CN105358531A - 线粒体醛脱氢酶-2调节剂和其使用方法 - Google Patents

线粒体醛脱氢酶-2调节剂和其使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供用作线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)活性的调节剂的式(I)化合物，和制备这些化合物的方法：

Description

线粒体醛脱氢酶-2调节剂和其使用方法
交叉引用
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请号61/782,071的权益，该申请以引用的方式整体并入本文。
关于联邦资助的研究的声明
本发明在政府支持下根据由美国国立卫生研究院授权的合同AA011147进行。政府对本发明享有某些权利。
引言
线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)在细胞核基因组中编码并且转运至线粒体中。ALDH2为由四个同一的亚单位构成的四聚体蛋白，各亚单位由500个氨基酸残基组成。这种四聚体可被视为二聚体的二聚体。形成二聚体的单体之间的界面与形成所述四聚体的两种二聚体之间的界面不同并且更广泛。各亚单位由三个主要结构域构成：催化结构域、辅酶或NAD+-结合结构域以及寡聚化结构域。
与ALDH2相关的疾病和病况包括缺血应激、慢性自由基相关疾病、急性自由基相关疾病、对硝化甘油不敏感(例如，在心绞痛和心力衰竭中)、高血压、糖尿病、骨质疏松症、癌症、范科尼贫血、阿尔茨海默病、帕金森病、酗酒(alcoholism)、醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉(alcoholintoxication)、醇依赖、醇类中毒(alcoholpoisoning)、醇消耗症状以及麻醉药成瘾。本公开的化合物可为ALDH2的调节剂，即ALDH2的激动剂或ALDH2的拮抗剂。ALDH2的激动剂还适用于降低受试者中如乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚、聚氯乙烯、异源醛以及生源醛的化合物的水平。ALDH2的激动剂还适用于降低受试者中在被摄取、吸收或吸入时产生ALDH2的醛底物的化合物的水平。ALDH2的拮抗剂适用于治疗或预防如癌症的病症，其中所述ALDH2拮抗剂用作标准癌症疗法的佐剂。ALDH2的拮抗剂还适用于治疗或预防酗酒和麻醉药成瘾。本公开解决了这些需要。
概述
本公开提供用作线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)活性的调节剂的化合物，和制备本公开的化合物的方法。
本公开涉及下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
A选自C和S；
X2选自CR2、N以及NO；
X3选自CR3、N以及NO；
X4选自CR4、N以及NO；
Xd选自CRd、N以及NO；
Ra、Rb、Rc、Rd以及Re独立地选自氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、NO2、NHR6、NR6R6、S(O)pR6、C(O)R6、C(O)OR6、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；
或者，Rb和Rc一起形成含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中所述杂环任选地被一个或多个R8取代；
Rf、Rg以及Rh独立地选自氢和C1-C6烷基；
R1、R2、R3、R4以及R5独立地选自氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OR7、NH2、NO2、NHR7、NR7R7、S(O)qR7、C(O)R7、C(O)OR7、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；
R6选自氢和C1-C6烷基；
R7选自(a)氢，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6烯基，(d)C2-C6炔基，(e)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及(f)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；
其中(b)-(f)任选地被一个或多个R8取代；
R8选自(a)卤素，(b)OH，(c)NO2，(c)NH2，(d)C(O)OH，(e)NH(C1-C6烷基)，(f)N(C1-C6烷基)2，(g)C(O)O-(C1-C6烷基)，(h)C1-C6烷基，(i)C1-C6烷氧基，(j)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，(k)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；以及(l)＝O；
其中(e)-(k)任选地被一个或多个R9取代；
R9选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2以及S(O)q-(C1-C6烷基)；
n为1或2；
p为1或2；
q为0、1或2；
条件是不为以及
条件是所述化合物不选自：
以及
在一个实施方案中，本公开涉及式II化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式III化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IV化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III或IV化合物，其中Rb为卤素、OH或C1-C6烷氧基。在另一实施方案中，Rb为卤素。
在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III或IV化合物，其中Rc为卤素、OH或C1-C6烷氧基。在另一实施方案中，Rc为C1-C6烷氧基。在另一实施方案中，Rc为甲氧基或乙氧基。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIa化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIIa化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IVa化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIb化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIIb化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IVb化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R1为卤素。在另一实施方案中，R1为F、Cl或Br。
在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R7为C1-C6烷基或3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环；其中所述烷基和碳环任选地被R8取代。在另一实施方案中，R7为任选地被R8取代的C1-C6烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R8选自(a)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，和(b)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中所述碳环和杂环任选地被R9取代。在一个实施方案中，R9选自卤素、OH以及C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIc化合物：
其中
R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，
R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，
R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及
R9为C1-C6烷基，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIIc化合物：
其中
R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，
R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，
R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及
R9为C1-C6烷基，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IVc化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，
R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，
R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及
R9为C1-C6烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及一种选自表1的化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
W选自C和S；
Y2选自CR2y、N以及NO；
Y3选自CR3y、N以及NO；
Y4选自CR4yR4y和NR4y；
Y5选自CR5yR5y和NR5y；
R1y、R2y、R3y、R4y以及R5y独立地选自(a)氢，(b)卤素，(c)OH，(d)C1-C6烷基，(e)C1-C6烷氧基，(f)OR9y，(g)NH2，(h)NO2，(i)NHR9y，(j)NR9yR9y，(k)S(O)tR9y，(l)C(O)R9y，(m)C(O)OR9y，(n)CF3，(o)CF2H，(p)CFH2，(q)OCF3，(r)OCF2H，(s)OCFH2，(t)(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及(u)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的(CH2)v-3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；
其中(t)-(u)任选地被R10y取代；
或者，两个R4y或两个R5y一起形成＝O；
R6y选自氢和C1-C6烷基；
R7y和R8y独立地选自卤素、OH、NO2、NH2、C(O)OH、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；
R9y选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2以及S(O)t-(C1-C6烷基)；
R10y选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2
m为1或2；
t为0、1或2；
u为0、1、2、3、4、5或6；以及
v为0、1、2、3、4、5或6。
在一个实施方案中，本公开涉及式Va化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式Vb化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式V、Va以及Vc化合物，其中R4y选自氢、(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环或含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的(CH2)v-3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环。在另一实施方案中，R4y选自(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环。
在一个实施方案中，本公开涉及式Vc化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式Vd化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式V、Vc以及Vd化合物，其中R5y选自氢、(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环或含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的(CH2)v-3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环。在另一实施方案中，R5y选自(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环。
在一个实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗或预防醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉、醇依赖、醇类中毒或醇消耗症状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述醇类中毒为甲醇中毒。在一个实施方案中，所述醇类中毒为急性醇类中毒。在一个实施方案中，所述醇致醉为急性醇致醉。在一个实施方案中，所述醇消耗症状为宿醉症状。在另一实施方案中，所述宿醉症状选自由脱水、疲劳、头痛、身体疼痛、呕吐、腹泻、肠胃气胀、虚弱、升高的体温和心率、唾液分泌过多、难以集中、发汗、焦虑、烦躁不安、易怒、对光和噪声敏感、不正常运动功能、睡眠问题、严重饥饿、口臭以及深度知觉缺乏组成的组。
在一个实施方案中，所述治疗或预防醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉、醇依赖、醇类中毒或醇消耗症状的方法进一步包括施用阿片受体拮抗剂。在一个实施方案中，所述阿片受体拮抗剂为纳曲酮。
在一个实施方案中，本公开涉及一种隔绝暴露于醇或醛的受试者中的醛的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。
在一个实施方案中，本公开涉及一种降低以毒性水平存在于受试者中的醛的水平至低于所述毒性水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物，其中所述醛为生源醛或异源醛。在一个实施方案中，所述生源醛为乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羟基苯基乙醛(DOPAL)、3,4-二羟基苯基乙醇醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、巴豆醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛(HNE)。在一个实施方案中，所述异源醛为所摄取或所吸入的环境醛。
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗或预防受试者中的急性或慢性自由基相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述急性自由基相关疾病选自癫痫和皮肤的光损伤。
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗或预防受试者中的眼睛病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述眼睛病症选自年龄相关性白内障、继发性白内障、外伤性白内障、先天性白内障、年龄相关性黄斑变性以及辐射性白内障。
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗或预防受试者中辐射诱导的上皮细胞损伤的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述辐射诱导的损伤导致辐射性皮炎。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之前施用。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之后施用。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之前和之后施用。在一个实施方案中，所述辐射诱导的损伤导致粘膜炎。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物施用于所述受试者中的粘膜表面。
在一个实施方案中，本公开涉及一种降低受试者将发展头颈癌的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或组合物。在一个实施方案中，所述受试者习惯性使用槟榔。在一个实施方案中，所述组合物为牙膏、牙齿凝胶、牙粉、漱口剂、口香糖或锭剂。在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，所述方法包括施用：a)本公开的化合物或药物组合物；和b)癌症化学治疗剂或电离辐射，其中所述化合物或组合物和所述癌症化学治疗剂，或化合物或组合物和所述电离辐射以组合有效量施用以治疗或预防所述癌症。在一个实施方案中，所述化学治疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱以及类固醇激素。在一个实施方案中，所述烷化剂选自氮芥(nitrogenmustards)、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯以及三氮烯，包括但不限于二氯甲二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲霉素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、甲川氯(chlormethine)、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、达卡巴嗪以及替莫唑胺。
在一个实施方案中，所述电离辐射经由外束辐射疗法或近距离放射疗法施用。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物的施用减少治疗或预防所述癌症所需的所述化学治疗剂或所述电离辐射的量。
在一个实施方案中，本公开涉及一种降低受试者将发展口腔癌或肺癌的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物通过选自肌肉内、静脉内、皮下、口服以及表面的途径施用。
在一个实施方案中，本公开涉及一种合成本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉、醇依赖、醇类中毒或醇消耗症状的药剂。
在一个实施方案中，所述醇类中毒为甲醇中毒。
在一个实施方案中，所述醇类中毒为急性醇类中毒。
在一个实施方案中，所述醇致醉为急性醇致醉。
在一个实施方案中，所述醇消耗症状为宿醉症状。
在一个实施方案中，所述宿醉症状选自由脱水、疲劳、头痛、身体疼痛、呕吐、腹泻、肠胃气胀、虚弱、升高的体温和心率、唾液分泌过多、难以集中、发汗、焦虑、烦躁不安、易怒、对光和噪声敏感、不正常运动功能、睡眠问题、严重饥饿、口臭以及深度知觉缺乏组成的组。
在一个实施方案中，所述用途进一步包括施用阿片受体拮抗剂。
在一个实施方案中，所述阿片受体拮抗剂为纳曲酮。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于隔绝暴露于醇或醛的受试者中的醛的药剂。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于降低以毒性水平存在于受试者中的醛的水平至低于所述毒性水平的药剂，其中所述醛为生源醛或异源醛。
在一个实施方案中，所述生源醛为乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羟基苯基乙醛(DOPAL)、3,4-二羟基苯基乙醇醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、巴豆醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛(HNE)。
在一个实施方案中，所述异源醛为所摄取或所吸入的环境醛。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中的急性或慢性自由基相关疾病的药剂。
在一个实施方案中，所述急性自由基相关疾病选自癫痫和皮肤的光损伤。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中的眼睛病症的药剂。
在一个实施方案中，所述眼睛病症选自年龄相关性白内障、继发性白内障、外伤性白内障、先天性白内障、年龄相关性黄斑变性以及辐射性白内障。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中辐射诱导的上皮细胞损伤的药剂。
在一个实施方案中，所述辐射诱导的损伤导致辐射性皮炎。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之前施用。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之后施用。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之前和之后施用。
在一个实施方案中，所述辐射诱导的损伤导致粘膜炎。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物施用于所述受试者中的粘膜表面。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于降低受试者将发展头颈癌的可能性的药剂。
在一个实施方案中，所述受试者习惯性使用槟榔。
在一个实施方案中，所述组合物为牙膏、牙齿凝胶、牙粉、漱口剂、口香糖或锭剂。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中的癌症的药剂，所述用途进一步包含癌症化学治疗剂或电离辐射，其中所述化合物或组合物和所述癌症化学治疗剂，或化合物或组合物和所述电离辐射以组合有效量施用以治疗或预防所述癌症。
在一个实施方案中，所述化学治疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱以及类固醇激素。
在一个实施方案中，所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯以及三氮烯，包括但不限于二氯甲二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲霉素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、甲川氯、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、达卡巴嗪以及替莫唑胺。
在一个实施方案中，所述电离辐射经由外束辐射疗法或近距离放射疗法施用。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物的施用减少治疗或预防所述癌症所需的所述化学治疗剂或所述电离辐射的量。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于降低受试者将发展口腔癌或肺癌的可能性的药剂。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物通过选自肌肉内、静脉内、皮下、表面以及口服的途径施用。
附图简述
图1为示出在10mM乙醛测定中测试的本公开的化合物的酶活性(％)的图。
图2为示出在1mM乙醛测定中测试的本公开的化合物的酶活性(％)的图。
图3为示出在0.5mM乙醛测定中测试的化合物的酶活性(％)的图。
图4为示出针对大鼠的静脉内(IV)或口服(PO)施用随时间的血浆浓度(ng/mL)的图。
图5为示出针对IV或PO施用的血浆浓度(ng/mL)和肝浓度(ng/g)的图。
图6为示出在120min、180min以及300min时小鼠的行为的图。
图7为示出在75min和180min时的醇浓度(mg/dL)的图。
图8为示出醇浓度(mg/dL)对时间(h)的图。
图9为示出针对ALDH2(野生型，W)和ALDH2(突变型，M)的Vmax的图。
图10为示出光密度(OD)(340nM)对时间的图。
图11为示出本公开的化合物对未纯化的人类肝匀浆(n＝5)的影响的图。
图12为示出化合物161的ALDH酶活性(NADH，μmol/mg蛋白)对时间的图。
详述
1.本公开的化合物
本公开涉及下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
A选自C和S；
X2选自CR2、N以及NO；
X3选自CR3、N以及NO；
X4选自CR4、N以及NO；
Xd选自CRd、N以及NO；
Ra、Rb、Rc、Rd以及Re独立地选自氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、NO2、NHR6、NR6R6、S(O)pR6、C(O)R6、C(O)OR6、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；
或者，Rb和Rc一起形成含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中所述杂环任选地被一个或多个R8取代；
Rf、Rg以及Rh独立地选自氢和C1-C6烷基；
R1、R2、R3、R4以及R5独立地选自氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OR7、NH2、NO2、NHR7、NR7R7、S(O)qR7、C(O)R7、C(O)OR7、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；
R6选自氢和C1-C6烷基；
R7选自(a)氢，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6烯基，(d)C2-C6炔基，(e)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及(f)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；
其中(b)-(f)任选地被一个或多个R8取代；
R8选自(a)卤素，(b)OH，(c)NO2，(c)NH2，(d)C(O)OH，(e)NH(C1-C6烷基)，(f)N(C1-C6烷基)2，(g)C(O)O-(C1-C6烷基)，(h)C1-C6烷基，(i)C1-C6烷氧基，(j)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，(k)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；以及(l)＝O
其中(e)-(k)任选地被一个或多个R9取代；
R9选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2以及S(O)q-(C1-C6烷基)；
n为1或2；
p为1或2；
q为0、1或2；
条件是不为以及
条件是所述化合物不选自：
以及
在一个实施方案中，本公开涉及式II化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式III化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IV化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III或IV化合物，其中Rb为卤素、OH或C1-C6烷氧基。在另一实施方案中，Rb为卤素。
在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III或IV化合物，其中Rc为卤素、OH或C1-C6烷氧基。在另一实施方案中，Rc为C1-C6烷氧基。在另一实施方案中，Rc为甲氧基或乙氧基。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIa化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIIa化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IVa化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIb化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIIb化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式IVb化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R1为卤素。在另一实施方案中，R1为F、Cl或Br。
在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R7为C1-C6烷基或3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环；其中所述烷基和碳环任选地被R8取代。在另一实施方案中，R7为任选地被R8取代的C1-C6烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R8选自(a)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，和(b)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中所述碳环和杂环任选地被R9取代。在一个实施方案中，R9选自卤素、OH以及C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIc化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，
R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，
R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及
R9为C1-C6烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及式IIIc化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，
R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，
R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及
R9为C1-C6烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及式IVc化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，
R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，
R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及
R9为C1-C6烷基。
在一个实施方案中，本公开涉及一种选自表1的化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
W选自C和S；
Y2选自CR2y、N以及NO；
Y3选自CR3y、N以及NO；
Y4选自CR4yR4y和NR4y；
Y5选自CR5yR5y和NR5y；
R1y、R2y、R3y、R4y以及R5y独立地选自(a)氢，(b)卤素，(c)OH，(d)C1-C6烷基，(e)C1-C6烷氧基，(f)OR9y，(g)NH2，(h)NO2，(i)NHR9y，(j)NR9yR9y，(k)S(O)tR9y，(l)C(O)R9y，(m)C(O)OR9y，(n)CF3，(o)CF2H，(p)CFH2，(q)OCF3，(r)OCF2H，(s)OCFH2，(t)(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及(u)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的(CH2)v-3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；
其中(t)-(u)任选地被R10y取代；
或者，两个R4y或两个R5y一起形成＝O；
R6y选自氢和C1-C6烷基；
R7y和R8y独立地选自卤素、OH、NO2、NH2、C(O)OH、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；
R9y选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2以及S(O)t-(C1-C6烷基)；
R10y选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2
m为1或2；
t为0、1或2；
u为0、1、2、3、4、5或6；以及
v为0、1、2、3、4、5或6。
在一个实施方案中，本公开涉及式Va化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式Vb化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式V、Va以及Vc化合物，其中R4y选自氢、(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环或含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的(CH2)v-3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环。在另一实施方案中，R4y选自(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环。
在一个实施方案中，本公开涉及式Vc化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式Vd化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，本公开涉及式V、Vc以及Vd化合物，其中R5y选自氢、(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环或含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的(CH2)v-3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环。在另一实施方案中，R5y选自(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环。
在一个实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗或预防醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉、醇依赖、醇类中毒或醇消耗症状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述醇类中毒为甲醇中毒。在一个实施方案中，所述醇类中毒为急性醇类中毒。在一个实施方案中，所述醇致醉为急性醇致醉。在一个实施方案中，所述醇消耗症状为宿醉症状。在另一实施方案中，所述宿醉症状选自由脱水、疲劳、头痛、身体疼痛、呕吐、腹泻、肠胃气胀、虚弱、升高的体温和心率、唾液分泌过多、难以集中、发汗、焦虑、烦躁不安、易怒、对光和噪声敏感、不正常运动功能、睡眠问题、严重饥饿、口臭以及深度知觉缺乏组成的组。
在一个实施方案中，所述治疗或预防醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉、醇依赖、醇类中毒或醇消耗症状的方法进一步包括施用阿片受体拮抗剂。在一个实施方案中，所述阿片受体拮抗剂为纳曲酮。
在一个实施方案中，本公开涉及一种隔绝暴露于醇或醛的受试者中的醛的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。
在一个实施方案中，本公开涉及一种降低以毒性水平存在于受试者中的醛的水平至低于所述毒性水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物，其中所述醛为生源醛或异源醛。在一个实施方案中，所述生源醛为乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羟基苯基乙醛(DOPAL)、3,4-二羟基苯基乙醇醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、巴豆醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛(HNE)。在一个实施方案中，所述异源醛为所摄取或所吸入的环境醛。
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗或预防受试者中的急性或慢性自由基相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述急性自由基相关疾病选自癫痫和皮肤的光损伤。
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗或预防受试者中的眼睛病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述眼睛病症选自年龄相关性白内障、继发性白内障、外伤性白内障、先天性白内障、年龄相关性黄斑变性以及辐射性白内障。
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗或预防受试者中辐射诱导的上皮细胞损伤的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述辐射诱导的损伤导致辐射性皮炎。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之前施用。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之后施用。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之前和之后施用。在一个实施方案中，所述辐射诱导的损伤导致粘膜炎。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物施用于所述受试者中的粘膜表面。
在一个实施方案中，本公开涉及一种降低受试者将发展头颈癌的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或组合物。在一个实施方案中，所述受试者习惯性使用槟榔。在一个实施方案中，所述组合物为牙膏、牙齿凝胶、牙粉、漱口剂、口香糖或锭剂。
在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，所述方法包括施用：a)本公开的化合物或药物组合物；和b)癌症化学治疗剂或电离辐射，其中所述化合物或组合物和所述癌症化学治疗剂，或化合物或组合物和所述电离辐射以组合有效量施用以治疗或预防所述癌症。在一个实施方案中，所述化学治疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱以及类固醇激素。在一个实施方案中，所述电离辐射经由外束辐射疗法或近距离放射疗法施用。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物的施用减少治疗或预防所述癌症所需的所述化学治疗剂或所述电离辐射的量。
在一个实施方案中，本公开涉及一种降低受试者将发展口腔癌或肺癌的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物通过选自肌肉内、静脉内、皮下、口服以及表面的途径施用。
在一个实施方案中，本公开涉及一种合成本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉、醇依赖、醇类中毒或醇消耗症状的药剂。
在一个实施方案中，所述醇类中毒为甲醇中毒。
在一个实施方案中，所述醇类中毒为急性醇类中毒。
在一个实施方案中，所述醇致醉为急性醇致醉。
在一个实施方案中，所述醇消耗症状为宿醉症状。
在一个实施方案中，所述宿醉症状选自由脱水、疲劳、头痛、身体疼痛、呕吐、腹泻、肠胃气胀、虚弱、升高的体温和心率、唾液分泌过多、难以集中、发汗、焦虑、烦躁不安、易怒、对光和噪声敏感、不正常运动功能、睡眠问题、严重饥饿、口臭以及深度知觉缺乏组成的组。
在一个实施方案中，所述用途进一步包括施用阿片受体拮抗剂。
在一个实施方案中，所述阿片受体拮抗剂为纳曲酮。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于隔绝暴露于醇或醛的受试者中的醛的药剂。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于降低以毒性水平存在于受试者中的醛的水平至低于所述毒性水平的药剂，其中所述醛为生源醛或异源醛。
在一个实施方案中，所述生源醛为乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羟基苯基乙醛(DOPAL)、3,4-二羟基苯基乙醇醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、巴豆醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛(HNE)。
在一个实施方案中，所述异源醛为所摄取或所吸入的环境醛。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中的急性或慢性自由基相关疾病的药剂。
在一个实施方案中，所述急性自由基相关疾病选自癫痫和皮肤的光损伤。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中的眼睛病症的药剂。
在一个实施方案中，所述眼睛病症选自年龄相关性白内障、继发性白内障、外伤性白内障、先天性白内障、年龄相关性黄斑变性以及辐射性白内障。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中辐射诱导的上皮细胞损伤的药剂。
在一个实施方案中，所述辐射诱导的损伤导致辐射性皮炎。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之前施用。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之后施用。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物在所述受试者暴露于电离辐射之前和之后施用。
在一个实施方案中，所述辐射诱导的损伤导致粘膜炎。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物施用于所述受试者中的粘膜表面。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于降低受试者将发展头颈癌的可能性的药剂。
在一个实施方案中，所述受试者习惯性使用槟榔。
在一个实施方案中，所述组合物为牙膏、牙齿凝胶、牙粉、漱口剂、口香糖或锭剂。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中的癌症的药剂，所述用途进一步包含癌症化学治疗剂或电离辐射，其中所述化合物或组合物和所述癌症化学治疗剂，或化合物或组合物和所述电离辐射以组合有效量施用以治疗或预防所述癌症。
在一个实施方案中，所述化学治疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱以及类固醇激素。
在一个实施方案中，所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯以及三氮烯，包括但不限于二氯甲二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲霉素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、甲川氯、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、达卡巴嗪以及替莫唑胺。
在一个实施方案中，所述电离辐射经由外束辐射疗法或近距离放射疗法施用。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物的施用减少治疗或预防所述癌症所需的所述化学治疗剂或所述电离辐射的量。
在一个实施方案中，本公开涉及如上文所公开的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于降低受试者将发展口腔癌或肺癌的可能性的药剂。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物通过选自肌肉内、静脉内、皮下、表面以及口服的途径施用。
本公开的代表性化合物包括表1中所列出的化合物。
表1
表1，续。
表1，续。
本公开的化合物可用作线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)活性的调节剂；和包含所述化合物的药物组合物。ALDH2的激动剂适用于治疗或预防多种病症，包括例如涉及缺血应激、慢性自由基相关疾病、急性自由基相关疾病、对硝化甘油不敏感(例如，在心绞痛和心力衰竭中)、高血压、糖尿病、骨质疏松症、范科尼贫血、阿尔茨海默病以及帕金森病的病况。ALDH2的激动剂还适用于降低受试者中如乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚、聚氯乙烯、异源醛以及生源醛的化合物的水平。ALDH2的激动剂还适用于降低受试者中在被摄取、吸收或吸入时产生ALDH2的醛底物的化合物的水平。ALDH2的拮抗剂适用于治疗或预防如癌症的病症，其中所述ALDH2拮抗剂用作标准癌症疗法的佐剂。ALDH2的拮抗剂还适用于治疗或预防醇类中毒。ALDH2的拮抗剂还适用于治疗或预防麻醉药成瘾。本公开提供涉及施用本发明化合物或本发明药物组合物的治疗方法。本公开进一步提供用于鉴定ALDH2的激动剂的测定。
在一些实施方案中，欲治疗的受试者为人类。在一些实施方案中，欲根据本发明方法治疗的人类为具有两种“野生型”ALDH2等位基因的人类，例如，由所述两种野生型ALDH2等位基因编码的ALDH2在位置487处具有谷氨酸。在其它实施方案中，欲根据本发明方法治疗的人类为具有一种或两种“ALDH2*2”等位基因的人类，例如，由一种或两种ALDH2等位基因编码的ALDH2包含在位置487处的氨基酸赖氨酸。关于氨基酸序列的详情，参见US2011/0105602。E487K多态现象为半显性多态现象，并且产生具有显著低于“野生型”ALDH2的酶活性的ALDH2四聚体。因此，关于ALDH2*2等位基因杂合或纯合的受试者具有比关于“野生型”ALDH2等位基因纯合的受试者低得多的体内ALDH2活性水平。预期关于ALDH2*2等位基因杂合或纯合的受试者受益于使用本公开的化合物的治疗，因为在所述受试者中ALDH2活性的水平特别低，并且将预期ALDH2活性水平的任何增加均提供治疗效果。ALDH2活性的任何增加均将有益于治疗如缺血病症的病况、增加所述受试者对硝化甘油的反应性等。
还提供如E487KALDH2变体的ALDH2变体在筛检鉴定ALDH2激活剂(激动剂)的方法中的用途。因为所述E487KALDH2变体具有低于“野生型”ALDH2的酶活性，所以关于测试化合物的激动剂活性的读数更为灵敏。
在一些实施方案中，调节ALDH2活性的化合物调节ALDH2的脱氢酶活性，例如所述化合物调节将醛(例如异源醛、生源醛或由被摄取、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化为相应的酸的脱氢酶活性。在其它实施方案中，调节ALDH2活性的化合物调节ALDH2的酯酶活性。在其它实施方案中，调节ALDH2活性的化合物调节ALDH2的还原酶活性。例如，ALDH2可经由其还原酶活性将硝化甘油转化为一氧化氮(NO)。
在一些实施方案中，调节ALDH2活性的化合物调节ALDH2的脱氢酶活性，例如将醛(例如异源醛、生源醛或由被摄取、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化为相应的酸的脱氢酶活性。多种化合物可产生ALDH2的醛底物。可产生ALDH2的醛底物的化合物的非限制性实例包括乙醇；多种杀虫剂；工业毒素，如乙烯基氯化物(例如聚氯乙烯)；以及丙酮酸盐。例如，化合物由哺乳动物摄取、吸收(例如通过皮肤)或吸入并且随后在所述哺乳动物中转化为ALDH2的醛底物。
生源醛包括由哺乳动物产生的醛，例如由哺乳动物以代谢方式产生。生源醛的非限制性实例包括.ω.-6多不饱和脂肪酸，如丙二醛(MDA)；己醛；丙烯醛；乙二醛；巴豆醛；反式-2-壬烯醛；4-氧代-2-壬烯醛；以及4-羟基-2-壬烯醛(HNE)(参见例如Ellis,Pharmacology&Therapeutics(2007)115:13,Picklo和Montine(2007)JAlzheimersDis.12:185)；3-氨基丙醛(3-AP)，聚胺氧化酶的产物；以及酪氨酸、丝氨酸以及苏氨酸的醛产物(参见Wood等人,BrainRes(2006)1095；190)。
异源醛包括由哺乳动物从所述哺乳动物外部的来源摄取、吸收或吸入的醛。异源醛包括例如甲醛和戊二醛(例如McGregor等人,Crit.RevToxicol(2006)36:821和Pandey等人HumExp.Toxicol.(2000)19:360)；氯乙醛(参见例如Richardson等人,Mutat.Research(2007)636:178)；以及存在于香烟烟气中的反应性醛(参见Smith等人,Inhal.Toxicol.(2006)18:667)。
作为线粒体ALDH2的底物的化合物的非限制性实例包括3,4-二羟基苯基乙醛(DOPAL)；甲醛；乙醛；丙醛；正丁醛；己醛；庚醛；戊醛；辛醛；癸醛；视黄醛；3-羟基苯甲醛；2,5-二羟基苯甲醛；苯基乙醛；3-苯基丙醛(参见例如Want等人(2002)DrugMetabolismandDisposition30:69)；肉桂酰基和氢化肉桂酰基醛以及其衍生物醛(例如对硝基肉桂醛、对(二甲基氨基)肉桂醛、氢化肉桂醛、.α.-苯基丙醛)；苯甲醛和其衍生物醛(例如2,4-二硝基-苯甲醛、邻硝基-苯甲醛、对硝基-苯甲醛、对甲基-苯甲醛、间甲基-苯甲醛、对甲氧基-苯甲醛、对(二甲基氨基)-苯甲醛、间甲氧基-苯甲醛、间羟基-苯甲醛、3,4-二甲氧基-苯甲醛、邻甲氧基-苯甲醛)；萘甲醛和其衍生物醛(例如5-溴-1-萘甲醛、5-硝基-1-萘甲醛、6-[O--(CH2)5--COOH]-2-萘甲醛、6-(二甲基氨基)-2-萘甲醛)；香豆素-4-甲醛和其衍生物醛(例如7-乙酰氧基-香豆素-4-甲醛、7-(二甲基氨基)-香豆素-4-甲醛、7-甲氧基-香豆素-4-甲醛、6,7-二甲氧基-香豆素-4-甲醛)；喹啉、喹啉酮甲醛和其衍生物醛(例如喹啉-3-甲醛、7-(二甲基氨基)-2-喹啉酮-4-甲醛、喹啉-4-甲醛、6-甲氧基-2-喹啉酮-4-甲醛)；菲-9-甲醛；吲哚-3-醛、吲哚-3-乙醛；5-甲氧基吲哚-3-甲醛；3-吡啶甲醛；芴-2-甲醛(参见例如Klyosov,(1996)Biochemstry35:4457)；4-羟基壬烯醛；丙二醛；3,4-二羟基苯基乙醛；以及5-羟基吲哚-3-乙醛。还参见例如Williams等人(2005)Anal.Chem.77:3383；Marchitti等人(2007)Pharmacol.Rev.59:125；以及Hoffman和Maser(2007)DrugMetab.Rev.39:87。
本公开提供ALDH2激动剂(还称为“激活剂”)；和包含ALDH2激动剂的药物组合物。ALDH2的激动剂适用于治疗或预防多种病症，包括例如涉及缺血应激、慢性自由基相关疾病、急性自由基相关疾病、对硝化甘油不敏感(例如，在心绞痛和心力衰竭中)、高血压、糖尿病以及骨质疏松症的病况。激动剂还适用于醇滥用、甲醇中毒、乙二醇甲基醚中毒以及由于其它异源或生源醛化合物所致的中毒的解毒。
化合物是否为ALDH2激动剂可容易确定。用于ALDH2的脱氢酶活性的测定为本领域中已知的，并且可使用任何已知的测定。脱氢酶测定的实例发现于多个出版物中，包括例如Sheikh等人((1997)J.Biol.Chem.272:18817-18822)；Vallari和Pietruszko(1984)J.Biol.Chem.259:4922；以及Farres等人((1994)J.Biol.Chem.269:13854-13860)。
作为用于脱氢酶活性的测定的实例，ALDH2在25℃下在50mM焦磷酸钠HCl缓冲液(pH9.0)、100mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)或50mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)中测定，其中所述缓冲液包括NAD+(例如0.8mMNAD+，或更高，例如1mM、2mM或5mMNAD+)和醛底物(如14μM丙醛)。NAD+的还原在340nm下使用分光光度计监测，或使用荧光显微光度计通过荧光增加来监测。酶活性可使用标准分光光度方法，例如通过在340nm下测量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化形式(NAD+)至其还原形式NADH的还原性反应来测定，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述。在示例性测定中，所述反应在25℃下在0.1NaPPi缓冲液(pH9.5)、2.4mMNAD+以及作为底物的10mM乙醛中进行。酶活性通过在340nm下NAD+至NADH的还原性反应来测量，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述。或者，NADH的产生可与消耗NADH并且提供可检测信号的另一酶促反应结合。所述酶促反应的实例为基于心肌黄酶的反应，其将刃天青还原为其氧化的荧光化合物试卤灵，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述。在590nm下荧光试卤灵的检测提供了针对ALDH2酶活性的任何改变的放大且更灵敏的信号。
化合物是否增加ALDH2的酯酶活性可使用关于酯酶活性的任何已知的测定来确定。例如，ALDH2的酯酶活性可通过在室温下在添加的NAD+不存在或存在下在400nm下在具有作为底物的800μM乙酸对硝基苯酯的25mMN,N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙烷磺酸(BES)(pH7.5)中监测对硝基苯酚形成速率来确定。可使用在400nm下硝基苯酚为16mM-1cm-1的pH依赖性摩尔消光系数。参见例如Larson等人(2007)J.Biol.Chem.282:12940)。ALDH2的酯酶活性可通过在400nm下在具有作为底物的1mM乙酸对硝基苯酯的50mMPipes(pH7.4)中测量对硝基苯酚形成速率来确定。在400nm下对硝基酚盐为18.3x103M-1cm-1的摩尔消光系数可用于计算其形成速率。参见例如Ho等人(2005)Biochemistry44:8022)。
化合物是否增加ALDH2的还原酶活性可使用关于还原酶活性的任何已知的测定来确定。ALDH2的还原酶活性可通过使用薄层色谱法(TLC)或液体闪烁光谱法，使用放射性标记的底物测量二硝酸1,2-甘油酯和二硝酸1,3-甘油酯形成速率来确定。例如，0.1mM或1mMGTN(三硝酸甘油酯)在ALDH2存在下用含有100mMKPi(pH7.5)、0.5mMEDTA、1mMNADH、1mMNADPH的测定混合物(1ml)孵育。在37℃下孵育约10分钟至约30分钟后，停止所述反应并且用3x4ml乙醚萃取GTN和其代谢物并且汇集，并且通过氮气流使溶剂蒸发。最终体积保持为乙醇中小于100ml以用于后续TLC分离和闪烁计数。参见例如Zhang和Stamler(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:8306。
本公开提供ALDH2拮抗剂(还称为“ALDH2抑制剂”)；和包含ALDH2拮抗剂的药物组合物。在一些实施方案中，ALDH2拮抗剂适用于治疗或预防醇成瘾。在其它实施方案中，ALDH2拮抗剂增加癌细胞对癌症化学治疗剂的敏感性。因此，在一些实施方案中，ALDH2拮抗剂在癌症的治疗或预防中适用作标准癌症疗法的佐剂。
化合物是否为ALDH2拮抗剂可容易确定。用于ALDH2的测定为本领域中已知的，并且可使用任何已知的测定。测定的实例发现于多个出版物中，包括例如Sheikh等人((1997)J.Biol.Chem.272:18817-18822)和Farres等人((1994)J.Biol.Chem.269:13854-13860)。例如，ALDH2在25℃下在50mM焦磷酸钠HCl缓冲液(pH9.0)、100mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)或50mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)中测定，其中所述缓冲液包括NAD+(例如0.8mMNAD+，或更高，例如1mM、2mM或5mMNAD+)和底物(如14μM丙醛)。NAD+的还原在340nm下使用分光光度计监测，或使用荧光显微光度计通过荧光增加来监测。酶活性可使用标准分光光度方法，例如通过在340nm下测量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化形式(NAD+)至其还原形式NADH的还原性反应来测定，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述。在示例性测定中，所述反应在25℃下在0.1NaPPi缓冲液(pH9.5)、2.4mMNAD+以及作为底物的10mM乙醛中进行。酶活性通过在340nm下NAD+至NADH的还原性反应来测量，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述。或者，NADH的产生可与消耗NADH并且提供可检测信号的另一酶促反应结合。所述酶促反应的实例为基于心肌黄酶的反应，其将刃天青还原为其氧化的荧光化合物试卤灵，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述。在590nm下荧光试卤灵的检测提供了针对ALDH2酶活性的任何改变的放大并且更灵敏的信号。
术语“本公开的化合物”是指根据式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb、IVb、IIc、IIIc、IVc、V、Va、Vb、Vc或Vc的化合物。
关于适用于本公开的化合物，以下术语可适用：
如本文所用的术语“被取代的”意指在指定原子上的任何一个或多个氢由来自所指示的组的选择置换，其条件是不超过指定原子的正常价态，且所述取代产生稳定化合物。当取代基为酮基(即，＝O)时，则所述原子上的2个氢被置换。酮基取代基不存在于芳香族部分上。如本文所用的环双键为两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
本公开意图包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。作为一般实例并且无限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
当任何变量(例如R1)在化合物的任何组成或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在所有其它出现时的定义。因此，例如，如果基团显示为被0-2个R1部分取代，那么所述基团可任选地被多达两个R1部分取代并且在每次出现时的R1独立地从R1的定义进行选择。另外，取代基和/或变量的组合为可允许的，但只有当所述组合产生稳定化合物时才为可允许的。
当连接至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键相交时，则所述取代基可键结至所述环中的任何原子。当列出取代基但未指示使所述取代基键结至所给出的式的化合物的剩余部分的原子时，则所述取代基可经由所述取代基中的任何原子键结。取代基和/或变量的组合为可允许的，但只有当所述组合产生稳定化合物时才为可允许的。
含氮的本公开化合物可通过用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢)处理而转化为N-氧化物以提供本公开的其它化合物。因此，当价态和结构允许时，所有所显示并且要求保护的含氮化合物均被视为包括所显示的所述化合物和其N-氧化物衍生物(其可被指定为N→O或N+-O-)。此外，在其它情况下，本公开化合物中的氮可转化为N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，N-羟基化合物可通过由如m-CPBA的氧化剂氧化母体胺来制备。当价态和结构允许时，所有所显示并且要求保护的含氮化合物也均被视为涵盖所显示的所述化合物和其N-羟基(即N-OH)和N-烷氧基(即N-OR，其中R为被取代或未被取代的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-14碳环或3-14元杂环)衍生物。
当原子或化学部分之后为下标数值范围时(例如C1-6)，本公开意图涵盖所述范围内的每一个数字以及所有中间范围。例如，“C1-6烷基”意图包括具有1、2、3、4、5、6、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-6、2-5、2-4、2-3、3-6、3-5、3-4、4-6、4-5以及5-6个碳的烷基。
如本文所用，“烷基”意图包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，C1-6烷基意图包括C1、C2、C3、C4、C5以及C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基以及正己基。“烷基”另外包括具有置换一个或多个烃骨架碳原子的氧、氮、硫或磷原子的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有六个或更少碳原子(例如，关于直链为C1-C6，关于支链为C3-C6)，并且在另一实施方案中，直链或支链烷基具有四个或更少碳原子。同样，环烷基在其环结构中具有三个至八个碳原子，并且在另一实施方案中，环烷基在环结构中具有五个或六个碳。
“被取代的烷基”是指具有置换烃骨架的一个或多个碳上的一个或多个氢的取代基的烷基部分。所述取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根、亚膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚硫酰基、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。环烷基可进一步例如被上述取代基取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分为被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苯甲基))。
“烯基”包括在长度和可能取代方面类似于上述烷基但含有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基、环烯基(例如脂环族)(例如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的烯基。术语“烯基”另外包括包括置换一个或多个烃骨架碳的氧、氮、硫或磷原子的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架中具有六个或更少碳原子(例如，关于直链为C2-C6，关于支链为C3-C6)。同样，环烯基在其环结构中可具有三个至八个碳原子，并且在一个实施方案中，环烯基在环结构中具有五个或六个碳。术语“C2-C6”包括含有两个至六个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有三个至六个碳原子的烯基。
“被取代的烯基”是指具有置换一个或多个烃骨架碳原子上的一个或多个氢的取代基的烯基部分。所述取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根、亚膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚硫酰基、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。
“炔基”包括在长度和可能取代方面类似于上述烷基但含有至少一个三键的不饱和脂肪族基团。例如，“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支链炔基以及环烷基或环烯基取代的炔基。术语“炔基”另外包括具有置换一个或多个烃骨架碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有六个或更少碳原子(例如，关于直链为C2-C6，关于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有两个至六个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有三个至六个碳原子的炔基。
“被取代的炔基”是指具有置换一个或多个烃骨架碳原子上的氢的取代基的炔基部分。所述取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根、亚膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚硫酰基、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括可包括零至四个杂原子的5元和6元“未共轭”或单环芳族基团以及具有至少一个芳环的“结合”或多环系统。芳基的实例包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪以及嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤或吲嗪。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可被称作“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳香族物”。所述芳环可在一个或多个环位置处被如上文所述的所述取代基取代，所述取代基例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、磷酸酯基、膦酸根、亚膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基以及脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚硫酰基、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。芳基也可与脂环或杂环稠合或桥接，所述脂环或杂环不为芳香族的以便形成多环系统(例如四氢萘、亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴以及碘。术语“全卤化”一般是指其中所有氢均由卤素原子置换的部分。
术语“卤烷基”是指具有指定数目的碳原子、被1个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂肪族烃基(例如–CvFw，其中v＝1至3并且w＝1至(2v+1))。卤烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基以及五氯乙基。
术语“非氢取代基”是指除氢以外的取代基。非限制性实例包括烷基、烷氧基、卤素基团、羟基、芳基等。
如本文所用，“碳环(carbocycle)”或“碳环(carbocyclicring)”意图意指具有指定数目的碳的任何稳定单环、双环或三环，其中任一种均可为饱和、不饱和或芳香族的。例如，C3-14碳环意图意指具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、双环或三环。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基以及四氢萘基。桥环也包括于碳环的定义中，包括例如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷以及[2.2.2]双环辛烷。当共价键或一个或多个碳原子连接环中的两个非相邻碳原子时，桥环出现。在一个实施方案中，桥环为一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为双环。当环被桥接时，关于所述环所陈述的取代基也可存在于桥上。还包括稠环(例如，萘基和四氢萘基)和螺环。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic)”意图意指任何稳定单环、双环或三环，其为饱和、不饱和或芳香族并且包含碳原子和一个或多个独立地选自由氮、氧以及硫组成的组的环杂原子，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子。双环或三环杂环可具有一个或多个位于一个环中的杂原子，或所述杂原子可位于超过一个环中。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。当氮原子包括于所述环中时，其为N或NH，取决于其是否连接于所述环中的双键(即，如果需要维持所述氮原子的三价，那么氢存在)。所述氮原子可为被取代或未被取代的(即N或NR，其中R为H或所定义的另一取代基)。所述杂环可在任何杂原子或碳原子处连接于其侧基，从而产生稳定结构。如果所得化合物为稳定的，则本文所述的杂环可在碳上或在氮原子上被取代。所述杂环中的氮可任选地季铵化。在一个实施方案中，当所述杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。桥环也包括于杂环的定义中。当共价键或一个或多个原子(即C、O、N或S)连接环中的两个非相邻碳或氮原子时，桥环出现。桥包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子以及碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化为双环。当环被桥接时，关于所述环所陈述的取代基也可存在于桥上。还包括螺环和稠环。
如本文所用，术语“芳香族杂环”或“杂芳基”意图意指稳定的5、6或7元单环或双环芳香族杂环或7、8、9、10、11或12元双环芳香族杂环，其由碳原子和一个或多个独立地选自由氮、氧以及硫组成的组的杂原子，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子组成。在双环杂环芳环的情形中，两个环中仅有一个环需要为芳香族(例如2,3-二氢吲哚)，不过两个环可均为芳香族(例如喹啉)。第二个环也可如上文关于杂环所定义为稠合或桥接的。所述氮原子可为被取代或未被取代的(即N或NR，其中R为H或所定义的另一取代基)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。应注意，所述芳香族杂环中的S和O原子的总数不超过1。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基以及呫吨基。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基团。
另外，本公开的化合物(例如，所述化合物的盐)可以水合或未水合(无水)形式或作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括单水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态中诱捕固定摩尔比率的溶剂分子，因此形成溶剂化物的倾向。如果溶剂为水，那么所形成的溶剂化物为水合物，当溶剂为醇时，所形成的溶剂化物为醇化物。水合物通过一个或多个水分子与其中水保持其分子状态H2O的一种物质的组合形成，所述组合能够形成一种或多种水合物。
“互变异构体”是指在原子排列方面结构显著不同，但以容易并且快速的平衡存在的化合物。应了解，本公开的化合物可描绘为不同的互变异构体。还应了解，当化合物具有互变异构体形式时，所有互变异构体形式均意图在本公开的范围内，并且所述化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
本公开的一些化合物可以互变异构体形式存在，所述形式也意图涵盖于本公开的范围内。
本公开的化合物、盐以及前药可以数种互变异构体形式存在，包括烯醇和亚胺形式以及酮和烯胺形式和几何异构体以及其混合物。所有所述互变异构体形式均包括于本公开的范围内。互变异构体在溶液中以互变异构体集合的混合物形式存在。在固体形式中，通常以一种互变异构体为主。尽管可描述一种互变异构体，但本公开包括本发明化合物的所有互变异构体。
互变异构体为以平衡状态存在并且容易从一种异构体形式转化为另一种形式的两种或更多种结构异构体之一。这种反应导致氢原子的形式迁移，伴有相邻的共轭双键的转换。在其中可能发生互变异构化的溶液中，将实现互变异构体的化学平衡。互变异构体的精确比率取决于数种因素，包括温度、溶剂以及pH。可通过互变异构化互相转换的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
“药物组合物”为呈适合施用于受试者的形式的含有所公开化合物的制剂。在一个实施方案中，药物组合物为散装的或呈单位剂型。所述单位剂型为多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、在气雾剂吸入器上的单一泵、或小瓶。在单位剂量的组合物中的活性成分(例如所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的量为有效量并且根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员应了解，有时有必要对剂量安排常规变化，视患者的年龄和病况而定。剂量还将取决于施用途径。涵盖多种途径，包括表面、口服、肺、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于本公开的化合物的表面或经皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片以及吸入剂。在一个实施方案中，所述活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体并且与所需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
“受试者”包括哺乳动物，例如人类、伴侣动物(例如狗、猫、鸟等)、农场动物(例如牛、绵羊、猪、马、禽等)以及实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、鸟等)。在一个实施方案中，所述受试者为人类。
如本文所用，措辞“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载剂和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意指适用于制备一般为安全、无毒并且在生物学上或在其它方面均合乎需要的药物组合物的赋形剂，并且包括兽医用途以及人类医药用途可接受的赋形剂。如本说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和超过一种所述赋形剂。
本公开的化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也涵盖于本公开的范围内。
化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中所述母体化合物通过制备其酸式或碱式盐来进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机或有机酸式盐、酸性残基(如羧酸)的碱金属或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的所述母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括但不限于由无机和有机酸衍生的那些盐，所述酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰对氨基苯基胂酸(glycollyarsanilicacid)、己基间苯二酸、氢化氨基甲酸(hydrabamicacid)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基顺丁烯二酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylicacid)、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸，以及通常存在的胺酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公开还涵盖当存在于母体化合物中的酸性质子由例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子的金属离子置换时；或与如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等有机碱配位时所形成的盐。
应了解，对于药学上可接受的盐的所有提及均包括同一种盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
本公开的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般说来，所述盐可通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在二者的混合物中反应而制备；可使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的清单发现于Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版(MackPublishingCompany,1990)中。例如，盐可包括但不限于本公开的含脂肪族胺、含羟基胺以及含亚胺的化合物的盐酸盐和乙酸盐。
本公开的化合物也可制备为酯，例如药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可转化为其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其它酯。另外，化合物中的醇基团可转化为其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。
本公开的化合物也可制备为前药，例如药学上可接受的前药。术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本文中可互换使用并且是指体内释放活性母体药物的任何化合物。由于已知前药增强医药品的多种所需性质(例如溶解性、生物利用度、制造等)，本公开的化合物可以前药形式递送。因此，本公开意图涵盖目前所要求保护的化合物的前药、递送所述前药和含有所述前药的组合物的方法。“前药”意图包括在将所述前药施用于受试者时体内释放本公开的活性母体药物的任何共价键结的载体。本公开的前药通过以一定方式修饰存在于所述化合物中的官能团使得所述修饰以常规操作或体内裂解为所述母体化合物来制备。前药包括本公开的化合物，其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基分别键结至可体内裂解形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基的任何基团。
前药的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯以及苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)、羧基官能团的酯基(例如乙酯、吗啉基乙醇酯)、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱、席夫碱以及烯胺酮、酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮以及烯醇酯等，参见Bundegaard,H.“DesignofProdrugs”第1-92页,Elesevier,NewYork-Oxford(1985)。
如本文所用，术语“线粒体醛脱氢酶-2”或“ALDH2”是指在NAD+依赖性反应中将醛(例如异源醛、生源醛或由被摄取、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化为其相应的酸的酶。例如，ALDH2氧化由被摄取、被吸收、被吸入或在正常代谢期间产生的化合物(例如毒性化合物)的分解产生的醛。
“治疗”包括引起所述病况、疾病、病症等的改进的任何效应，例如减轻、降低、调节或消除。疾病状态的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的发展；(2)缓解所述疾病状态，即引起所述疾病状态或其临床症状的暂时或永久衰退；或(3)降低或减轻所述疾病状态的症状。
“预防”包括例如使所述疾病状态的临床症状不在可暴露于或易感染所述疾病状态但尚未经历或呈现所述疾病状态的症状的受试者中发展的任何效应。
术语“ALDH2”涵盖来自多种物种的ALDH2。来自多种物种的ALDH2的氨基酸序列公开可得。例如，人类ALDH2氨基酸序列以GenBank登录号AAH02967和NP_000681找到；小鼠ALDH2氨基酸序列以GenBank登录号NP_033786找到；以及大鼠ALDH2氨基酸序列以GenBank登录号NP_115792找到。如本文所用的术语“ALDH2”还涵盖保留ALDH2酶活性的片段、融合蛋白以及变体(例如具有一种或多种氨基酸取代、添加、缺失和/或插入的变体)。特异性酶活性ALDH2变体、片段、融合蛋白等可通过修改本文所述的方法来验证。ALDH2变体的实例为在人类ALDH2的氨基酸位置487处或在对应于人类ALDH2的氨基酸487的位置处包含Glu→Lys取代的ALDH2多肽。这种突变被称为“E487K突变”；“E487K变体”；或“Glu504Lys多态现象”。参见例如Larson等人(2005)J.Biol.Chem.280:30550；和Li等人(2006)J.Clin.Invest.116:506。ALDH2变体保留相应的野生型ALDH2酶的酶活性的至少约1％。
在本说明书中，除非本文清楚地另外指示，否则单数形式还包括复数。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。在有抵触的情况下，将以本说明书为准。
除非另外指示，否则本文所用的所有百分比和比率均以重量计。
2.合成化合物
一般程序：
羧酸A与SOCl2反应形成相应的酰基氯，接着与苯甲基胺B反应形成相应的中间体酰胺C，随后通过添加醇、胺或硫醇和碱进行亲核芳香族取代以提供产物D。
3.治疗和预防方法
本公开提供多种治疗和预防方法，一般来说涉及向受试者施用有效量的本公开的化合物。与ALDH2相关的疾病和病况包括缺血应激、慢性自由基相关疾病、急性自由基相关疾病、对硝化甘油不敏感(例如，在心绞痛和心力衰竭中)、高血压、糖尿病、骨质疏松症、癌症、醇类中毒、醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉、醇依赖、醇类中毒、醇消耗症状以及麻醉药成瘾。
治疗或预防醇相关疾病或病况的方法
本公开提供一种治疗或预防醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉、醇依赖、醇类中毒或醇消耗症状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。本公开的化合物可定期地施用于受试者以治疗或预防醇成瘾。例如，在一些实施方案中，本公开的化合物每天两次、每天、每隔一天、每周两次、每周一次或每个月两次施用于受试者。本公开的化合物可以经皮“贴片”形式施用以治疗或预防醇成瘾。如本文所用的“治疗醇成瘾”包括实现以下一者或多者：所消耗的醇的量的降低；醇消耗的频率的降低；对醇的欲望的降低；以及过度醇消耗的一种或多种症状的降低。如本文在醇成瘾的背景下所用的“醇”是指乙醇，例如含有以体积计2％、3％、4％、5％或更多乙醇的饮料，例如葡萄酒、啤酒、伏特加酒、威士忌酒等。
适合用本公开的化合物治疗的受试者包括具有醇成瘾的受试者，包括被视为嗜酒者的受试者(例如具有特征在于以下一者或多者的原发慢性疾病的受试者：对于醇消耗的控制受损、专注于药物醇、不顾不利后果使用醇以及在醇消耗后思维扭曲)；罹患在停止醇消耗后的戒断症状的受试者；经历醇依赖的受试者(例如与对于醇消耗的耐受性、戒断以及难以抑制的冲动组合的醇滥用)；等。
醇致醉(还称为醉态或酒醉)是指通过醇消耗所诱发的受试者的生理状态，此时醇在血流中的聚集比其可由肝代谢要快。常见效应为精神愉快和降低的社会抑制。醇致醉的常见症状包括语言不清、精神愉快、平衡受损、肌肉协调性丧失(运动失调)、面红、脱水、呕吐、眼睛变红、降低的抑制以及不正常行为。足够高水平的血源性醇将由于醇对中枢神经系统的抑制效应而引起昏迷和死亡。
本公开的化合物也可治疗或预防醇类中毒，如急性醇类中毒，其是指血液中高浓度的醇，例如高到足以诱发昏迷或呼吸抑制。急性醇类中毒被视为医学紧急情况。急性醇类中毒的症状包括例如严重混乱、不可预测行为、昏迷、突然陷入和脱离无意识或半意识(具有稍后的醇性失忆)、在无意识或半意识发作时呕吐、呼吸抑制(少于一分钟八次呼吸)以及归因于氧不足的苍白、浅蓝色、又冷又湿粘的皮肤。
在一个实施方案中，醇致醉或醇类中毒的治疗或预防包括在急诊室中向受试者施用本公开的化合物。在另一实施方案中，本公开的化合物可用于治疗或预防受试者中的醇致醉、醇类中毒或醇消耗症状。上文列出醇致醉和醇类中毒的症状的一些实例。由醇消耗所致的症状包括例如宿醉。宿醉(还称为宿醉(veisalgia))为在醇消耗后经历多种使人不愉快的生理效应。宿醉的特征包括例如头痛、恶心、对光和噪声敏感、嗜睡、烦躁不安、腹泻以及口渴，典型地在醇的致醉效应开始逐渐减弱后。虽然宿醉可在任何时候经历，但一般来说，宿醉是在一晚上的大量醇消耗后的早晨经历。除了身体症状以外，宿醉还可诱发生理症状，包括加剧的抑郁和焦虑情绪。
宿醉症状可在最后一次醇消耗后持续数天。宿醉的一些方面被视为急性乙醇戒断的症状。醇宿醉与多种症状有关，所述症状可包括脱水、疲劳、头痛、身体疼痛、呕吐、腹泻、肠胃气胀、虚弱、升高的体温和心率、唾液分泌过多、难以集中、发汗、焦虑、烦躁不安、易怒、对光和噪声敏感、不正常运动功能(包括震颤)、睡眠问题、严重饥饿、口臭以及深度知觉缺乏。一些受试者也可能在宿醉期间厌恶想到醇、其味道或气味。症状在受试者与受试者之间显著不同。
本公开提供使受试者维持ALDH2缺乏基因以去除受试者中的乙醛的方法，其包括在醇消耗之前、之后或同时向所述受试者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，受试者具有两种“野生型”ALDH2等位基因，例如，由所述两种野生型ALDH2等位基因编码的ALDH2具有在位置487处的谷氨酸。在其它实施方案中，受试者具有一种或两种“ALDH2*2”等位基因，例如，由一种或两种ALDH2等位基因编码的ALDH2包含在位置487处的氨基酸赖氨酸。E487K多态现象为半显性多态现象，并且产生具有显著低于“野生型”ALDH2的酶活性的ALDH2四聚体。因此，关于ALDH2*2等位基因杂合或纯合的受试者具有比关于“野生型”ALDH2等位基因纯合的受试者低得多的体内ALDH2活性水平。预期具有所述ALDH2缺乏基因，例如关于ALDH2*2等位基因杂合或纯合的受试者受益于使用本公开的化合物的治疗，因为在所述受试者中ALDH2活性的水平特别低，并且将预期ALDH2活性水平的任何增加均提供治疗效果。
约40％的东亚人群携带半显性ALDH2*2等位基因。所述受试者的特征可在于对乙醇消耗的反应，所述反应包括面部潮红、恶心以及心动过速中的一者或多者。关于ALDH2*2等位基因杂合或纯合的受试者适合用涉及施用本公开的化合物的本发明方法治疗。
本公开的化合物可用于隔绝暴露于醇或醛的受试者中的醛。本公开的化合物可用作醛隔绝剂。所述隔绝剂可在醇消耗和/醛暴露之前、之后或同时施用。本公开的化合物可通过例如与所述醛结合或反应以形成稳定且无毒的形式，并且因此防止所述醛在受试者中引起损伤效应来隔绝所述受试者中的所述醛。
在一些实施方案中，本公开的化合物可与阿片受体拮抗剂组合施用以治疗或预防醇相关疾病和/或病况。所述阿片拮抗剂包括例如纳曲酮，其为以高于激动剂的亲和力结合于阿片受体但不激活所述受体的竞争性拮抗剂。这种拮抗剂有效地阻断所述受体，从而防止身体对鸦片剂和内啡肽起反应。纳曲酮还为部分反向激动剂，其可用于治疗或预防阿片成瘾。
解毒方法
本公开提供降低受试者中的毒性化合物的水平的方法，所述方法一般来说涉及向受试者施用有效量的本公开的化合物。本公开提供治疗或预防与化合物(例如异源醛；生源醛；或在被摄取、吸收或吸入时产生ALDH2的醛底物的化合物)的毒性水平有关或由所述毒性水平引起的病症的方法，所述方法一般来说涉及向受试者施用有效量的本公开的化合物，其中所述受试者中所述化合物的水平降低至非毒性水平。
在受试者中的水平可使用本发明方法来降低的毒性化合物包括但不限于乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚、异源醛、生源醛以及通过所摄取、吸收或吸入的化合物的体内代谢所产生的醛。本公开的化合物以在以一种或多种剂量施用时有效降低如乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚、异源醛、生源醛或通过所摄取、吸收或吸入的化合物的体内代谢所产生的醛的化合物的毒性水平的量施用。在一些实施方案中，所述醛为乙醛。
本公开提供降低醛毒性的方法，所述方法一般来说涉及施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物的有效量为有效降低醛毒性的一种或多种症状的量。例如，在一些实施方案中，本公开的化合物的有效量为有效降低过量乙醇消耗的一种或多种症状的量，其中所述症状包括例如头痛、脱水、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、虚弱、焦虑、易怒、畏光、畏声等。
适合用本公开的化合物治疗的受试者包括例如经由摄取毒性化合物、经由吸入毒性化合物、经由摄取或吸入毒性水平的化合物或经由在正常代谢期间产生醛而具有所述醛的毒性水平的受试者。所述受试者包括但不限于已经摄取或吸入乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚或其它异源或生源醛化合物的受试者。例如，所述受试者包括已经摄取或吸入农药、杀真菌剂或其它所述化合物的受试者；已经消耗过量水平的乙醇的受试者；等。
治疗或预防涉及缺血应激的病况的方法
本公开提供用于治疗或预防受试者中涉及缺血应激的病况的方法，包括预防方法，所述方法一般来说涉及向受试者施用有效量的本公开的化合物。涉及缺血应激的病况包括缺血病况、缺血事件、可引起缺血的病况以及由缺血事件引起的病况。可用本发明方法治疗的涉及缺血应激的病况包括由任何病况或事件引起的缺血，所述病况或事件包括但不限于心肌梗塞(例如急性心肌梗塞)、心脏手术、脑外伤、脑血管疾病、中风、脊髓损伤、蛛网膜下出血、其中多个器官出现缺血的重大手术、器官移植、外周动脉疾病、肢体缺血(例如由1型或2型糖尿病引起)等。
在一些实施方案中，所述试剂在预测或预期的缺血事件之前，例如在所述缺血事件之前约1小时至约1周施用。在某些情况下可需要用活性剂预处理，例如，当受试者已经经历中风时、当受试者将要经历心脏手术时等。例如，已经经历中风的患者将具有增加的经历第二次中风的概率。易患短暂性缺血发作的受试者还具有增加的中风风险。经历蛛网膜下出血的受试者可进一步经历通过使血管收缩的血管痉挛所诱发的缺血事件。经历器官(如脑)外伤的受试者也易患缺血事件。在一段较长时间内经历手术的受试者也易患缺血事件。以上情形例示了受试者将受益于用本公开的化合物进行的预处理的情况。
在一些实施方案中，本公开的化合物在缺血事件后施用。例如，本公开的化合物有效降低如心脏缺血、再灌注损失、脑血管疾病、急性心肌梗塞、蛛网膜下出血以及外伤的缺血事件的不利影响。在一些实施方案中，本公开的化合物在1分钟内至15小时内施用。在一些实施方案中，增加的浓度的本公开的化合物在所述缺血事件后在血浆中维持至少数小时至数天。
例如，在一些实施方案中，本公开的化合物在1分钟内至15小时内施用于已经经历急性心肌梗塞(AMI)的受试者。
治疗或预防慢性和急性自由基相关疾病的方法
本公开提供用于治疗或预防受试者中的急性和慢性自由基相关疾病的方法，所述方法一般来说涉及向受试者施用有效量的本公开的化合物。
可用本发明方法治疗的急性自由基相关病症包括癫痫(Patel等人(2001)JournalofNeurochemistry79:1065-1069)；由UV暴露引起的皮肤损伤，和皮肤的光损伤(例如“日灼”)(Aldini等人(2007)ChemResToxicol.20(3):416-23)；急性热皮肤烧伤(Pintaudi等人(2000)FreeRadicRes.33(2):139-46)；以及组织氧过多(例如氧过多诱发的慢性肺病；和支气管肺发育不良)(Xu等人(2006)AmJPhysiolLungCellMol.Physiol.291(5):L966-75)。
本公开提供用于治疗或预防受试者中的日灼的方法，所述方法一般来说涉及向受试者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，用于治疗或预防日灼的本发明方法典型地包括向日灼所影响的皮肤区域应用包含本公开的化合物的制剂。
本公开提供用于治疗或预防受试者中的癫痫发作的方法，所述方法一般来说涉及向受试者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物在癫痫发作已经出现后，例如在癫痫发作后约1分钟至约5分钟施用。在其它实施方案中，本公开的化合物预防性施用，例如本公开的化合物施用于过去已经经历癫痫发作的受试者，以降低另一次癫痫发作将发生的可能性。在一些实施方案中，本公开的化合物的有效量为有效降低癫痫发作的严重程度、癫痫发作的频率以及癫痫发作的持续时间中的至少一者的量。
本公开提供用于治疗或预防受试者中的慢性自由基相关疾病的方法，所述方法一般来说涉及向受试者施用有效量的本公开的化合物。可用本发明方法治疗的慢性自由基相关病症包括神经退行性疾病，如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病(Burke等人(2003)Neurol.Dis.2(2):143；和Ohta和Ohsawa(2006)J.Alzheimer'sDisease9(2):155)；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；癌症，如食道癌(Chen等人(2006)IntJCancer2119(12):2827-31)；上呼吸消化道癌(Hashibe等人(2006)CancerEpidemiolBiomarkersPrev.15(4):696-703)；头颈部鳞状细胞癌(Hashimoto等人(2006)TumourBiol.27(6):334-8；Yokoyama等人(2005)Alcohol.35(3):175-85)；范科尼贫血(Langevin等人(2011)Nature.475(7354):53；和Garaycoechea等人(2012)Nature.489(7417):571)；心血管疾病，如动脉粥样硬化(Narita等人(2003)UltrasoundinMedicineandBiology29(10):1415-1419)；等。在一些实施方案中，慢性自由基相关疾病通过用本公开的化合物长期(例如每天)治疗来治疗或预防。
本公开提供一种用于治疗或预防罹患AD的受试者中的阿尔茨海默氏病(AD)的方法，所述方法一般来说涉及向所述受试者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物的“有效量”为有效地至少减慢所述受试者中的认知功能衰退的量。
本公开提供一种用于治疗或预防受试者中的帕金森氏病的方法，所述方法一般来说涉及向所述受试者施用有效量的本公开的化合物。
治疗或预防心脏病况的方法
本公开提供治疗或预防如心绞痛、心力衰竭、在心绞痛和心力衰竭中对硝化甘油不敏感(Li等人(2006)J.Clin.Invest.116:506-511)、高血压(Asselin等人(2006)FreeRadicalBiol.andMed.41:97)以及心脏病的病症的方法。所述方法一般来说涉及向受试者施用有效量的本公开的化合物。
在一些实施方案中，本公开的化合物与硝化甘油治疗结合施用于受试者。本公开的化合物和所述硝化甘油可通过相同施用途径(例如口服、舌下、经皮、经舌等)施用。在替代情形中，本公开的化合物和所述硝化甘油可通过不同施用途径施用。例如，在一些实施方案中，硝化甘油舌下、经舌、经皮或口服施用；并且本公开的化合物经由不同施用途径(例如静脉内、肌肉内等)施用。本公开的化合物可在所述硝化甘油的施用之前、期间或之后施用。
在一些实施方案中，本公开的化合物的有效量为有效治疗或预防受试者中的高血压，例如有效减少高血压的一种或多种症状或适应症的量。例如，在一些实施方案中，本公开的化合物的有效量为有效地使受试者中的血压降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％或至少约25％或使受试者的血压在正常范围内的量。
在一些实施方案中，本公开的化合物的有效量为有效治疗或预防受试者中的心脏病，例如有效减少心脏病的一种或多种症状或适应症的量。本公开的给定化合物是否有效治疗或预防心脏病可使用评估心脏功能的标准方法，例如心电图、血管造影照片等来确定。
降低去甲猪毛菜碱水平的方法
本公开提供降低受试者中的去甲猪毛菜碱水平的方法，所述方法一般来说涉及向所述受试者施用有效量的本公开的化合物。去甲猪毛菜碱(1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉)为多巴胺与乙醛的缩合产物。乙醛为乙醇的代谢产物。与非嗜酒者相比，嗜酒者中的血浆去甲猪毛菜碱水平较高。去甲猪毛菜碱水平的降低适用于降低醇成瘾。
在一些实施方案中，有效量的本公开的化合物在过量醇(例如乙醇)消耗后施用于受试者；其中与用本公开的化合物治疗之前在所述受试者中的去甲猪毛菜碱水平相比，所述有效量提供所述受试者中的去甲猪毛菜碱水平的降低。在一些实施方案中，有效量的本公开的化合物在任何时候(例如，不一定在过量醇消耗之后)施用于受试者。在这些实施方案中的一些中，所述受试者为已经被诊断患有醇类中毒的受试者。醇类中毒的症状和诊断描述于例如Enoch和Goldman(2002)AmericanFamilyPhysician65:441中。
治疗或预防癌症的方法
本公开提供治疗或预防受试者中的癌症的方法。所述方法一般来说涉及结合标准癌症疗法向受试者施用有效量的本公开的化合物。标准癌症疗法包括手术(例如癌组织的手术去除)、辐射疗法、骨髓移植、化学治疗剂治疗、生物反应调节剂治疗以及前述疗法的某些组合。
本公开提供通过降低ALDH2的水平和/或活性来增加实体肿瘤对缺血损伤的易感性的方法。所述方法一般来说涉及向具有实体肿瘤的受试者施用有效量的降低ALDH2的水平和/或活性的试剂。
在一些实施方案中，降低ALDH2的水平和/或活性的试剂作为标准癌症疗法的辅助疗法施用。标准癌症疗法包括手术(例如癌组织的手术去除)、辐射疗法、骨髓移植、化学治疗剂治疗、生物反应调节剂治疗以及前述疗法的某些组合。
辐射疗法包括但不限于从外部应用的来源(如光束)或通过植入小的放射性来源递送的x射线或γ射线。
化学治疗剂为降低癌细胞的增殖的非肽(即，非蛋白)化合物，并且涵盖细胞毒性剂和细胞抑制剂。化学治疗剂的非限制性实例包括烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱以及类固醇激素。
用于降低细胞增殖的试剂为本领域中已知的并且广泛使用。所述试剂包括烷化剂，如氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯以及三氮烯，包括但不限于二氯甲二乙胺、环磷酰胺美法仑(L-溶肉瘤素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲霉素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、甲川氯、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、达卡巴嗪以及替莫唑胺。
抗代谢物试剂包括叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物以及腺苷脱氨酶抑制剂，包括但不限于阿糖胞苷(CYTOSAR-U)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(FudR)、6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)、喷司他汀、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、10-炔丙基-5,8-二脱氮叶酸盐(PDDF，CB3717)、5,8-二脱氮四氢叶酸(DDATHF)、甲酰四氢叶酸、磷酸氟达拉滨、喷司他汀以及吉西他滨。
合适的天然产品和其衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子以及表鬼臼毒素)包括但不限于Ara-C、紫杉醇多西紫杉醇脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤；布喹那；生物碱，例如长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛等；鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷等；抗生素，例如蒽环霉素、盐酸佐柔比星(道诺霉素、柔红霉素、盐酸柔红霉素)、伊达比星、阿霉素、表柔比星以及吗啉基衍生物等；吩噁嗪酮(phenoxizone)双环肽，例如放线菌素D；碱性糖肽，例如博莱霉素；蒽醌糖苷，例如普卡霉素(光神霉素)；蒽二酮，例如米托蒽醌；吖丙啶并吡咯并吲哚二酮，例如丝裂霉素；大环免疫抑制剂，例如环孢霉素、FK-506(他克莫司，普乐可复)、雷帕霉素等；等。
其它抗增殖细胞毒性剂为诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、环磷酰胺、异环磷酰胺以及屈洛昔芬。
具有抗增殖活性的微管影响剂也适合使用并且包括但不限于别秋水仙碱(NSC406042)、软海绵素B(NSC609395)、秋水仙碱(NSC757)、秋水仙碱衍生物(例如NSC33410)、海兔毒素10(NSC376128)、美登素(NSC153858)、根瘤菌素(NSC332598)、紫杉醇 衍生物、多西紫杉醇硫代秋水仙碱(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸、长春花碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、天然和合成埃博霉素(包括但不限于埃博霉素A、埃博霉素B)、蒂克霉素；雌莫司汀、诺考达唑等。
适合使用的激素调节剂和类固醇(包括合成类似物)包括但不限于肾上腺皮质激素，例如泼尼松、地塞米松等；雌激素和孕激素，例如己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雌二醇、氯米芬、他莫昔芬；等；和肾上腺皮质抑制剂，例如氨鲁米特；17α-乙炔雌二醇；二乙基己烯雌酚、睾酮、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、甲泼尼龙、甲基-睾酮、泼尼龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺(Drogenil)、托瑞米芬(Fareston)以及雌激素刺激增殖和分化，因此结合于雌激素受体的化合物用于阻断这种活性。糖皮质激素可抑制T细胞增殖。
其它化学治疗剂包括金属络合物，例如顺铂(顺式-DDP)、碳铂等；尿素，例如羟基脲；以及肼，例如N-甲基肼；表鬼臼毒素；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；甲酰四氢叶酸；替加氟；等。所关注的其它抗增殖剂包括免疫抑制剂，例如麦考酚酸、沙利度胺、脱氧司加林(desoxyspergualin)、氮杂孢霉素、来氟米特、咪唑立宾、氮杂螺烷(SKF105685)；(ZD1839，4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹唑啉)；等。
“紫杉烷”包括紫杉醇，以及任何活性紫杉烷衍生物或前药。“紫杉醇”(其在本文中应理解为包括类似物、制剂以及衍生物，如多西紫杉醇、(多西紫杉醇制剂)、紫杉醇的10-去乙酰基类似物以及紫杉醇的3N-去苯甲酰基-3′N-叔丁氧基羰基类似物)可利用本领域技术人员已知的技术容易地制备(也参见WO94/07882、WO94/07881、WO94/07880、WO94/07876、WO93/23555、WO93/10076；美国专利号5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；以及EP590,267)，或从多种商业来源获得，包括例如SigmaChemicalCo.、St.Louis,Mo.(来自短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)的T7402；或来自云南红豆杉(Taxusyannanensis)的T-1912)。
紫杉醇应理解为不仅指常见的化学上可获得的紫杉醇形式，也指类似物和衍生物(例如多西紫杉醇，如上文所指出)以及紫杉醇缀合物(例如紫杉醇-PEG、紫杉醇-葡聚糖或紫杉醇-木糖)。
术语“紫杉烷”内还包括多种已知衍生物，包括亲水性衍生物和疏水性衍生物。紫杉烷衍生物包括但不限于描述于国际专利申请号WO99/18113中的半乳糖和甘露糖衍生物；描述于WO99/14209中的哌嗪并和其它衍生物；描述于WO99/09021、WO98/22451以及美国专利号5,869,680中的紫杉烷衍生物；描述于WO98/28288中的6-硫代衍生物；描述于美国专利号5,821,263中的亚磺酰胺衍生物；以及描述于美国专利号5,415,869中的紫杉酚衍生物。其进一步包括紫杉醇的前药，包括但不限于描述于WO98/58927；WO98/13059；以及美国专利号5,824,701中的那些。
适合与本公开的方法一起使用的生物反应调节剂包括但不限于(1)酪氨酸激酶(RTK)活性的抑制剂；(2)丝氨酸/苏氨酸激酶活性的抑制剂；(3)肿瘤相关抗原拮抗剂，如特异性结合于肿瘤抗原的抗体；(4)细胞凋亡受体激动剂；(5)白细胞介素-2；(6)IFN-.α.；(7)IFN-.γ.；(8)集落刺激因子；(9)血管生成抑制剂；以及(10)肿瘤坏死因子拮抗剂。
与合适的对照相比，本发明方法有效地使肿瘤负荷降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约85％或至少约90％，直至肿瘤的全部根除。因此，在这些实施方案中，与合适的对照相比，降低ALDH2的水平和/或活性的试剂的“有效量”为足以使肿瘤负荷降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约85％或至少约90％，直至肿瘤的全部根除的量。在实验性动物系统中，合适的对照可为未用所述试剂治疗的基因同一的动物。在非实验性系统中，合适的对照可为在施用所述试剂之前存在的肿瘤负荷。其它合适的对照可为安慰剂对照。
肿瘤负荷是否已经降低可使用任何已知的方法来确定，所述方法包括但不限于测量实体肿瘤质量；使用细胞学测定对肿瘤细胞数目计数；荧光激活细胞分选(例如使用对肿瘤相关抗原具有特异性的抗体)；对肿瘤进行计算机断层扫描、磁共振成像和/或x-射线成像，以评估和/或监测肿瘤大小；测量例如血液的生物样品中肿瘤相关抗原的量；等。
适合用本发明试剂和/或本发明方法治疗的受试者(其中所述试剂增加ALDH2的水平和/或活性)包括确定时间进行心脏手术或已经进行心脏手术的受试者；已经经历中风的受试者；已经患有脑外伤的受试者；已经拖延手术的受试者；以及将经受器官移植的受试者。
适合用本发明试剂和/或本发明方法治疗的受试者(其中所述试剂降低ALDH2的水平和/或活性)包括具有实体肿瘤的受试者。实体肿瘤包括但不限于组织细胞性淋巴瘤、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌以及肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。
糖尿病
本公开提供治疗或预防糖尿病的方法，所述方法一般来说涉及向受试者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本发明的治疗或预防糖尿病的方法提供糖尿病所致的病症(例如糖尿病性肾病、糖尿病性神经病等)的治疗或预防。
在一些实施方案中，本公开的化合物以与不用本公开的化合物治疗的情况下的血糖水平相比有效降低受试者中的血糖水平的量施用。在一些实施方案中，本公开的化合物的有效量为有效降低血糖水平至正常范围的量。
在一些实施方案中，本发明治疗方法包括施用本公开的化合物，并且共同施用用于治疗或预防糖尿病的至少第二治疗剂(例如胰岛素)。适合用于本文中的胰岛素包括但不限于普通胰岛素、半慢胰岛素、NPH胰岛素、慢胰岛素、鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)、特慢胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、酰化胰岛素、单体胰岛素、超活性胰岛素、肝选择性胰岛素以及任何其它胰岛素类似物或衍生物，以及前述胰岛素中任一者的混合物。适合用于本文中的胰岛素包括但不限于美国专利号4,992,417；4,992,418；5,474,978；5,514,646；5,504,188；5,547,929；5,650,486；5,693,609；5,700,662；5,747,642；5,922,675；5,952,297；以及6,034,054；以及公布PCT申请WO00/121197；WO09/010,645；以及WO90/12814中公开的胰岛素形式。胰岛素类似物包括但不限于超活性胰岛素类似物、单体胰岛素以及肝选择性胰岛素类似物。
骨质疏松症
本公开提供治疗或预防骨质疏松症的方法，所述方法一般来说涉及向受试者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物的“有效量”为有效增加受试者中的骨密度的量。在其它实施方案中，本公开的化合物的“有效量”为有效降低骨密度损失速率的量。
4.药物组合物
本公开提供包含本公开的化合物的药物组合物。本公开的化合物可与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。多种药学上可接受的赋形剂为本领域中已知的并且无需在本文中详细讨论。药学上可接受的赋形剂已经详细地描述于多种出版物中，所述出版物包括例如A.Gennaro(2000)“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,”第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(1999)H.C.Ansel等人编,第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；以及HandbookofPharmaceuticalExcipients(2000)A.H.Kibbe等人编,第3版Amer.PharmaceuticalAssoc。
药学上可接受的赋形剂，如媒介物、佐剂、载体或稀释剂容易由公众获得。此外，药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等容易由公众获得。
在本发明方法中，本发明ALDH2活性调节剂(下文中还称为“活性剂”)可使用能够引起自身免疫疾病的所需降低的任何便利方式施用于宿主。因此，本发明ALDH2活性调节剂可并入至多种用于治疗性施用的制剂中。更具体说来，本发明ALDH2活性调节剂可通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成药物组合物，并且可配制成呈固体、半固体、液体或气态形式的制剂，如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射液、吸入剂以及气雾剂。
在药物剂型中，本发明活性剂可呈其药学上可接受的盐形式施用，或本发明活性剂可单独或与其它药学活性化合物适当联合以及组合使用。以下方法和赋形剂仅为示例性的并且决不具限制性。
关于口服制剂，本发明活性剂可单独或与适当添加剂组合使用以制造片剂、粉末、颗粒或胶囊，例如与常规添加剂，如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；与粘合剂，如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；与崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；与润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；以及必要时，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂以及调味剂组合。
本发明活性剂可通过将其溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(如植物油或其它类似油、合成脂肪酸甘油酯、高碳脂肪酸酯或丙二醇)中；并且必要时，使用常规添加剂，如增溶剂、等张剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂以及防腐剂而配制成用于注射的制剂。
本发明活性剂可用于气雾剂制剂中以经由吸入施用。本发明活性剂可配制于加压可接受的推进剂，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。
此外，本发明活性剂可通过与多种基质(如乳化基质或水溶性基质)混合而制成栓剂。活性剂可经由栓剂经直肠施用。所述栓剂可包括在体温下熔化但在室温下凝固的媒介物，如可可油、碳蜡以及聚乙二醇单甲醚。
可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，如糖浆、酏剂以及混悬液，其中每个剂量单位，例如一茶匙、一大汤匙、片剂或栓剂含有预定量的本发明活性剂。同样，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含在组合物中的本发明活性剂，呈无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液。
如本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物受试者的单位剂量的物理上的个别单位，每个单位含有预定量的本发明活性剂，其量经过计算足以使其与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物联合以产生所需效应。关于本发明活性剂的规格依赖于所用的特定化合物和欲实现的效应以及在宿主中与每一种化合物有关的药效学。
本发明活性剂可配制成通过注射施用。典型地，可注射组合物是制备成液体溶液或悬浮液；也可制备适合在注射之前溶解于或悬浮于液体媒介物中的固体形式。所述制剂也可乳化或可将所述活性成分封装于脂质体媒介物中。
在一些实施方案中，本发明活性剂通过持续递送系统递送。术语“持续递送系统”在本文中可与“控制递送系统”互换使用并且涵盖与导管、注射器件等组合的持续(例如控制)递送器件(例如泵)，其中多种为本领域中已知的。
合适的赋形剂媒介物为例如水、生理盐水、右旋糖、甘油、乙醇等，以及其组合。另外，必要时，所述媒介物可含有少量辅助物质，如湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。制备所述剂型的实际方法为本领域技术人员已知或将显而易知的。参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,第17版,1985。欲施用的组合物或制剂无论如何将含有足以在所治疗的受试者中实现所需状态的量的所述试剂。
视所治疗的受试者和病况以及施用途径而定，本发明化合物可以例如每天0.1μg至10mg/kg体重的剂量施用。所述范围较宽，因为一般来说针对不同哺乳动物的治疗效应的效力随剂量广泛地变化，典型地在人类中比在大鼠中小20、30或甚至40倍(每单位体重)。同样，施用模式可对剂量具有巨大影响。因此，例如，口服剂量可为注射剂量的约十倍。较高剂量可用于局部递送途径。
例如，本发明ALDH2活性调节剂可以每剂约1mg至约1000mg，例如每剂约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg、约500mg至约750mg或约750mg至约1000mg的量施用。
示例性剂量可为适合用于静脉内施用的溶液；每天服用两次至六次的片剂，或一天服用一次并且含有较高比例的活性成分含量的一种时间释放胶囊或片剂等。所述时间释放效应可通过在不同pH值下溶解的胶囊材料、通过利用渗透压缓慢释放的胶囊或通过控制释放的任何其它已知方式来获得。
本领域技术人员应容易了解，剂量水平可随特定化合物、症状的严重程度以及受试者对副作用的易感性而变化。针对给定化合物的优选剂量可容易由本领域技术人员通过多种方式确定。
可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，如糖浆、酏剂以及混悬液，其中每个剂量单位，例如一茶匙、一大汤匙、片剂或栓剂含有预定量的含有一种或多种本公开的化合物的组合物。同样，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含在组合物中的所述化合物，呈无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液。
在一些实施方案中，施用本发明化合物的多种剂量。本发明化合物的施用频率可视多种因素中的任一种而变化，所述因素例如症状的严重程度等。例如，在一些实施方案中，本发明化合物每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每天(qd)、一天两次(qid)或一天三次(tid)施用。如上文所讨论，在一些实施方案中，本发明化合物持续施用。
本发明化合物的施用持续时间(例如施用本发明化合物的时间段)可视多种因素中的任一种而变化，所述因素例如患者反应等。例如，本发明化合物可在介于约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年、或约2年至约4年或更长范围内的一段时间内施用。在一些实施方案中，本发明化合物的施用持续受试者的一生。
本发明ALDH2活性调节剂使用适合用于药物递送的任何便利方法和途径施用于受试者，包括体内和离体方法，以及全身和局部施用途径。施用可为短期的(例如具有短持续时间，例如单次施用、施用持续一天至一周)，或长期的(例如具有长持续时间，例如施用持续超过一周，例如在约2周至约一个月、约一个月至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约1年或超过一年的一段时间内施用)。
常规和药学上可接受的施用途径包括鼻内、肌肉内、气管内、皮下、皮内、经皮、舌下、表面应用、静脉内、经直肠、经鼻、口服以及其它肠和肠胃外施用途径。施用途径必要时可组合或视所述试剂和/或所需效应加以调节。所述化合物可以单一剂量或以多个剂量施用。
活性剂可使用适合用于递送常规药物的任何便利的常规方法和途径施用于宿主，所述途径包括全身或局部途径。一般来说，本公开所涵盖的施用途径包括但不必限于肠、肠胃外或吸入途径。
除吸入施用以外的肠胃外施用途径包括但不必限于表面、经皮、皮下、肌肉内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内以及静脉内途径，即除通过消化道以外的任何施用途径。可进行肠胃外施用以实现所述试剂的全身或局部递送。在需要全身递送时，施用典型地涉及药物制剂的侵入性或全身吸收的表面或粘膜施用。
所述试剂也可通过肠施用递送至受试者。肠施用途径包括但不必限于口服和直肠(例如使用栓剂)递送。
通过皮肤或粘膜施用所述试剂的方法包括但不必限于表面应用合适的药物制剂、经皮传递、注射以及表皮施用。关于经皮传递，吸收促进剂或离子导入为合适的方法。离子导入传递可使用市面上有售的“贴片”实现，所述“贴片”经由电脉冲持续地递送其产品通过未破损的皮肤持续数天或更久的时期。
5.一般测定
用于研究本公开的化合物的效力的测定可使用本领域中已知的方法来进行。
酶学测定
ALDH2使用NAD+作为辅因子催化底物乙醛至乙酸的氧化反应。醛脱氢酶(ALDH2)的酶活性或催化速率可通过源于NAD+的还原产物NADH的积聚在UV波长λ340nm下以分光光度法测量。在λ340nm下的吸光度在数量上与随时间产生的NADH的量成比例(6.22O.D.单位＝1mmolNADH，在1-cm宽度标准比色皿中测量)。这种方法在文献中得到确认[例如D.K.Rex,W.F.Bosron,J.E.Smialek,T.K.Li,AlcoholClinExpRes9,147(1985)]。
人类ALDH2野生型和ALDH2*2重组突变酶的克隆、表达以及纯化
全长野生型人类ALDH2cDNA可购自ATCC(编号MGC-1806.GenBankID:BC002967)。所述18个氨基酸的线粒体转运信号序列可通过PCR取出并且使用标准分子克隆技术克隆至His标签载体pTrcHis的NheI/HindIII位点中。含有亚洲E487K突变的人类ALDH2*cDNA构建体可通过定点诱变以产生野生型ALDH2的E487K取代而获得。两种人类克隆均可设计成表达在蛋白的N端具有His标签的重组蛋白。关于人类ALDH2野生型和ALDH2*2异四聚体的共表达实验，野生型ALDH2基因和ALDH2E487K基因可单独地插入至pETDuet-1载体的两个多克隆位点中。(Novagen,CA,USA)。所有载体均可转化至BL21大肠杆菌宿主细胞中并且在30℃下经受0.5mMIPTG诱导以用于蛋白表达。通过亲和镍柱(HisTrap,GEHealthyScience,USA)纯化所述重组蛋白可使用标准协议根据制造商的说明书(Novagen,USA)进行。
6.实施例
实施例1：合成化合物
制备中间体3
将化合物1(13.6g，70mmol)于SOCl2中的溶液回流2小时。接着浓缩并且再溶解于二氯甲烷(20mL)中，在0℃下添加至胺2(8.5g，55mmol)和TEA(7.0g，70mmol)于二氯甲烷(150mL)中的另一溶液中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物接着倒入水中并且用二氯甲烷萃取。组合的有机萃取物用盐水、水洗涤并且经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。所得黄色固体通过急骤柱色谱法纯化以提供呈浅白色固体状的标题化合物3(17g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(t,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝5.2Hz,1H),7.20-7.13(m,3H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H),3.81(s,3H)；m/z(ESI)(M+H)+＝329.10。
制备醚取代的化合物
将化合物3和醇溶解于DMF中，并且接着将60％NaH添加至所述溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。接着混合物用EtOAc稀释，并且用H2O和盐水洗涤。分离有机相并且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且残留物用薄层色谱法(乙醚:EtOAc＝3:2)纯化以提供化合物4。
以下为根据上述方法制备的化合物4的说明性实例。
制备胺取代的化合物
将化合物3和胺溶解于DMF或乙腈中，并且接着将K2CO3添加至溶液中，所得悬浮液在室温下搅拌过夜。TLC或HPLC监测反应完成，混合物用EtOAc和H2O稀释，分离，干燥，浓缩。粗固体用EtOAc/乙醚结晶以生成所需产物5。
以下为根据上述方法制备的化合物5的说明性实例。
制备硫醚取代的化合物
将化合物3和硫醇溶解于DMF中，并且接着将K2CO3添加至溶液中，所得悬浮液在室温下搅拌过夜。TLC或HPLC监测反应完成，混合物用EtOAc和H2O稀释，分离，干燥，浓缩。粗固体用EtOAc/乙醚结晶以生成所需产物6。
以下为根据上述方法制备的化合物6的说明性实例。
制备磺酰基取代的化合物
将化合物6分散于二氯甲烷中，接着将mCPBA在0℃下分数份添加至悬浮液中，去除冰浴并且逐渐地将混合物升温至室温，在室温下搅拌过夜，TLC监测反应完成，混合物用二氯甲烷稀释并且用NaOH水溶液洗涤，干燥有机相并且浓缩，残留物在乙醚/EtOAc＝2:1中研磨以生成呈白色晶体状的产物化合物7。
以下为根据上述方法制备的化合物7的说明性实例。
制备中间体9
将化合物8(2.0g，9.6mmol)于SOCl2中的溶液回流2小时。接着浓缩并且再溶解于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下添加至胺2(1.2g，7.5mmol)和TEA(0.96g，70mmol)于二氯甲烷(15mL)中的另一溶液中。在室温下搅拌过夜后，反应混合物接着倒入水中并且用二氯甲烷萃取。组合的有机萃取物用盐水、水洗涤并且经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。所得黄色固体通过急骤柱色谱法纯化以提供呈浅白色固体状的标题化合物9(450mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(t,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),6.92(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝347.05。
制备醚取代的化合物
将化合物9和醇溶解于DMF中，并且接着将60％NaH添加至所述溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。接着混合物用EtOAc稀释，并且用H2O和盐水洗涤。分离有机相并且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且残留物用薄层色谱法(乙醚:EtOAc＝3:2)纯化以提供化合物10。
以下为根据上述方法制备的化合物10的说明性实例。
制备中间体16
在-78℃下向化合物11(5.70g，23.7mmol)于THF(56mL)中的溶液中逐滴添加LDA(28.4mmol于45mLTHF中)。反应搅拌60分钟。将所得反应混合物添加至干冰(30g)于THF中的溶液中。在N2下搅拌1小时后，反应通过水淬灭并且分配于EA(50mL)与Na2CO3(水溶液)之间。用EA(保持pH>12)萃取水相。在减压下浓缩水相以生成产物12(8.6g，含有i-Pr2NH)。直接用于下一步骤。
向化合物12(8.60g,)于DMF(56mL)中的溶液中相继添加K2CO3(6.54g，47.4mmol)、MeI(18.0g，118.5mmol)。反应搅拌过夜。将水(100mL)添加至混合物中。添加Et2O以萃取产物，用水洗涤并且经Na2SO4干燥。浓缩并且通过FCC(PE/EA＝50:1)纯化以提供4.0g产物13(57％，2个步骤)。
在N2下向化合物13(5.5g，18.5mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加含K2CO3(10.2g，74mmol)、三甲基环硼氧烷(4.64g，3.70mmol)以及Pd(PPh3)4(2.1g，1.85mmol)的DMF。反应混合物在N2下在110℃下搅拌120分钟。冷却后，将水(100mL)添加至混合物中。添加Et2O以萃取产物，用水洗涤并且经Na2SO4干燥。浓缩并且通过FCC(PE/EA＝40:1)纯化以提供2.7g产物14(79％)。
向化合物14(2.7g，14.5mmol)于THF-MeOH-H2O(4:4:1，36mL)中的溶液中添加NaOH(1.74g，43.5mmol)。反应混合物在35℃下搅拌12小时。浓缩混合物以去除有机溶液。添加EtOAc-HCl以调节pH值至约3.0，并且接着浓缩以提供固体。将所述固体溶解于DCM-MeOH(10:1，50mL)中。过滤并且浓缩以提供产物15(2.3g，92.7％产率)。
将化合物15(2.3g，13.5mmol)于SOCl2(20mL)中的溶液回流4小时。所述混合物浓缩并且接着再溶解于DCM(5mL)中并且转移至胺2(2.7g，17.6mmol)和TEA(4.0g，40.5mmol)的溶液中。混合物在rt下搅拌3小时。所得混合物通过FCC(PE/EA＝3:1)纯化以提供产物16(3.1g，75.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(d,J＝4.8Hz,1H),7.11-7.06(m,3H),6.92(t,J＝8.8Hz,1H),6.32-6.28(m,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.34(s,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝309.00。
制备醚取代的化合物
将化合物16和醇溶解于DMF中，并且接着将60％NaH添加至所述溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。接着混合物用EtOAc稀释，并且用H2O和盐水洗涤。分离有机相并且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且残留物用薄层色谱法(乙醚:EtOAc＝3:2)纯化以提供化合物17。
以下为根据上述方法制备的化合物17的说明性实例。
制备中间体20
在-78℃下在N2气体下向化合物18(2g)于THF(20mL)中的溶液中缓慢地添加n-BuLi(7ml)。反应搅拌60分钟。所得反应混合物添加至干冰的溶液中。在N2下搅拌过夜后，反应通过1NHCl淬灭，直至pH值调节至1。混合物用EA萃取。有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以生成产物19。
在rt下向化合物2的溶液中添加含19和Et3N的DMF，接着在rt下添加HATU。在rt下搅拌1小时后，反应用水稀释并且用EA萃取，通过K2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩并且通过FCC纯化以提供化合物20。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),8.42(s,1H),7.10-7.06(m,2H),6.94-6.90(m,1H),6.47-6.44(m,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝313.05。
制备醚取代的化合物
将化合物20和醇溶解于DMF中，并且接着将60％NaH添加至所述溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。接着混合物用EtOAc稀释，并且用H2O和盐水洗涤。分离有机相并且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且残留物用薄层色谱法(乙醚:EtOAc＝3:2)纯化以提供化合物21。
以下为根据上述方法制备的化合物21的说明性实例。
实施例2
酶学测定：ALDH2使用NAD+作为辅因子催化底物乙醛至乙酸的氧化反应。醛脱氢酶(ALDH2)的酶活性或催化速率可通过源于NAD+的还原产物NADH的积聚在UV波长λ340nm下以分光光度法测量。在λ340nm下的吸光度在数量上与随时间产生的NADH的量成比例(6.22O.D.单位＝1mmolNADH，在1-cm宽度标准比色皿中测量)。这种方法在文献中得到确认[例如D.K.Rex,W.F.Bosron,J.E.Smialek,T.K.Li,AlcoholClinExpRes9,147(1985)]。
人类ALDH2野生型和ALDH2*2重组突变酶的克隆、表达以及纯化：全长野生型人类ALDH2cDNA购自ATCC(编号MGC-1806.GenBankID:BC002967)。所述18个氨基酸的线粒体转运信号序列通过PCR取出并且使用标准分子克隆技术克隆至His标签载体pTrcHis的NheI/HindIII位点中。含有亚洲E487K突变的人类ALDH2*cDNA构建体通过定点诱变以产生野生型ALDH2的E487K取代而获得。两种人类克隆均设计成表达在蛋白的N端具有His标签的重组蛋白。关于人类ALDH2野生型和ALDH2*2异四聚体的共表达实验，野生型ALDH2基因和ALDH2E487K基因单独地插入至pETDuet-1载体的两个多克隆位点中。(Novagen,CA,USA)。所有载体均转化至BL21大肠杆菌宿主细胞中并且在30℃下经受0.5mMIPTG诱导以用于蛋白表达。通过亲和镍柱(HisTrap,GEHealthyScience,USA)纯化所述重组蛋白是使用标准协议根据制造商的说明书(Novagen,USA)进行。
对照1为
对照1和化合物161用作基准并且符号具有以下表示：
-：无激活或抑制
+：激活小于对照1
++：激活类似于对照1，在10％内
+++：激活超过对照1并且小于对照(化合物161)
++++：激活类似于化合物161，在10％内
表2
表2，续。
实施例3：底物(乙醛)浓度对小鼠肝萃取物的影响(二次测定)
测试本公开的化合物以确定其对生理学乙醛底物浓度的影响。先前测试了10mM乙醛浓度，但这种浓度大大高于生理学浓度。选择1mM乙醛浓度，因为其反映了较接近乙醇消耗后的人类的浓度。
分离新鲜野生型小鼠肝样品的线粒体部分。啮齿动物肝线粒体部分基于如Hoppel等人(1979)JBiolChem.254(10):4164中所述的公布方法分离。将最终线粒体小球再悬浮于含有0.1MTrisHCl8.0、10mM二硫苏糖醇、20％甘油以及0.5％Triton-X的缓冲液中。10mM、1mM或0.5mM乙醛在250μg总蛋白中测定。20μM本公开的化合物连同对照1一起测试。对照1为：
结果在图1-3中示出。图1为示出在10mM乙醛测定中测试的本公开的化合物的酶活性(％)的图。图2为示出在1mM乙醛测定中测试的本公开的化合物的酶活性(％)的图。图3为示出在0.5mM乙醛测定中测试的化合物的酶活性(％)的图。所述数据显示本公开的化合物在生理学相关乙醛浓度下有效。
实施例4：ADMET(吸收、分配、代谢以及排泄毒性)
根据本领域中的已知方法进行本公开的化合物的体外ADMET。以下为本公开的某些化合物的数据。
化合物161的体外ADMET如下：吸收(Caco-2,Papp,A-B)为15.7X10-6cm/s并且B-A/A-B比率为0.68；代谢(HLM,t1/2)为12.4min；Cyp抑制(10mM)为3A4(15％)、2C9(6％)、2C19(16％)、2D6(6％)以及1A2(35％)；hERG通道(膜片钳)IC50大于30μM；蛋白结合为99.3％；以及血浆稳定性(人类，5小时)为100％。
实施例5：化合物161的小鼠药效学(PD)研究的行为观察
小鼠(雄性C57BL6(8至9周，20-22g))用PO5/kgEtOH处理。接着向所述小鼠施用PO40mg/kg或60mg/kg化合物161。用化合物161处理的小鼠证实显著PD反应。化合物161降低用PO5g/kgEtOH处理的小鼠中的血醇水平。图6为示出在120min、180min以及300min时小鼠的行为的图。图7为示出在75min和180min时的醇浓度(mg/dL)的图。
还进行化合物161的IV施用的PD研究。所述小鼠用PO5g/kg醇处理并且接着用通过IV施用的10mg/kg化合物161处理。结果示出化合物161处理降低小鼠中的血醇水平。图8为示出血醇浓度(mg/dL)对时间(h)的图。
实施例6：化合物161对通过ALDH-2实现的4-HNE氧化的速率的影响
化合物161对通过ALDH-2实现的4-HNE氧化的速率的影响通过本领域中已知的方法进行。通过移液操作依序向96孔平底UV板的各孔中添加以下试剂：
50μl100mM焦磷酸钠十水合物(NaPPi，pH8.4)
25μl10mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水合物(NAD)
22μl水
1μl20mM测试化合物DMSO溶液
所述板接着放在振动器上以混合各孔中的混合液。混合5分钟后，1ulALDH-2(或突变)酶添加至具有试剂混合液的各孔中。DMSO用作所述板中的空白对照。所述板再次放在振动器上再进行5分钟振动以增强测试化合物与所述酶之间的键结。
1ul含30mM4-HNE的水接着添加至含有以上反应混合物的各孔中。在短暂的剧烈混合后，将所述UV板送到板式读取器中以在25℃下在波长340nm下经4分钟测量动力学光密度(O.D.)。各测量点以40秒的时间间隔获取。
结果显示化合物161加速通过ALDH-2实现的4-HNE氧化的速率。图9为示出针对ALDH2(野生型，W)和ALDH2(突变型，M)的Vmax的图。图10为示出光密度(340nM)对时间的图。
实施例7：人类肝活组织检查样品中的ALDH活性
根据本领域中已知的方法进行本公开的化合物对未纯化的人类肝匀浆的研究。简单地说，来自肝线粒体部分的750μg总的未纯化蛋白用于这种测定中。针对NADH监测在λ340nm下的吸光度的动力学增加持续15分钟。关于最初的3分钟，在所述底物或AD-363不存在下进行所述测定以确立基线。如所预期，未检测到NADH产生。接着在3分钟时间点添加底物乙醛并且监测反应持续接下来的6分钟以记录在激活剂不存在下的催化速率。接着在9分钟时间点添加化合物161(20μM)并且监测反应持续接下来的6分钟以记录催化速率的增加。
结果显示本公开的化合物增加人类肝样品中的ALDH活性。化合物161增加人类肝酶的催化速率，增加2.38倍。图11为示出本公开的化合物对未纯化的人类肝匀浆(n＝5)的影响的图。对照为无任何处理的所述样品。图12为示出化合物161的ALDH酶活性(NADH，μmol/mg蛋白)对时间的图。

Claims (65)

1.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
A选自C和S；
X2选自CR2、N以及NO；
X3选自CR3、N以及NO；
X4选自CR4、N以及NO；
Xd选自CRd、N以及NO；
Ra、Rb、Rc、Rd以及Re独立地选自氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、NO2、NHR6、NR6R6、S(O)pR6、C(O)R6、C(O)OR6、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；
或者，Rb和Rc一起形成含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中所述杂环任选地被一个或多个R8取代；
Rf、Rg以及Rh独立地选自氢和C1-C6烷基；
R1、R2、R3、R4以及R5独立地选自氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OR7、NH2、NO2、NHR7、NR7R7、S(O)qR7、C(O)R7、C(O)OR7、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；
R6选自氢和C1-C6烷基；
R7选自(a)氢，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6烯基，(d)C2-C6炔基，(e)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及(f)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；
其中(b)-(f)任选地被一个或多个R8取代；
R8选自(a)卤素，(b)OH，(c)NO2，(c)NH2，(d)C(O)OH，(e)NH(C1-C6烷基)，(f)N(C1-C6烷基)2，(g)C(O)O-(C1-C6烷基)，(h)C1-C6烷基，(i)C1-C6烷氧基，(j)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，(k)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；以及(l)＝O
其中(e)-(k)任选地被一个或多个R9取代；
R9选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2以及S(O)q-(C1-C6烷基)；
n为1或2；
p为1或2；
q为0、1或2；
条件是不为以及
条件是所述化合物不选自：
或一种式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
W选自C和S；
Y2选自CR2y、N以及NO；
Y3选自CR3y、N以及NO；
Y4选自CR4yR4y和NR4y；
Y5选自CR5yR5y和NR5y；
R1y、R2y、R3y、R4y以及R5y独立地选自(a)氢，(b)卤素，(c)OH，(d)C1-C6烷基，(e)C1-C6烷氧基，(f)OR9y，(g)NH2，(h)NO2，(i)NHR9y，(j)NR9yR9y，(k)S(O)tR9y，(l)C(O)R9y，(m)C(O)OR9y，(n)CF3，(o)CF2H，(p)CFH2，(q)OCF3，(r)OCF2H，(s)OCFH2，(t)(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及(u)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的(CH2)v-3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；
其中(t)-(u)任选地被R10y取代；
或者，两个R4y或两个R5y一起形成＝O；
R6y选自氢和C1-C6烷基；
R7y和R8y独立地选自卤素、OH、NO2、NH2、C(O)OH、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；
R9y选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2以及S(O)t-(C1-C6烷基)；
R10y选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2
m为1或2；
t为0、1或2；
u为0、1、2、3、4、5或6；以及
v为0、1、2、3、4、5或6；
或一种选自以下的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中Rb为卤素、OH或C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Rb为卤素。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Rc为卤素、OH或C1-C6烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Rc为C1-C6烷氧基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中Rc为甲氧基或乙氧基。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IIa：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IIIa：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IVa：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IIb：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IIIb：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IVb：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R1为卤素。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R1为F、Cl或Br。
15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R7为C1-C6烷基或3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环；其中所述烷基和碳环任选地被R8取代。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R7为任选地被R8取代的C1-C6烷基。
17.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R8选自(a)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，和(b)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；
其中所述碳环和杂环任选地被R9取代。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R9选自卤素、OH以及C1-C6烷氧基。
19.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IIc：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，
R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，
R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及
R9为C1-C6烷基。
20.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IIIc：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，
R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，
R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及
R9为C1-C6烷基。
21.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为IVc：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，
R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，
R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及
R9为C1-C6烷基。
22.一种选自表1的化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
23.根据权利要求1所述的式(V)化合物，其中所述化合物为式Va：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
24.根据权利要求1所述的式(V)化合物，其中所述化合物为式Vb：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
25.如权利要求1、23或24中任一项所述的式(V)化合物，其中R4y选自氢、(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环或含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的(CH2)v-3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R4y选自(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环。
27.根据权利要求1所述的式(V)化合物，其中所述化合物为式Vc：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
28.如权利要求27所述的化合物，其具有式Vd：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
29.如权利要求1、27或28中任一项所述的式(V)化合物，其中R5y选自氢、(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环或含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的(CH2)v-3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R5y选自(CH2)u-3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环。
31.一种药物组合物，其包含如权利要求1-30中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉、醇依赖、醇类中毒或醇消耗症状的药剂。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述醇类中毒为甲醇中毒。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述醇类中毒为急性醇类中毒。
35.如权利要求34所述的用途，其中所述醇致醉为急性醇致醉。
36.如权利要求32所述的用途，其中所述醇消耗症状为宿醉症状。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述宿醉症状选自由脱水、疲劳、头痛、身体疼痛、呕吐、腹泻、肠胃气胀、虚弱、升高的体温和心率、唾液分泌过多、难以集中、发汗、焦虑、烦躁不安、易怒、对光和噪声敏感、不正常运动功能、睡眠问题、严重饥饿、口臭以及深度知觉缺乏组成的组。
38.如权利要求32所述的用途，其进一步包含阿片受体拮抗剂。
39.如权利要求38所述的用途，其中所述阿片受体拮抗剂为纳曲酮。
40.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于隔绝暴露于醇或醛的受试者中的醛的药剂。
41.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于降低以毒性水平存在于受试者中的醛的水平至低于所述毒性水平的药剂，其中所述醛为生源醛或异源醛。
42.如权利要求41所述的用途，其中所述生源醛为乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羟基苯基乙醛(DOPAL)、3,4-二羟基苯基乙醇醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、巴豆醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛(HNE)。
43.如权利要求41所述的用途，其中所述异源醛为所摄取或所吸入的环境醛。
44.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中的急性或慢性自由基相关疾病的药剂。
45.如权利要求44所述的用途，其中所述急性自由基相关疾病选自癫痫和皮肤的光损伤。
46.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中的眼睛病症的药剂。
47.如权利要求46所述的用途，其中所述眼睛病症选自年龄相关性白内障、继发性白内障、外伤性白内障、先天性白内障、年龄相关性黄斑变性以及辐射性白内障。
48.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中辐射诱导的上皮细胞损伤的药剂。
49.如权利要求48所述的用途，其中所述辐射诱导的损伤导致辐射性皮炎。
50.如权利要求48-49中任一项所述的用途，其中所述化合物或药物组合物将在所述受试者暴露于电离辐射之前施用。
51.如权利要求48-49中任一项所述的用途，其中所述化合物或药物组合物将在所述受试者暴露于电离辐射之后施用。
52.如权利要求48-49中任一项所述的用途，其中所述化合物或药物组合物将在所述受试者暴露于电离辐射之前和之后施用。
53.如权利要求48所述的用途，其中所述辐射诱导的损伤导致粘膜炎。
54.如权利要求48或53中任一项所述的用途，其中所述化合物或药物组合物将施用于所述受试者中的粘膜表面。
55.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于降低受试者将发展头颈癌的可能性的药剂。
56.如权利要求55所述的用途，其中所述受试者习惯性使用槟榔。
57.如权利要求56所述的用途，其中所述组合物为牙膏、牙齿凝胶、牙粉、漱口剂、口香糖或锭剂。
58.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防受试者中的癌症的药剂，所述用途进一步包含癌症化学治疗剂或电离辐射，其中所述化合物或组合物和所述癌症化学治疗剂，或化合物或组合物和所述电离辐射将以组合有效量施用以治疗或预防所述癌症。
59.如权利要求58所述的用途，其中所述化学治疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱以及类固醇激素。
60.如权利要求59所述的用途，其中所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯以及三氮烯，包括但不限于二氯甲二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲霉素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、甲川氯、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、达卡巴嗪以及替莫唑胺。
61.如权利要求58所述的用途，其中所述电离辐射为外束辐射疗法或近距离放射疗法。
62.如权利要求58所述的用途，其中所述化合物或药物组合物减少治疗或预防所述癌症所需的所述化学治疗剂或所述电离辐射的量。
63.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于降低受试者将发展口腔癌或肺癌的可能性的药剂。
64.如权利要求32-63中任一项所述的用途，其中所述化合物或药物组合物将通过选自肌肉内、静脉内、皮下、表面以及口服的途径施用。
65.一种合成如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法。
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