BR112020014237A2 - Ativador de aldh2 - Google Patents

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BR112020014237-9A
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Keigo Tanaka
Tasuku ISHIDA
Masayuki Miyano
Raku Shinkyo
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Eisai R&D Management Co., Ltd.
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Abstract

a presente invenção se refere a um composto representado pela fórmula (1): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que x e y são iguais ou diferentes um do outro e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo c1-6 alquila, ou um grupo c1-6 alcóxi, em que o grupo c1-6 alcóxi pode ser substituído por um grupo c1-6 alcóxi e z e w são iguais ou diferentes um do outro e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo c1-6 alquila.

Description

“ATIVADOR DE ALDH2"
CAMPO DA TÉCNICA
[0001] A presente invenção refere-se a um ativador de ALDH2.
ANTECEDENTES
[0002] A aldeído desidrogenase 2 (ALDH2) é uma enzima que desintoxica aldeídos endógenos ou exógenos nocivos para um corpo vivo, tais como acetaldeído e 4-hidroxinonenal, oxidando-se os mesmos.
[0003] Desse modo, espera-se que compostos de ativação de ALDH?2 tenham vários efeitos farmacêuticos, conforme listado na Literatura de Patente 1. Dentre os compostos de ativação de ALDH2, relatou-se que a N- [(2H-1,3-benzodioxol-5-il)metil]-2,6-diclorobenzamida (doravante denominada de "Alda-1") descrita na Literatura de Patente 2 tem vários efeitos farmacêuticos nos estudos não clínicos (por exemplo, Literatura Não Patentária 1 e Literatura Não Patentária 2).
[0004] No entanto, a Alda-1 tem problemas desafiadores para seu desenvolvimento clínico. Os problemas incluem a produção de metabólitos reativos. Os metabólitos reativos são conhecidos geralmente por causar potencialmente toxicidade no sangue e danos ao fígado (Literatura Não Patentária 3). Relatou-se que a clozapina, que é um agente antipsicótico e é um exemplo de fármacos que causam séria toxicidade no sangue e danos ao fígado, produz metabólitos reativos de maneira abundante em testes in vitro com o uso da matriz de um fígado humano (Literaturas de Não Patentárias 4, 5). Conforme demonstrado no Exemplo de Teste 2 abaixo, a Alda-1 é um composto que produz tantos metabólitos reativos quanto clozapina.
[0005] Portanto, é desejável um composto que tenha um efeito de ativar a ALDH2 e produza uma quantidade menor de metabólitos reativos.
Lista de Citações Literatura Patentária
[0006] [Literatura Patentária 1)WO 2014/160185
[0007] [Literatura Patentária 2)WO 2008/112164 Literatura Não Patentária
[0008] [Literatura Não Patentária 1) Qiankun Zhu et al, "Pretreatment with the ALDH2 agonist Alda-1 reduces intestinal injury induced by ischaemia and reperfusion in mice", Clinical Science., 131, 1.123 a 1.136,
2017.
[0009] [Literatura Não Patentária 2] Monika Mittal et al, "Pharmacological activation of aldehyde dehydrogenase 2 promotes osteoblast differentiation via bone morphogenetic protein-2 and induces bone anabolic effect", Toxicology and Applied Pharmacology., 316, 63 a 73, 2017.
[0010] [Literatura Não Patentária 3] F. Peter Guengerich, "Mechanisms of Drug Toxicity and Relevance to Pharmaceutical Development", Drug Metabolism and Pharmacokinetics., 26, 3 a 14, 2011.
[0011] [Literatura Não Patentária 4] Shintaro Nakayama et al. "A Zone Classification System for Risk Assessment of Idiosyncratic Drug Toxicity Using Daily Dose and Covalent Binding", Drug Metabolism and Disposition., 37,
1.970 a 1.977, 2009.
[0012] [Literatura Não Patentária 5] Yoshihiro Miyaji et al., "Ih vitro evaluation of the potential for drug-induced toxicity based on 35S-labeled glutathione adduct formation and daily dose", Bioanalysis., 4.263 a 269, 2012.
SUMÁRIO
[0013] Um problema a ser solucionado pela presente invenção é fornecer um composto que tenha um efeito de ativar a ALDH2 e produza uma pequena quantidade de metabólitos reativos.
[0014] Os presentes inventores fizeram todos os esforços para obter a presente invenção.
[0015] A saber, a presente invenção se refere aos seguintes itens
[1] a [32]:
[1]Um composto representado pela fórmula (1):
x O Y Ww s ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Xe Y são iguais ou diferentes um do outro e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-+6 alquila ou um grupo C1+6 alcóxi, em que o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por um grupo C1-6 alcóxi, e Z e W são iguais ou diferentes um do outro e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1+ alquila.
[2]O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com [1] em que o átomo de halogênio é um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
[3]O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com [1] ou [2], em que o grupo C1-6 alquila é um grupo metila ou um grupo isopropila.
[410 composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [3], em que X é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo metila, um grupo isopropila ou um grupo metoximetóxi.
[5]O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [4], em que Y é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um grupo metila.
[61]O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [5], em que Z é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo metila.
[7]O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [6], em que W é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
[8]Um composto selecionado a partir de: (1) 2,6-dicloro-N-([3-fluoro-4-(metoximetil)fenil]metil)benzamida,
(2) 2,6-dicloro-N-([3,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil|metil)benzamida, (3) 2,6-dicloro-N-[4-(metoximetil)benzil]benzamida, (4) 2,6-dicloro-N-([4-(metoximetil)-3-metilfenil]metil)benzamida, (5) 2-bromo-6-cloro-N-f([3-fluoro-4-(metoximetil)fenil|metillbenzamida, (6) 2-cloro-N[3-fluoro-4-(metoximetil)fenil|metil)benzamida, (7) 2-bromo-N-([3-fluoro-4-(metoximetil)fenil|metil)benzamida, (8) 2-bromo-6-fluoro-N-([3-fluoro-4- (metoximetil)fenil]metillbenzamida, (9) 2-cloro-N-([3-fluoro-4-(metoximetil)fenil]metil)-6- (metoximetil)benzamida, (10) 2-cloro-6-fluoro-N-([3-fluoro-4- (metoximetil)fenil]metil)benzamida, (11) NX[3-fluoro-4-(metoximetil)fenil]metil)-2,6-dimetilbenzamida, (12) 2-cloro-N-[3-fluoro-4-(metoximetil)benzil]|-6-isopropilbenzamida, e (13) 2,6-difluoro-N[3-fluoro4-(metoximetil)fenil|metil)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
1912 ,6-dicloro-N-f[3-fluoro-4-(metoximetil )fenil]metil)benzamida representada pela fórmula: cl o
CSA Cl O ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
ho] 2,6-dicloro-N-([4-(metoximetil)-3-metilfenil]|metilbenzamida representado pela fórmula: ct o CIO. cl s ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. na 2-bromo-6-fluoro-N-f[3-fluoro-4-
(metoximetil)fenil|metil)benzamida representado pela fórmula: Br O
CIA F o ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
n2) Uma composição farmacêutica que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [11].
13] A composição farmacêutica de acordo com [12], em que a composição farmacêutica é um agente terapêutico para radiodermatite.
14] A composição farmacêutica de acordo com [12], em que a composição farmacêutica é um agente terapêutico para osteoporose.
15] A composição farmacêutica de acordo com [12], em que a composição farmacêutica é um agente terapêutico para anemia de Fanconi.
16] A composição farmacêutica de acordo com [12], em que a composição farmacêutica é um agente terapêutico para dor inflamatória.
17] A composição farmacêutica de acordo com [12], em que a composição farmacêutica é um ativador de ALDH2.
118] Um método para tratar radiodermatite que compreende administrar o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] a um paciente com necessidade do mesmo.
ho] Um método para tratar osteoporose que compreende administrar o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] a um paciente com necessidade do mesmo.
[20] Um método para tratar anemia de Fanconi que compreende administrar o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], a um paciente com necessidade do mesmo.
[21] Um método para tratar dor inflamatória que compreende administrar o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], a um paciente com necessidade do mesmo.
[22] Um método para ativar ALDH2 que compreende administrar o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], a um paciente com necessidade do mesmo.
123] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], para uso no tratamento contra radiodermatite.
[24] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], para uso no tratamento contra osteoporose.
[25] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] para uso no tratamento contra anemia de Fanconi.
126] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] para uso no tratamento contra dor inflamatória.
[27] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] para uso na ativação de ALDH2.
[28] Uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] para a fabricação de um agente terapêutico para radiodermatite.
[29] Uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] para a fabricação de um agente terapêutico para osteoporose.
30] Uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] para a fabricação de um agente terapêutico para anemia de Fanconi.
B1 Uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] para a fabricação de um agente terapêutico para dor inflamatória.
2] Uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [11] para a fabricação de um ativador de ALDH2.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0016] A presente invenção fornece um composto que tem um efeito de ativar a ALDH2 e produz uma quantidade pequena de metabólitos reativos. Em outras palavras, um composto de acordo com a presente invenção tem um uso potencial como um ativador de ALDH2.
[0017] A presente invenção será descrita mais detalhadamente a seguir. O termo "um composto de acordo com a presente invenção", conforme usado no presente documento, se refere a um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um composto representado pela fórmula (1) pode ser denominado de "composto (1)" conforme adequado.
[0018] Um composto de acordo com a presente invenção tem a estrutura conforme mostrada para a porção química com a conformação claramente definida na fórmula (1), ao passo que outras porções químicas com a conformação que não é claramente definida podem existir como estereoisômeros que podem ser qualquer um dos estereoisômeros ou uma mistura dos mesmos. Ao mesmo tempo, um composto de acordo com a presente invenção, que pode existir como formas polimórficas, não se limita apenas a uma forma cristalina particular e pode existir como uma dentre as formas cristalinas ou uma mistura das mesmas. Um composto de acordo com a presente invenção inclui uma forma amorfa, um anidrido e um solvato, tal como um hidrato.
[0019] Os significados de termos e símbolos ou semelhantes, conforme descrito no presente documento, serão ilustrados e a presente invenção também será descrita mais detalhadamente abaixo.
[0020] O termo "átomo de halogênio", conforme usado no presente documento, se refere a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou a um átomo de iodo.
[0021] O termo “grupo C1-6 alquila", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila reto ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono e os exemplos específicos dos mesmos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo 1-propila, um grupo 2-propila, um grupo 2- metil-1-propila, um grupo 2-metil-2-propila, um grupo 1-butila, um grupo 2- butila, um grupo 1-pentila, um grupo 2-pentila, um grupo 3-pentila, um grupo 1- hexila, um grupo 2-hexila e um grupo 3-hexila.
[0022] O termo "grupo C1-6 alcóxi", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo que tem um átomo de oxigênio fixado ao terminal do “ grupo C1-6 alquila", conforme definido acima e os exemplos específicos do mesmo incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo 1- propilóxi, um grupo 2-propilóxi, um grupo 2-metil-1-propilóxi, um grupo 2-metil- 2-propilóxi, um grupo 1-butilóxi, um grupo 2-butilóxi, um grupo 1-pentilóxi, um grupo 2-pentilóxi, um grupo 3-pentilóxi, um grupo 1-hexilóxi, um grupo 2- hexilóxi e um grupo 3-hexilóxi.
[0023] X em um composto representado pela fórmula (1) é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C16 alquila ou um grupo C1-6 alcóxi, em que o grupo C1-+6 alcóxi pode ser substituído por um grupo C1-6 alcóxi. X é, de preferência, um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo metila, um grupo isopropila ou um grupo metoximetóxi.
[0024] Y em um composto representado pela fórmula (1) é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1+6 alquila ou um grupo C1-6 alcóxi, em que o grupo C1-.6 alcóxi pode ser substituído por um grupo C1-6 alcóxi. Y é, de preferência, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um grupo metila.
[0025] Z em um composto representado pela fórmula (1) é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila e é, de preferência, um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo metila.
[0026] W em um composto representado pela fórmula (1) é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-6 alquila e é, de preferência, um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
[0027] O termo "sal farmaceuticamente aceitável do mesmo", conforme usado no presente documento, não é particularmente limitado desde que possa ser formado com um composto representado pela fórmula (1) e seja farmaceuticamente aceitável, e os exemplos do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem sais ácidos inorgânicos, sais ácidos orgânicos, sais de base inorgânica, sais de base orgânica e sais ácidos básicos de aminoácido.
[0028] Exemplos preferenciais dos sais de ácido inorgânico incluem cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato e fosfato, e os exemplos preferenciais dos sais de ácido orgânico incluem carboxilatos, tais como acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactato, estearato, benzoato e mandelato; e sulfonatos, tais como metanossulfonato, etanossulfonato, p-toluenossulfonato e benzenossulfonato.
[0029] Os exemplos preferenciais dos sais de base inorgânica incluem sais de metal alcalino, tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino-terroso, tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sal de alumínio; e sal de amônio e exemplos preferenciais dos sais de base orgânica incluem o sal de dietilamina, sal de dietanolamina, sal de meglumina e sal de N N'-dibenziletilenodiamina.
[0030] Exemplos preferenciais dos sais ácidos de aminoácido incluem aspartato e glutamato e exemplos preferenciais dos sais básicos de aminoácido incluem sal de arginina, sal de lisina e sal de ornitina.
[0031] Um composto representado pela fórmula (1) pode ser produzido com o uso dos métodos descritos abaixo. Os métodos para produzir um composto representado pela fórmula (1) não se limitam aos métodos e podem ser modificados com base no conhecimento comum das pessoas versadas na técnica.
[0032] Métodos Sintéticos Gerais e Zz (8) o | [Etapa 6] w oH w O-jã | [Etapa 5] | [Etapa 3] w o. w O. [Etapa 4] “A | Etapa 2) w > x o OO (2)
Y [Etapa 1]
x o Ca" Y w 0 em que X, Y, Z e W são, cada um, conforme definido acima e L', L? e L? são iguais ou diferentes um do outro e cada um representa um grupo de saída, tal como um grupo hidróxi ou um átomo de halogênio.
[0033] O método para produzir composto (1) será descrito abaixo.
Etapa 1
[0034] Nessa Etapa, o composto (2) reage com o composto (3) para fornecer o composto (1).
[0035] O composto (2) pode ser usado diretamente de um produto comercialmente disponível ou produzido a partir de produtos comercialmente disponíveis com o uso de qualquer método conhecido. Ademais, o composto (2) pode ser produzido com o uso do método na Etapa A-1 a seguir, ou semelhantes.
[0036] O composto (3) pode ser usado diretamente de um produto comercialmente disponível ou produzido a partir de produtos comercialmente disponíveis com o uso de qualquer método conhecido. Ademais, o composto (3) pode ser produzido com o uso dos métodos descritos nos Exemplos de Produção nos Exemplos a seguir ou na Etapa 2 ou Etapa 4 a seguir ou semelhante.
[0037] Essa Etapa pode ser realizada sob condições semelhantes às condições usadas normalmente, conforme descrito nas literaturas a seguir. Os exemplos de métodos conhecidos incluem os métodos descritos em J. Med. Chem,., 34(1), 227 a 234 (1991) e J. Med. Chem., 37(7), 999 a 1.014 (1994).
[0038] Um solvente a ser usado nessa reação não é particularmente limitado desde que possa dissolver parcialmente os materiais iniciais e não iniba a reação, e os exemplos do solvente incluem tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, acetato de metila, diclorometano,
clorofórmio, DMF, tolueno e xilenos. Os agentes de condensação que podem ser usados incluem CDI (N ,N'-carbonildi-imidazol), Bop (hexafluorofosfato de 1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi(tri(dimetilamino))fosfônio), WSC (cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida) - DCC — (N,N-diciclo-hexilcarbodi- imida), cianeto de dietil fosforila e PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(pirrolidino)fosfônio).
[0039] O composto (2) pode ser usado em uma quantidade de um equivalente em relação ao composto (3) até uma quantidade excessiva. Uma base orgânica, tal como trietilamina e di-isopropilamina pode ser adicionada opcionalmente em uma quantidade de um equivalente em relação ao composto (3) até em uma quantidade excessiva. A temperatura de reação variará dependendo dos materiais iniciais e um solvente a ser usado é, de preferência, porém sem limitação particular, de uma temperatura fria até uma temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de 0,5 a 48 horas e, de preferência, de 0,5 a 24 horas.
[0040] A reação de acilação, que é um método conhecido pelas pessoas versadas na técnica, também pode ser usada nessa Etapa. Os exemplos da base usada na reação de acilação incluem trietilamina, piridina, carbonato de potássio e di-isopropiletilamina.
[0041] A temperatura de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de -78 ºC até a temperatura de refluxo do solvente e, de preferência, de -20 ºC à temperatura ambiente.
[0042] Um solvente a ser usado na reação de acilação não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver parcialmente os materiais iniciais, e os exemplos do solvente incluem, de preferência, include tetra-hidrofurano, éter dietílico, tolueno e diclorometano.
Etapa 2
[0043] Nessa Etapa, o composto ciano (4) é submetido a uma reação de redução para gerar o composto (3).
[0044] Essa Etapa não é particularmente limitada desde que seja uma um método de redução conhecida pelas pessoas versadas na técnica, e os exemplos do método de redução incluem redução por hidrogenação catalítica com o uso de hidreto de alumínio e lítio ou uma mistura de hidreto de alumínio e lítio e cloreto de alumínio ou um catalisador metálico, tal como níquel de Raney, paládio, platina ou boreto de cobalto. De preferência, os exemplos do método de redução incluem uma reação de redução com o uso de alano preparado a partir de cloreto de alumínio e de hidreto de alumínio e lítio.
Etapa 3
[0045] Nessa Etapa, o grupo de saída L? do composto (5) é substituído por um grupo metóxi para fornecer o composto (4).
[0046] Essa reação pode ser realizada sob condições semelhantes às condições usadas tipicamente em uma reação na qual um grupo de saída é convertido em um grupo metóxi. Exemplos de agentes de metoxilação incluem, porém sem limitação particular, metóxido de sódio e uma solução de metóxido de sódio em metanol. Um solvente a ser usado para a reação não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver parcialmente materiais iniciais, e os exemplos do solvente incluem, de preferência, metanol. A temperatura de reação está normalmente em uma faixa de -78 ºC até a temperatura de refluxo do solvente e, de preferência, de 0 ºC até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de 5 minutos a 48 horas e, de preferência, de 5 minutos a 12 horas.
Etapa 4
[0047] Nessa Etapa, o grupo de saída L? do composto (6) é convertido em um derivado de um grupo aminometila por uma reação de condensação com o uso de um metal de transição e subsequentemente um grupo protetor da amina é desprotegido para gerar o composto (3).
[0048] Os exemplos de condições de aminometilação que podem ser realizados incluem condições semelhantes às condições de reação, conforme descrito em Org. Lett., 14(11), 2.818 a 2.821 (2012). De modo específico, os exemplos de catalisadores organometálicos a serem usados nessa reação incluem, de preferência, porém sem limitação particular, catalisadores — metálicos, = tais como acetato de paládio (I)), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e (dibenzilidenoacetona)paládio(0). Os catalisadores organometálicos são usados em uma quantidade de cerca de 0,001 a 0,5 equivalente em relação aos materiais iniciais. Os exemplos do derivado de aminometila, que é um parceiro de condensação incluem, de preferência, —porém sem limitação particular, [(1,3-dioxoisoindolin-2- ilmetilltrifluoroborato de sódio. O derivado de aminometila é usado tipicamente em uma quantidade de, porém sem limitação particular, de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto (6). Um solvente a ser usado nessa reação não é limitado particularmente desde que não iniba a reação, e os exemplos do solvente podem incluir, de preferência, 1,4-dioxano, água e uma mistura dos mesmos. Os exemplos de ligantes a serem usados incluem, de preferência, porém sem limitação particular, XFos e SFos. Os exemplos de tais bases ou sais incluem, de preferência, porém sem limitação particular, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio. A temperatura de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de uma temperatura fria até a temperatura de refluxo do solvente e de preferência, por exemplo, da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de 0,5 a 48 horas e, de preferência, de 0,5 a 24 horas.
[0049] A desproteção subsequente do grupo de proteção no grupo amino é realizada sob condições que não são particularmente limitadas quando o grupo de proteção é um grupo ftalato, porém, de preferência, a adição dos agentes de desproteção, incluindo etilenodiamina e hidrato de hidrazina pode produzir um resultado excelente. Mais adição de um solvente pode produzir um excelente resultado quando o grupo de proteção é um grupo ftalato. Um solvente a ser adicionado não é particularmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos do solvente incluem, de preferência, metanol, etanol, 1- propanol, 2-propanol e 1-butanol. A temperatura de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de uma temperatura fria até a temperatura de refluxo do solvente e de preferência, por exemplo, da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de 0,5 a 96 horas e, de preferência, de 1 a 48 horas quando o grupo de proteção é um grupo ftalato.
Etapa 5
[0050] Nessa Etapa, o grupo hidróxi do composto (7) é convertido em um grupo metóxi para gerar o composto (6).
[0051] Essa etapa pode ser realizada sob condições semelhantes às condições usadas normalmente em uma reação em que um grupo hidróxi é convertido em um grupo metóxi. Os exemplos de agentes de metilação incluem, de preferência, porém sem limitação particular, iodeto de metila e sulfato de dimetila. As bases a serem usadas não são particularmente limitadas salvo quando inibem a reação, e os exemplos das bases incluem, de preferência, hidreto de sódio. Um solvente a ser usado na reação não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver parcialmente os materiais iniciais, e os exemplos do solvente incluem, de preferência, tetra-hidrofurano, DMF, DMSO e NMP. A temperatura de reação é normalmente de -78 ºC à temperatura de refluxo do solvente e, de preferência, de O ºC a 50 ºC. O tempo de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de 5 minutos a 48 horas e, de preferência, de 5 minutos a 12 horas.
Etapa 6
[0052] Nessa Etapa, o composto (8) é submetido a uma reação de redução para gerar o composto (7).
[0053] O composto de ácido carboxílico (8) pode ser usado em qualquer método conhecido pelas pessoas versadas na técnica para gerar o composto de álcool (7). Os exemplos de agentes de redução a serem usados na reação incluem um complexo borano-dimetilsulfeto e um complexo borano- tetra-hidrofurano. A temperatura de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de -78 ºC até a temperatura de refluxo do solvente e, de preferência, de -20 ºC à temperatura ambiente. Um solvente a ser usado na reação não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver parcialmente os materiais iniciais, e os exemplos do solvente incluem, de preferência, tetra-hidrofurano e éter dietílico.
[0054] O composto (2-1), que é o composto (2) em que Y é um C1- 6 grupo alcóxi opcionalmente substituído por um grupo C1-.6 alcóxi pode ser sintetizado com o uso do seguinte método: x o x o x o AR [Etapa A-4] Rº [Etapa A-3) AR O —— CO ——— o (2-6) (2-5) (24) x o x o [Etapa A-2] OR [Etapa A-1) — o —— oH Rs e. CS pá (22) 21) em que X é conforme definido acima; Lº representa um grupo de saída com L' a L3, conforme descrito acima; R' representa um gripo C16 alquila; e R? representa um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila.
[0055] Os compostos (2-1), (2-2), (2-3), (2-4), (2-5) e (2-6) a serem usados nessa etapa podem ser usados diretamente a partir de produtos comercialmente disponíveis com o uso de qualquer método conhecido pelas pessoas versadas na técnica ou com o uso dos métodos conforme descritos nos Exemplos Produção nos Exemplos.
Etapa A-1
[0056] Nessa Etapa, a porção química éster do composto (2-2) é hidrolisada para gerar o composto (2-1).
[0057] Um método para sintetizar o composto (2-1) hidrolisando- se a porção química éster do composto (2-2) é um método de síntese conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, e os exemplos do método incluem, porém sem limitação particular, uma reação que usa uma base ou sal em solvente aquoso. Os exemplos da base ou sal a serem usados incluem, de preferência, porém sem limitação particular, hidróxido de lítio ou um hidrato do mesmo, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. O solvente a ser usado nessa reação não é particularmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos do solvente incluem, de preferência, tetra-hidrofurano, dioxano, metanol, etanol, água e uma mistura dos mesmos. A temperatura de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de uma temperatura fria até a temperatura de refluxo do solvente e de preferência, por exemplo, da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de 0,5 a 48 horas e, de preferência, de 0,5 a 24 horas.
Etapa A-2
[0058] Nessa Etapa, a reação de eterificação entre os compostos (2-3) e (2-4) é realizada para fornecer o composto (2-2).
[0059] Um método para sintetizar o composto (2-2) pela eterificação entre compostos (2-3) e (2-4) é um método de síntese conhecido pelas pessoas versadas na técnica, e, por exemplo, o composto (2-3) é usado em uma quantidade de, porém sem limitação particular, 1 a 5 equivalentes em relação ao composto (2-4). Um solvente a ser usado nessa reação não é particularmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos do solvente podem incluir, de preferência, tetra-hidrofurano, DMF, DMSO e NMP. Os exemplos de bases ou sais a serem usados incluem, de preferência, include, porém sem limitação particular, carbonato de lítio, carbonato de sódio,
carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, di-isopropiletilamina e hidreto de sódio. A temperatura de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de uma temperatura fria até a temperatura de refluxo do solvente e de preferência, por exemplo, da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação é normalmente, porém sem limitação particular, de 0,5 a 48 horas e, de preferência, de 0,5 a 24 horas.
Etapa A-3
[0060] Nessa Etapa, o composto (2-4) é obtido do composto (2-5).
[0061] Um método para sintetizar o composto de hidróxido (2-4) pela reação de Sandmeyer reação com o uso do composto (2-5) pode ser realizado sob condições semelhantes às condições usadas normalmente, conforme descrito nas literaturas a seguir. Esse método pode ser realizado sob condições semelhantes às condições de reação de métodos conhecidos, por exemplo, conforme descrito em J. Org. Chem., 42(12), 2.053 a 2.058 (1977) e J. Med. Chem,, 47(4), 871 a 887 (2004). Os exemplos do método incluem, de preferência, aquecimento sob refluxo com o do nitreto de sódio e ácido sulfúrico em um solvente de água.
Etapa A-4
[0062] Nessa Etapa, o composto (2-5) é obtido do composto (2-6).
[0063] Um método para sintetizar o composto (2-5) reduzindo-se o composto de nitro do composto (2-6) é um método de síntese conhecido pelas pessoas versadas na técnica, e os exemplos do método incluem hidrogenação catalítica com o uso de catalisadores de metal nobre, tal como níquel de Raney, paládio, rutênio, ródio e platina; e uma reação de redução com o uso de uma quantidade estequiométrica de ferro(O), cloreto de estanho(ll) ou cloreto de ou titânio(Il!). Os exemplos do método incluem, de preferência, uma reação de redução com ferro sob condições neutras com o uso de cloreto de amônio.
[0064] Após uma reação em cada método ou cada etapa, conforme descrito acima, o composto-alvo de cada etapa pode ser coletado da mistura de reação em conformidade com um método convencional.
[0065] Os métodos, conforme descrito acima, representam os métodos para produzir composto (1), porém os compostos iniciais e vários reagentes na produção do composto (1) podem formar seus sais ou podem existir como formas de solvato dos mesmos, tais como hidrato, e os dois podem variar dependendo dos materiais iniciais ou um solvente usado e não particularmente limitados desde que não inibiam as reações. Um solvente a ser usado também variará dependendo dos materiais iniciais ou reagentes, e o solvente não particularmente limitado desde que não iniba as reações e possa dissolver parcialmente os materiais iniciais. Quando o composto (1) é obtido como uma forma livre, a forma livre do composto (1) pode ser convertida, em conformidade com um método convencional, em um sal ou um solvato do mesmo que é formado de maneira aceitável.
[0066] Quando o composto (1) é obtido como um sal ou solvato, o sal ou solvato pode ser convertido em sua forma livre em conformidade com um método convencional.
[0067] Vários isômeros (tais como isômero geométrico, isômero óptico, isômero racional, estereoisômero e tautômero) para o composto (1) ou seu intermediário pode ser purificado e isolado com o uso de técnicas de separação convencional, por exemplo, cristalização, formação de sal diastereoméricas, resolução enzimática e diferentes métodos cromatográficos (tais como cromatografia de camada fina, cromatografia em coluna e cromatografia gasosa).
[0068] As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, pode ser produzidas combinando-se um aditivo farmaceuticamente aceitável com o composto (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção podem ser produzidas de acordo com um método conhecido, tal como um método, por exemplo, conforme descrito em General Rules for Preparations in
The Japanese Pharmacopoeia, Décima Sexta Edição.
[0069] As composições farmacêuticas em conformidade com a presente invenção podem ser administradas adequadas a um paciente dependendo das formas de dosagem das mesmas.
[0070] A dosagem de medicamentos, de acordo com a presente invenção, variará tipicamente dependendo de um sintoma, idade, sexo ou peso corporal e pode ser uma quantidade suficiente para ter um efeito desejado. Por exemplo, uma dosagem de cerca de 0,1 a 5.000 mg (de preferência, 0,5 a
1.000 mg) por dia será fornecida como uma dose única ou 2 a 6 doses subdivididas para um único dia ou uma pluralidade de dias para um adulto.
[0071] Um composto de acordo com a presente invenção inclui compostos marcadas de maneira isotópica do composto (1), que são idênticos ao composto (1) com exceção de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrados na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados no composto (1) incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodeto e cloro, tal como 2H, 3H, IC, 14C, 18F, 35S, 123] e 1251,
[0072] O composto (1) ou um derivado farmaceuticamente aceitável (tal como sal) do mesmo, que contém os isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos são abrangidos pelo escopo dos compostos de acordo com a presente invenção. Os compostos marcados de maneira isotópica de acordo com a presente invenção, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos, tais como ?H e !“C, são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido para um medicamento ou substrato. Acredita- se que os isótopos ?*H e !*C são úteis devido à facilidade de preparação e detecção dos mesmos. Acredita-se que os isótopos *'C e 1ºF são úteis para tomografia por emissão de pósitrons (PET) ao passo que o isótopo 126| é útil para tomografia computada por emissão de fóton único (SPECT). Os isótopos
11C, 18F e 1??| são úteis para imageamento do cérebro. A substituição com isótopos mais pesados, tais como ?H pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas e, portanto, é útil em algumas circunstâncias. Um composto marcado de maneira isotópica do composto (1) pode ser preparado igualmente realizando-se os procedimentos revelados na seção Exemplos a seguir com o uso de um reagente marcado de maneira isotópica prontamente disponível em vez de um reagente marcado de maneira não isotópica.
[0073] O Composto (1) pode ser usado como uma sonda química para aprisionar proteínas alvo para compostos bioativos de baixo peso molecular. Em outras palavras, o composto (1) pode ser convertida em uma sonda para cromatografia por afinidade ou fotoafinidade ou semelhante incorporando-se um grupo de marcação ou a ligante ou semelhante na porção química que é diferente de uma porção química estrutural essencial para exercer uma atividade do composto, com o uso de uma técnica, conforme descrito edm J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Volume 51, nº 5 2003, páginas 492 a 498 ou na Publicação Internacional nº WO 2007/139149 ou semelhante.
[0074] Os exemplos dos grupos de marcação ou ligantes ou semelhantes a serem usados para a sonda química incluem os grupos listados no grupo que consiste em (1) a (5) de acordo com o seguinte: (1) grupos de marcação de proteína, tais como grupos de marcação de fotoafinidade (tais como um grupo benzoíla, um grupo benzofenona, um grupo azido, um grupo carbonilazido, um grupo diaziridina, um grupo enona, um grupo diazo e um grupo nitro) e grupos de afinidade química (tais como grupo cetona nos quais um átomo de carbono alfa é substituído por um átomo de halogênio; um grupo carbamoíla; um grupo éster; um grupo alquiltio; receptor de Michael (tal como um grupo cetona a,B-insaturado e grupo éster a,B-insaturado); e um grupo oxirano),
(2) ligantes cliváveis, tais como -S-S-, -O-Si-O-, monossacarídeo (tal como um grupo glicose e um grupo galactose) ou dissacarídeo (tal como lactose) e ligantes de oligopeptídeo cliváveis por reações enzimáticas, (3) grupos marcadores de pesca, tais como biotina e um grupo 3- (4 ,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a 4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionila, (4) grupos de marcação radioativos, tais como 1251, 32P, 3H e *C; grupos de marcação fluorescentes, tais como grupo fluoresceína, rodamina, dansila, umbeliferona, 7-nitrofurazanila e 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a- diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionila; grupos de quimioluminescência, tais como as luciferina e luminol; e marcadores detectáveis, tais como íons de metal lantanoide e íons de metal pesado incluindo íon de rádio, ou (5) grupos que possibilitam a fixação a suportes de fase sólida, tais como microesferas de vidro, placas de microtitulação, microesferas de agarose, leitos de agarose, microesferas de poliestireno, leitos de poliestireno, microesferas de náilon e leitos de náilon.
[0075] As sondas preparadas incorporando-se um grupo de marcação ou semelhantes selecionados a partir do grupo que consiste em (1) a (5), conforme descrito nas literaturas acima, ou semelhantes, podem ser usados como sondas químicas para identificação de proteínas marcadas úteis para buscar novos alvos de fármaco inovadores, por exemplo.
EXEMPLOS
[0076] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser produzidos com o uso dos métodos, conforme descrito, por exemplo, nos Exemplos de Produção e nos Exemplos, conforme descrito a seguir. Deve-se verificar que esses métodos são exemplificativos e que os compostos de acordo com a presente invenção não se limitam aos exemplos específicos a seguir em qualquer ocorrência.
[0077] As abreviações, conforme usado no presente documento, são de acordo com o seguinte:
Abreviação SFos: 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila HATU: 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]prididínio DMSO: dimetil sulfóxido
[0078] Exemplo1 2,6-Dicloro-NX[3-fluoro-4-(metoximetil)fenil] metil)benzamida cl o
CIAL Cc Os.
[0079] A uma mistura de [3-fluoro-4-(metoximetil)fenil|metanamina (21 mg, 0,12 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 1 a 2 e diclorometano (1 ml) foi adicionada N N-di-isopropiletilamina (0,033 ml, 0,19 mmol) seguido por cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (0,014 ml, 0,095 mmol) à temperatura ambiente e o resultante foi agitado de um dia para o outro na mesma temperatura. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (heptano:acetato de etila = 2:1) para gerar o composto titular (30 mg, 93% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,40 (s, 3 H), 4,51 (s, 2 H), 4,67 (d, J=5,86 Hz, 2 H), 6,07 (s 1, 1 H), 7,10 - 7,15(m, 1 H), 7,18 (dd, J=7,81, 1,56 Hz, 1 H), 7,24 - 7,29 (m, 1 H), 7,31 - 7,34(m, 2 H), 7,36 - 7,41 (mM, 1 H).
[0080] Exemplo de Produção 1-1 4-Bromo-2-fluoro-1- (metoximetil)benzeno F. Br
TIS
[0081] A uma mistura de brometo de 4-bromo-2-fluorobenzila (10 g, 37 mmol) e metanol (37 ml) foi adicionado metóxido de sódio (28% em metanol, 3,2 ml, 16 mmol) à temperatura ambiente, e o resultante foi agitado à mesma temperatura por 3 horas. Metóxido de sódio (28% em metanol, 6,4 ml,
31 mmol) foi, então, adicionado à mistura de reação à temperatura ambiente, e o resultante foi agitada à mesma temperatura por mais 1,5 hora. Após a mistura de reação ter sido concentrada sob uma pressão reduzida, heptano e água foram adicionadas ao resíduo, e o resultante foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após extração com heptano, a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e seca em sulfato de magnésio. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida para fornecer o composto titular (7,6 9, 93% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,41 (s, 3 H) 4,45 - 4,50 (m, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 2H).
[0082] Exemplo de Produção 1-2 [3-Fluoro-4-(metoximetil) fenil|metanamina Oo.
[0083] A uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-1-(metoximetil)Denzeno (20 g, 9,1 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 1-1, [(1,3- dioxoisoindolin-2-il)metilltrifluoroborato de sódio (4,6 g, 18 mmol), acetato de paládio (11) (0,31 g, 1,4 mmol), SFos (1,4 g, 3,3 mmol) e carbonato de sódio (4,8 g, 46 mmol) foram adicionados sequencialmente 1,4-dioxano (34 ml) e água (17 ml), e o resultante foi agitado a 110 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 22 horas. Hidrato de hidrazina (3,1 ml, 64 mmol) e 1-propanol (51 ml) foram adicionados à mistura de reação, e o resultante foi agitado a 110 ºC por mais 24 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente seguida por adição de diclorometano e salmoura, a mistura de reação foi filtrada através de celite'?Y, e o sólido foi lavado com diclorometano. A camada orgânica do filtrado foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (três vezes). Todas as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica NH (gradiente de heptano:acetato de etila = 90:10 a 0:100). O produto cru resultante foi dissolvido em éter dietílico e, em seguida, extraído com ácido clorídrico 2 N. A camada aquosa resultante foi lavada sequencialmente com éter dietílico (uma vez) e acetato de etila (três vezes) seguido por basificação com solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N. A solução foi extraída com diclorometano (três vezes) e seca sobre sulfato de magnésio. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida para fornecer o composto titular (1,5 g, 94% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,40 (s, 3 H), 3,87 (s, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 6,99 - 7,14 (m, 2 H), 7,35 (t, J = 7,61 Hz, 1 H).
[0084] Exemplo2 2,6-Dicloro-N-f[3,6-difluoro-4-(metoximetil) fenillmetilbenzamida cc o CSI. Cl F s
[0085] A uma mistura de [3,6-difluoro-4- (metoximetil)fenillmetanamina (23 mg, 0,12 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 2-3, e diclorometano (1 ml) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,033 ml, 0,356 mmol) seguido por cloreto de 2,6- diclorobenzoíla (0,026 ml, 0,18 mmol) à temperatura ambiente, e o resultante foi agitado à mesma temperatura por 1 hora. A mistura de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (gradiente de heptano:acetato de etila = 19:1 a 1:1) para gerar o composto titular (38 mg, 88% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,42 (s, 3 H), 4,48 (s, 2 H), 4,67 (d, J = 5,86 Hz, 2 H), 6,38 (s |, 1 H), 7,07 - 7,16(m, 2 H), 7,18 - 7,28 (m, 1 H), 7,29 - 7,34 (m, 2H).
[0086] Exemplo de Produção 2-1 (4-Bromo-2,5- difluorofenil)metano! F. Br o TA
[0087] A uma mistura de ácido 4-bromo-2,5-difluorobenzoico (2,4 9, 10 mmol) e tetra-hidrofurano (25 ml) foi adicionado o complexo borano- dimetilsulfeto (2.5 ml, 26 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação por 1,5 hora, a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo seguido por adição lenta por gotejamento de metanol (10 ml). Após agitação à temperatura ambiente por 30 minutos, a salmoura foi adicionada, e o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (gradiente de heptano:acetato de etila = 9:1 a 0:10) para gerar o composto titular (2,0 g, 96% de pureza (conforme determinado por RMN), 87% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 1,89 (s 1,1 H), 4,72 (d, J = 3,12 Hz, 2H), 7,23 -7,31 (m, 2H).
[0088] Exemplo de Produção 2-2 1-Bromo-2,5-difluoro-4- (metoximetil)benzeno F. Br
[0089] A uma mistura de (4-bromo-2,5-difluorofenil)metano! (2,0 g, 8,7 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 2-1, e dimetilformamida (9 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso, 0,21 g, 5,2 mmol) sob resfriamento em gelo sob atmosfera de nitrogênio, e o resultante foi agitado à mesma temperatura por 20 minutos. lodeto de metila (2.7 ml, 44 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à mesma temperatura por mais 1 hora. À mistura de reação resultante foi adicionado mais hidreto de sódio (60% em peso, 0,21 g, 5,2 mmol) sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado por 2 horas. A água foi adicionada sob resfriamento em gelo para parar a reação e, em seguida, a solução foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada sequencialmente com água e salmoura e seca em sulfato de magnésio. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (gradiente de heptano:acetato de etila = 9:1 a 3:2) para gerar o composto titular (1,8 9, 87% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,42 (s, 3 H), 4,45 (s, 2H), 7,10 - 7,387 (mM, 2H).
[0090] Exemplo de Produção 2-3 (2,5-Difluoro-4- (metoximetil)fenil)metanamina r NH,
[0091] A uma mistura de 1-bromo-2,5-difluoro-4- (metoximetil)benzeno (1,8 g, 7,6 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 2-2, [(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]trifluoroborato de sódio (3,8 g, 15 mmol), acetato de paládio (II) (0,26 9, 1,1 mmol), SFos (1,1 g, 2,7 mmol), e carbonato de sódio (4,0 g, 38 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (34 ml) e água (17 ml) e agitado a 110 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 18 horas. O mono-hidrato de hidrazina (2,6 ml, 53 mmol) e 1-propanol (43 ml) foram adicionados à mistura de reação resultante, e o resultante foi agitado a 110 ºC por mais 21 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, diclorometano e salmoura foram adicionados, e a mistura de reação foi filtrada através de celite"M, e o sólido foi lavado com diclorometano. A camada orgânica do filtrado foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (três vezes). Todas as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e, em seguida, extraída com ácido clorídrico 2 N. A camada aquosa resultante foi lavada com acetato de etila (duas vezes) seguida por basificação com solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N. A solução foi extraída com diclorometano (três vezes) e seca sobre sulfato de magnésio. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica NH (gradiente heptano:acetato de etila = 9:1 a 1:4) para gerar o composto titular (1,2 9, 81% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,41 (s, 3 H), 3,87 (s, 2 H), 4,48 (s, 2H), 7,03 - 7,14 (m, 2H).
[0092] Exemplo3 2,6-Dicloro-N-[4-(metoximetil)benzil] benzamida cl o CO. Cc! e
[0093] A uma mistura de [4-(metoximetil)fenil]|metanamina (21 mg, 0,12 mmol) e diclorometano (1 ml) foi adicionada trietilamina (0,040 ml, 0,29 mmol) seguida por cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (0,021 ml, 0,14 mmol) à temperatura ambiente, e o resultante foi agitado à mesma temperatura por 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (gradiente de heptano:acetato de etila = 4:1 a 3:2) para gerar o composto titular (34 mg, 93% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,35 (s, 3 H), 4,42 (s, 2 H), 4,64 (d, J=5,50 Hz, 2 H), 6,09 (s |, 1 H), 7,19 - 7,26(m, 1 H), 7,26 - 7,32 (m, 4 H), 7,32 -7,41 (m, 2H).
[0094] Exemplo4 2,6-Dicloro-N-([4-(metoximetil)-3-metilfenil] metil)benzamida co
CIO Cc! s
[0095] A uma mistura de [4-(metoximetil)-3-metilfenil|lmetanamina (19 mg, 0.12 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 4-2, e diclorometano (1 ml) foi adicionada N N-di-isopropiletilamina (0,040 ml, 0,19 mmol) seguida por cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (0,017 ml, 0,12 mmol) sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (heptano:acetato de etila = 2:1) e triturada com éter dietílico para gerar o composto titular (23 mg, 59% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 2,32 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 4,43 (s, 2 H), 4,65 (d, J=5,86 Hz, 2 H), 5,95 (s |, 1 H),7,19 - 7,23 (m, 2 H), 7,24 - 7,27 (m, 2 H), 7,28 - 7,33 (m, 3 H).
[0096] Exemplo de Produção 4-1 4-(Metoximetil)-3- metilbenzonitrila N&
O
[0097] A uma mistura de metóxido de sódio (28% em metanol, 0,049 ml, 0,24 mmol) e metanol (1 ml) foi adicionada 4-(bromometil)-3- metilbenzonitrila (50 mg, 0,24 mmol) à temperatura ambiente, e o resultante foi agitado à mesma temperatura por 4 horas. Ácido acético foi adicionado à mistura de reação à temperatura ambiente até que a neutralização foi concluída, e a mistura foi evaporada para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (heptano:acetato de etila = 8:1) para gerar o composto titular (27 mg, 69% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 2,33 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 4,47 (s, 2H), 7,44 - 7,51 (m, 3H).
[0098] Exemplo de Produção 4-2 [4-(Metoximetil)-3- metilfenil|metanamina Ox
[0099] A uma mistura de cloreto de alumínio (200 mg, 15 mmol) e tetra-hidrofurano (3 ml) foi adicionado cloreto de alumínio e lítio (2,5 M em tetra-hidrofurano, 0,40 ml, 0,99 mmol) por gotejamento sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à temperatura ambiente por 1 hora. Uma mistura de 4-(metoximetil)-3-metilbenzonitrila (53 mg, 0,33 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 4-1, e tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa de amônia a 28% sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite!M, e o filtrado foi evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida para gerar o composto titular (55 mg).
Espectro de massa (ESI) m/z: 166 (M+H)*
[0100] Exemplo5 2-Bromo-6-cloro-N-([3-fluoro-4-(metoximetil) fenillmetil)benzamida Br O canos Cc Os.
[0101] A uma mistura de ácido 2-bromo-6-clorobenzoico (270 mg, 1,1 mmol) e diclorometano (4 ml) foram adicionados sequencialmente N N-di- isopropiletilamina (0,39 ml, 2,3 mmol) e [3-fluoro-4- (metoximetil)fenil|metanamina (210 mg, 1,3 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 1-2 sob resfriamento em gelo. HATU (520 mg, 1,4 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (gradiente de heptano:acetato de etila = 4:1 a 1:1) para gerar o composto titular (300 mg, 68% de rendimento). 1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,41 (s, 3 H), 4,51 (s, 2 H), 4,68 (d, J=5,86 Hz, 2 H), 6,01 (d, J=4,69 Hz, 1 H), 7,15(dd, J=10,54, 1,17 Hz, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 2 H), 7,35 - 7,42 (m, 2 H), 7,48 -7,51 (m, 1 H), 7,48 - 7,51 (m, 1 H).
[0102] Exemplo6 2-cloro-N-([3-fluoro-4-(metoximetil)feniljmetil) benzamida o
CL Cc! O,
[0103] A uma mistura de [3-fluoro-4-(metoximetil)fenil|metanamina (30 mg, 0,18 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 1-2, N,N-di- isopropiletilamina (0,061 ml, 0,36 mmol), e diclorometano (1 ml) foi adicionado cloreto de 2-clorobenzoíla (0,022 ml, 0,18 mmol) à temperatura ambiente, e o resultante foi agitado à mesma temperatura por 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (heptano:acetato de etila = 3:2) para gerar o composto titular (47 mg, 86% de rendimento). 1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,41 (s, 3 H), 4,51 (s, 2 H), 4,66 (d, J=5,86 Hz, 2 H), 6,54 (s |, 1 H), 7,09 (dd,J=10,54, 1,56 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J=7,81, 1,56 Hz, 1 H), 7,31 - 7,43 (m, 4 H),7,69 - 7,73 (m, 1 H).
[0104] Exemplo7 2-Bromo-N+X[3-fluoro-4-(metoximetil)fenil] metil)benzamida o
CX Br bi
[0105] A uma mistura de [3-fluoro-4-(metoximetil)fenil|metanamina (30 mg, 0,18 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 1-2, N N-di- isopropiletilamina (0,061 ml, 0,36 mmol) e diclorometano (1 ml) foi adicionado cloreto de 2-bromobenzoíla (0,023 ml, 0,18 mmol) à temperatura ambiente, e o resultante foi agitado à mesma temperatura por 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (heptano:acetato de etila = 3:2) para gerar o composto titular (49 mg, 78% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,41 (s, 3 H,) 4,51 (s, 2 H), 4,65 (d, J=5,86 Hz, 2 H), 6,31 (s |, 1 H), 7,10 (dd,J=10,54, 1,56 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=7,81, 1,56 Hz, 1 H), 7,26 - 7,31 (m, 1 H),7,34 - 7,38 (m, 1 H), 7,38 - 7,41 (m, 1H), 7,58 (ddd, J=9,18, 7,81, 1,37 Hz, 2H).
[0106] Exemplo&8 2-Bromo-6-fluoro-N-([3-fluoro-4- (metoximetil)fenil|metillbenzamida Br O
CIA F o
[0107] A uma mistura de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico (15 mg, 0,068 mmol) e N.N-dimetiformamida (0,5 ml) foram adicionados sequencialmente N N-di-isopropiletilamina (0,029 ml, 0,17 mmol) e [3-fluoro4- (metoximetil)fenil|metanamina (17 mg, 0,10 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 1-2 sob resfriamento em gelo. HATU (39 mg, 0,10 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura reacional e o produto resultante foi extraído com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (gradiente de heptano:acetato de etila = 3:1 a 3:2) para gerar o composto titular (20 mg, 80% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,41 (s, 3 H), 4,51 (s, 2 H), 4,67 (d, J=6,25 Hz, 2 H), 6,07 (s |, 1 H), 7,07 - 7,14(m, 2 H), 7,18 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,22 - 7,29 (m, 1 H), 7,37 - 7,42 (m, 2H).
[0108] Exemplo9 2-cloro-N-([3-fluoro-4-(metoximetil)fenil] metil)-6-(metoximetil)benzamida moMOo OQ CX. Cl
[0109] A uma mistura de 2-cloro-6-(metoximetil)benzoato de metila (220 mg, 0,95 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 9-1, metanol (0,6 ml) e água (0,6 ml) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (40 mg, 0,95 mmol) à temperatura ambiente, e o resultante foi agitado de um dia para o outro a 50 ºC. A mistura de reação foi evaporada para remover o solvente sob uma pressão reduzida. A uma mistura do resíduo e N.N- dimetilformamida (5 ml) foram adicionados sequencialmente.
[0110] N .N-di-isopropiletilamina (0,40 ml, 2,4 mmol) e [3-fluoro-4- (metoximetil)fenil|metanamina (240 mg, 1,4 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 1-2, sob resfriamento em gelo. HATU (540 mg, 1,4 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional e o produto resultante foi extraído com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (gradiente de heptano:acetato de etila = 7:3 a 1:1) para gerar o composto titular (54 mg, 16% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,41 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 4,51 (s, 2 H), 4,69 (d, J=6,25 Hz, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 6,05(s |, 1 H), 7,04 - 7,10 (m, 2 H), 7,15 - 7,28 (m, 3 H), 7,38 (t, J=7,61 Hz,1 H).
[0111] Exemplo de Produção 9-1 2-cloro-6-(metoximetil) benzoato de metila “oMo o et Cc!
[0112] A uma mistura de 2-cloro-6-hidroxibenzoato de metila (970 mg, 5,2 mmol) e N .N-dimetiformamida (10 ml) foram adicionados sequencialmente carbonato de potássio (1,1 g, 7.8 mmol) e cloreto de metoximetila (0,41 ml, 5,4 mmol) sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à temperatura ambiente por 3 horas. Carbonato de potássio (0.36 9,
2.6 mmol) e cloreto de metoximetila (0,20 ml, 2,6 mmol) foram adicionados sequencialmente à mistura de reação sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura reacional e o produto resultante foi extraído com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por filtração através de gel de sílica NH para gerar o composto titular (1,2 9, 97% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,47 (s, 3 H)3,46 - 3,48 (m, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 5,19 (s, 2 H) 7,03 - 7,06 (m, 1 H) 7,06 -7,09 (m, 1 H) 7,24 -7,29 (m, 1H).
[0113] Exemplo 10 2-cloro-6-fluoro-N-f[3-fluoro-4-(metoximetil) fenillmetillbenzamida F Oo
CSA Cc! ?.
[0114] A uma mistura de [3-fluoro-4-(metoximetil)fenil|metanamina (16 mg, 0,095 mmol) conforme descrito no Exemplo de Produção 1-2 e diclorometano (0,5 ml) foram adicionados N N-di-isopropiletilamina (0,033 ml, 0,19 mmol) e cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoíla (0,013 ml, 0,095 mmol) sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (gradiente de heptano:acetato de etila = 3:1 a 3:2) para gerar o composto titular (32 mg, um rendimento quantitativo).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 3,40 (s, 3 H), 4,51 (s, 2 H), 4,67 (d, J=6,25 Hz, 2 H), 6,11 (s |, 1 H), 7,05 (td,J=8,49, 0,98 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=10,54 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=7,81 Hz, 1 H),7,21 - 7,24 (m, 1 H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,39 (t, J=7,81 Hz, 1 H).
[0115] Exemplo 11 NX[3-Fluoro-4-(metoximetil)fenil|metil)-2,6- dimetilbenzamida
O
CON Ox
[0116] A uma mistura ácido de 2,6-dimetil benzoico (30 mg, 0,20 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi sequencialmente adicionada N N-di- isopropiletilamina (0,068 ml, 0,40 mmol) e [3-fluoro-4- (metoximetil)fenillmetanamina (34 mg, 0,20 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 1-2, sob resfriamento em gelo. HATU (99 mg, 0,26 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional e o produto resultante foi extraído com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (gradiente de heptano:acetato de etila = 75:25 a 65:35) para gerar o composto titular (42 mg, 70% de rendimento). 1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 2,31 (s, 6 H), 3,41 (s, 3 H), 4,51 (s, 2 H), 4,63 (d, J=5,86 Hz, 2 H), 5,94 (s |, 1 H),7,01 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,08 (dd, J=10,35, 1,76 Hz, 1 H), 7,13 -7,18 (m, 2 H), 7,39 (t, J=7,61 Hz, 1 H).
[0117] Exemplo 12 2-cloro-N-[3-fluoro-4-(metoximetil)benzil]-6- isopropilbenzamida o Cc à
[0118] A uma mistura de 2-cloro-N-[3-fluoro-4-(metoximetil)benzil- 6-(prop-1-en-2-il)]benzamida (20 mg, 0,059 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção, 12-1, metanol (1 ml), e tetra-hidrofurano (0,5 ml) foi adicionado paládio-fibroína (25 mg, 0,0059 mmol), e o resultante foi agitado de um dia para o outro sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. O hidrogênio no sistema de reação foi substituído por nitrogênio, e a mistura de reação foi filtrada através do papel de filtro. O filtrado foi evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de heptano:acetato de etila = 3:1 a 2:1) para gerar o composto titular (18 mg, 87% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 1,22 (d,J=6,70 Hz, 6 H), 3,04 (dt, J=13,60, 6,95 Hz, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 4,49 (s, 2 H), 4,64 (d, J=5,86 Hz, 2 H), 5,95 (s |, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,16(dd, J=7,95, 1,22 Hz, 1 H), 7,20 (td, J=6,73, 1,22 Hz, 1 H), 7,22 - 7,30 (m, 2 H), 7,37 (t, J=7,64 Hz, 1 H).
[0119] Exemplo de Produção 12-1 2-cloro-N-[3-fluoro-4- (metoximetil)benzil-6-(prop-1-en-2-il)]benzamida o Cc! bi
[0120] A uma mistuira de 2-bromo-6-cloro-N-[3-fluoro-4- (metoximetil)benzillbenzamida (30 mg, 0,078 mmol), conforme descrito no Exemplo 5, carbonato de sódio (12 mg, 012 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (4,5 mg, 0,0039 mmol) foram adicionados sequencialmente 1,4-dioxano (0,6 ml), água pura (0,2 ml), e 2-isopropenil- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolana (19 ml, 0,10 mmol), e o resultante foi agitado com aquecimento a 100 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de celite'Y, e o filtrado foi evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina em gel de sílica (heptano:acetato de etila = 2:1) para gerar o composto titular (23 mg, 87% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): , 2,04 (s, 3H), 3,38 (s, 3 H), 4,49 (s, 2 H), 4,58 (d, J=6,11 Hz, 2 H), 5,02 (s |, 1 H),5,16 (t, J=1,53 Hz, 1 H), 5,95 (s 1, 1 H), 7,07 (d, J=10,39 Hz, 1 H), 7,09 -7,16 (m, 2 H), 7,21 - 7,32 (m, 2 H), 7,382 -7,42(m, 1 H).
[0121] Exemplo 13 2,6-Difluoro-N([3-fluoro-4-(metoximetil)fenil] metil)benzamida
F O canos F o
[0122] A uma mistura de [3-fluoro-4-(metoximetil)fenil|metanamina (32 mg, 0,19 mmol), conforme descrito no Exemplo de Produção 1-2, e diclorometano (2 ml) foram adicionados N N-di-isopropiletilamina (0,033 ml, 0,19 mmol) e cloreto de 2,6-difluorobenzoíla (0,054 ml, 0,32 mmol) sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (gradiente de heptano:acetato de etila = 4:1 a 1:1) para gerar o composto titular (46 mg, 93% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm) : 3,39 (s, 3 H), 4,49 (s, 2 H), 4,64 (d, J=5,89 Hz, 2 H), 6,29 (s |, 1 H), 6,91 - 6,98 (m, 2 H), 7,05 (dd, J=10,65, 1,59 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J=7,93, 1,59 Hz, 1 H), 7,32 - 7,41 (m, 2H).
[0123] Exemplo Comparativo 1 N-[(2H-1,3-Benzodioxol-5- iN)metil]-2,6-diclorobenzamida (Alda-1) foi usado diretamente de um composto comercialmente disponível.
Cc o
CAL Cc! O
[0124] Exemplo Comparativo 2 2,6-dicloro-N-[(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)metil]benzamida cl o
CFO Cl o
[0125] A uma mistuira de 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- il)metilamina (50 mg, 0,80 mmol) e diclorometano (1 ml) foram adicionados N N-di-isopropiletilamina (0,11 ml, 0,61 mmol) e cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (0,043 ml, 0,80 mmol) sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (heptano:acetato de etila = 2:1) para gerar o composto titular (94 mg, 92% de rendimento).
1H-RMN Espectro (CDCI3) 5 (ppm): 4,24 (s, 4 H), 4,57 (d, J=5,47 Hz, 2H), 5,94 (sl, 1 H), 6,81 - 6,92 (m, 3 H), 7,21 -7,33 (m, 3H).
[0126] Exemplo Comparativo 3 2,6-Dicloro-N-(4-fluoro-3- metoxibenzil)benzamida cc o
CSI cl o
[0127] A uma mistura de 3-fluoro-4-metoxibenzilamina (28,9 mg, 0,19 mmol) e diclorometano (1 ml) foi adicionada trietilamina (0,040 ml, 0,29 mmol) seguida por cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (0,021 ml, 0,14 mmol) sob resfriamento em gelo, e o resultante foi agitado à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite"Y, e o filtrado foi evaporado para remover o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo foi triturado com heptano/acetato de etila (1:1) para gerar o composto titular (47 mg, 60% de rendimento).
1H-RMN Espectro (DMSO-ds) 5 (ppm): 3,78 (s, 3H), 4,37 (d, J=6,11 Hz, 2 H), 7,07 - 7,14 (m, 1 H), 7,14- 7,20 (m, 1 H), 7,37 -7,43 (m, 1 H), 7,47 (s, 1H), 7,48 (s, 1 H), 9,07-9,17 (mM, 1 H).
[0128] Exemplo de Teste 1
[0129] (Efeitos dos compostos na taxa de oxidação acetaldeído por aldeído desidrogenase 2 (ALDH2)).
[0130] Os efeitos de compostos na taxa de oxidação de acetaldeído por aldeído desidrogenase 2 (ALDH2) foram avaliados com o uso de um método conhecido na técnica. De modo específico, o teste foi realizado com o uso de um kit comercialmente disponível, Kit de Ensaio de Atividade de Aldeído Desidrogenase PicoProbe'Y (da BioVision Inc.) em conformidade com a instrução do produto. Os reagentes, conforme descrito a seguir, foram adicionados sequencialmente a cada poço em uma placa de 384 poços com uma pipeta.
[0131] 1.10 ul da enzima ALDH2 comercialmente disponível (da ATGen Inc.) dissolvida em um Tampão de Ensaio de ALDH de modo a obter uma concentração de 1 pg/ml 2. 10 ul de 30 um ou 3 um da solução do composto (que contém DMSO a 3%) preparado com o Tampão de Ensaio de ALDH 3. 10 ul da mistura de reação que consiste em 7,82 ul do Tampão de Ensaio de ALDH, 0,55 ul da PicoProbe, 0,27 ul da Mistura de Substrato e 1,36 pl do acetaldeído.
[0132] Antes da adição do item 3, a placa foi incubada à temperatura ambiente por 5 minutos. Após a adição de 3, a fluorescência foi determinada com o uso Leitor de Múltiplas Marcações EnVision 2101 (da PerkinElmer Inc.) à temperatura ambiente durante 60 minutos. As medições foram obtidas em um intervalo de 2 minutos.
[0133] A fluorescência foi detectada em um comprimento de onda de excitação de 535 nm e um comprimento de onda de emissão de 587 nm.
[0134] A Tabela 1 lista as taxas de oxidação quando os compostos são adicionado, em que as taxas são calculadas com base na suposição de que as taxas de oxidação de acetaldeído na ausência dos compostos são 100. A taxa para o composto do Exemplo Comparativo 1 foi normalizada para um valor de "175" por 10 um da concentração do composto ao passo que a taxa para o composto do Exemplo Comparativo 1 foi normalizada para um valor de "137" para 1 um da concentração do composto. Os resultados indicam que os compostos de acordo com a presente invenção aumentam a taxa de oxidação de acetaldeído de maneira semelhante aos compostos do Exemplo Comparativo. [Tabela 1] Exemplo Comparativo 2
[0135] Exemplo de Teste 2
[0136] (Comparação de quantidades de metabólitos reativos produzidos)
[0137] A capacidade dos compostos para produzir os metabólitos reativos foi avaliada com o uso do método, conforme descrito a seguir. O metabolismo dependente de citocromo P450 (CYP) foi iniciado adicionando-se 1 mg/ml de microssomo de fígado humano, 0,2 mmol/l composto, e agente de captura marcado por 0,1 mmol/I de RI e, por fim, 1 mmol/l de NADPH a 100 mM de tampão de fosfato (pH 7,4). Após incubação a 37 ºC por 60 minutos, a mistura de reação (0,1 ml) e um volume igual de acetonitrila foi adicionado para interromper a reação metabólica. Após a água a 0,8 ml ser adicionada ao sobrenadante da centrifugação, a solução resultante a 0,5 ml foi injetada em HPLC conectada a um detector de rádio, e um complexo covalente entre o metabólito reativo e um agente de captura marcado com RI foi analisado quantitativamente quanto à sua intensidade de RI.
[0138] Os resultados, conforme mostrado mostrados na Tabela 2, indicaram que os compostos de acordo com a presente invenção produziram uma quantidade de metabólitos reativos menor que a clozapina, que é conhecida por induzir séria toxicidade no sangue e hepatotoxicidade por meio da produção dos metabólitos reativos e dos compostos do Exemplo Comparativo.
[Tabela 2] Metabólitos Reativos peer per pera ser Pee RA Ia A eme camara gg
[0139] Exemplo de Teste 3
[0140] (Efeito Supressivo da dor induzida por carragenina)
[0141] Esse experimento foi realizado com referência a Science Translational Medicine 6, 251 r118 (2014). Foram usados camundongos machos C57 BL / 6 J (Charles River, Japão) com 7 semanas de idade. À carragenina foi administrada por via subcutânea ao camundongo por injeção intraplantar da pata traseira esquerda para induzir alodinia mecânica no coxim plantar. A resposta de retirada evocada por estímulo mecânico em 180 minutos após a indução foi avaliada aplicando-se um filamento de von Frey (força de flexão ascendente 0,16 g) ao coxim plantar da pata traseira. O filamento foi aplicado perpendicularmente até o coxim plantar de modo que o filamento fosse flexionado por 6 segundos. A resposta de retirada foi pontuada nos três estágios (0: sem resposta ou resposta de alarme (mover a pá sem elevar); 1: elevação da pata; 2: lamber ou agitar a pata). O camundongo foi estimulado dez vezes e a soma das pontuações dos dez estímulos (pontuação de retirada) foi calculada.
[0142] O composto do Exemplo 1 foi dissolvido em solução de DMSO/5% de glicose para injeção (1:1 em razão de volume). O composto foi administrado por via subcutânea administrado ao sítio dorso-cervical do camundongo em uma dose de 12 mg/kg (nenhum composto no grupo tratado por veículo) e em um volume de 5 ml/kg três vezes no total: 15 minutos antes da injeção de carragenina, e 30 minutos e 150 minutos após a injeção de carragenina. A carragenina foi dissolvida em uma solução salina fisiológica a fim de preparar uma solução de 1,5%, e esta foi administrada por via subcutânea ao coxim plantar da pata traseira a 7 ul/corpo.
[0143] O teste de soma de classificação Wilcoxon foi usado para comparar o grupo tratado por veículo e o grupo tratado pelo Exemplo 1. O nível de significância foi calculado como 5%, dividido em menos de 5% (p <0,05) e menos de 1% (p <0,01). Para o teste de diferença significativo, foi usado um programa estatístico comercialmente disponível SAS SYSTEM (SAS Software Versão 9.1.3; SAS Institute Japan Ltd). Conforme mostrado na Tabela 3, foi mostrado que o composto de acordo com a presente invenção suprime a dor induzida por carragenina.
[Tabela 3] Pontuação total relacionada à dor Período após a Indução de carragenina (minutos) Pré 1,8 + 0,2 1,6 +0,2 180 15,6 + 1,4 6,8 + 1,0** Cada valor mostra a média + S.
E.
Pré: Anterior à indução Significativamente diferente do grupo de veículo (**: p<0,01)

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. “Composto caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (1): XxX Oo CX" Y Ww ox ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X e Y são iguais ou diferentes um do outro e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi, em que o grupo C1-6 alcóxi pode ser substituído por um grupo C1+6 alcóxi e Z e W são iguais ou diferentes um do outro e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1+ alquila.
2. "Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o átomo de halogênio é um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
3. "Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo C1-6 alquila é um grupo metila ou um grupo isopropila.
4. “Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo metila, um grupo isopropila ou um grupo metoximetóxi.
5. “Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Y é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um grupo metila.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo metila.
7. “Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que W é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
8. “Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: (1) 2,6-dicloro-N-([3-fluoro-4-(metoximetil)fenil]metil)>benzamida, (2) 2,6-dicloro-N-([3,6-difluoro-4-(metoximetil)fenil]Jmetil)- benzamida, (3) 2,6-dicloro-N-[4-(metoximetil)benzil]benzamida, (4) 2,6-dicloro-N-([4-(metoximetil)-3-metilfenil]metil)benzamida, (5) 2-bromo-6-cloro-N-([3-fluoro-4-(metoximeti|)fenil]Jmetil)- benzamida, (6) 2-cloro-N-([3-fluoro-4-(metoximetilYfenil]|metilbenzamida, (7) 2-bromo-N-([3-fluoro-4-(metoximetil)fenil]metil»benzamida, (8) 2-bromo-6-fluoro-N-f[3-fluoro-4-(metoximeti|)fenil]Jmetil)- benzamida, (9) 2-cloro-N-f[3-fluoro-4-(metoximetil)fenil]metil)-6- (metoximetil)benzamida, (10) 2-cloro-6-fluoro-N[3-fluoro-4-(metoximetil)fenil]metil)- benzamida, (11) N[3-fluoro-4-(metoximetil)fenil]metil)-2,6-dimetil- benzamida, (12) 2-cloro-N-[3-fluoro-4-(metoximetil)benzil]-6-isopropil- benzamida, e (13) 2,6-difluoro-N[3-fluoro-4-(metoximetil)fenillmetil)- benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. “Composto 2,6-dicloro-N-([3-fluoro-4- (metoximetil)fenil|metillbenzamida — caracterizado pelo fato de que é representada pela fórmula:
ci o
COL Cc Ps, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
10. Composto 2,6-dicloro-N-([-(metoximetil)-3-metilfenil]Jmetil)- benzamida caracterizado pelo fato de que é representada pela fórmula: co
CFO Cc! s ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
11. Composto 2-bromo-6-fluoro-N-f[3-fluoro-4-(metoximetil)-fenil]- metil)benzamida caracterizado pelo fato de que é representada pela fórmula: Br O
CIA F o ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
12. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é um agente terapêutico para radiodermatite.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é um agente terapêutico para osteoporose.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é um agente terapêutico para anemia de Fanconi.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é um agente terapêutico para dor inflamatória.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12,
caracterizada pelo fato de que é um ativador de ALDH2.
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