JPWO2019151241A1 - Aldh2活性化剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は下式(1)で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を提供する。【化1】[式中、XおよびYは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を意味し、C1−6アルコキシ基は、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよく、ZおよびWは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を意味する。]
Description
本発明は、ALDH2活性化剤に関する。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ2(ALDH2)は、アセトアルデヒドや4−ヒドロキシノネナールといった生体に有害な内因性あるいは外因性アルデヒドを、酸化により解毒化する酵素である。
そのため、ALDH2を活性化する化合物は、特許文献1に列挙されるような多様な薬効が期待されている。ALDH2を活性化する化合物の中で、特許文献2に記載のN−[(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]−2,6−ジクロロベンズアミド(以下、「Alda−1」と称す)は、非臨床段階において、多様な薬効が報告されている(例えば、非特許文献1および非特許文献2)。
そのため、ALDH2を活性化する化合物は、特許文献1に列挙されるような多様な薬効が期待されている。ALDH2を活性化する化合物の中で、特許文献2に記載のN−[(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]−2,6−ジクロロベンズアミド(以下、「Alda−1」と称す)は、非臨床段階において、多様な薬効が報告されている(例えば、非特許文献1および非特許文献2)。
しかしながら、Alda−1には臨床開発を進める上での課題が懸念される。その課題とは反応性代謝物の生成である。反応性代謝物は、一般的に、重篤な血液毒性や肝障害の原因となり得ることが知られている(非特許文献3)。統合失調症治療剤であるクロザピンは重篤な血液毒性および肝障害を引き起こす薬剤の一例であり、ヒト肝臓由来のマトリックスを用いたin vitro試験の中で反応性代謝物を多量に生成することが報告されている(非特許文献4,5)。下記試験例2に示したとおり、Alda−1はクロザピンと同程度の反応性代謝物を生成する化合物である。
したがって、ALDH2の活性化作用を有し、かつ、反応性代謝物をより生成させない化合物が望まれている。
したがって、ALDH2の活性化作用を有し、かつ、反応性代謝物をより生成させない化合物が望まれている。
Qiankun Zhu et al., "Pretreatment with the ALDH2 agonist Alda-1 reduces intestinal injury induced by ischaemia and reperfusion in mice", Clinical Science., 131, 1123-1136, 2017.
Monika Mittal et al., "Pharmacological activation of aldehyde dehydrogenase 2 promotes osteoblast differentiation via bone morphogenetic protein-2 and induces bone anabolic effect", Toxicology and Applied Pharmacology., 316, 63-73, 2017.
F. Peter Guengerich, "Mechanisms of Drug Toxicity and Relevance to Pharmaceutical Development", Drug Metabolism and Pharmacokinetics., 26, 3-14, 2011.
Shintaro Nakayama et al., "A Zone Classification System for Risk Assessment of Idiosyncratic Drug Toxicity Using Daily Dose and Covalent Binding", Drug Metabolism and Disposition., 37,1970-1977, 2009.
Yoshihiro Miyaji et al., "In vitro evaluation of the potential for drug-induced toxicity based on 35S-labeled glutathione adduct formation and daily dose", Bioanalysis., 4, 263-269, 2012.
本発明が解決する課題は、ALDH2活性化作用を有し、かつ、反応性代謝物の生成量の少ない化合物を提供することである。
本発明者らは、鋭意努力の結果、本願発明を見出した。
すなわち、本発明は、以下[1]から[32]に関する。
[1]下式(1)で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[式中、XおよびYは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を意味し、前記C1−6アルコキシ基は、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよく、
ZおよびWは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を意味する。]
[2]ハロゲン原子が、フッ素原子、塩素原子または臭素原子である、[1]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[3]C1−6アルキル基が、メチル基またはイソプロピル基である、[1]または[2]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[4]Xが、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、イソプロピル基またはメトキシメトキシ基である、[1]ないし[3]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[5]Yが、塩素原子、臭素原子またはメチル基である、[1]ないし[4]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[6]Zが、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、[1]ないし[5]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[7]Wが、水素原子またはフッ素原子である、[1]ないし[6]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[8]下記から選択される一の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩:
(1)2,6−ジクロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(2)2,6−ジクロロ−N−{[3,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(3)2,6−ジクロロ−N−[4−(メトキシメチル)ベンジル]ベンズアミド、
(4)2,6−ジクロロ−N−{[4−(メトキシメチル)−3−メチルフェニル]メチル}ベンズアミド、
(5)2−ブロモ−6−クロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(6)2−クロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(7)2−ブロモ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(8)2−ブロモ−6−フルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(9)2−クロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}−6−(メトキシメチル)ベンズアミド、
(10)2−クロロ−6−フルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(11)N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}−2,6−ジメチルベンズアミド、
(12)2−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)ベンジル]−6−イソプロピルベンズアミドおよび
(13)2,6−ジフルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド。
[9]下式で表される2,6−ジクロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
[10]下式で表される2,6−ジクロロ−N−{[4−(メトキシメチル)−3−メチルフェニル]メチル}ベンズアミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
[11]下式で表される2−ブロモ−6−フルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
[12][1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
[13]放射線皮膚炎治療剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[14]骨粗鬆症治療剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[15]ファンコニ貧血治療剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[16]炎症性疼痛治療剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[17]ALDH2活性化剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[18][1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、放射線皮膚炎の治療方法。
[19][1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、骨粗鬆症の治療方法。
[20][1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、ファンコニ貧血の治療方法。
[21][1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、炎症性疼痛の治療方法。
[22][1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、ALDH2活性化方法。
[23]放射線皮膚炎の治療に使用される、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[24]骨粗鬆症の治療に使用される、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[25]ファンコニ貧血の治療に使用される、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[26]炎症性疼痛の治療に使用される、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[27]ALDH2の活性化に使用される、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[28]放射線皮膚炎治療剤を製造するための、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[29]骨粗鬆症治療剤を製造するための、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[30]ファンコニ貧血治療剤を製造するための、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[31]炎症性疼痛治療剤を製造するための、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[32]ALDH2活性化剤を製造するための、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
すなわち、本発明は、以下[1]から[32]に関する。
[1]下式(1)で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
ZおよびWは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を意味する。]
[2]ハロゲン原子が、フッ素原子、塩素原子または臭素原子である、[1]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[3]C1−6アルキル基が、メチル基またはイソプロピル基である、[1]または[2]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[4]Xが、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、イソプロピル基またはメトキシメトキシ基である、[1]ないし[3]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[5]Yが、塩素原子、臭素原子またはメチル基である、[1]ないし[4]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[6]Zが、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、[1]ないし[5]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[7]Wが、水素原子またはフッ素原子である、[1]ないし[6]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[8]下記から選択される一の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩:
(1)2,6−ジクロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(2)2,6−ジクロロ−N−{[3,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(3)2,6−ジクロロ−N−[4−(メトキシメチル)ベンジル]ベンズアミド、
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(5)2−ブロモ−6−クロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
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(7)2−ブロモ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(8)2−ブロモ−6−フルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
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(10)2−クロロ−6−フルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(11)N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}−2,6−ジメチルベンズアミド、
(12)2−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)ベンジル]−6−イソプロピルベンズアミドおよび
(13)2,6−ジフルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド。
[9]下式で表される2,6−ジクロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
[13]放射線皮膚炎治療剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[14]骨粗鬆症治療剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[15]ファンコニ貧血治療剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[16]炎症性疼痛治療剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[17]ALDH2活性化剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[18][1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、放射線皮膚炎の治療方法。
[19][1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、骨粗鬆症の治療方法。
[20][1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、ファンコニ貧血の治療方法。
[21][1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、炎症性疼痛の治療方法。
[22][1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、ALDH2活性化方法。
[23]放射線皮膚炎の治療に使用される、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[24]骨粗鬆症の治療に使用される、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[25]ファンコニ貧血の治療に使用される、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[26]炎症性疼痛の治療に使用される、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[27]ALDH2の活性化に使用される、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[28]放射線皮膚炎治療剤を製造するための、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[29]骨粗鬆症治療剤を製造するための、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[30]ファンコニ貧血治療剤を製造するための、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[31]炎症性疼痛治療剤を製造するための、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
[32]ALDH2活性化剤を製造するための、[1]ないし[11]いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
本発明によれば、ALDH2活性化作用を有し、かつ、反応性代謝物の生成量の少ない化合物を提供することができる。すなわち、本発明にかかる化合物は、ALDH2活性化剤としての利用可能性を有している。
以下、本発明の内容について詳細に説明する。なお、本明細書中、「本発明にかかる化合物」との用語は、式(1)で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を意味する。また、場合により、式(1)で表される化合物を「化合物(1)」と表記することもある。
本発明にかかる化合物は、式(1)中の立体構造が明確に規定されている部分については、明示されているとおりの構造を示し、それ以外の立体構造が明確に規定されていない部分については、立体異性体を含んでもよく、その一方の異性体でも混合物でもよい。一方、結晶多形が存在することもあるが、特定の結晶形のみに限定されることはなく、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明にかかる化合物には非晶質体も包含され、また無水物、水和物等の溶媒和物も包含される。
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
本明細書における「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、1−へキシル基、2−へキシル基、3−へキシル基等が挙げられる。
本明細書における「C1−6アルコキシ基」とは前記定義の「C1−6アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、1−プロピルオキシ基、2−プロピルオキシ基、2−メチル−1−プロピルオキシ基、2−メチル−2−プロピルオキシ基、1−ブチルオキシ基、2−ブチルオキシ基、1−ペンチルオキシ基、2−ペンチルオキシ基、3−ペンチルオキシ基、1−へキシルオキシ基、2−へキシルオキシ基、3−へキシルオキシ基等が挙げられる。
式(1)で表される化合物におけるXは、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基であり、C1−6アルコキシ基は、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよい。Xは、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、イソプロピル基またはメトキシメトキシ基である。
式(1)で表される化合物におけるYは、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基であり、C1−6アルコキシ基は、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよい。Yは、好ましくは、塩素原子、臭素原子またはメチル基である。
式(1)で表される化合物におけるZは、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基であるが、好ましくは、水素原子、フッ素原子またはメチル基である。
式(1)で表される化合物におけるWは、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基であるが、好ましくは、水素原子またはフッ素原子である。
本明細書における「薬剤学的に許容できる塩」とは、一般式(1)で表される化合物と塩を形成し、かつ薬剤学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
無機酸塩の好ましい例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。
式(1)で表される化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。また、式(1)で表される化合物の製造方法は、当該方法に限定されるものではなく、当業者が通常の知識に基づいて改良して製造してもよい。
化合物(1)の製造方法を以下に説明する。
[工程1]
本工程は、化合物(2)と化合物(3)とを反応させることにより、化合物(1)を得る工程である。
化合物(2)は、市販品をそのまま用いることもできるし、市販品から公知の方法で製造することもできる。更に、化合物(2)は、後述する工程A−1等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(3)は、市販品をそのまま使うこともできるし、市販品から公知の方法で製造することもできる。更に、化合物(3)は、実施例中の製造例、または、後述する工程2または工程4に記載の方法等を用いて製造することもできる。
本工程は、以下の文献に記載された通常用いられる条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、J.Med.Chem.,34(1),227−234(1991),J.Med.Chem.,37(7),999−1014(1994)等が挙げられる。
[工程1]
本工程は、化合物(2)と化合物(3)とを反応させることにより、化合物(1)を得る工程である。
化合物(2)は、市販品をそのまま用いることもできるし、市販品から公知の方法で製造することもできる。更に、化合物(2)は、後述する工程A−1等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(3)は、市販品をそのまま使うこともできるし、市販品から公知の方法で製造することもできる。更に、化合物(3)は、実施例中の製造例、または、後述する工程2または工程4に記載の方法等を用いて製造することもできる。
本工程は、以下の文献に記載された通常用いられる条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、J.Med.Chem.,34(1),227−234(1991),J.Med.Chem.,37(7),999−1014(1994)等が挙げられる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤としては、CDI(N,N’−カルボニルジイミダゾール)、Bop(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ(トリ(ジメチルアミノ))ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ−ト)、WSC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩)、DCC(N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、ジエチルホスホリルシアニド、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)等を用いることができる。
化合物(2)は化合物(3)に対して1当量から過剰量を用いることができる。また必要に応じて、トリエチルアミンやジイソプロピルアミン等の有機塩基を化合物(3)に対して1当量から過剰量加えてもよい。反応温度は、使用する原料、溶媒などにより異なり特に限定されないが、好ましくは氷冷から溶媒の還流温度である。反応時間は特に限定されないが、通常0.5時間から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。
なお、本工程は、当業者に公知の方法であるアシル化反応を用いることもできる。アシル化反応に使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−20℃〜室温である。
アシル化反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
なお、本工程は、当業者に公知の方法であるアシル化反応を用いることもできる。アシル化反応に使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−20℃〜室温である。
アシル化反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
[工程2]
本工程は、シアノ化合物(4)を還元反応に付し、化合物(3)を得る工程である。
本工程は、当業者に公知の還元方法であれば、特に制限はないが、例えば、水素化アルミニウムリチウムやその塩化アルミニウムとの混合物、ラネーニッケル、パラジウム、白金あるいはホウ化コバルト等の金属触媒を使用する接触水素化による還元等が挙げられる。好ましくは、塩化アルミニウムと水素化リチウムアルミニウムから調製されるアランを用いた還元反応等が挙げられる。
本工程は、シアノ化合物(4)を還元反応に付し、化合物(3)を得る工程である。
本工程は、当業者に公知の還元方法であれば、特に制限はないが、例えば、水素化アルミニウムリチウムやその塩化アルミニウムとの混合物、ラネーニッケル、パラジウム、白金あるいはホウ化コバルト等の金属触媒を使用する接触水素化による還元等が挙げられる。好ましくは、塩化アルミニウムと水素化リチウムアルミニウムから調製されるアランを用いた還元反応等が挙げられる。
[工程3]
本工程は、化合物(5)の脱離基L3をメトキシ基に置換することで、化合物(4)を得る工程である。
脱離基をメトキシ基に変換する反応に通常用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。メトキシ化剤としては、特に限定されないが、例えばナトリウムメトキシドやそのメタノール溶液等が挙げられる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばメタノール等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは0℃〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分〜48時間であり、好ましくは5分〜12時間である。
本工程は、化合物(5)の脱離基L3をメトキシ基に置換することで、化合物(4)を得る工程である。
脱離基をメトキシ基に変換する反応に通常用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。メトキシ化剤としては、特に限定されないが、例えばナトリウムメトキシドやそのメタノール溶液等が挙げられる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばメタノール等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは0℃〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分〜48時間であり、好ましくは5分〜12時間である。
[工程4]
本工程は、遷移金属を用いた縮合反応により、化合物(6)の脱離基L2をアミノメチル基誘導体に変換し、その後アミンの保護基を脱保護することにより化合物(3)を得る工程である。
アミノメチル化の条件としては,例えばOrg.Lett.,14(11),2818−2821(2012)に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)等の金属触媒を挙げることができる。有機金属触媒の使用量は、出発原料に対して約0.001〜0.5当量である。縮合相手となるアミノメチル誘導体は、特に限定されないが、好ましくはナトリウム [(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]トリフルオロボレート等が挙げられる。アミノメチル誘導体の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物(6)に対して1〜5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば1,4−ジオキサン、水、またはその混合物等を挙げることができる。用いる配位子としては、特に限定はされないが、好ましくはXPhosあるいはSPhosが挙げられる。かかる塩基或いは塩としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、あるいは炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜48時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
引き続くアミノ基上の保護基を脱保護する条件に関しては、特に限定はされないものの、保護基がフタル酸である場合、特に限定はされないが、好ましくはエチレンジアミンやヒドラジン水和物等の脱保護剤の添加が良好な結果を与えることがある。また、保護基がフタル酸である場合、溶媒のさらなる添加が良好な結果を与えることがある。添加する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はされないものの、好ましくは、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールあるいは1−ブタノールが挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、通常氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、保護基がフタル酸である場合、通常、0.5〜96時間であり、好ましくは1〜48時間である。
本工程は、遷移金属を用いた縮合反応により、化合物(6)の脱離基L2をアミノメチル基誘導体に変換し、その後アミンの保護基を脱保護することにより化合物(3)を得る工程である。
アミノメチル化の条件としては,例えばOrg.Lett.,14(11),2818−2821(2012)に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)等の金属触媒を挙げることができる。有機金属触媒の使用量は、出発原料に対して約0.001〜0.5当量である。縮合相手となるアミノメチル誘導体は、特に限定されないが、好ましくはナトリウム [(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]トリフルオロボレート等が挙げられる。アミノメチル誘導体の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物(6)に対して1〜5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば1,4−ジオキサン、水、またはその混合物等を挙げることができる。用いる配位子としては、特に限定はされないが、好ましくはXPhosあるいはSPhosが挙げられる。かかる塩基或いは塩としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、あるいは炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜48時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
引き続くアミノ基上の保護基を脱保護する条件に関しては、特に限定はされないものの、保護基がフタル酸である場合、特に限定はされないが、好ましくはエチレンジアミンやヒドラジン水和物等の脱保護剤の添加が良好な結果を与えることがある。また、保護基がフタル酸である場合、溶媒のさらなる添加が良好な結果を与えることがある。添加する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はされないものの、好ましくは、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールあるいは1−ブタノールが挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、通常氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、保護基がフタル酸である場合、通常、0.5〜96時間であり、好ましくは1〜48時間である。
[工程5]
本工程は、化合物(7)の水酸基をメトキシ基に変換することにより化合物(6)を得る工程である。
水酸基をメトキシ基に変換する反応において通常用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。メチル化剤としては、特に限定されないが、好ましくは、例えばヨウ化メチルやジメチル硫酸等が挙げられる。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、DMF、DMSO、NMP等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは0℃〜50℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分〜48時間であり、好ましくは5分〜12時間である。
本工程は、化合物(7)の水酸基をメトキシ基に変換することにより化合物(6)を得る工程である。
水酸基をメトキシ基に変換する反応において通常用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。メチル化剤としては、特に限定されないが、好ましくは、例えばヨウ化メチルやジメチル硫酸等が挙げられる。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、DMF、DMSO、NMP等が挙げられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは0℃〜50℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分〜48時間であり、好ましくは5分〜12時間である。
[工程6]
本工程は、化合物(8)の還元反応により化合物(7)を得る工程である。
当業者に公知の方法によりカルボン酸化合物(8)からアルコール化合物(7)を得ることができる。反応に使用される還元剤としては、例えばボラン ジメチルスルフィド錯体、ボラン テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−20℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル等があげられる。
本工程は、化合物(8)の還元反応により化合物(7)を得る工程である。
当業者に公知の方法によりカルボン酸化合物(8)からアルコール化合物(7)を得ることができる。反応に使用される還元剤としては、例えばボラン ジメチルスルフィド錯体、ボラン テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−20℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル等があげられる。
なお、上記化合物(2)において、YがC1−6アルコキシ基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基である、化合物(2−1)については、以下の方法によっても合成することができる。
[式中、Xは前記定義と同義であり、L4は前記L1〜L3同様、脱離基を意味し、R1はC1−6アルキル基を、R2はC1−6アルコキシ基で置換されてもよいC1−6アルキル基を示す。]
本工程において用いられる化合物(2−1)、(2−2)、(2−3)、(2−4)、(2−5)および(2−6)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。
[工程A−1]
本工程は、化合物(2−2)のエステル部位の加水分解により化合物(2−1)を得る工程である。
化合物(2−2)のエステル部位の加水分解により化合物(2−1)を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、特に限定されないが、例えば、塩基或いは塩を用いた含水溶媒中での反応が挙げられる。用いる塩基或いは塩としては、特に限定はされないが、好ましくは水酸化リチウム或いはその水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水或いはその混合物が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜48時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
本工程は、化合物(2−2)のエステル部位の加水分解により化合物(2−1)を得る工程である。
化合物(2−2)のエステル部位の加水分解により化合物(2−1)を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、特に限定されないが、例えば、塩基或いは塩を用いた含水溶媒中での反応が挙げられる。用いる塩基或いは塩としては、特に限定はされないが、好ましくは水酸化リチウム或いはその水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水或いはその混合物が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜48時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
[工程A−2]
本工程は、化合物(2−3)と(2−4)のエーテル化反応により化合物(2−2)を得る工程である。
化合物(2−3)と(2−4)のエーテル化により化合物(2−2)を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えば、(2−3)の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物(2−4)に対して1〜5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO、NMP等を挙げることができる。用いる塩基或いは塩としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜48時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
本工程は、化合物(2−3)と(2−4)のエーテル化反応により化合物(2−2)を得る工程である。
化合物(2−3)と(2−4)のエーテル化により化合物(2−2)を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えば、(2−3)の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物(2−4)に対して1〜5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO、NMP等を挙げることができる。用いる塩基或いは塩としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜48時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
[工程A−3]
本工程は、化合物(2−5)から化合物(2−4)を得る工程である。
化合物(2−5)をSandmeyer反応にて水酸化化合物(2−4)を合成する方法は、以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えばJ.Org.Chem.,42(12),2053−2058(1977),J.Med.Chem.,47(4),871−887(2004)に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。好ましくは、例えば、亜硝酸ナトリウムと硫酸を用いる、水溶媒下での加熱還流反応等が挙げられる。
本工程は、化合物(2−5)から化合物(2−4)を得る工程である。
化合物(2−5)をSandmeyer反応にて水酸化化合物(2−4)を合成する方法は、以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えばJ.Org.Chem.,42(12),2053−2058(1977),J.Med.Chem.,47(4),871−887(2004)に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。好ましくは、例えば、亜硝酸ナトリウムと硫酸を用いる、水溶媒下での加熱還流反応等が挙げられる。
[工程A−4]
本工程は、化合物(2−6)から化合物(2−5)を得る工程である。
化合物(2−6)のニトロ化合物を還元して化合物(2−5)を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えばラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化や、鉄(0)や塩化スズ(II)、塩化チタン(III)等を化学量論量用いる還元反応等が挙げられる。好ましくは、例えば、塩化アンモニウムを用いる中性条件下での鉄による還元反応等が挙げられる。
本工程は、化合物(2−6)から化合物(2−5)を得る工程である。
化合物(2−6)のニトロ化合物を還元して化合物(2−5)を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えばラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化や、鉄(0)や塩化スズ(II)、塩化チタン(III)等を化学量論量用いる還元反応等が挙げられる。好ましくは、例えば、塩化アンモニウムを用いる中性条件下での鉄による還元反応等が挙げられる。
上記各方法、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
以上が化合物(1)の製造方法の代表例であるが、化合物(1)の製造における原料化合物および各種試薬は、塩や水和物のような溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により変更することができ、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。化合物(1)がフリー体として得られる場合、化合物(1)が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物には、常法に従って変換することができる。
化合物(1)が塩または溶媒和物として得られる場合、化合物(1)のフリー体には、常法に従って変換することができる。
また、化合物(1)または中間体について得られる種々の異性体(例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等)は、通常の分離手段、例えば、晶析、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー(例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等)を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明に係る医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は例えば第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
本発明に係る医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
本発明にかかる医薬の投与量は、通常、症状、年齢、性別、体重等に応じて異なり、所望の効果を奏するのに十分な量であればよい。例えば、成人の場合、1日あたり約0.1〜5000mg(好ましくは0.5〜1000mg)が、1日または複数日の間に1回または1日に2〜6回に分けて使用される。
本発明にかかる化合物には、化合物(1)の同位体標識された化合物も含まれる、これは1つまたはそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量または質量数と異なった原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外、化合物(1)と同一である。化合物(1)に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位元素であり、2H、3H、11C、14C、18F、35S、123Iおよび125I等が含まれる。
上記同位元素および/または他の同位元素を含む化合物(1)またはその薬学的に許容できる誘導体(例えば、塩)は、本発明にかかる化合物に包含される。本発明にかかる同位体標識化合物、例えば、3H、14Cなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬または基質の組織分布アッセイに有用である。同位元素3Hおよび14Cはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素11Cおよび18FはPET(陽電子放射断層撮影)で有用と考えられており、同位元素125IはSPECT(単光子放出コンピュータ断層撮影)で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。2Hなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。化合物(1)の同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
化合物(1)は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、化合物(1)は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No.5 2003, p492−498または国際公開第2007/139149号等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の(1)ないし(5)からなる群に示される基が挙げられる。
(1)光親和性標識基(例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等)および化学親和性基(例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、マイケル受容体(例えば、α,β−不飽和ケトン基、α,β−不飽和エステル基)、およびオキシラン基等)等のタンパク質標識基、
(2)−S−S−、−O−Si−O−、単糖(グルコース基、ガラクトース基等)または二糖(ラクトース等)等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
(3)ビオチン、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
(4)125I、32P、3H、14Cなどの放射性標識基;フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、7−ニトロフラザニル、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等の蛍光標識基;ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基;ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
(5)ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記(1)〜(5)からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて化合物(1)に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
(1)光親和性標識基(例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等)および化学親和性基(例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、マイケル受容体(例えば、α,β−不飽和ケトン基、α,β−不飽和エステル基)、およびオキシラン基等)等のタンパク質標識基、
(2)−S−S−、−O−Si−O−、単糖(グルコース基、ガラクトース基等)または二糖(ラクトース等)等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
(3)ビオチン、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
(4)125I、32P、3H、14Cなどの放射性標識基;フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、7−ニトロフラザニル、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等の蛍光標識基;ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基;ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
(5)ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記(1)〜(5)からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて化合物(1)に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
本発明にかかる化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。
本明細書で用いられる略号は以下のとおりである。
略語
SPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
DMSO:ジメチルスルホキシド
略語
SPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
DMSO:ジメチルスルホキシド
[実施例1]2,6−ジクロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド
製造例1−2に記載の[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン(21mg,0.12mmol)とジクロロメタン(1mL)の混合物に、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.033mL,0.19mmol)、次いで2,6−ジクロロベンゾイル クロライド(0.014mL,0.095mmol)を加え、同温で終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し,標記化合物(30mg,93%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.40 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.40 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H).
[製造例1−1]4−ブロモ−2−フルオロ−1−(メトキシメチル)ベンゼン
4−ブロモ−2−フルオロベンジル ブロミド(10g,37mmol)とメタノール(37mL)の混合物へ、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液,3.2mL,16mmol)を室温で添加し、同温で3時間攪拌した。反応混合物に室温でナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液,6.4mL,31mmol)を再度添加したのち、同温でさらに1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣にヘプタンと水を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。ヘプタンで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去することにより、標記化合物(7.6g,93%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H), 4.45 - 4.50 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H), 4.45 - 4.50 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H).
[製造例1−2][3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン
製造例1−1記載の4−ブロモ−2−フルオロ−1−(メトキシメチル)ベンゼン(2.0g,9.1mmol)、ナトリウム [(1,3−ジオキソイソインドリンー2−イル)メチル]トリフルオロボレート(4.6g,18mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.31g,1.4mmol)、SPhos(1.4g,3.3mmol)、および炭酸ナトリウム(4.8g,46mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(34mL)と水(17mL)を順次加え、窒素雰囲気下、110℃で22時間攪拌した。反応混合物にヒドラジン水和物(3.1mL,64mmol)と1−プロパノール(51mL)を加え、110℃でさらに24時間攪拌した。室温に冷却後、ジクロロメタンと飽和食塩水を加え、反応混合物をセライトTMを用いてろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液の有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3回)で抽出した。すべての有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=90:10〜0:100グラジエント)で精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルに溶解させたのち、2N塩酸で抽出した。得られた水層をジエチルエーテル(1回)と酢酸エチル(3回)で順次洗浄した後、5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。ジクロロメタン(3回)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去し、標記化合物(1.5g,94%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.40 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 6.99 - 7.14 (m, 2 H), 7.35 (t, J = 7.61 Hz,1 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.40 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 6.99 - 7.14 (m, 2 H), 7.35 (t, J = 7.61 Hz,1 H).
[実施例2]2,6−ジクロロ−N−{[3,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド
製造例2−3に記載の[3,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン(23mg,0.12mmol)とジクロロメタン(1mL)の混合物に、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.033mL,0.36mmol)、次いで2,6−ジクロロベンゾイル クロライド(0.026mL,0.18mmol)を加え、同温で1時間攪拌した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=19:1〜1:1グラジエント)で精製し、標記化合物(38mg,88%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.42 (s, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 4.67 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 6.38 (br. s, 1 H), 7.07 - 7.16(m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.42 (s, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 4.67 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 6.38 (br. s, 1 H), 7.07 - 7.16(m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H).
[製造例2−1](4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)メタノール
4−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸(2.4g,10mmol)とテトラヒドロフラン(25mL)の混合物に、窒素雰囲気下、ボラン ジメチルスルフィド錯体(2.5mL,26mmol)を室温で添加した。1.5時間攪拌後、反応混合物を氷浴に冷却した後、メタノール(10mL)をゆっくり滴下した。30分間室温で攪拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜0:10グラジエント)で精製し、標記化合物を得た(2.0g,純度96%(NMRにて決定),87%収率)
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):1.89 (br. s,1 H), 4.72 (d, J = 3.12 Hz, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):1.89 (br. s,1 H), 4.72 (d, J = 3.12 Hz, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H).
[製造例2−2]1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)ベンゼン
製造例2−1記載の(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)メタノール(2.0g,8.7mmol)とジメチルホルムアミド(9mL)の混合物に、窒素雰囲気下、氷冷で水素化ナトリウム(60wt%,0.21g,5.2mmol)を加え、同温で20分間攪拌した。氷冷下で、ヨウ化メチル(2.7mL,44mmol)を加え、同温でさらに1時間攪拌した。得られた反応混合物に、氷冷下で水素化ナトリウム(60wt%,0.21g,5.2mmol)をさらに加え、2時間攪拌した。氷冷下で水を加え反応を停止させたのち、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜3:2グラジエント)で精製し、標記化合物(1.8g,87%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.42 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 7.10 - 7.37 (m, 2 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.42 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 7.10 - 7.37 (m, 2 H).
[製造例2−3](2,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル)メタナミン
製造例2−2記載の1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)ベンゼン(1.8g,7.6mmol)、ナトリウム [(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]トリフルオロボレート(3.8g,15mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.26g,1.1mmol)、SPhos(1.1g,2.7mmol)、および炭酸ナトリウム(4.0g,38mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(34mL)と水(17mL)を加え、窒素雰囲気下110℃で18時間攪拌した。得られた反応混合物に、ヒドラジン1水和物(2.6mL,53mmol)と1−プロパノール(43mL)を加え、110℃でさらに21時間攪拌した。室温に冷却後、ジクロロメタンと飽和食塩水を加え、反応混合物をセライトTMを用いてろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液の有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3回)で抽出した。すべての有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣を酢酸エチルに溶解させたのち、2N塩酸で抽出した。得られた水層を酢酸エチル(2回)で洗浄した後、5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。ジクロロメタン(3回)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜1:4グラジエント)で精製し、標記化合物(1.2g,81%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H).
[実施例3]2,6−ジクロロ−N−[4−(メトキシメチル)ベンジル]ベンズアミド
[4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン(21mg,0.12mmol)とジクロロメタン(1mL)の混合物に、室温でトリエチルアミン(0.040mL,0.29mmol)、次いで2,6−ジクロロベンゾイル クロライド(0.021mL,0.14mmol)を加え、同温で2時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜3:2グラジエント)で精製し、標記化合物(34mg,93%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.35 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 6.09 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.26(m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 4 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.35 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 6.09 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.26(m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 4 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H).
[実施例4]2,6−ジクロロ−N−{[4−(メトキシメチル)−3−メチルフェニル]メチル}ベンズアミド
製造例4−2に記載の[4−(メトキシメチル)−3−メチルフェニル]メタナミン(19mg,0.12mmol)とジクロロメタン(1mL)の混合物に、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.040mL,0.19mmol)、次いで2,6−ジクロロベンゾイル クロライド(0.017mL,0.12mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、標記化合物(23mg,59%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):2.32 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 4.65 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.95 (br. s., 1 H),7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.27 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 3 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):2.32 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 4.65 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.95 (br. s., 1 H),7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.27 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 3 H).
[製造例4−1]4−(メトキシメチル)−3−メチルベンゾニトリル
ソジウム メトキシド(28%メタノール溶液,0.049mL,0.24mmol)とメタノール(1mL)の混合物に、室温で、4−(ブロモメチル)−3−メチルベンゾニトリル(50mg,0.24mmol)加え、同温で4時間撹拌した。反応混合物に、室温で、中和するまで酢酸を加え、減圧下溶媒溜去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=8:1)で精製し、標記化合物(27mg,69%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):2.33 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 3 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):2.33 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 3 H).
[製造例4−2][4−(メトキシメチル)−3−メチルフェニル]メタナミン
アルミニウムクロライド(200mg,1.5mmol)とテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に、氷冷下、リチウム アルミニウム クロライド(2.5Mテトラヒドロフラン溶液,0.40mL,0.99mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で、製造例4−1に記載の4−(メトキシメチル)−3−メチルベンゾニトリル(53mg,0.33mmol)とテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下で、28%アンモニア水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトTMを用いてろ過し、ろ液を減圧下溶媒溜去し、標記化合物(55mg)を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 166 (M+H) +
Mass spectrum (ESI) m/z: 166 (M+H) +
[実施例5]2−ブロモ−6−クロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド
2−ブロモ−6−クロロベンゾイック アシド(270mg,1.1mmol)とジクロロメタン(4mL)の混合物に、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.39mL,2.3mmol)、製造例1−2に記載の[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン(210mg,1.3mmol)を順次加えた。反応混合物に、氷冷下でHATU(520mg,1.4mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:1グラジエント)で精製し、標記化合物(300mg,68%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.68 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.01 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 7.15(dd, J=10.54, 1.17 Hz, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.48 -7.51 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.68 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.01 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 7.15(dd, J=10.54, 1.17 Hz, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.48 -7.51 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H).
[実施例6]2−クロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド
製造例1−2に記載の[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン(30mg,0.18mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.061mL,0.36mmol)、およびジクロロメタン(1mL)の混合物に、室温で、2−クロロベンゾイル クロライド(0.022mL,0.18mmol)を加え、同温で2時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=3:2)で精製し、標記化合物(47mg,86%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.66 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.54 (br. s., 1 H), 7.09 (dd,J=10.54, 1.56 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 4 H),7.69 - 7.73 (m, 1 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.66 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.54 (br. s., 1 H), 7.09 (dd,J=10.54, 1.56 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 4 H),7.69 - 7.73 (m, 1 H).
[実施例7]2−ブロモ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド
製造例1−2に記載の[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン(30mg,0.18mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.061mL,0.36mmol)、およびジクロロメタン(1mL)の混合物に、室温で、2−ブロモベンゾイル クロライド(0.023mL,0.18mmol)を加え、同温で2時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=3:2)で精製し、標記化合物(49mg,78%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H,) 4.51 (s, 2 H), 4.65 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.31 (br. s., 1 H), 7.10 (dd,J=10.54, 1.56 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H),7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 1 H), 7.58 (ddd, J=9.18, 7.81, 1.37 Hz, 2 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H,) 4.51 (s, 2 H), 4.65 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.31 (br. s., 1 H), 7.10 (dd,J=10.54, 1.56 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H),7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 1 H), 7.58 (ddd, J=9.18, 7.81, 1.37 Hz, 2 H).
[実施例8]2−ブロモ−6−フルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド
2−ブロモ−6−フルオロベンゾイック アシド(15mg,0.068mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)の混合物に、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.029mL,0.17mmol)と製造例1−2に記載の[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン(17mg,0.10mmol)を順次加えた。反応混合物に、氷冷下でHATU(39mg,0.10mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜3:2グラジエント)で精製し、標記化合物(20mg,80%収率)を得た。
1H-NMRSpectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 7.07 - 7.14(m, 2 H), 7.18 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H).
1H-NMRSpectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 7.07 - 7.14(m, 2 H), 7.18 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H).
[実施例9]2−クロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}−6−(メトキシメチル)ベンズアミド
製造例9−1に記載のメチル 2−クロロ−6−(メトキシメチル)ベンゾエート(220mg,0.95mmol)、メタノール(0.6mL)、および水(0.6mL)の混合物に、室温で水酸化リチウム1水和物(40mg,0.95mmol)を加え、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒溜去した。残渣とN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物に、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL,2.4mmol)と製造例1−2に記載の[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン(240mg,1.4mmol)を順次加えた。反応混合物に、氷冷下でHATU(540mg,1.4mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜1:1グラジエント)で精製し、標記化合物(54mg,16%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.69 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.05(br. s., 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 2 H), 7.15 - 7.28 (m, 3 H), 7.38 (t, J=7.61 Hz, 1 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.41 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.69 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.05(br. s., 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 2 H), 7.15 - 7.28 (m, 3 H), 7.38 (t, J=7.61 Hz, 1 H).
[製造例9−1]メチル 2−クロロ−6−(メトキシメチル)ベンゾエート
メチル 2−クロロ−6−ヒドロキシベンゾエート(970mg,5.2mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に、氷冷下で炭酸カリウム(1.1g,7.8mmol)、メトキシメチルクロライド(0.41mL,5.4mmol)を順次加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で炭酸カリウム(0.36g,2.6mmol)、メトキシメチルクロライド(0.20mL,2.6mmol)を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒溜去した。残渣をNHシリカゲルでろ過精製し、標記化合物(1.2g,97%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.47 (s, 3 H)3.46 - 3.48 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 7.03 - 7.06 (m, 1 H) 7.06 -7.09 (m, 1 H) 7.24 -7.29 (m, 1 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.47 (s, 3 H)3.46 - 3.48 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 7.03 - 7.06 (m, 1 H) 7.06 -7.09 (m, 1 H) 7.24 -7.29 (m, 1 H).
[実施例10]2−クロロ−6−フルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド
製造例1−2に記載の[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン(16mg,0.095mmol)とジクロロメタン(0.5mL)の混合物に、氷冷下で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.033mL,0.19mmol)、および2−クロロ−6−フルオロベンゾイル クロライド(0.013mL,0.095mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜3:2グラジエント)で精製し、標記化合物(32mg,定量的収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.40 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 6.11 (br. s., 1 H), 7.05 (td,J=8.49, 0.98 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H),7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 (t, J=7.81 Hz, 1 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.40 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 6.11 (br. s., 1 H), 7.05 (td,J=8.49, 0.98 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H),7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 (t, J=7.81 Hz, 1 H).
[実施例11]N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}−2,6−ジメチルベンズアミド
2,6−ジメチルベンゾイック アシド(30mg,0.20mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)の混合物に、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.068mL,0.40mmol)と製造例1−2に記載の[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン(34mg,0.20mmol)を順次加えた。反応混合物に、氷冷下でHATU(99mg,0.26mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=75:25〜65:35グラジエント)で精製し、標記化合物(42mg,70%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):2.31 (s, 6H), 3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.63 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H),7.01 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.08 (dd, J=10.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.61 Hz, 1 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):2.31 (s, 6H), 3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.63 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H),7.01 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.08 (dd, J=10.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.61 Hz, 1 H).
[実施例12]2−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)ベンジル]−6−イソプロピルベンズアミド
製造例12−1に記載の2−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)ベンジル−6−(プロピ−1−エン−2−イル)]ベンズアミド(20mg,0.059mmol)、メタノール(1mL)、およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合物に、パラジウム−フィブロイン(25mg,0.0059mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応系の水素を窒素で置換し、反応混合物をろ紙を用いてろ過した。ろ液を減圧下溶媒溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜2:1グラジエント)で精製し、標記化合物(18mg,87%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):1.22 (d,J=6.70 Hz, 6 H), 3.04 (dt, J=13.60, 6.95 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.95 (br. s., 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.16(dd, J=7.95, 1.22 Hz, 1 H), 7.20 (td, J=6.73, 1.22 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.64 Hz, 1 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):1.22 (d,J=6.70 Hz, 6 H), 3.04 (dt, J=13.60, 6.95 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.95 (br. s., 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.16(dd, J=7.95, 1.22 Hz, 1 H), 7.20 (td, J=6.73, 1.22 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.64 Hz, 1 H).
[製造例12−1]2−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)ベンジル−6−(プロピ−1−エン−2−イル)]ベンズアミド
実施例5に記載の2−ブロモ−6−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)ベンジル]ベンズアミド(30mg,0.078mmol)、炭酸ナトリウム(12mg,0.12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.5mg,0.0039mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(0.6mL)、純水(0.2mL)および2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(19mL,0.10mmol)を順次加え、100℃で終夜加熱攪拌した。反応混合物をセライトTMを用いてろ過し、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標記化合物(23mg,87%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):, 2.04 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.58 (d, J=6.11 Hz, 2 H), 5.02 (br. s., 1 H), 5.16 (t, J=1.53 Hz, 1 H), 5.95 (br. s., 1 H), 7.07 (d, J=10.39 Hz, 1 H), 7.09 -7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):, 2.04 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.58 (d, J=6.11 Hz, 2 H), 5.02 (br. s., 1 H), 5.16 (t, J=1.53 Hz, 1 H), 5.95 (br. s., 1 H), 7.07 (d, J=10.39 Hz, 1 H), 7.09 -7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H).
[実施例13]2,6−ジフルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド
製造例1−2に記載の[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メタナミン(32mg,0.19mmol)とジクロロメタン(2mL)の混合物に、氷冷下で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.033mL,0.19mmol)、および2,6−ジフルオロベンゾイル クロライド(0.054mL,0.32mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:1グラジエント)で精製し、標記化合物(46mg,93%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.39 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.89 Hz, 2 H), 6.29 (br. s., 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=10.65, 1.59 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=7.93, 1.59 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):3.39 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.89 Hz, 2 H), 6.29 (br. s., 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=10.65, 1.59 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=7.93, 1.59 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H).
[比較例2]2,6−ジクロロ−N−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]ベンズアミド
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メチルアミン(50mg,0.30mmol)とジクロロメタン(1mL)の混合物に、氷冷下で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL,0.61mmol)、および2,6−ジクロロベンゾイル クロライド(0.043mL,0.30mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標記化合物(94mg,92%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):4.24 (s, 4 H), 4.57 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H), 6.81 - 6.92 (m, 3 H), 7.21 -7.33 (m, 3 H).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm):4.24 (s, 4 H), 4.57 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H), 6.81 - 6.92 (m, 3 H), 7.21 -7.33 (m, 3 H).
[比較例3]2,6−ジクロロ−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ベンズアミド
3−フルオロ−4−メトキシベンジルアミン(28.9mg,0.19mmol)とジクロロメタン(1mL)の混合物に、氷冷下でトリエチルアミン(0.040mL,0.29mmol)、次いで2,6−ジクロロベンゾイル クロライド(0.021mL,0.14mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライトTMを用いてろ過し、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣をヘプタン/酢酸エチル(1:1)でトリチュレーションすることにより、標記化合物(47mg,60%収率)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ (ppm):3.78 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.11 Hz, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.14- 7.20 (m, 1 H), 7.37 -7.43 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 9.07-9.17 (m, 1 H).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ (ppm):3.78 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.11 Hz, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.14- 7.20 (m, 1 H), 7.37 -7.43 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 9.07-9.17 (m, 1 H).
[試験例1]
(アルデヒドデヒドロゲナーゼ2(ALDH2)によるアセトアルデヒドの酸化速度に対する化合物の効果)
アルデヒドデヒドロゲナーゼ2(ALDH2)によるアセトアルデヒドの酸化速度に対する化合物の効果は、当技術分野で公知の方法により実施した。詳細には、市販のPicoProbeTM Aldehyde dehydrogenase Activity Assay Kit(BioVision Inc.製)を用い、商品の取扱説明書を参考にして試験を実施した。384−ウェルプレートの各ウェルに、以下の試薬を順次ピペットにより添加した。
(アルデヒドデヒドロゲナーゼ2(ALDH2)によるアセトアルデヒドの酸化速度に対する化合物の効果)
アルデヒドデヒドロゲナーゼ2(ALDH2)によるアセトアルデヒドの酸化速度に対する化合物の効果は、当技術分野で公知の方法により実施した。詳細には、市販のPicoProbeTM Aldehyde dehydrogenase Activity Assay Kit(BioVision Inc.製)を用い、商品の取扱説明書を参考にして試験を実施した。384−ウェルプレートの各ウェルに、以下の試薬を順次ピペットにより添加した。
1.市販のALDH2酵素(ATGen Inc.製)を1μg/mLになるようにALDH assay Bufferに溶解し、その10μL
2.ALDH assay Bufferを用いて調製した30μMまたは3μMの化合物溶液を10μL(3%DMSOを含む)
3.ALDH assay Buffer 7.82μL,PicoProbe 0.55μL,Substrate Mix 0.27μL、およびAcetaldehyde 1.36μL、で構成されるReaction mixを10μL
2.ALDH assay Bufferを用いて調製した30μMまたは3μMの化合物溶液を10μL(3%DMSOを含む)
3.ALDH assay Buffer 7.82μL,PicoProbe 0.55μL,Substrate Mix 0.27μL、およびAcetaldehyde 1.36μL、で構成されるReaction mixを10μL
3の添加の前に、5分間室温でインキュベーションした。また3を添加後にEnVision 2101 Multilabel Reader(PerkinElmer Inc.製)を用いて、室温で60分間にわたり蛍光を測定した。測定値の各点は2分間隔で取得された。
蛍光の検出では、excitationが535nm、emissionが587nmの波長を用いた。
表1には化合物を添加しない場合のアセトアルデヒドの酸化速度を100とした時の、化合物添加による酸化速度を示している。化合物濃度が10μMの値は、比較例1化合物を「175」として補正し、化合物濃度が1μMの値は、比較例1化合物を「137」として補正した。結果として、本発明にかかる化合物が、比較例化合物と同様に、アセトアルデヒドの酸化速度を増加させることが示された。
蛍光の検出では、excitationが535nm、emissionが587nmの波長を用いた。
表1には化合物を添加しない場合のアセトアルデヒドの酸化速度を100とした時の、化合物添加による酸化速度を示している。化合物濃度が10μMの値は、比較例1化合物を「175」として補正し、化合物濃度が1μMの値は、比較例1化合物を「137」として補正した。結果として、本発明にかかる化合物が、比較例化合物と同様に、アセトアルデヒドの酸化速度を増加させることが示された。
[試験例2]
(反応性代謝物生成量の比較)
化合物の反応性代謝物の生成能の評価は、以下の方法で実施した。100mMリン酸緩衝液(pH7.4)に1mg/mLの濃度のヒト肝ミクロソーム、0.2mmol/Lの化合物および0.1mmol/LのRI標識した捕捉剤を加え、最後に1mmol/LのNADPHを添加して、Cytochrome P450(CYP)依存的な代謝を開始した。37℃で60分間インキュベーションした後に、反応液(0.1mL)と等量のアセトニトリルを添加して、代謝反応を停止した。遠心分離した上清に0.8mLの水を添加した後、0.5mLをラジオディテクターにつないだHPLCに注入し、反応性代謝物とRI標識した捕捉剤の共有結合体のRI強度を定量的に分析した。
結果を表2に示す通り、本発明にかかる化合物が、反応性代謝物の生成を介して重篤な血液毒性および肝毒性を示す事が知られているクロザピンや比較例化合物と比べて、反応性代謝物の生成量が少ないことが示された。
(反応性代謝物生成量の比較)
化合物の反応性代謝物の生成能の評価は、以下の方法で実施した。100mMリン酸緩衝液(pH7.4)に1mg/mLの濃度のヒト肝ミクロソーム、0.2mmol/Lの化合物および0.1mmol/LのRI標識した捕捉剤を加え、最後に1mmol/LのNADPHを添加して、Cytochrome P450(CYP)依存的な代謝を開始した。37℃で60分間インキュベーションした後に、反応液(0.1mL)と等量のアセトニトリルを添加して、代謝反応を停止した。遠心分離した上清に0.8mLの水を添加した後、0.5mLをラジオディテクターにつないだHPLCに注入し、反応性代謝物とRI標識した捕捉剤の共有結合体のRI強度を定量的に分析した。
結果を表2に示す通り、本発明にかかる化合物が、反応性代謝物の生成を介して重篤な血液毒性および肝毒性を示す事が知られているクロザピンや比較例化合物と比べて、反応性代謝物の生成量が少ないことが示された。
[試験例3]
(カラゲニンにより誘発される疼痛の抑制効果)
本実験は,Science Translational Medicine 6, 251ra118 (2014).を参考にして実施した。動物は雄C57BL/6Jマウス(日本チャールス・リバー),7週齢を使用した。足底部に機械刺激アロディニアを誘発するため、カラゲニンをマウスの左後肢足底に皮下投与した。誘発180分後の機械的刺激に対する逃避反応を、左後肢の足底面への上行曲げ力(0.16グラム)のvon Freyフィラメントを用いて測定した。フィラメントが曲がるまで垂直に6秒間マウスを刺激し、マウスの逃避反応を3段階スコア化(0:無反応または驚愕反応(足を引きあげずにずらす)、1:足を引き挙げる、2:足を舐めるまたは振る)した。刺激は10回行い,10回のスコアの合計値(逃避スコア)を算出した。
化合物(実施例1)をDMSO/5%ブドウ糖注射液(1:1の体積比)に溶解し、12mg/kgの化合物投与量(Vehicle群は化合物含まない)および5mL/kgの投与液量でカラゲニンを注入する15分前,カラゲニンを注入してから30分および150分後の計3回同量を頸背部皮下に投与した。カラゲニンは,生理食塩液を用いて1.5%溶液を調製し,左後肢足底に7μL/bodyで皮下投与した。
有意差検定は、Vehicle群と実施例1群の比較をWilcoxonの順位和検定を行った。有意水準は5%とし、5%未満(p<0.05)と1%未満(p<0.01)に分けて算出した。有意差検定には、市販の統計プログラムSAS SYSTEM(SAS Software Release 9.1.3;SAS Institute Japan Ltd)を使用した。
表3に示す通り、本発明にかかる化合物が、カラゲニンにより誘発される疼痛を抑制することが示された。
(カラゲニンにより誘発される疼痛の抑制効果)
本実験は,Science Translational Medicine 6, 251ra118 (2014).を参考にして実施した。動物は雄C57BL/6Jマウス(日本チャールス・リバー),7週齢を使用した。足底部に機械刺激アロディニアを誘発するため、カラゲニンをマウスの左後肢足底に皮下投与した。誘発180分後の機械的刺激に対する逃避反応を、左後肢の足底面への上行曲げ力(0.16グラム)のvon Freyフィラメントを用いて測定した。フィラメントが曲がるまで垂直に6秒間マウスを刺激し、マウスの逃避反応を3段階スコア化(0:無反応または驚愕反応(足を引きあげずにずらす)、1:足を引き挙げる、2:足を舐めるまたは振る)した。刺激は10回行い,10回のスコアの合計値(逃避スコア)を算出した。
化合物(実施例1)をDMSO/5%ブドウ糖注射液(1:1の体積比)に溶解し、12mg/kgの化合物投与量(Vehicle群は化合物含まない)および5mL/kgの投与液量でカラゲニンを注入する15分前,カラゲニンを注入してから30分および150分後の計3回同量を頸背部皮下に投与した。カラゲニンは,生理食塩液を用いて1.5%溶液を調製し,左後肢足底に7μL/bodyで皮下投与した。
有意差検定は、Vehicle群と実施例1群の比較をWilcoxonの順位和検定を行った。有意水準は5%とし、5%未満(p<0.05)と1%未満(p<0.01)に分けて算出した。有意差検定には、市販の統計プログラムSAS SYSTEM(SAS Software Release 9.1.3;SAS Institute Japan Ltd)を使用した。
表3に示す通り、本発明にかかる化合物が、カラゲニンにより誘発される疼痛を抑制することが示された。
Claims (17)
- ハロゲン原子が、フッ素原子、塩素原子または臭素原子である、請求項1に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
- C1−6アルキル基が、メチル基またはイソプロピル基である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
- Xが、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、イソプロピル基またはメトキシメトキシ基である、請求項1ないし3いずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
- Yが、塩素原子、臭素原子またはメチル基である、請求項1ないし4いずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
- Zが、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、請求項1ないし5いずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
- Wが、水素原子またはフッ素原子である、請求項1ないし6いずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
- 下記から選択される一の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩:
(1)2,6−ジクロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(2)2,6−ジクロロ−N−{[3,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(3)2,6−ジクロロ−N−[4−(メトキシメチル)ベンジル]ベンズアミド、
(4)2,6−ジクロロ−N−{[4−(メトキシメチル)−3−メチルフェニル]メチル}ベンズアミド、
(5)2−ブロモ−6−クロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(6)2−クロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(7)2−ブロモ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(8)2−ブロモ−6−フルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(9)2−クロロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}−6−(メトキシメチル)ベンズアミド、
(10)2−クロロ−6−フルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
(11)N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}−2,6−ジメチルベンズアミド、
(12)2−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)ベンジル]−6−イソプロピルベンズアミドおよび
(13)2,6−ジフルオロ−N−{[3−フルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル]メチル}ベンズアミド。 - 請求項1ないし11いずれか1項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- 放射線皮膚炎治療剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 骨粗鬆症治療剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
- ファンコニ貧血治療剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 炎症性疼痛治療剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
- ALDH2活性化剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
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