JP2005350362A - ヘムオキシゲナーゼの誘導または誘導促進剤としてのフラバノン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】 新規なヘムオキシゲナーゼ誘導剤または誘導促進剤を提供すること。
【解決手段】 一般式（１）

[式中、Xは置換基を１個以上有するフェニル基、置換基を有してもよいヘテロ芳香環を表し、Yは置換基を有していてもよいフェニル基またはピリジル基を表し、R1、R2およびR3は同一または相異なって、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルコキシル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいヘテロ芳香環、またはヒドロキシル基を表す。またXの置換様式はE体、Z体または両混合物である。]で表されるフラボノン誘導体、およびそれを有効成分として含有するヘムオキシゲナーゼの誘導剤または誘導促進剤。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ヘムオキシゲナーゼの誘導剤または誘導促進剤に関し、詳細には下記一般式（１）

で表されるフラバノン誘導体およびこれらフラバノン誘導体のうちの少なくとも一つを有効成分とするヘムオキシゲナーゼの誘導剤または誘導促進剤に関する。

ヘムオキシゲナーゼ（以下 HOと略す）は、ヘムの分解における第一段階で働く律速酵素であり、細胞内遊離へムを一酸化炭素、鉄、ビリベルジンに分解する酵素である。ビリベルジンはさらにビリベルジン還元酵素によりビリルビンに変換される。HOにはHO-1、HO-2及びHO-3の３つのアイソザイムが知られている。
HO-1は誘導型の酵素であり、酸化ストレス、熱ショック、サイトカイン、金属ポルフィリン、重金属、生体異物、ホルモンなどの広範囲な化合物や病的状態により誘導され、細胞内ヘムの恒常性、ヘム蛋白の維持および鉄の再利用に重要な役割を果たしていると考えられている。また、HO-1は哺乳類の組織に広く存在するが、炎症や虚血再還流時の酸化的ストレス部位で誘導されることが知られている。さらに種々の炎症モデルでの検討から、HO-1の誘導は細胞障害に対する内因性の防御機構の一部と考えられている。HOにより生じたビリベルジン、ビリルビンは抗酸化、抗補体作用を有し、COは細胞内伝達物質として、鉄は遺伝子調節因子としての機能を有することから、これらは防御作用に関与していると考えられている。
HO-2は非誘導型の酵素であり、特に脳、精巣に多く存在し、グルココルチコイド以外には誘導されることがないとされている。
HO-3は構造的にHO-2と関連するが、詳細については明らかにされていない。触媒としての活性は比較的弱く、ヘム同士の結合に関与すると考えられている。

HO-1の誘導と病態との関連性については、幾つかの報告がされている。HO-1誘導剤である鉄プロトポルフィリンによりHO-1を誘導しておくと、カラゲニンによる胸膜炎モデルでは胸水量、胸水中の炎症細胞数増加が抑制される。これに対しHO阻害薬であるスズプロトポルフィリンの投与により炎症反応が増悪することが報告されている（非特許文献１）。オゾン暴露による気道炎症マウスモデルにおいてHO-1の過剰発現は気道への好中球浸潤を抑制し、気道過敏症を改善させることが報告されている（非特許文献２）。また、遺伝的にHO-1の発現能が低いヒトが慢性閉塞性肺疾患(以下COPDと略す)になりやすいという疫学調査結果が報告されている（非特許文献３）。マウスでの喘息モデルではHO-1の誘導により、好酸球数の増加が抑制されることも報告されている（非特許文献４）。更に、高酸素負荷時（非特許文献５）や心臓移植（非特許文献６）、脳血管攣縮時（非特許文献７）においてもHO-1の発現は組織防御的に作用し、生体にとって有利に働いていることが報告されている。
また、近年ヒトでの世界初症例となる先天的HO-1欠損症の報告がなされた（非特許文献８）。患者は２歳ごろより持続する発熱、肝肥大、関節痛、発疹、溶血性貧血、凝固線溶系の異常など多彩な臨床症状を示し、６歳時に高血圧と頭蓋内出血を合併して死亡したと報告されている。一方、PossらはHO-1ノックアウトマウスを作製し解析を行った（非特許文献９）。HO-1ノックアウトマウスでは鉄の再利用障害による貧血、組織への鉄の沈着、成長障害などが認められた。また、このマウスでは胎児死亡率が極めて高く、感染ストレスに対する抵抗性も顕著に低下していると考えられた。これらの情報よりHO-1は生体防御に重要な役割を演じており、この欠損は酸化ストレスのみならず生体の防御機構不全を引き起こし、種々の合併症を生じるものと想定されている。

ところで３−ベンジリデンフラバノン誘導体がHO-1を誘導するとの報告はこれまでになされていない。HO-1の誘導を示す化合物としてはレミノプラゾール（特許文献１）、ニコチンアミド誘導体（特許文献２）及びプロスタグランジンAやそのアゴニスト、ビタミンB12、ヘミンやそのフラグメントとアナログ体（特許文献３）が開示され、またピリジン誘導体及びイミダゾール誘導体が論文報告されている（非特許文献１０）が、何れも３−ベンジリデンフラバノン誘導体とは構造が異なるものである。
また、３−ベンジリデンフラバノン誘導体として、虚血性心疾患治療剤（非特許文献１１）や抗アレルギー作用（特許文献４）の報告があるが、何れもHO誘導または誘導促進に関する記述はされていない。

特開２０００−１１９１８２ WO 0168094 WO 9609038 特開昭６１−６０６７７ Willis, D, et al : Nature Medicine 2, 87-90(1996) Hisada, T, et al : Eur. J. Pharmacol., 399, 229-234(2000) Yamada, N. et al : Am. J. Hum. Genet., 66, 187-195(2000) Suzuki, M. et al : 呼吸, 19巻, 2号, S37-S38(2000) Otterbein L. E. et al : J. Clin. Invest., 103, 1047-1054(1999) Coito, A. J. et al : Lab. Invest., 82, 61-70(2002) Tunoda, H. et al : 日薬理誌 114, Suppl1, 55-59(1999) Yachie, A. et al : J. Clin. Invest., 103, 129-135(1999) Poss, K. D. et al : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 10919-10924(1997) Kobayashi, Y, et al : Jpn. J. Toxicol. Environ. Health. 42, 468-478(1996) Lebeau, L, et al: Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 23-27(2001)

本発明は新規なHO誘導剤または誘導促進剤を提供することにある。

本発明は、
１）一般式（１）

[式中、Xは置換基を１個以上有するフェニル基、置換基を有してもよいヘテロ芳香環を表し、Yは置換基を有していてもよいフェニル基またはピリジル基を表し、R1、R2およびR3は同一または相異なって、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルコキシル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいヘテロ芳香環、またはヒドロキシル基を表す。またXの置換様式はE体、Z体または両混合物である。]で表されるフラバノン誘導体、

２）一般式（１ａ）

［式中、Qはフェニル基、４-クロロフェニル基、４-メトキシフェニル基、３-ピリジル基を表し、R1,R2,R3は一般式（１）の場合に同じ］で表される１）記載のフラバノン誘導体、

３）一般式（１ｂ）

［式中、Q,R1,R2,R3は一般式（１）の場合に同じ］で表される１）記載のフラバノン誘導体、

４） 前記一般式（１）で示される化合物が、下記の（１）から（１２）
（１） ３−(３，４，５−トリメトキシベンジリデン)フラバノン
（２） ３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）フラバノン
（３） ３−(４−トリフルオロメチルベンジリデン)−６−メトキシフラバノン
（４） ３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−６−メトキシフラバノン
（５） ３−(４−トリフルオロメチルベンジリデン)−７−メトキシフラバノン
（６） ３−(３，４，５−トリメトキシベンジリデン)−６−ヒドロキシフラバノン
（７） ３−(４−トリフルオロメチルベンジリデン)−７−ヒドロキシフラバノン
（８） ３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−６−エトキシフラバノン
（９） ３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−６−エトキシフラバノン
（１０） ３−(４−トリフルオロメチルベンジリデン)−６−（モルホリン−４−イル）フラバノン
（１１） ３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−６，４’−ジヒドロキシフラバノン
（１２） ３−(３，４，５−トリメトキシベンジリデン)−６，４’−ジヒドロキシフラバノン
のいずれか一つである１）記載のフラバノン誘導体、

５） １）記載の化合物のうち少なくとも一つを有効成分とする急性肺傷害（ALI, ARDS）治療剤、

６） １）記載の化合物のうち少なくとも一つを有効成分とする慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療剤、

７） １）記載の化合物のうち少なくとも一つを有効成分とする喘息治療剤、

８） １）記載の化合物のうち少なくとも一つを有効成分とする移植臓器の保護剤、
に関するものである。

一般式（１）

[式中、X,Y,R1,R2,R3は前記に同じ]で示される本発明のフラバノン誘導体は新規な化合物であり、病態時に生体防御的に作用するHOの発現を誘導または促進し、病態の緩和を促進することができる。このような化合物はHOの誘導剤または誘導促進剤として有用であり、様々な疾患の治療剤として、例えば急性肺傷害治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、喘息治療剤、移植臓器の保護剤などとして、様々な酸化的ストレスに対する生体防御剤としての有用性が期待される。

一般式（１）

[式中、X,Y,R1,R2,R3は前述の通りである]で示される本発明の化合物における、「置換基を１個以上有するフェニル基」、「置換基を有してもよいフェニル基」、「置換基を有してもよいフェノキシ基」および「置換基を有してもよいベンジルオキシ基」の「置換基」とは、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、フェノキシ基、フェニル基、またはメトキシカルボニル基を表し、「置換基を有してもよいヘテロ芳香環」の「ヘテロ芳香環」とは、５員もしくは６員の窒素、酸素または硫黄原子を含む複素環およびその縮合環を表し、たとえばピリジル基、インドリル基、キノリル基等が挙げられ、「置換基を有してもよいヘテロ芳香環」の「置換基」とは、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基を表し、ここで言う「炭素数１〜４の低級アルキル基」とは、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられ、ここで言う「炭素数１〜４の低級アルコキシル基」とは、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられ、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「炭素数１〜１２のアルコキシル基」とは、たとえばメトキシ基、エトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基などが挙げられ、「置換基を有してもよい炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基」の「炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基」とは、例えばシクロプロピルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基などの環状アミノ基やジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の非環状アミノ基を表し、「置換基を有してもよい炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基」の「置換基」とは、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシル基、炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基を表す。ここで言う「炭素数１〜４の低級アルキル基」、「炭素数１〜４の低級アルコキシル基」および「炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基」とは上記で説明したものと同一である。
本発明で包含される化合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム 1)。

＜スキーム 1＞

即ち、一般式(1)で表される化合物の内Yがフェニル基で、R1，R2，R3が水素である化合物（３）は、フラバノン (2)

と一般式（４）

[式中、Xは置換基を有するフェニル基（ただし置換基としては、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、炭素数１〜４の直鎖または分枝アルコキシル基（モノメトキシ置換体を除く）、フェノキシ基、フェニル基、置換基を有してもよいシクロヘキシル基またはメトキシカルボニル基）、ピリジル基、インドリル基またはキノリル基]で表される化合物を反応させる（工程１）ことにより製造することができる。
工程１の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基の存在下、無溶媒もしくはDMF等の有機溶媒中で５０℃〜１８０℃、好適には８０℃〜１５０℃に加熱することにより行うことができる。
次に、一般式(1)で表される化合物のうち、Yが置換基を有するフェニル基（ただし置換基としては、炭素数１〜４の直鎖または分枝アルコキシル基、またはハロゲン）またはピリジル基で、R１，R2，R3がすべて水素か、またはR1,R2のうちひとつが水素、他方がメトキシ基かつR3が水素である化合物、すなわち一般式（１ｃ）

［式中、Xは前述の通り、Y₁は置換基を有するフェニル基（ただし置換基としては、炭素数１〜４の直鎖または分枝アルコキシル基、またはハロゲン）またはピリジル基であり、R4,R5のうち一つが水素、他方がメトキシ基をあらわす。またXの置換様式はE体、Z体または両混合物である。］で表される化合物は、以下の方法により製造することができる(スキーム ２)。

＜スキーム ２＞

スキーム２で一般式（６）

[式中Y₁,R4,R5は前述のとおり]で表される化合物は、一般式（５）

[式中R4,R5は前述のとおり]
で表される化合物と前述一般式（４）で表される化合物に対応するY₁CHOで表される化合物を塩基存在下に反応させることにより行うことができる（工程２）。
工程２の反応は水、DMF、エタノール、DMSO、THFなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、０℃〜１００℃、好適には常温下で行うことができる。
スキーム２で一般式（７）

［式中Y₁,R4,R5は前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（６）で表される化合物を塩基存在下にて反応させることにより行うことができる（工程３）。
工程３の反応は水、メタノール、エタノール、DMF、DMSO、THFなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、常温〜加熱還流、好適には加熱還流により行うことができる。
またスキーム2で一般式（７）で表される化合物のうち、R4が水素、R5がメトキシ基の場合、工程２と同様の条件で、工程３を省略して一般式（７）の化合物を製造することもできる（工程４）。
スキーム２で一般式（１ｃ）で表される化合物は上記一般式（７）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を反応させる（工程５）ことにより製造することができる。
工程５の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基の存在下、無溶媒もしくはDMF等の有機溶媒中で５０℃〜１８０℃、好適には８０℃〜１５０℃に加熱することにより行うことができる。

次に、一般式(1)で表される化合物のうち、一般式（１ｄ）

［式中、Xは上述の通り、R6,R7,R8のうちひとつがヒドロキシ基、それ以外は水素を表す。またXの置換様式はE体、Z体または両混合物である。］で表される化合物は以下の方法により製造することができる(スキーム ３)。

＜スキーム ３＞

スキーム３で、一般式（９）

［式中R9,R10,R11のうちひとつがｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基またはメトキシメチルオキシ基、それ以外は水素］で表される化合物は、一般式（８）

［式中R6,R7,R8のうちひとつがヒドロキシル基、それ以外は水素］で表される化合物を、ｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはクロロメチルメチルエーテルと反応させることにより製造することができる（工程６）。
工程６の反応は、イミダゾール、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、THF、DMF、塩化メチレン等を溶媒とし、０℃〜加熱還流、好適には常温下で行うことができる。
スキーム３で一般式（１０）

［式中X,R9,R10,R11は上述の通り］で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を反応させることにより製造することができる（工程７）。
工程７の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基の存在下、無溶媒もしくはDMF等の有機溶媒中で５０℃〜１８０℃、好適には８０℃〜１５０℃に加熱することにより行うことができる。
スキーム３で、一般式（１ｄ）で表される化合物は、一般式（１０）で表される化合物を脱保護することにより製造することができる（工程８）。
工程８の反応は、テトラブチルアンモニウムフルオライドまたは塩酸を用い、THFまたはアセトンを溶媒として、０℃〜加熱還流、好適には０℃〜５０℃で行うことができる。
また一般式（１ｄ）で表される化合物のうち、R7がヒドロキシル基、R6,R8が水素である一般式（１１）

［式中Xおよびその置換様式は上述の通り］で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物のうち、R7がヒドロキシル基、R6,R8が水素である化合物、すなわち６-ヒドロキシフラバノンと一般式（４）で表される化合物を直接反応させることによっても製造することができる（工程９）。
工程９の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基の存在下、無溶媒もしくはDMF等の有機溶媒中で５０℃〜１８０℃、好適には８０℃〜１５０℃に加熱することにより行うことができる。

次に一般式（１）で表される化合物のうちYがフェニル基、R1,R2が水素、R3がヒドロキシル基である一般式（１e）

［式中Xおよびその置換様式は上述の通り］で表される化合物は、以下の方法により製造することができる（スキーム４）。

＜スキーム４＞

スキーム４で、

で表される化合物（１３）は、２’,６’-ジヒドロキシアセトフェノン（１２）とベンジルクロリドまたはベンジルブロミドから製造することができる（工程１０）。
工程１０は水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、THF,DMFなどの有機溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には室温にて行うことができる。
スキーム４で、

で表される化合物（１４）は、化合物（１３）とベンズアルデヒドから製造することができる（工程１１）。
工程１１の反応は、水、DMF、エタノール、DMSO、THFなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、０℃〜１００℃、好適には常温下で行うことができる。
スキーム４で

で表される化合物（１５）は、化合物（１４）を塩基存在下にて反応させることにより行うことができる（工程１２）。
工程１２の反応は水、メタノール、エタノール、DMF、DMSO、THFなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、室温〜加熱還流、好適には加熱還流により行うことができる。
スキーム４で構造式（１６）

で表される化合物、すなわち５-ヒドロキシフラバノンは、化合物（１５）を水素雰囲気下で接触還元することにより製造することができる（工程１３）。
工程１３の反応は、１０％パラジウム−炭素、白金等の触媒存在下、エタノール、酢酸エチル、DMF等の有機溶媒中で、０℃〜加熱還流、好適には常温下で行うことができる。
スキーム４で一般式（１ｅ）

［式中Xおよびその置換様式は上述の通り］で表される化合物は、化合物（１６）と一般式（４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程１４）。
工程１４の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基の存在下、無溶媒もしくはDMF等の有機溶媒中で５０℃〜１８０℃、好適には８０℃〜１５０℃に加熱することにより行うことができる。

次に一般式（１）のうち、一般式（１ｆ）

［式中R12は炭素数２〜１２の直鎖または分枝アルキル基、置換基を有してもよいベンジル基または置換基を有してもよいフェニル基を表し、Xおよびその置換様式は上述の通り］で表される化合物は、以下の方法にて製造することができる。

＜スキーム５＞

スキーム５で一般式（１８）

［式中R12は上述の通り］で表される化合物は、６−ヒドロキシフラバノン（１７）と、炭素数２〜１２の直鎖または分枝アルキルハライド、ベンジルハライド、またはアリールホウ酸類から製造することができる(工程１５)。
工程１５の反応は、炭素数２〜１２の直鎖または分枝アルキルハライドまたはベンジルハライドを用いたときには、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、THF,DMF等の有機溶媒中、0℃〜加熱還流、好適には常温にて行うことができる。またアリールホウ酸類から製造する際には、酢酸銅（II）、モリキュラーシーブス４A、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、塩化メチレン等の有機溶媒中、0℃〜加熱還流、好適には常温にて行うことができる。
スキーム５で一般式（１ｆ）で表される化合物は、一般式（１８）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を反応させることにより製造することができる（工程１６）。
工程１６の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基の存在下、無溶媒もしくはDMF等の有機溶媒中で５０℃〜１８０℃、好適には８０℃〜１５０℃に加熱することにより行うことができる。

次に一般式（１）で表される化合物のうちY,R2がフェニル基、R1,R3が水素である一般式（１ｇ）

［式中Xおよびその置換様式は上述の通り］で表される化合物は、以下の方法にて製造することができる。

＜スキーム６＞

スキーム６で構造式（２０）

で表される化合物は、文献（Bovicelli P., et al, Tetrahedron Lett., 43, 5563-5567, 2002）に記載の６−ブロモフラバノン（１９）

とフェニルホウ酸から製造することができる（工程１７）。
工程１７の反応はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒の存在下、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシドのような塩基を加え、トルエン、キシレン、ベンゼン、DMF、THF、ジオキサン等の有機溶媒、またはトルエン−水のような二層系の溶媒中で、室温〜加熱還流、好適には加熱還流にて行うことができる。
スキーム６で、一般式（１ｇ）

［式中X およびその置換様式は上述の通り］で表される化合物は、一般式（２０）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物により製造することができる（工程１８）。
工程１８の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基の存在下、無溶媒もしくはDMF等の有機溶媒中で５０℃〜１８０℃、好適には８０℃〜１５０℃に加熱することにより行うことができる。

次に一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１ｈ）

［式中R13はモルホリン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基またはピペリジン−１−イル基を、Xおよびその置換様式は上述の通り］で表される化合物は、以下の方法にて製造することができる。

＜スキーム７＞

スキーム７で一般式（２２）

［式中Xおよびその置換様式は上述の通り］で表される化合物は、文献（Bovicelli P., et al, Tetrahedron Lett., 43, 5563-5567, 2002）に記載の６−クロロフラバノン（２１）

と一般式（４）で表される化合物より製造することができる（工程１９）。
工程１９の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基の存在下、無溶媒もしくはDMF等の有機溶媒中で５０℃〜１８０℃、好適には８０℃〜１５０℃に加熱することにより行うことができる。
スキーム７で一般式（１ｈ）で表される化合物は、一般式（２２）で表される化合物と、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンから製造することができる（工程２０）。
工程２０の反応は酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下、必要であればトリシクロヘキシルホスフィンやトリ−t−ブチルホスフィンのような配位子を加え、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシドのような塩基を加え、トルエン、キシレン、ベンゼン、DMF、THF、ジオキサン等の有機溶媒、またはトルエン−水のような二層系の溶媒中で、室温〜加熱還流、好適には加熱還流にて行うことができる。
次に、一般式（１ｄ）で表される化合物のうちR6が水素かつR7,R8が共に水酸基の一般式（１ｉ）

［式中Xおよびその置換様式は上述の通り］で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。

＜スキーム８＞

スキーム８で４−メトキシメトキシベンズアルデヒド（２４）は、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２３）とクロロメチルメチルエーテルから製造することができる（工程２１）。
工程２１の反応は、炭酸カリウムや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、アセトン、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの有機溶媒を用い、０℃〜加熱還流、好適には常温にて行うことができる。
スキーム８で構造式（２５）

で表される化合物は、化合物（２４）と２’，５’−ジヒドロキシアセトフェノンから製造することができる（工程２２）。
工程２２の反応は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、水、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒を用い、０℃〜加熱還流、好適には常温にて行うことができる。
スキーム８で構造式（２６）

で表される化合物は、化合物（２５）とクロロメチルメチルエーテルから製造することができる（工程２３）。
工程２３の反応は、炭酸カリウムや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、アセトン、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの有機溶媒を用い、０℃〜加熱還流、好適には常温にて行うことができる。
スキーム８で、一般式（２７）

［式中Xおよびその置換様式は上述の通り］で表される化合物は、化合物（２６）と一般式（４）で表される化合物から製造することができる（工程２４）。
工程２４の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基の存在下、無溶媒もしくはDMF等の有機溶媒中で５０℃〜１８０℃、好適には８０℃〜１５０℃に加熱することにより行うことができる。
スキーム８で、一般式（１ｉ）で表される化合物は、化合物２７を加水分解することにより製造することができる（工程２５）。工程２５の反応は、塩酸、酢酸などの酸または臭化マグネシウム、塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、アセトン、塩化メチレン等の有機溶媒中、０℃〜加熱還流、好適には常温〜加熱還流で行うことができる。

次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。

＜参考例１＞
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシアセトフェノン
2’,6’‐ジヒドロキシアセトフェノン(3.00 g, 19.7 mmol)のDMF(200 mL)溶液に炭酸カリウム(5.45 g, 39.4 mmol)とベンジルブロミド(3.37 g, 19.7 mmol)を加え、常温で3時間攪拌した。2 mol/L 塩酸水溶液を反応液が酸性になるまで加え、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 20 : 1 v/v)により精製し、目的物 (2.24 g, 47%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 2.62 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.44−6.50 (1H, m), 6.56−6.62 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.36−7.46 (5H, m), 13.25 (1H, s).

＜参考例２＞
２’−ヒドロキシ−４’−メトキシメトキシアセトフェノン
2’,4’‐ジヒドロキシアセトフェノン(4.00 g, 26.3 mmol)のアセトン(200 mL)溶液に炭酸カリウム(9.09 g, 65.8 mmol)を加え、常温攪拌下、クロロメチルメチルエーテル(2.12 g, 26.3 mmol)を滴下した。常温で4時間攪拌し、反応液を濃縮した。酢酸エチル(500 mL)で抽出し、水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 9 : 1 v/v)により精製し、目的物 (4.39 g, 85 %)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 2.57 (3H, s), 3.48 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.55(1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 12.61 (1H, s).

＜参考例３＞
２−ベンジリデン−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン

2’‐ヒドロキシ‐4’‐メトキシアセトフェノン(3.00 g, 18.1 mmol)のエタノール(25 mL)溶液を25 ％ 水酸化ナトリウム水溶液(250 mL)に加え、常温攪拌下、ベンズアルデヒド(2.11 g, 19.9 mmol)のエタノール(20 mL)溶液を滴下し、常温で6時間攪拌した。酢酸エチル(600 mL)で抽出し、その抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、再結晶（メタノール）により精製し、目的物 (1.64 g, 36%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 3.87 (3H, s), 6.45−6.53 (2H, m), 7.40−7.48 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.62−7.69 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 15.9 Hz), 13.44 (1H, s).

＜参考例４〜８＞
参考例１、２の化合物を含む２’−ヒドロキシアセトフェノン誘導体、および置換芳香族アルデヒドを用い、参考例３と同様の方法にて表１に示す化合物を合成した。

＜参考例９＞
７−メトキシフラバノン

参考例３の化合物 (1.64 g, 6.45 mmol)のエタノール(100 mL)溶液に1 % 水酸化カリウム‐エタノール溶液(2 mL)を加え、8時間還流した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 : 1 v/v)により精製し、目的物 (1.07 g, 65 %)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 2.84 (1H, dd, J = 16.5, 2.4 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 16.5, 12.8 Hz), 3.84 (3H, s), 5.48 (1H, dd, J = 13.4, 3.1 Hz), 6.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.35−7.52 (5H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.2 Hz).

＜参考例１０〜１４＞
参考例４〜８の化合物を用い、参考例９と同様の方法にて表２に示す化合物を合成した。

＜参考例１５＞
５−ヒドロキシフラバノン

参考例１３の化合物1.42 g, 4.30 mmol)の酢酸エチル(80 mL)溶液に10 % パラジウム炭素(142 mg)を加え、水素雰囲気下、常温で4時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 : 1 v/v)により精製し、目的物 (0.986 mg, 95 %)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 2.90 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 17.1, 13.4 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 12.8, 3.1 Hz), 6.49−6.58 (2H, m), 7.35−7.51 (6H, m), 11.70 (1H, s).

＜参考例１６＞
６−フェノキシフラバノン

６−ヒドロキシフラバノン(500 mg, 2.08mmol)、フェニルホウ酸(508 mg, 4.16 mmol)及びモレキュラーシーブ4Å(250 mg)をジクロロメタン(25mL)に懸濁させ、無水酢酸銅(II)(378 mg, 2.08 mmol)及びトリエチルアミン(1.44mL, 10.4mmol)を加え常温下、24時間攪拌した。反応液をセライト上濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル＝5:1 v/v)で精製し、目的物 (454 mg, 69%)を得た。
¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ： 2.89 (1H, dd, J=17.1, 3.1 Hz), 3.09 (1H, dd, J=16.5, 13.5 Hz), 5.48 (1H, dd, J=13.4, 2.4 Hz), 6.95 - 7.04 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.10 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.6, 3.1 Hz), 7.29 - 7.52 (7H,m), 7.53 (1H, d, J=3.1 Hz).

＜参考例１７＞
６−エトキシフラバノン

６−ヒドロキシフラバノン(300 mg, 1.25 mmol) 、ヨウ化エチル(195 mg, 1.25 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)に溶解し、炭酸カリウム(259 mg, 1.88 mmol)を加え、常温下5時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた結晶を少量のメタノールで洗浄し、目的物(223 mg, 66%)を得た。
¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ： 1.41 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J=17.1, 3.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J=17.1, 13.4 Hz), 4.04 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.44 (1H, dd, J=13.4, 3.1 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J=9.2, 3.1 Hz), 7.35 (1H, d, J=3.1), 7.35 - 7.50 (5H, m).

＜参考例１８〜２０＞
ベンジルブロミド、ヨウ化ヘプチルまたは臭化ドデシルを用い、参考例17と同様な方法にて、表３に示す化合物を合成した。

＜参考例２１＞
６−フェニルフラバノン

６−ブロモフラバノン (400 mg, 1.32 mmol)のトルエン(5 mL)溶液にフェニルホウ酸( 161 mg, 1.32 mmol)と1 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(5 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(40 mg)を加え、4時間還流した。酢酸エチル(40 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 20 : 1 v/v)により精製し目的物(303 mg, 76%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 2.94 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.1, 13.4 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 13.4, 3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29−7.55 (8H, m), 7.57−7.63 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz).

＜参考例２２＞
６−メトキシフラバノン

2’‐ヒドロキシ‐5’‐メトキシアセトフェノン(3.00 g, 18.1 mmol)のエタノール(25 mL)溶液を25 ％ 水酸化ナトリウム水溶液(250 mL)に加え、常温攪拌下、ベンズアルデヒド(2.11 g, 19.9 mmol)のエタノール(20 mL)溶液を滴下し、常温で5時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、再結晶（メタノール）により精製し、目的物 (2.93 g, 64%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 2.88 (1H, dd, J = 16.5, 3.1 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.1, 13.4 Hz), 3.83 (3H, s), 5.45 (1H, dd, J = 13.4, 3.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.33−7.53 (6H, m).

＜参考例２３＞
６−ヒドロキシ−４’−メトキシメトキシフラバノン

2’,5’-ジヒドロキシアセトフェノン(3.66 g, 24.1 mmol)と４−メトキシメトキシベンズアルデヒド (4.00 g, 24.1 mmol)のエタノール(40 mL)溶液に25 % 水酸化カリウム水溶液(50 mL)を加え、常温で20時間攪拌した。酢酸エチル(700 mL)で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル 5 : 1 → 4: 1 v/v)および再結晶(酢酸エチル―ヘキサン)により精製し、目的物 (1.52g, 21 %) を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 2.84 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 17.1, 13.4 Hz), 3.49 (3H, s), 5.12 (1H, s), 5.20 (2H, s), 5.39 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05−7.12 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz).

＜参考例２４＞
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフラバノン

６−ヒドロキシフラバノン(275 mg, 1.14 mmol)のTHF(25 mL)溶液にt‐ブチルジメチルクロロシラン(190 mg, 1.26 mmol)とイミダゾール(172 mg, 2.52 mmol)を加え、常温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 5 : 1 v/v)により精製し、目的物 (433 mg, quant.)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 0.20 (6H, s), 0.99 (9H, s), 2.86 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 17.1, 13.4 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 13.4, 3.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.35−7.52 (5H, m).

＜参考例２５＞
４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフラバノン

４’−ヒドロキシフラバノンを用い参考例２４と同様の方法にて合成した（収率：59 %）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 2.86 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 16.5, 13.4 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 13.4, 3.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02−7.08 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46−7.54 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).

＜参考例２６＞
６、４’−ビスメトキシメトキシフラバノン

参考例２３の化合物 (500 mg, 1.66 mmol)のアセトン(30 mL)溶液に炭酸カリウム(344 mg, 2.49 mmol)を加え、クロロメチルメチルエーテル(134 mg, 1.66 mmol)を滴下し、常温で8時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(100 mL)で抽出し、水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1 v/v)により精製し目的物 (568 mg, 99 %)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 2.85 (1H, dd, J = 16.5, 3.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 16.5, 13.4 Hz), 3.48 (3H, s), 3.49 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.39 (1H, dd, J = 13.4, 3.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.1 Hz).

＜参考例２７＞
６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）フラバノン

参考例２４の化合物 (323 mg, 0.911 mmol)と4‐トリフルオロメチルベンズアルデヒド(174 mg, 0,911 mmol)、ピペリジン(0.05mL)を混合し、130℃で4時間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 20 : 1 v/v)により精製し、目的物 (156 mg, 34 %) を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 0.16 (6H, s), 0.95 (9H, s), 6.50 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.26−7.47 (8H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, s).

＜参考例２８〜３５＞
６−クロロフラバノン、参考例１４、２５、２６の化合物を用い、参考例２７と同様な方法で表4に示す化合物を合成した。

＜実施例１＞
３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）フラバノン

フラバノン(224mg, 1.00 mmol)と４‐トリフルオロメチルベンズアルデヒド(174 mg, 1.00 mmol)、ピペリジン(0.03mL)を混合し、150℃で2時間攪拌した。反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 20 : 1 v/v）および再結晶（メタノール）により精製し、目的物 (66.7 mg, 18 %)を得た。
高分解能質量分析(EI) 計算値 :380.1024, 実測値 : 380.1021

＜実施例２〜１５＞
フラバノンとアリールアルデヒドを用い、実施例１と同様の方法で表５に示す化合物を合成した。

＜実施例１６〜２０＞
参考例１０〜１２の化合物と、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドまたは3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１と同様の方法で、表６に示す化合物を合成した。

＜実施例２１〜３７＞
６−ヒドロキシフラバノン、参考例９、１５、１７〜２１または２２の化合物と、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドまたは3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１と同様の方法で、表７に示す化合物を合成した。

＜実施例３８＞
６−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）フラバノン

参考例２７の化合物(151 mg, 0.296 mmol)のTHF(15 mL)溶液に0℃で1.0 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオライド‐テトラヒドロフラン溶液(0.444 mL, 0.444 mmol)を滴下し、0℃で2時間攪拌した。濃縮し、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1 v/v)で精製し、目的物 (31.2 mg, 27%)を得た。
高分解能質量分析（EI） 計算値 : 396.0973, 実測値 : 396.0977

＜実施例３９、４０＞
参考例３０，３１の化合物を用い、実施例３８と同様の方法で、表８に示した化合物を合成した。

＜実施例４１＞
７−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）フラバノン

参考例２８の化合物 (138 mg, 0.313 mmol)のアセトン(10 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(46.9 mg, 0.313 mmol)と濃塩酸(0.01mL)を加え、50℃で3時間攪拌した。酢酸エチル(50 mL)で抽出し、水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 1 v/v)により精製し、目的物 (113 mg, 91%)を得た。
高分解能質量分析（EI） 計算値 : 396.0973, 実測値 : 396.0997

＜実施例４２〜４４＞
参考例２９，３４，３５の化合物を用い、実施例４１と同様の方法で、表９に示す化合物を合成した。

＜実施例４５＞
６−ピペリジル−３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）フラバノン

参考例３２の化合物(50.0 mg, 0.121 mmol)のキシレン（3 mL）溶液にピペリジン(10.3 mg, 0.121 mmol)と酢酸パラジウム(5.00 mg)、トリ(tert-ブチル)ホスフィン(7.50 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド (13.9 mg, 0.145 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、6時間加熱還流した。反応液をセライトを通してろ過し、ろ液を酢酸エチル(50 mL)で希釈した。希釈した溶液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 20 : 1 v/v)により精製し、目的物 (11.0 mg, 20%)を得た。
高分解能質量分析（EI） 計算値 : 463.1759, 実測値 : 463.1725

＜実施例４６，４７＞
実施例４５と同様の反応で、表１０の化合物を合成した。

＜実験例１＞ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）におけるHO活性の測定
HUVECは、2% FCS を含むEB-2培地にて継代培養し、6〜9代のものを実験に使用した。HUVEC (1×10⁵ cell/mL) 4.5mLを、コラーゲンタイプIコート6cmディッシュに播種しDMSOに溶解し、培地にて100倍希釈した試験化合物を0.5ml添加した。37℃ CO₂インキュベーターにて24時間インキュベートした後、細胞を回収した。凍結融解により細胞を破壊し、蛋白定量を行い、60〜100μgをサンプルとした。
HO活性の測定はTaylor,JLらの方法（Am.J.Physiol. 274, L582-L590, 1998）に準じて行った。サンプルにラット肝上澄蛋白を2 mg、20μM ヘミン、2mM グルコース6-ホスフェート、0.016 U/μL グルコース6-ホスフェート デハイドロゲナーゼ、0.8 mM ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド ホスフェート(以下NADPHと略す)を含む反応液450μLを加え、攪拌した後、1時間反応させた。クロロホルムを700μL加え、良く攪拌した後、9000rpm、4℃にて5分間遠心し、下層（クロロホルム層）の吸光度（453nmおよび530nm）を測定した。453nmと530nmの吸光度差より、生成したビリルビン量を算出し、HO活性とした。
活性化比率は下記の計算式を用いて算出した。

以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は、HO-1活性化作用が確認された。

以上のことから、一般式（１）

[式中、X,Y,R1,R2,R3は前述の通りである]で示されるフロボノン誘導体は、上述の実験例１に示すヒト臍帯静脈内皮細胞を用いた実験からHOの誘導または誘導促進作用を有することが明らかになった。即ち、本発明化合物はHO-1のmRNAを上昇させることを示し、HO-1 mRNAの誘導を介してHO活性を上昇させていることが判明した。
従って本発明化合物はHOの誘導剤または誘導促進剤として有用であり、様々な疾患の治療剤として、例えば急性肺傷害治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、喘息治療剤、移植臓器の保護剤などとして、様々な酸化的ストレスに対する生体防御剤として提供することができる。

Claims (8)

1. 下記一般式（１）
   

   

   [式中、Xは置換基を１個以上有するフェニル基、置換基を有してもよいヘテロ芳香環を表し、Yは置換基を有していてもよいフェニル基またはピリジル基を表し、R1、R2およびR3は同一または相異なって、水素、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルコキシル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６の環状または非環状アミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいヘテロ芳香環、またはヒドロキシル基を表す。またXの置換様式はE体、Z体または両混合物である。]で表されるフラバノン誘導体。
2. 一般式（１ａ）
   

   

   ［式中、Qはフェニル基、４-クロロフェニル基、４-メトキシフェニル基、３-ピリジル基を表し、R1,R2,R3は一般式（１）の場合に同じ］で表される請求項１記載のフラバノン誘導体。
3. 一般式（１ｂ）
   

   

   ［式中、Q,R1,R2,R3は一般式（１）の場合に同じ］で表される請求項１記載のフラバノン誘導体。
4. 一般式（１）で表される化合物が、下記の１）から１２）
   １） ３−(３，４，５−トリメトキシベンジリデン)フラバノン
   ２） ３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）フラバノン
   ３） ３−(４−トリフルオロメチルベンジリデン)−６−メトキシフラバノン
   ４） ３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−６−メトキシフラバノン
   ５） ３−(４−トリフルオロメチルベンジリデン)−７−メトキシフラバノン
   ６） ３−(３，４，５−トリメトキシベンジリデン)−６−ヒドロキシフラバノン
   ７） ３−(４−トリフルオロメチルベンジリデン)−７−ヒドロキシフラバノン
   ８） ３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−６−エトキシフラバノン
   ９） ３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−６−エトキシフラバノン
   １０） ３−(４−トリフルオロメチルベンジリデン)−６−（モルホリン−４−イル）フラバノン
   １１） ３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−６，４’−ジヒドロキシフラバノン
   １２） ３−(３，４，５−トリメトキシベンジリデン)−６，４’−ジヒドロキシフラバノン
   のいずれか一つである請求項１記載のフラバノン誘導体。
5. 請求項１で示される化合物のうち少なくとも一つを有効成分とする急性肺傷害（ALI, ARDS）治療剤。
6. 請求項１で示される化合物のうち少なくとも一つを有効成分とする慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療剤。
7. 請求項１で示される化合物のうち少なくとも一つを有効成分とする喘息治療剤。
8. 請求項１で示される化合物のうち少なくとも一つを有効成分とする移植臓器の保護剤。