민(32 mg, 0.19 mmol) 및 디클로로메탄(2 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.033 mL, 0.19 mmol) 및 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(0.054 mL, 0.32 mmol)를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1에서 1:1 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(46 mg, 93% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.39 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.89 Hz, 2 H), 6.29 (br. s., 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=10.65, 1.59 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=7.93, 1.59 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H).
비교예 1 N-[(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]-2,6-디클로로벤즈아미드(Alda-1)는 상업적으로 입수 가능한 화합물로부터 직접 사용하였다.
Figure pct00029
비교예 2 2,6-디클로로-N-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00030
2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸아민(50 mg, 0.30 mmol) 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.61 mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(0.043 mL, 0.30 mmol)를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(94 mg, 92% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 4.24 (s, 4 H), 4.57 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H), 6.81 - 6.92 (m, 3 H), 7.21 -7.33 (m, 3 H).
비교예 3 2,6-디클로로-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)벤즈아미드
Figure pct00031
3-플루오로-4-메톡시벤질아민(28.9 mg, 0.19 mmol) 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에 트리에틸아민(0.040 mL, 0.29 mmol), 그 다음 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(0.021 mL, 0.14 mmol)를 얼음 냉각 하에서 첨가하고, 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celiteTM를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로 배산처리하여 표제 화합물을 제공하였다(47 mg, 60% 수율).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 3.78 (s, 3H), 4.37 (d, J=6.11 Hz, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.14- 7.20 (m, 1 H), 7.37 -7.43 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 9.07-9.17 (m, 1 H).
시험 실시예 1
(알데히드 데히드로게나제 2(ALDH2)에 의한 아세트알데히드 산화 속도에 대한 화합물의 효과)
알데히드 데히드로게나제 2(ALDH2)에 의한 아세트알데히드 산화 속도에 대한 화합물의 효과를 당업계에 공지된 방법을 사용하여 평가하였다. 구체적으로, 상업적으로 입수 가능한 키트인 PicoProbeTM 알데히드 데히드로게나제 활성도 검정 키트(바이오비젼 인크.(BioVision Inc.) 제품)를 사용하여 제품 설명서에 따라서 시험을 수행하였다. 하기에 기재된 바와 같은 시약을 피펫을 사용하여 384-웰 플레이트 내의 각각의 웰에 순차적으로 첨가하였다.
1. 1 μg/mL의 농도를 수득하도록 ALDH 검정 완충액 중에 용해된 상업적으로 입수 가능한 ALDH2 효소(에이티진 인크.(ATGen Inc.) 제품) 10 μL
2. ALDH 검정 완충액을 사용하여 제조된 30 μM 또는 3 μM의 화합물 용액(3% DMSO 함유) 10 μL
3. 7.82 μL의 ALDH 검정 완충액, 0.55 μL의 PicoProbe, 0.27 μL의 Substrate Mix 및 1.36 μL의 아세트알데히드로 이루어진 반응 혼합물 10 μL
3을 첨가하기 전에, 플레이트를 실온에서 5분 동안 인큐베이션시켰다. 3을 첨가한 후, EnVision 2101 Multilabel Reader(퍼킨엘머 인크.(PerkinElmer Inc.) 제품)를 사용하여 실온에서 60분에 걸쳐서 형광을 측정하였다. 2분의 간격으로 측정치를 입수하였다.
535 nm의 여기 파장 및 587 nm의 방출 파장에서 형광을 검출하였다.
표 1은, 화합물을 첨가한 경우 산화 속도를 열거하는데, 여기서 이 속도는 화합물의 부재 하에서 아세트알데히드 산화 속도가 100이라는 가정을 기초로 계산된다. 비교예 1 화합물에 대한 속도는 10 μM의 화합물 농도에 대해서 "175"의 값으로 정규화된 반면, 비교예 1 화합물에 대한 속도는 1 μM의 화합물 농도에 대해서 "137"의 값으로 정규화되었다. 이 결과는, 본 발명에 따른 화합물이 비교예 화합물과 유사한 방식으로 아세트알데히드 산화 속도를 증가시켰음을 나타내었다.
Figure pct00032
시험 실시예 2
(생산된 반응성 대사산물의 양의 비교)
반응성 대사산물을 생산하는 화합물의 능력을 하기에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 평가하였다. 1 mg/mL의 인간 간 마이크로솜, 0.2 mmol/L의 화합물 및 0.1 mmol/L의 RI-표지된 포획제, 그리고 마지막으로 1 mmol/L의 NADPH를 100 mM 포스페이트 완충액(pH 7.4)에 첨가함으로써 시토크롬(cytochrome) P450(CYP) 의존성 대사를 개시하였다. 37℃에서 60분 동안 인큐베이션시킨 후, 반응 혼합물(0.1 mL) 및 동일한 부피의 아세토니트릴을 첨가하여 대사 반응을 중단시켰다. 원심분리로부터의 상청액에 0.8 mL의 물을 첨가한 후, 0.5 mL의 생성된 용액을 방사성 검출기에 연결된 HPLC에 주입하고, 반응성 대사산물과 RI-표지된 포획제 간의 공유 복합체를 이의 RI 강도에 대해서 정량적으로 분석하였다.
표 2에 나타낸 바와 같은 결과는, 본 발명에 따른 화합물이 반응성 대사산물의 생산을 통해서 중증 혈액 독성 및 간독성을 유도한다고 공지된 클로자핀, 및 비교예 화합물보다 더 적은 양의 반응성 대사산물을 생산하였다는 것을 나타내었다.
Figure pct00033
시험 실시예 3
(카라기난에 의해서 유도되는 통증의 억제 효과)
본 실험은 문헌[Science Translational Medicine 6, 251 r118 (2014)]을 참고로 수행하였다. 7주령의 수컷 C57 BL/6 J 마우스(찰스 리버 재팬(Charles River Japan))를 사용하였다. 카라기난을 왼쪽 뒷발의 족부내(intraplantar) 주사에 의해서 마우스에게 피하로 주사하여 발바닥에 기계적 이질통을 유도하였다. 본 프레이 필라멘트(von Frey filament)(상행 굽힙력 0.16 g)를 뒷발의 발바닥에 적용함으로써, 이질통 유도 180분 후의 기계적 자극-유발된 도피 반응을 평가하였다. 필라멘트가 6초 동안 구부러지도록 필라멘트를 발바닥에 수직으로 적용하였다. 도피 반응을 3단계로 점수매겼다(0: 반응 없음 또는 놀람 반응(올리지 않은 상태로 발을 움직임); 1: 발을 올림; 2: 발을 핥거나 흔듦). 마우스를 10회 자극하고, 10회 자극의 점수의 합(도피 점수)을 계산하였다.
실시예 1의 화합물을 주사를 위해서 DMSO/5% 글루코스 용액 중에 용해시켰다(부피비 1:1). 카라기난 주사 15분 전, 카라기난 주사 30분 및 150분 후에, 화합물을 12 mg/kg(비히클 처리군에는 화합물 없음)의 용량으로 그리고 5 mL/kg의 부피로 총 3회 마우스의 후경부(dorsocervical) 부위에 피하로 투여하였다. 카라기난을 생리 식염수 중에 용해시켜 1.5% 용액을 제조하고, 그것을 뒷발바닥에 7 μL/신체로 피하로 투여하였다.
윌콕손 순위 합계 시험(Wilcoxon rank sum test)을 사용하여 비히클-처리군과 실시예 1-처리군을 비교하였다. 유의 수준은 5%로 계산되었고, 5%(p <0.05) 미만 및 1%(p <0.01) 미만으로 나누었다. 유의차 시험(significant difference test)의 경우, 상업적으로 입수 가능한 통계 프로그램 SAS SYSTEM(SAS Software Release 9.1.3; SAS 인스티튜트 제팬 엘티디(SAS Institute Japan Ltd))을 사용하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 카라기난에 의해서 유도된 통증을 억제한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00034

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00035

    (식 중, X 및 Y는 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기를 나타내고, C1-6 알콕시 기는 C1-6 알콕시 기로 치환될 수 있고,
    Z 및 W는 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타냄).
  2. 제1항에 있어서, 할로겐 원자는 플루오린 원자, 염소 원자 또는 브로민 원자인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, C1-6 알킬 기는 메틸 기 또는 이소프로필 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 수소 원자, 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 메틸 기, 이소프로필 기 또는 메톡시메톡시 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 염소 원자, 브로민 원자 또는 메틸 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 수소 원자, 플루오린 원자 또는 메틸 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W는 수소 원자 또는 플루오린 원자인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 2,6-디클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
    (2) 2,6-디클로로-N-{[3,6-디플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
    (3) 2,6-디클로로-N-[4-(메톡시메틸)벤질]벤즈아미드,
    (4) 2,6-디클로로-N-{[4-(메톡시메틸)-3-메틸페닐]메틸}벤즈아미드,
    (5) 2-브로모-6-클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
    (6) 2-클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
    (7) 2-브로모-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
    (8) 2-브로모-6-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
    (9) 2-클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}-6-(메톡시메틸)벤즈아미드,
    (10) 2-클로로-6-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드,
    (11) N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}-2,6-디메틸벤즈아미드,
    (12) 2-클로로-N-[3-플루오로-4-(메톡시메틸)벤질]-6-이소프로필벤즈아미드 및
    (13) 2,6-디플루오로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드.
  9. 하기 화학식으로 표현되는 2,6-디클로로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00036
    .
  10. 하기 화학식으로 표현되는 2,6-디클로로-N-{[4-(메톡시메틸)-3-메틸페닐]메틸}벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00037
    .
  11. 하기 화학식으로 표현되는 2-브로모-6-플루오로-N-{[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸}벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00038
    .
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 약제학적 조성물은 방사선피부염을 위한 치료제인, 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 약제학적 조성물은 골다공증을 위한 치료제인, 약제학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 약제학적 조성물은 판코니 빈혈(Fanconi anemia)을 위한 치료제인, 약제학적 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 약제학적 조성물은 염증성 통증을 위한 치료제인, 약제학적 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 약제학적 조성물은 ALDH2(Aldehyde dehydrogenase 2) 활성화제인, 약제학적 조성물.
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