CN111566082A - Aldh2活化剂 - Google Patents

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CN111566082A CN201980006700.2A CN201980006700A CN111566082A CN 111566082 A CN111566082 A CN 111566082A CN 201980006700 A CN201980006700 A CN 201980006700A CN 111566082 A CN111566082 A CN 111566082A
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田中圭悟
石田祐
宫野雅之
新京乐
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Abstract

本发明提供了一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y彼此相同或不同，并且表示氢原子、卤素原子、C1‑6烷基基团、或C1‑6烷氧基基团，其中所述C1‑6烷氧基基团可以被C1‑6烷氧基基团取代，并且Z和W彼此相同或不同，并且表示氢原子、卤素原子、或C1‑6烷基基团。

Description

ALDH2活化剂
技术领域
本发明涉及ALDH2活化剂。
背景技术
醛脱氢酶2(ALDH2)是通过氧化对生物体有害的内源性或外源性醛类(如乙醛和4-羟基壬烯醛)使其解毒的酶。
因此，预期ALDH2活化化合物具有如专利文献1中所列的多种药物作用。在ALDH2活化化合物中，据报道，描述于专利文献2的N-[(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-2，6-二氯苯甲酰胺(以下称为“Alda-1”)在非临床研究(例如，非专利文献1和非专利文献2)中具有多种药物作用。
然而，对于Alda-1的临床开发面临着具有挑战性的难题。这些难题包括反应性代谢物的产生。通常已知反应性代谢物潜在地引起严重的血液毒性和肝损害(非专利文献3)。氯氮平是抗精神病药剂并且是引起严重血液毒性和肝损害的药物的实例，据报道，其在使用来自人体肝脏的基质的体外试验中可大量产生反应性代谢物(非专利文献4、5)。如以下测试实例2所示，Alda-1是产生与氯氮平差不多的反应性代谢物的化合物。
因此，期望具有ALDH2活化作用并且产生较少量的反应性代谢物的化合物。
引证文献清单
专利文献
[专利文献1]WO 2014/160185
[专利文献2]WO 2008/112164
非专利文献
[非专利文献1]Qiankun Zhu等人，″Pretreatment with the ALDH2 agonistAlda-1reduces intestinal injury induced by ischaemia and reperfusion in mice″[用ALDH2激动剂Alda-1进行的预处理可减少由小鼠缺血和再灌注所诱导的肠损伤]，Clinical Science.[临床科学]，131，1123-1136，2017。
[非专利文献2]Monika Mittal等人，″Pharmacological activation ofaldehyde dehydrogenase 2promotes osteoblast differentiation via bonemorphogenetic protein-2and induces bone anabolic effect″[醛脱氢酶2的药理活化通过骨形态发生蛋白-2促进成骨细胞分化并诱导骨合成作用]，Toxicology and AppliedPharmacology.[毒理学与应用药理学]，316，63-73，2017。
[非专利文献3]F.Peter Guengerich，″Mechanisms of Drug Toxicity andRelevance to Pharmaceutical Development″[药物毒性机制以及与药物开发的相关性]，Drug Metabolism and Pharmacokinetics.[药物代谢与药代动力学]，26，3-14，2011。
[非专利文献4]Shintaro Nakayama等人，″A Zone Classification System forRisk Assessment of Idiosyncratic Drug Toxicity Using Daily Dose and CovalentBinding″[使用日剂量和共价结合进行针对特异质药物毒性风险评估的区域分类系统]，Drug Metabolism and Disposition.[药物代谢与处置]，37，1970-1977，2009。
[非专利文献5]Yoshihiro Miyaji等人，″In vitro evaluation of thepotential for drug-induced toxicity based on 35S-labeled glutathione adductformation and daily dose″[体外评估基于35S标记的谷胱甘肽加合物形成和日剂量的药物诱导的毒性的潜力]，Bioanalysis.[生物分析]，4，263-269，2012。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种具有ALDH2活化作用并且产生少量反应性代谢物的化合物。
本发明的诸位发明人已尽一切努力来实现本发明。
即，本发明涉及以下[1]至[32]：
[1]一种由式(1)表示的化合物：
Figure BDA0002549825390000031
或其药学上可接受的盐，其中X和Y彼此相同或不同，并且表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团、或C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团可以被C1-6烷氧基基团取代，并且
Z和W彼此相同或不同，并且表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基基团。
[2]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述卤素原子是氟原子、氯原子、或溴原子。
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-6烷基基团是甲基基团或异丙基基团。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基基团、异丙基基团、或甲氧基甲氧基基团。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是氯原子、溴原子、或甲基基团。
[6]根据[1]至[5]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是氢原子、氟原子、或甲基基团。
[7]根据[1]至[6]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是氢原子或氟原子。
[8]一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(1)2,6-二氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(2)2,6-二氯-N-{[3,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(3)2,6-二氯-N-[4-(甲氧基甲基)苄基]苯甲酰胺，
(4)2,6-二氯-N-{[4-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]甲基}苯甲酰胺，
(5)2-溴-6-氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(6)2-氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(7)2-溴-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(8)2-溴-6-氟-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(9)2-氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-6-(甲氧基甲基)苯甲酰胺，
(10)2-氯-6-氟-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(11)N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-2,6-二甲基苯甲酰胺，
(12)2-氯-N-[3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基]-6-异丙基苯甲酰胺，以及
(13)2,6-二氟-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺。
[9]由下式表示的2,6-二氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺：
Figure BDA0002549825390000041
或其药学上可接受的盐。
[10]由下式表示的2,6-二氯-N-{[4-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]甲基}苯甲酰胺：
Figure BDA0002549825390000042
或其药学上可接受的盐。
[11]由下式表示的2-溴-6-氟-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺：
Figure BDA0002549825390000043
或其药学上可接受的盐。
[12]一种药物组合物，所述药物组合物包含根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[13]根据[12]所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于放射性皮炎的治疗剂。
[14]根据[12]所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于骨质疏松症的治疗剂。
[15]根据[12]所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于范科尼贫血(Fanconi anemia)的治疗剂。
[16]根据[12]所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于炎性疼痛的治疗剂。
[17]根据[12]所述的药物组合物，其中所述药物组合物是ALDH2活化剂。
[18]一种用于治疗放射性皮炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[19]一种用于治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[20]一种用于治疗范科尼贫血的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[21]一种用于治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[22]一种用于活化ALDH2的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[23]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗放射性皮炎。
[24]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗骨质疏松症。
[25]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗范科尼贫血。
[26]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗炎性疼痛。
[27]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于活化ALDH2。
[28]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于放射性皮炎的治疗剂的用途。
[29]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于骨质疏松症的治疗剂的用途。
[30]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于范科尼贫血的治疗剂的用途。
[31]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于炎性疼痛的治疗剂的用途。
[32]根据[1]至[11]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造ALDH2活化剂的用途。
具体实施方式
本发明提供了具有ALDH2活化作用并且产生少量反应性代谢物的化合物。换句话说，根据本发明的化合物具有作为ALDH2活化剂的潜在用途。
下文中将更加详细地描述本发明。如本文所用，术语“根据本发明的化合物”是指由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。由式(1)表示的化合物适当时可以被称作“化合物(1)”。
根据本发明的化合物具有如针对具有在式(1)中明确定义的构象的部分所示的结构，而具有未明确定义的构象的其他部分可以作为立体异构体(可以是立体异构体或其混合物)存在。同时，可以作为多晶型形式存在的根据本发明的化合物不是仅限于特定的晶形，并且可以作为任何一种晶形或其混合物存在。根据本发明的化合物包括无定形形式、无水物和溶剂化物(如水合物)。
下文中将说明如本文所述的术语和符号等的含义，并且还将更详细地描述本发明。
如本文所用，术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
如本文所用，术语“C1-6烷基基团”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，并且其具体实例包括甲基基团、乙基基团、1-丙基基团、2-丙基基团、2-甲基-1-丙基基团、2-甲基-2-丙基基团、1-丁基基团、2-丁基基团、1-戊基基团、2-戊基基团、3-戊基基团、1-己基基团、2-己基基团、以及3-己基基团。
如本文所用，术语“C1-6烷氧基基团”是指具有附接至如上所定义的“C1-6烷基基团”的末端的氧原子的基团，并且其具体实例包括甲氧基基团、乙氧基基团、1-丙氧基基团、2-丙氧基基团、2-甲基-1-丙氧基基团、2-甲基-2-丙氧基基团、1-丁氧基基团、2-丁氧基基团、1-戊氧基基团、2-戊氧基基团、3-戊氧基基团、1-己氧基基团、2-己氧基基团、以及3-己氧基基团。
由式(1)表示的化合物中的X是氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团、或C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团可以被C1-6烷氧基基团取代。X优选地是氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基基团、异丙基基团、或甲氧基甲氧基基团。
由式(1)表示的化合物中的Y是氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团、或C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团可以被C1-6烷氧基基团取代。Y优选地是氯原子、溴原子、或甲基基团。
由式(1)表示的化合物中的Z是氢原子、卤素原子、或C1-6烷基基团，并且优选地是氢原子、氟原子、或甲基基团。
由式(1)表示的化合物中的W是氢原子、卤素原子、或C1-6烷基基团，并且优选地是氢原子或氟原子。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”不受特别限制，只要其可以用由式(1)表示的化合物形成且是药学上可接受的即可，并且所述药学上可接受的盐的实例包括无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、以及酸性或碱性氨基酸盐。
无机酸盐的优选实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、以及磷酸盐；并且有机酸盐的优选实例包括羧酸盐，如乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、以及扁桃酸盐；和磺酸盐，如甲磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、以及苯磺酸盐。
无机碱盐的优选实例包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；铝盐；以及铵盐，并且有机碱盐的优选实例包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、以及N,N'-二苄基乙二胺盐。
酸性氨基酸盐的优选实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐，并且碱性氨基酸盐的优选实例包括精氨酸盐、赖氨酸盐、以及鸟氨酸盐。
由式(1)表示的化合物可以使用下述方法来产生。用于产生由式(1)表示的化合物的方法并不限于所述方法，并且可以基于本领域技术人员的公知常识进行修改。
通用合成方法
Figure BDA0002549825390000091
其中X、Y、Z和W各自如上所定义，并且L1、L2和L3彼此相同或不同并且各自表示离去基团(如羟基基团或卤素原子)。
下文中将描述用于产生化合物(1)的方法。
步骤1
在此步骤中，使化合物(2)与化合物(3)反应以给出化合物(1)。
化合物(2)可以直接从可商购的产品中使用，或使用任何已知的方法由可商购的产品产生。此外，可以使用以下步骤A-1中的方法等产生化合物(2)。
化合物(3)可以直接从可商购的产品中使用，或使用任何已知的方法由可商购的产品产生。此外，可以使用描述于以下实例中的生产实例或随后的以下步骤2或步骤4中的方法等产生化合物(3)。
此步骤可以在与以下文献中描述的通常使用的条件相似的条件下进行。已知方法的实例包括在J.Med.Chem.[药物化学杂志],34(1),227-234(1991)和J.Med.Chem.[药物化学杂志],37(7),999-1014(1994)中描述的方法。
待用于此反应的溶剂不受特别限制，只要其可以部分溶解起始材料并且不抑制反应即可，并且所述溶剂的实例包括四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、DMF、甲苯、以及二甲苯。可使用的缩合剂的实例包括CDI(N,N'-羰二咪唑)、Bop(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基(三(二甲基氨基))六氟磷酸鏻)、WSC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)、二乙基氰化磷酰、以及PyBOP(苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷)六氟磷酸鏻)。
可以按从相对于化合物(3)的一当量至过量的量使用化合物(2)。可以按从相对于化合物(3)的一当量至过量的量任选地添加有机碱(如三乙胺和二异丙胺)。反应温度将根据起始材料和待使用的溶剂而变化，并且优选地(但不特别限于)从冰冷温度至溶剂的回流温度。反应时间通常(但不特别限于)从0.5至48小时，并且优选地从0.5至24小时。
在此步骤中，也可以使用是本领域技术人员已知方法的酰化反应。在酰化反应中使用的碱的实例包括三乙胺、吡啶、碳酸钾、以及二异丙基乙胺。
反应温度通常(但不特别限于)从-78℃至溶剂的回流温度，并且优选地从-20℃至室温。
待用于酰化反应的溶剂不受特别限制，只要其不抑制反应并且可以部分溶解起始材料即可，并且所述溶剂的实例优选地包括四氢呋喃、二乙醚、甲苯、以及二氯甲烷。
步骤2
在此步骤中，使氰基化合物(4)经受还原反应以给出化合物(3)。
此步骤不受特别限制，只要其是本领域技术人员已知的还原方法即可，并且所述还原方法的实例包括使用氢化铝锂或氢化铝锂与氯化铝的混合物或金属催化剂(如雷尼镍、钯、铂或硼化钴)通过催化氢化进行还原。优选地，所述还原方法的实例包括使用由氯化铝和氢化铝锂制备的铝烷进行的还原反应。
步骤3
在此步骤中，化合物(5)的离去基团L3被甲氧基基团取代以给出化合物(4)。
此反应可以在与将离去基团转化为甲氧基基团的反应中通常使用的条件相似的条件下进行。甲氧基化剂的实例包括但不特别限于甲醇钠和在甲醇中的甲醇钠溶液。待用于反应的溶剂不受特别限制，只要其不抑制反应并且可以部分溶解起始材料即可，并且所述溶剂的实例优选地包括甲醇。反应温度通常在从-78℃至溶剂的回流温度的范围内，并且优选地从0℃至溶剂的回流温度。反应时间通常(但不特别限于)从5分钟至48小时，并且优选地从5分钟至12小时。
步骤4
在此步骤中，使用过渡金属通过缩合反应将化合物(6)的离去基团L2转化为氨基甲基基团的衍生物，并且随后将胺的保护基团脱保护以给出化合物(3)。
可以进行的氨基甲基化条件的实例包括与Org.Lett.[有机化学通讯],14(11),2818-2821(2012)中描述的反应条件相似的条件。具体地，待用于此反应的有机金属催化剂的实例优选地包括但不特别限于金属催化剂，如乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、以及(二亚苄基丙酮)钯(0)。按相对于起始材料的从约0.001至0.5当量的量使用有机金属催化剂。作为缩合配偶体的氨基甲基衍生物的实例优选地包括但不特别限于[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]三氟硼酸钠。通常按(但不特别限于)相对于化合物(6)的从1至5当量的量使用氨基甲基衍生物。待用于此反应的溶剂不受特别限制，只要其不抑制反应即可，并且所述溶剂的实例可以优选地包括1,4-二噁烷、水、及其混合物。待使用的配体的实例优选地包括但不特别限于XPhos和SPhos。这类碱或盐的实例优选地包括但不特别限于碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、以及碳酸铯。反应温度通常(但不特别限于)从冰冷温度至溶剂的回流温度，并且优选地，例如从室温至溶剂的回流温度。反应时间通常(但不特别限于)从0.5至48小时，并且优选地从0.5至24小时。
当保护基团为邻苯二甲酸酯基团时，随后在氨基基团上的保护基团的脱保护是在不受特别限制的条件下进行的，但是优选地，添加脱保护剂(包括乙二胺和水合肼)可产生出色的结果。当保护基团为邻苯二甲酸酯基团时，进一步添加溶剂可产生出色的结果。待添加的溶剂不受特别限制，只要其不抑制反应即可，并且所述溶剂的实例优选地包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、以及1-丁醇。反应温度通常(但不特别限于)从冰冷温度至溶剂的回流温度，并且优选地，例如从室温至溶剂的回流温度。当保护基团为邻苯二甲酸酯基团时，反应时间通常(但不特别限于)从0.5至96小时，并且优选地从1至48小时。
步骤5
在此步骤中，将化合物(7)的羟基基团转化为甲氧基基团以给出化合物(6)。
此步骤可以在与将羟基基团转化为甲氧基基团的反应中通常使用的条件相似的条件下进行。甲基化剂的实例优选地包括但不特别限于甲基碘和硫酸二甲酯。除非抑制反应，否则待使用的碱不受特别限制，并且所述碱的实例优选地包括氢化钠。待用于反应的溶剂不受特别限制，只要其不抑制反应并且可以部分溶解起始材料即可，并且所述溶剂的实例优选地包括四氢呋喃、DMF、DMSO、以及NMP。反应温度通常是从-78℃至溶剂的回流温度，并且优选地是从0℃至50℃。反应时间通常(但不特别限于)从5分钟至48小时，并且优选地从5分钟至12小时。
步骤6
在此步骤中，使化合物(8)经受还原反应以给出化合物(7)。
羧酸化合物(8)可以用于本领域技术人员已知的任何方法中，以给出醇化合物(7)。待用于反应的还原剂的实例包括硼烷二甲基硫醚复合物和硼烷四氢呋喃复合物。反应温度通常(但不特别限于)从-78℃至溶剂的回流温度，并且优选地从-20℃至室温。待用于反应的溶剂不受特别限制，只要其不抑制反应并且可以部分溶解起始材料即可，并且所述溶剂的实例优选地包括四氢呋喃和二乙醚。
化合物(2-1)是其中Y是任选地被C1-6烷氧基基团取代的C1-6烷氧基基团的化合物(2)，其可以使用以下方法合成：
Figure BDA0002549825390000131
其中X如上所定义；L4与如上所述的L1至L3一样，表示离去基团；R1表示C1-6烷基基团；并且R2表示任选地被C1-6烷基基团取代的C1-6烷氧基基团。
待用于此步骤的化合物(2-1)、(2-2)、(2-3)、(2-4)、(2-5)和(2-6)可以直接从可商购的产品中使用，或使用任何本领域技术人员已知的任何方法或如实例中的生产实例中描述的方法由可商购的产品产生。
步骤A-1
在此步骤中，将化合物(2-2)的酯部分水解以给出化合物(2-1)。
用于通过水解化合物(2-2)的酯部分来合成化合物(2-1)的方法是本领域技术人员已知的合成方法，并且所述方法的实例包括但不特别限于使用在水性溶剂中的碱或盐进行的反应。待使用的碱或盐的实例优选地包括但不特别限于氢氧化锂或其水合物、氢氧化钠、以及氢氧化钾。待用于此反应的溶剂不受特别限制，只要其不抑制反应即可，并且所述溶剂的实例优选地包括四氢呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、水、及其混合物。反应温度通常(但不特别限于)从冰冷温度至溶剂的回流温度，并且优选地，例如从室温至溶剂的回流温度。反应时间通常(但不特别限于)从0.5至48小时，并且优选地从0.5至24小时。
步骤A-2
在此步骤中，在化合物(2-3)和(2-4)之间进行醚化反应以给出化合物(2-2)。
用于通过化合物(2-3)和(2-4)之间的醚化来合成化合物(2-2)的方法是本领域技术人员已知的合成方法，并且例如，按(但不特别限于)相对于化合物(2-4)的从1至5当量的量使用化合物(2-3)。待用于此反应的溶剂不受特别限制，只要其不抑制反应即可，并且所述溶剂的实例可以优选地包括四氢呋喃、DMF、DMSO、以及NMP。待使用的碱或盐的实例优选地包括但不特别限于碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、以及氢化钠。反应温度通常(但不特别限于)从冰冷温度至溶剂的回流温度，并且优选地，例如从室温至溶剂的回流温度。反应时间通常(但不特别限于)从0.5至48小时，并且优选地从0.5至24小时。
步骤A-3
在此步骤中，化合物(2-4)获得自化合物(2-5)。
用于使用化合物(2-5)通过桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)来合成氢氧化物化合物(2-4)的方法可以在与以下文献中描述的通常使用的条件相似的条件下进行。此方法可以在与已知方法(例如，如在J.Org.Chem.[有机化学杂志],42(12),2053-2058(1977)和J.Med.Chem.[药物化学杂志],47(4),871-887(2004)中描述的)的反应条件相似的条件下进行。所述方法的实例优选地包括使用在水溶剂中的亚硝酸钠和硫酸在回流下加热。
步骤A-4
在此步骤中，化合物(2-5)获得自化合物(2-6)。
用于通过还原化合物(2-6)的硝基化合物来合成化合物(2-5)的方法是本领域技术人员已知的合成方法，并且所述方法的实例包括使用贵金属催化剂(如雷尼镍、钯、钌、铑和铂)进行的催化氢化；以及使用化学计量的铁(0)、氯化锡(II)、或氯化钛(III)进行的还原反应。所述方法的实例优选地包括在中性条件下使用氯化铵与铁的还原反应。
在如上所述的每个方法或每个步骤中的反应后，可以根据常规方法从反应混合物中收集每个步骤的靶标化合物。
如上所述的方法代表用于产生化合物(1)的方法，但是化合物(1)的生产中的起始化合物和各种试剂可以形成它们的盐或以其溶剂化物(如水合物)的形式存在，并且两者都可以根据起始材料或使用的溶剂而变化，而且不受特别限制只要它们不抑制反应即可。待使用的溶剂还将根据起始材料或试剂而变化，并且所述溶剂不受特别限制只要其不抑制反应并且可以部分溶解起始材料即可。当化合物(1)以游离形式获得时，可以根据常规方法将所述游离形式的化合物(1)转化为可接受地形成的其盐或溶剂化物。
当化合物(1)作为盐或溶剂化物获得时，可以根据常规方法将所述盐或溶剂化物转化为其游离形式。
化合物(1)或其中间体的不同异构体(如几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体、以及互变异构体)可以使用常规的分离技术(例如结晶、非对映异构体盐形成、酶拆分、以及不同的色谱法(如薄层色谱法、柱色谱法和气相色谱法))来纯化和分离。
根据本发明的药物组合物可以通过将药学上可接受的添加剂与化合物(I)或其药学上可接受的盐组合而产生。根据本发明的药物组合物可以根据已知方法来产生，例如，如在The Japanese Pharmacopoeia Sixteenth Edition[日本药典，第十六版]中的GeneralRules for Preparations[制剂通则]中所述的方法。
根据本发明的药物组合物可以根据其剂型适当地施用至患者。
根据本发明的药物的剂量通常将根据症状、年龄、性别或体重而变化，并且可以是足以产生期望效果的量。例如，对于成年人，将以单剂量或2至6个细分的剂量给予约0.1至5000mg(优选0.5至1000mg)/天的剂量一天或多天。
根据本发明的化合物包括化合物(1)的同位素标记的化合物，所述化合物除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代之外，与化合物(1)相同。可以掺入化合物(1)中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，如2H、3H、11C、14C、18F、35S、123I和125I。
含有上述同位素和/或其他同位素的化合物(1)或其药学上可接受的衍生物(如盐)被涵盖在根据本发明的化合物的范围内。根据本发明的同位素标记的化合物，例如其中掺入放射性同位素(如3H和14C)的那些，可用于药物或底物的组织分布测定。同位素3H和14C因其易于制备和检测而被认为可用。同位素11C和18F被认为可用于正电子发射断层扫描(PET)，而同位素125I被认为可用于单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。同位素11C、18F和125I均可用于脑成像。用较重的同位素(如2H)进行取代可以获得源于更大的代谢稳定性的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，并因此在一些情况下被认为可用。化合物(1)的同位素标记的化合物同样可通过使用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，进行以下实例部分中披露的程序来制备。
化合物(1)可用作化学探针以便捕获靶标蛋白用于生物活性的低分子量化合物。换句话说，可使用如J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.[日本质谱学报],第51卷,第5期,2003,第492-498页或国际公开号WO2007/139149等中描述的技术，通过将标记基团或接头等掺入与发挥化合物(1)的活性所必需的结构部分不同的部分中，而将所述化合物转化成亲和色谱法探针或光亲和探针等。
待用于化学探针的标记基团或接头等的实例包括由如下(1)至(5)组成的组中所列出的基团：
(1)蛋白质标记基团，如光亲和标记基团(如苯甲酰基基团、苯甲酮基团、叠氮基基团、羰基叠氮基基团、二氮丙啶基团、烯酮基团、重氮基团、和硝基基团)以及化学亲和基团(如其中α碳原子被卤素原子替代的酮基团；氨基甲酰基基团；酯基团；烷硫基基团；迈克尔受体(如α,β-不饱和酮基团和α,β-不饱和酯基团)；和环氧乙烷基团)，
(2)可切割接头，如-S-S-、-O-Si-O-、单糖(如葡萄糖基团和半乳糖基团)、或二糖(如乳糖)、以及可通过酶反应切割的寡肽接头，
(3)采捕标签(fishing tag)基团，如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙酰基基团，
(4)放射性标记基团，如125I、32P、3H、和14C；荧光标记基团，如荧光素、罗丹明、丹酰、伞形酮、7-硝基呋咕基、以及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙酰基基团；化学发光基团，如萤光素和鲁米诺；以及可检测的标记物，如镧系金属离子和包括镭离子的重金属离子，或
(5)能够附接至固相支持物的基团，如玻璃珠、玻璃床、微量滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠以及尼龙床。
根据以上文献等中描述的方法，通过将选自由上述(1)至(5)组成的组的标记基团等掺入化合物(1)中而制备的探针可以用作化学探针来识别经标记的蛋白质，例如，这些经标记的蛋白质可用于寻找新的药物靶标。
实例
根据本发明的化合物可以使用如在例如下文所述的生产实例和实例中所述的方法产生。应注意的是，这些方法是示例性的，并且在任何情况下，根据本发明的化合物并不限于以下具体实例。
如本文所用的缩写如下：
缩写
SPhos：2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
DMSO：二甲亚砜
实例1 2,6-二氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000181
在室温下，向如生产实例1-2中所述的[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(21mg，0.12mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.033mL，0.19mmol)，随后添加2,6-二氯苯甲酰氯(0.014mL，0.095mmol)，并且将所得物在相同温度下搅拌过夜。将反应混合物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，以给出标题化合物(30mg，93％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.40(s,3H),4.51(s,2H),4.67(d,J＝5.86Hz,2H),6.07(br.s.,1H),7.10-7.15(m,1H),7.18(dd,J＝7.81,1.56Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.36-7.41(m,1H)。
生产实例1-1 4-溴-2-氟-1-(甲氧基甲基)苯
Figure BDA0002549825390000182
在室温下，向4-溴-2-氟苄基溴(10g，37mmol)和甲醇(37mL)的混合物中添加甲醇钠(28％在甲醇中，3.2mL，16mmol)，并且将所得物在相同温度下搅拌3小时。在室温下，将甲醇钠(28％在甲醇中，6.4mL，31mmol)进一步添加至反应混合物中，并且将所得物在相同温度下再搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩后，向残余物中添加庚烷和水，并且将所得物用饱和氯化铵水溶液中和。用庚烷萃取后，将有机层依次用水和盐水洗涤并且经硫酸镁干燥。通过过滤除去固体，并在减压下蒸发滤液以除去溶剂，以给出标题化合物(7.6g，93％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.41(s,3H),4.45-4.50(m,2H),7.21-7.26(m,1H),7.28-7.32(m,2H)。
生产实例1-2[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺
Figure BDA0002549825390000191
向如生产实例1-1中所述的4-溴-2-氟-1-(甲氧基甲基)苯(2.0g，9.1mmol)、[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]三氟硼酸钠(4.6g，18mmol)、乙酸钯(II)(0.31g，1.4mmol)、SPhos(1.4g，3.3mmol)和碳酸钠(4.8g，46mmol)的混合物中依次添加1,4-二噁烷(34mL)和水(17mL)，并且将所得物在110℃在氮气氛下搅拌22小时。将水合肼(3.1mL，64mmol)和1-丙醇(51mL)添加至反应混合物中，并且将所得物在110℃下再搅拌24小时。将混合物冷却至室温，随后添加二氯甲烷和盐水，将反应混合物通过celiteTM过滤，并将固体用二氯甲烷洗涤。将滤液的有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取(三次)。将所有有机层合并，并经硫酸镁干燥。通过过滤除去固体，并在减压下蒸发滤液以除去溶剂。将残余物在NH硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100梯度)进行纯化。将所得的粗产物溶解于二乙醚中，然后用2N盐酸萃取。将所得的水层依次用二乙醚洗涤(一次)和乙酸乙酯洗涤(三次)，随后用5N氢氧化钠水溶液碱化。将溶液用二氯甲烷萃取(三次)，并经硫酸镁干燥。通过过滤除去固体，并在减压下蒸发滤液以除去溶剂，以给出标题化合物(1.5g，94％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.40(s,3H),3.87(s,2H),4.51(s,2H),6.99-7.14(m,2H),7.35(t,J＝7.61Hz,1H)。
实例2 2,6-二氯-N-{[3,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000201
在室温下，向如生产实例2-3中所述的[3,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(23mg，0.12mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.033mL，0.36mmol)，随后添加2,6-二氯苯甲酰氯(0.026mL，0.18mmol)，并且将所得物在相同温度下搅拌1小时。将所得的反应混合物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝19:1至1:1梯度)进行纯化，以给出标题化合物(38mg，88％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.42(s,3H),4.48(s,2H),4.67(d,J＝5.86Hz,2H),6.38(br.s,1H),7.07-7.16(m,2H),7.18-7.28(m,1H),7.29-7.34(m,2H)。
生产实例2-1(4-溴-2,5-二氟苯基)甲醇
Figure BDA0002549825390000202
在室温在氮气氛下，向4-溴-2,5-二氟苯甲酸(2.4g，10mmol)和四氢呋喃(25mL)的混合物中添加硼烷二甲基硫醚复合物(2.5mL，26mmol)。搅拌1.5小时后，将反应混合物在冰浴中冷却，随后缓慢滴加甲醇(10mL)。在室温下搅拌30分钟后，添加盐水，并将所得物用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥。通过过滤除去固体，并在减压下蒸发滤液以除去溶剂。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝9:1至0:10梯度)进行纯化，以给出标题化合物(2.0g，96％纯度(如通过NMR判断)，87％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):1.89(br.s,1H),4.72(d,J＝3.12Hz,2H),7.23-7.31(m,2H)。
生产实例2-2 1-溴-2,5-二氟-4-(甲氧基甲基)苯
Figure BDA0002549825390000203
在冰冷却在氮气氛下，向如生产实例2-1中所述的(4-溴-2,5-二氟苯基)甲醇(2.0g，8.7mmol)和二甲基甲酰胺(9mL)的混合物中添加氢化钠(60wt％，0.21g，5.2mmol)，并且将所得物在相同温度下搅拌20分钟。在冰冷却下添加甲基碘(2.7mL，44mmol)，并且将所得物在相同温度下再搅拌1小时。在冰冷却下，向所得的反应混合物中进一步添加氢化钠(60wt％，0.21g，5.2mmol)，并且将所得物搅拌2小时。在冰冷却下添加水以终止反应，然后将溶液用饱和氯化铵水溶液中和，并且将所得物用乙酸乙酯萃取。将所得的有机层依次用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。通过过滤除去固体，并在减压下蒸发滤液以除去溶剂。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝9:1至3:2梯度)进行纯化，以给出标题化合物(1.8g，87％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.42(s,3H),4.45(s,2H),7.10-7.37(m,2H)。
生产实例2-3(2,5-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基)甲胺
Figure BDA0002549825390000211
向如生产实例2-2中所述的1-溴-2,5-二氟-4-(甲氧基甲基)苯(1.8g，7.6mmol)、[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]三氟硼酸钠(3.8g，15mmol)、乙酸钯(II)(0.26g，1.1mmol)、SPhos(1.1g，2.7mmol)和碳酸钠(4.0g，38mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(34mL)和水(17mL)，并且在110℃在氮气氛下搅拌18小时。将一水合肼(2.6mL，53mmol)和1-丙醇(43mL)添加至所得的反应混合物中，并且将所得物在110℃下再搅拌21小时。冷却至室温后，添加二氯甲烷和盐水，并且将反应混合物通过celiteTM过滤，并将固体用二氯甲烷洗涤。将滤液的有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取(三次)。将所有有机层合并，并经硫酸镁干燥。通过过滤除去固体，并在减压下蒸发滤液以除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，然后用2N盐酸萃取。将所得的水层用乙酸乙酯洗涤(两次)，随后用5N氢氧化钠水溶液碱化。将溶液用二氯甲烷萃取(三次)，并经硫酸镁干燥。通过过滤除去固体，并在减压下蒸发滤液以除去溶剂。将残余物在NH硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝9:1至1:4梯度)进行纯化，以给出标题化合物(1.2g，81％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.41(s,3H),3.87(s,2H),4.48(s,2H),7.03-7.14(m,2H)。
实例3 2,6-二氯-N-[4-(甲氧基甲基)苄基]苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000221
在室温下，向[4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(21mg，0.12mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物中添加三乙胺(0.040mL，0.29mmol)，随后添加2,6-二氯苯甲酰氯(0.021mL，0.14mmol)，并且将所得物在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝4:1至3:2梯度)进行纯化，以给出标题化合物(34mg，93％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.35(s,3H),4.42(s,2H),4.64(d,J＝5.50Hz,2H),6.09(br.s.,1H),7.19-7.26(m,1H),7.26-7.32(m,4H),7.32-7.41(m,2H)。
实例4 2,6-二氯-N-{[4-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]甲基}苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000222
在冰冷却下，向如生产实例4-2中所述的[4-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]甲胺(19mg，0.12mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.040mL，0.19mmol)，随后添加2,6-二氯苯甲酰氯(0.017mL，0.12mmol)，并且将所得物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化并用二乙醚研磨，以给出标题化合物(23mg，59％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):2.32(s,3H),3.39(s,3H),4.43(s,2H),4.65(d,J＝5.86Hz,2H),5.95(br.s.,1H),7.19-7.23(m,2H),7.24-7.27(m,2H),7.28-7.33(m,3H)。
生产实例4-1 4-(甲氧基甲基)-3-甲基苄腈
Figure BDA0002549825390000231
在室温下，向甲醇钠(28％在甲醇中，0.049mL，0.24mmol)和甲醇(1mL)的混合物中添加4-(溴甲基)-3-甲基苄腈(50mg，0.24mmol)，并且将所得物在相同温度下搅拌4小时。在室温下，将乙酸添加至反应混合物中直至中和完成，并在减压下蒸发混合物以除去溶剂。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝8:1)进行纯化，以给出标题化合物(27mg，69％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):2.33(s,3H),3.45(s,3H),4.47(s,2H),7.44-7.51(m,3H)。
生产实例4-2[4-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]甲胺
Figure BDA0002549825390000232
在冰冷却下，向氯化铝(200mg，1.5mmol)和四氢呋喃(3mL)的混合物中滴加氯化铝锂(2.5M在四氢呋喃中，0.40mL，0.99mmol)，并且将所得物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，将如生产实例4-1中所述的4-(甲氧基甲基)-3-甲基苄腈(53mg，0.33mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物滴加至反应混合物中，并且将所得物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向反应混合物中添加28％氨水溶液，并且将所得物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过celiteTM过滤，并在减压下蒸发滤液以除去溶剂，以给出标题化合物(55mg)。
质谱(ESI)m/z:166(M+H)+
实例5 2-溴-6-氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000233
在冰冷却下，向2-溴-6-氯苯甲酸(270mg，1.1mmol)和二氯甲烷(4mL)的混合物中依次添加N,N-二异丙基乙胺(0.39mL，2.3mmol)和如生产实例1-2中所述的[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(210mg，1.3mmol)。在冰冷却下，将HATU(520mg，1.4mmol)添加至反应混合物中，并且将所得物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝4:1至1:1梯度)进行纯化，以给出标题化合物(300mg，68％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.41(s,3H),4.51(s,2H),4.68(d,J＝5.86Hz,2H),6.01(d,J＝4.69Hz,1H),7.15(dd,J＝10.54,1.17Hz,1H),7.17-7.22(m,2H),7.35-7.42(m,2H),7.48-7.51(m,1H),7.48-7.51(m,1H)。
实例6 2-氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000241
在室温下，向如生产实例1-2中所述的[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(30mg，0.18mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.061mL，0.36mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物中添加2-氯苯甲酰氯(0.022mL，0.18mmol)，并且将所得物在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝3:2)进行纯化，以给出标题化合物(47mg，86％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.41(s,3H),4.51(s,2H),4.66(d,J＝5.86Hz,2H),6.54(br.s.,1H),7.09(dd,J＝10.54,1.56Hz,1H),7.16(dd,J＝7.81,1.56Hz,1H),7.31-7.43(m,4H),7.69-7.73(m,1H)。
实例7 2-溴-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000242
在室温下，向如生产实例1-2中所述的[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(30mg，0.18mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.061mL，0.36mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物中添加2-溴苯甲酰氯(0.023mL，0.18mmol)，并且将所得物在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝3:2)进行纯化，以给出标题化合物(49mg，78％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.41(s,3H,)4.51(s,2H),4.65(d,J＝5.86Hz,2H),6.31(br.s.,1H),7.10(dd,J＝10.54,1.56Hz,1H),7.17(dd,J＝7.81,1.56Hz,1H),7.26-7.31(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.58(ddd,J＝9.18,7.81,1.37Hz,2H)。
实例8 2-溴-6-氟-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000251
在冰冷却下，向2-溴-6-氟苯甲酸(15mg，0.068mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物中依次添加N,N-二异丙基乙胺(0.029mL，0.17mmol)和如生产实例1-2中所述的[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(17mg，0.10mmol)。在冰冷却下，将HATU(39mg，0.10mmol)添加至反应混合物中，并且将所得物在室温下搅拌过夜。将水添加至反应混合物中，并且将所得物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水依次洗涤，并在减压下蒸发以除去溶剂。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝3:1至3:2梯度)进行纯化，以给出标题化合物(20mg，80％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.41(s,3H),4.51(s,2H),4.67(d,J＝6.25Hz,2H),6.07(br.s.,1H),7.07-7.14(m,2H),7.18(d,J＝8.20Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.37-7.42(m,2H)。
实例9 2-氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-6-(甲氧基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000252
在室温下，向如生产实例9-1中所述的2-氯-6-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(220mg，0.95mmol)、甲醇(0.6mL)和水(0.6mL)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(40mg，0.95mmol)，并且将所得物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下蒸发以除去溶剂。在冰冷却下，向残余物和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中依次添加N,N-二异丙基乙胺(0.40mL，2.4mmol)和如生产实例1-2中所述的[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(240mg，1.4mmol)。在冰冷却下，将HATU(540mg，1.4mmol)添加至反应混合物中，并且将所得物在室温下搅拌3小时。将水添加至反应混合物中，并且将所得物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水依次洗涤，并在减压下蒸发以除去溶剂。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝7:3至1:1梯度)进行纯化，以给出标题化合物(54mg，16％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.41(s,3H),3.46(s,3H),4.51(s,2H),4.69(d,J＝6.25Hz,2H),5.22(s,2H),6.05(br.s.,1H),7.04-7.10(m,2H),7.15-7.28(m,3H),7.38(t,J＝7.61Hz,1H)。
生产实例9-1 2-氯-6-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002549825390000261
在冰冷却下，向2-氯-6-羟基苯甲酸甲酯(970mg，5.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中依次添加碳酸钾(1.1g，7.8mmol)和甲氧基甲基氯(0.41mL，5.4mmol)，并且将所得物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，将碳酸钾(0.36g，2.6mmol)和甲氧基甲基氯(0.20mL，2.6mmol)依次添加至反应混合物中，并且将所得物在室温下搅拌过夜。将水添加至反应混合物中，并且将所得物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水依次洗涤，并在减压下蒸发以除去溶剂。将残余物通过NH硅胶过滤进行纯化，以给出标题化合物(1.2g，97％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.47(s,3H)3.46-3.48(m,3H)3.95(s,3H)5.19(s,2H)7.03-7.06(m,1H)7.06-7.09(m,1H)7.24-7.29(m,1H)。
实例10 2-氯-6-氟-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000271
在冰冷却下，向如生产实例1-2中所述的[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(16mg，0.095mmol)和二氯甲烷(0.5mL)的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.033mL，0.19mmol)和2-氯-6-氟苯甲酰氯(0.013mL，0.095mmol)，并且将所得物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝3:1至3:2梯度)进行纯化，以给出标题化合物(32mg，定量产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):3.40(s,3H),4.51(s,2H),4.67(d,J＝6.25Hz,2H),6.11(br.s.,1H),7.05(td,J＝8.49,0.98Hz,1H),7.10(d,J＝10.54Hz,1H),7.16(d,J＝7.81Hz,1H),7.21-7.24(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.39(t,J＝7.81Hz,1H)。
实例11N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-2,6-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000272
在冰冷却下，向2,6-二甲基苯甲酸(30mg，0.20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)的混合物中依次添加N,N-二异丙基乙胺(0.068mL，0.40mmol)和如生产实例1-2中所述的[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(34mg，0.20mmol)。在冰冷却下，将HATU(99mg，0.26mmol)添加至反应混合物中，并且将所得物在室温下搅拌3小时。将水添加至反应混合物中，并且将所得物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水依次洗涤，并在减压下蒸发以除去溶剂。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝75:25至65:35梯度)进行纯化，以给出标题化合物(42mg，70％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,6H),3.41(s,3H),4.51(s,2H),4.63(d,J＝5.86Hz,2H),5.94(br.s.,1H),7.01(d,J＝8.20Hz,2H),7.08(dd,J＝10.35,1.76Hz,1H),7.13-7.18(m,2H),7.39(t,J＝7.61Hz,1H)。
实例12 2-氯-N-[3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基]-6-异丙基苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000281
向如生产实例12-1中所述的2-氯-N-[3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基-6-(丙-1-烯-2-基)]苯甲酰胺(20mg，0.059mmol)、甲醇(1mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物中添加钯丝心蛋白(25mg，0.0059mmol)，并且将所得物在室温在氢气氛下搅拌过夜。将反应系统中的氢气用氮气替代，并且将反应混合物通过滤纸过滤。在减压下蒸发滤液以除去溶剂，并且将残余物在硅胶上通过色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝3:1至2:1梯度)进行纯化，以给出标题化合物(18mg，87％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):1.22(d,J＝6.70Hz,6H),3.04(dt,J＝13.60,6.95Hz,1H),3.39(s,3H),4.49(s,2H),4.64(d,J＝5.86Hz,2H),5.95(br.s.,1H),7.05-7.12(m,1H),7.16(dd,J＝7.95,1.22Hz,1H),7.20(td,J＝6.73,1.22Hz,1H),7.22-7.30(m,2H),7.37(t,J＝7.64Hz,1H)。
生产实例12-1 2-氯-N-[3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基-6-(丙-1-烯-2-基)]苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000282
向如实例5中所述的2-溴-6-氯-N-[3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基]苯甲酰胺(30mg，0.078mmol)、碳酸钠(12mg，0.12mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.5mg，0.0039mmol)的混合物中依次添加1,4-二噁烷(0.6mL)、纯水(0.2mL)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(19mL，0.10mmol)，并且将所得物在100℃下加热搅拌过夜。将反应混合物通过celiteTM过滤，并在减压下蒸发滤液以除去溶剂。将残余物在硅胶上通过薄层色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，以给出标题化合物(23mg，87％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):,2.04(s,3H),3.38(s,3H),4.49(s,2H),4.58(d,J＝6.11Hz,2H),5.02(br.s.,1H),5.16(t,J＝1.53Hz,1H),5.95(br.s.,1H),7.07(d,J＝10.39Hz,1H),7.09-7.16(m,2H),7.21-7.32(m,2H),7.32-7.42(m,1H)。
实例13 2,6-二氟-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000291
在冰冷却下，向如生产实例1-2中所述的[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺(32mg，0.19mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.033mL，0.19mmol)和2,6-二氟苯甲酰氯(0.054mL，0.32mmol)，并且将所得物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝4:1至1:1梯度)进行纯化，以给出标题化合物(46mg，93％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：3.39(s,3H),4.49(s,2H),4.64(d,J＝5.89Hz,2H),6.29(br.s.,1H),6.91-6.98(m,2H),7.05(dd,J＝10.65,1.59Hz,1H),7.13(dd,J＝7.93,1.59Hz,1H),7.32-7.41(m,2H)。
比较实例1N-[(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-2,6-二氯苯甲酰胺(Alda-1)可以直接从可商购的化合物中使用。
Figure BDA0002549825390000292
比较实例2 2,6-二氯-N-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)甲基]苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000293
在冰冷却下，向2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)甲胺(50mg，0.30mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.61mmol)和2,6-二氯苯甲酰氯(0.043mL，0.30mmol)，并且将所得物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在硅胶上通过柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，以给出标题化合物(94mg，92％产率)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm):4.24(s,4H),4.57(d,J＝5.47Hz,2H),5.94(br.s.,1H),6.81-6.92(m,3H),7.21-7.33(m,3H)。
比较实例3 2,6-二氯-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)苯甲酰胺
Figure BDA0002549825390000301
在冰冷却下，向3-氟-4-甲氧基苄胺(28.9mg，0.19mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物中添加三乙胺(0.040mL，0.29mmol)，随后添加2,6-二氯苯甲酰氯(0.021mL，0.14mmol)，并且将所得物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过celiteTM过滤，并在减压下蒸发滤液以除去溶剂。将残余物用庚烷/乙酸乙酯(1:1)研磨以给出标题化合物(47mg，60％产率)。
1H-NMR谱(DMSO-d6)δ(ppm):3.78(s,3H),4.37(d,J＝6.11Hz,2H),7.07-7.14(m,1H),7.14-7.20(m,1H),7.37-7.43(m,1H),7.47(s,1H),7.48(s,1H),9.07-9.17(m,1H)。
测试实例1
(化合物对醛脱氢酶2(ALDH2)的乙醛氧化速率的影响)
使用本领域已知的方法评估化合物对醛脱氢酶2(ALDH2)的乙醛氧化速率的影响。具体地，根据产品说明书，使用可商购的试剂盒PicoProbeTM醛脱氢酶活性测定试剂盒(来自生物视野公司(BioVision Inc.))进行测试。用移液管将如下所述的试剂依次添加至384孔板的每个孔中。
1.10μL可商购的ALDH2酶(来自ATGen公司)，所述酶溶解于ALDH测定缓冲液中以获得1μg/mL的浓度
2.用ALDH测定缓冲液制备的10μL的30μM或3μM化合物溶液(含3％DMSO)
3.10μL的反应混合物，所述混合物由7.82μL的ALDH测定缓冲液、0.55μL的PicoProbe、0.27μL的底物混合物、以及1.36μL的乙醛组成
在添加3之前，将板在室温下孵育5分钟。在添加3之后，使用EnVision 2101多标记酶标仪(来自珀金埃尔默公司(PerkinElmer Inc.))在室温下经60分钟测定荧光。每间隔2分钟进行一次测量。
在535nm的激发波长和587nm的发射波长下检测荧光。
表1列出了添加化合物时的氧化速率，其中所述速率是基于在不存在化合物的情况下乙醛氧化速率为100的假设计算的。对于10μM的化合物浓度，将比较实例1化合物的速率归一化为值“175”，而对于1μM的化合物浓度，将比较实例1化合物的速率归一化为值“137”。结果表明，根据本发明的化合物以与比较实例化合物类似的方式提高了乙醛氧化速率。
[表1]
Figure BDA0002549825390000311
Figure BDA0002549825390000321
测试实例2
(产生的反应性代谢物的量的比较)
使用下述方法评估化合物产生反应性代谢物的能力。通过向100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中添加1mg/mL人体肝脏微粒体、0.2mmol/L化合物和0.1mmol/L RI标记的捕获剂、最后是1mmol/L NADPH，而开始细胞色素P450(CYP)依赖性代谢。在37℃下孵育60分钟之后，添加反应混合物(0.1mL)和等体积的乙腈以终止代谢反应。将0.8mL水添加至离心的上清液中之后，将0.5mL所得溶液注入连接至检波器的HPLC中，并定量分析反应性代谢物和RI标记的捕获剂之间的共价复合物的RI强度。
如表2中所示的结果表明，根据本发明的化合物比氯氮平(已知其通过产生反应性代谢物诱导严重的血液毒性和肝毒性)和比较实例化合物产生的反应性代谢物的量更少。
[表2]
Figure BDA0002549825390000322
Figure BDA0002549825390000331
测试实例3
(对角叉菜胶诱导的疼痛的抑制作用)
此实验参考Science Translational Medicine[科学转化医学]6,251r118(2014)进行。使用7周龄的雄性C57 BL/6J小鼠(日本查尔斯河实验室(Charles River Japan))。将角叉菜胶通过左后爪的足底注射皮下施用至小鼠，以诱导足垫中的机械性异常性疼痛。在诱导后180min，通过将冯·弗雷细丝(von Frey filament)(上升弯曲力0.16g)施加至后爪的足垫来评估机械性刺激诱发的退缩反应。将细丝垂直地施加至足垫，使得细丝弯曲6秒。将退缩反应以三个阶段进行评分(0：无反应或惊吓反应(移动爪但不抬起爪)；1：抬起爪；2：舔舐或摇动爪)。对小鼠进行十次刺激，并计算十次刺激的得分之和(退缩得分)。
将实例1的化合物溶解于注射用DMSO/5％葡萄糖溶液(按体积比计1:1)中。将化合物以12mg/kg的剂量(媒剂治疗组中无化合物)并且以5mL/kg的体积皮下施用至小鼠的颈后部位共三次：角叉菜胶注射前15min、以及角叉菜胶注射后30min和150min。将角叉菜胶溶解于生理盐水中以制备1.5％溶液，并将其以7μL/只皮下施用至后爪的足垫。
使用Wilcoxon秩和检验来比较媒剂治疗组和实例1治疗组。将显著水平计算为5％，分为小于5％(p<0.05)和小于1％(p<0.01)。对于显著差异检验，使用了可商购的统计程序SAS SYSTEM(SAS软件版本9.1.3；日本SAS学会(SAS Institute Japan Ltd))。如表3中所示，表明根据本发明的化合物抑制角叉菜胶诱导的疼痛。
[表3]
Figure BDA0002549825390000341
每个值均显示平均值±S.E。
Pre：诱导前
与媒剂组显著不同(**：p<0.01)

Claims (17)

1.一种由式(1)表示的化合物：
Figure FDA0002549825380000011
或其药学上可接受的盐，其中
X和Y彼此相同或不同，并且表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团、或C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团可以被C1-6烷氧基基团取代，并且
Z和W彼此相同或不同，并且表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述卤素原子是氟原子、氯原子、或溴原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-6烷基基团是甲基基团或异丙基基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基基团、异丙基基团、或甲氧基甲氧基基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是氯原子、溴原子、或甲基基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是氢原子、氟原子、或甲基基团。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是氢原子或氟原子。
8.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(1)2,6-二氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(2)2,6-二氯-N-{[3,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(3)2,6-二氯-N-[4-(甲氧基甲基)苄基]苯甲酰胺，
(4)2,6-二氯-N-{[4-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]甲基}苯甲酰胺，
(5)2-溴-6-氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(6)2-氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(7)2-溴-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(8)2-溴-6-氟-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(9)2-氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-6-(甲氧基甲基)苯甲酰胺，
(10)2-氯-6-氟-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺，
(11)N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-2,6-二甲基苯甲酰胺，
(12)2-氯-N-[3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基]-6-异丙基苯甲酰胺，以及
(13)2,6-二氟-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺。
9.由下式表示的2,6-二氯-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺：
Figure FDA0002549825380000021
或其药学上可接受的盐。
10.由下式表示的2,6-二氯-N-{[4-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]甲基}苯甲酰胺：
Figure FDA0002549825380000022
或其药学上可接受的盐。
11.由下式表示的2-溴-6-氟-N-{[3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}苯甲酰胺：
Figure FDA0002549825380000031
或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于放射性皮炎的治疗剂。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于骨质疏松症的治疗剂。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于范科尼贫血的治疗剂。
16.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于炎性疼痛的治疗剂。
17.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物是ALDH2活化剂。
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