JP2811754B2 - ピロール誘導体 - Google Patents
ピロール誘導体Info
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- JP2811754B2 JP2811754B2 JP14765789A JP14765789A JP2811754B2 JP 2811754 B2 JP2811754 B2 JP 2811754B2 JP 14765789 A JP14765789 A JP 14765789A JP 14765789 A JP14765789 A JP 14765789A JP 2811754 B2 JP2811754 B2 JP 2811754B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた脂質低下作用を有し、高脂血症治療
薬等として有用なピロール誘導体またはその薬学的に許
容しうる塩に関する。
薬等として有用なピロール誘導体またはその薬学的に許
容しうる塩に関する。
従来から、血中脂質、例えば、トリグリセライド、コ
レステロールなどの脂質代謝異常は、血中脂質の異常な
増加やアンバランスをきたし動脈硬化症の原因となり、
ひいては狭心症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、あるいは
脳梗塞を引き起こす大きなリスクファクターであると考
えられている。
レステロールなどの脂質代謝異常は、血中脂質の異常な
増加やアンバランスをきたし動脈硬化症の原因となり、
ひいては狭心症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、あるいは
脳梗塞を引き起こす大きなリスクファクターであると考
えられている。
従来、高脂血症に対する薬剤としては、クロフィブレ
ート系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体が主に用いられ
てきたが、これは血中トリグリセライドを低下させるが
コレステロールに対する作用は弱い。又近年血中コレス
テロールを低下させる薬剤として新しい構造を有するプ
ロブコール、陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンが
用いられる様になったが、これらはトリグリセライドに
対しては効果がない。
ート系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体が主に用いられ
てきたが、これは血中トリグリセライドを低下させるが
コレステロールに対する作用は弱い。又近年血中コレス
テロールを低下させる薬剤として新しい構造を有するプ
ロブコール、陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンが
用いられる様になったが、これらはトリグリセライドに
対しては効果がない。
血中トリグリセライド、コレステロールは、それぞれ
単独の異常増加が動脈硬化症、特に、アテローム性動脈
硬化症の大きな原因となっているが、両脂質が同時に上
昇した場合、その発症の危険性は著しく増加することが
知られている。
単独の異常増加が動脈硬化症、特に、アテローム性動脈
硬化症の大きな原因となっているが、両脂質が同時に上
昇した場合、その発症の危険性は著しく増加することが
知られている。
上述した如く、血中トリグリセライドまたはコレステ
ロールを低下させる薬剤は既に臨床の場で用いられてい
るが、用量、安全性、適用範囲の面からより強力で副作
用の少ない薬剤の開発が望まれている。特に、血中トリ
グリセライドとコレステロールを同時に強力に低下させ
る薬剤の開発は動脈硬化を原因とする虚血性心疾患、脳
梗塞等の疾患の治療ならびに予防の見地から特に注目さ
れるが、未だこれらを満足させる薬剤は無い。
ロールを低下させる薬剤は既に臨床の場で用いられてい
るが、用量、安全性、適用範囲の面からより強力で副作
用の少ない薬剤の開発が望まれている。特に、血中トリ
グリセライドとコレステロールを同時に強力に低下させ
る薬剤の開発は動脈硬化を原因とする虚血性心疾患、脳
梗塞等の疾患の治療ならびに予防の見地から特に注目さ
れるが、未だこれらを満足させる薬剤は無い。
本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意研究を重
ねた結果、特定のピロール誘導体またはその薬学的に許
容される塩が従来の薬剤に比べて血中トリグリセライド
及びコレステロールを同時に強力に低下させる優れた脂
質低下作用を有することを見出し発明を完成するに至っ
た。
ねた結果、特定のピロール誘導体またはその薬学的に許
容される塩が従来の薬剤に比べて血中トリグリセライド
及びコレステロールを同時に強力に低下させる優れた脂
質低下作用を有することを見出し発明を完成するに至っ
た。
即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ） （式中、Arは無置換あるいは置換基を有していても良い
芳香環を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子あるいはメチ
レン基を表わし、ｍは０〜５の整数を表わし、ｎは１〜
10の整数を表わす。）で表わされるピロール誘導体また
はその薬学的に許容しうる塩に存する。
芳香環を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子あるいはメチ
レン基を表わし、ｍは０〜５の整数を表わし、ｎは１〜
10の整数を表わす。）で表わされるピロール誘導体また
はその薬学的に許容しうる塩に存する。
以下本発明を説明するに、本発明のピロール誘導体は
前記一般式（Ｉ）で表わされる。
前記一般式（Ｉ）で表わされる。
式中Arで表わされる芳香環としてはベンゼン、ナフタ
レン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミ
ダゾール等が挙げられる。又この芳香環に置換していて
もよい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、C1〜C4のアルコキシ基、アミノ基、C1〜C4のアルキ
ルチオ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等が挙げら
れる。
レン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミ
ダゾール等が挙げられる。又この芳香環に置換していて
もよい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、C1〜C4のアルコキシ基、アミノ基、C1〜C4のアルキ
ルチオ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等が挙げら
れる。
本発明において、前記一般式（Ｉ）中でのAr−（C
H2）ｍ−Ｘ−（CH2）ｎ−および−CO2Hはピロール環上
の２〜４位に置換する。
H2）ｍ−Ｘ−（CH2）ｎ−および−CO2Hはピロール環上
の２〜４位に置換する。
また本発明においては、−CO2Hともう一方の置換基
は、ピロール環上で互いに隣り合わない位置に置換した
化合物が活性の点から好ましい。具体的には、ピロール
環の３位に−CO2Hが置換し、１位又は５位にもう一方の
置換基が置換した化合物、あるいはピロール環の２位に
−CO2Hが置換し、４位又は５位にもう一方の置換基が置
換した化合物が好適である。
は、ピロール環上で互いに隣り合わない位置に置換した
化合物が活性の点から好ましい。具体的には、ピロール
環の３位に−CO2Hが置換し、１位又は５位にもう一方の
置換基が置換した化合物、あるいはピロール環の２位に
−CO2Hが置換し、４位又は５位にもう一方の置換基が置
換した化合物が好適である。
かかる本発明化合物の具体例として、例えば次の化合
物をあげることができる。
物をあげることができる。
上記ピロール誘導体の薬学的に許容し得る塩として
は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムなどの無機金属塩、アンモニウム塩またはトリ
エチルアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム
塩、リジン塩等の有機アミンの塩が挙げられる。
は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムなどの無機金属塩、アンモニウム塩またはトリ
エチルアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム
塩、リジン塩等の有機アミンの塩が挙げられる。
本発明の化合物は、例えば、次に述べる方法等によっ
て製造することができる。
て製造することができる。
〔上記式中R1はAr−（CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）n-1−を
表わす。但し、R1中のAr、Ｘ、ｍ及びｎは既に定義した
通りである。〕 すなわちピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（II）と適当なアシルクロリド（III）を塩化アルミニ
ウム、塩化第二スズあるいは三フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、ベンゼ
ン、二硫化炭酸などのフリーデルクラフト反応に通常用
いられる溶媒中、−10℃〜溶媒の融点の温度範囲内で反
応させると５−アシル−ピロール−３−カルボン酸エチ
ルエステル（IV）が得られる。次にケトン基を、通常よ
く用いられる方法でジチオケタール（Ｖ）に変換した
後、溶媒中、好ましくはエタノール中で過剰のラネーニ
ッケルと加熱還流することにより５−置換ピロール−３
−カルボン酸エチルエステル（VI）に導くことができ
る。上記化合物（VI）を常法通り加水分解すれば一般式
（VII）で表わされる本発明の化合物を得る。尚、上記
化合物（II）は文献記載の既知の方法（例えば、Candia
n Journal of Chemistry,58巻,2527頁,1980年）によっ
て製造することができる。
表わす。但し、R1中のAr、Ｘ、ｍ及びｎは既に定義した
通りである。〕 すなわちピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（II）と適当なアシルクロリド（III）を塩化アルミニ
ウム、塩化第二スズあるいは三フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、ベンゼ
ン、二硫化炭酸などのフリーデルクラフト反応に通常用
いられる溶媒中、−10℃〜溶媒の融点の温度範囲内で反
応させると５−アシル−ピロール−３−カルボン酸エチ
ルエステル（IV）が得られる。次にケトン基を、通常よ
く用いられる方法でジチオケタール（Ｖ）に変換した
後、溶媒中、好ましくはエタノール中で過剰のラネーニ
ッケルと加熱還流することにより５−置換ピロール−３
−カルボン酸エチルエステル（VI）に導くことができ
る。上記化合物（VI）を常法通り加水分解すれば一般式
（VII）で表わされる本発明の化合物を得る。尚、上記
化合物（II）は文献記載の既知の方法（例えば、Candia
n Journal of Chemistry,58巻,2527頁,1980年）によっ
て製造することができる。
〔上記式中、R1はAr−（CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）n-1−
を表わし、R2はAr−（CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）n-2−を表
わす。但し、R1及びR2中のAr、Ｘ、ｍ及びｎは既に定義
した通りである。〕 すなわち上記方法１で述べた如くして得られた５−ア
シルピロール−３−カルボン酸エチルエステル（IV）を
メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、適
当な還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより
還元を行ないアルコール等（VIII）を得る。この化合物
（VIII）を過剰のカセイソーダあるいはカセイカリなど
の塩基と、水を含むエタノールあるいはエチレングリコ
ールなどのアルコール系溶媒中適当な時間加熱還流を行
なえば、カルボン酸エチルエステルが加水分解されると
同時に脱水反応がおこり、上記化合物（IX）が得られ
る。この化合物（IX）を適当な溶媒中（例えばエタノー
ルなどのアルコール系、酢酸などの有機酸等）、パラジ
ウム−黒、パラジウム−カーボン、白金などを触媒とし
て接触水添を行なうことにより容易に一般式（Ｘ）で表
わされる本発明の化合物に導くことができる。
を表わし、R2はAr−（CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）n-2−を表
わす。但し、R1及びR2中のAr、Ｘ、ｍ及びｎは既に定義
した通りである。〕 すなわち上記方法１で述べた如くして得られた５−ア
シルピロール−３−カルボン酸エチルエステル（IV）を
メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、適
当な還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより
還元を行ないアルコール等（VIII）を得る。この化合物
（VIII）を過剰のカセイソーダあるいはカセイカリなど
の塩基と、水を含むエタノールあるいはエチレングリコ
ールなどのアルコール系溶媒中適当な時間加熱還流を行
なえば、カルボン酸エチルエステルが加水分解されると
同時に脱水反応がおこり、上記化合物（IX）が得られ
る。この化合物（IX）を適当な溶媒中（例えばエタノー
ルなどのアルコール系、酢酸などの有機酸等）、パラジ
ウム−黒、パラジウム−カーボン、白金などを触媒とし
て接触水添を行なうことにより容易に一般式（Ｘ）で表
わされる本発明の化合物に導くことができる。
〔上記式中、R1は既に定義した通りである。〕 すなわち、ピロールとメチルあるいはエチルマグネシ
ウムブロミドを反応させて得られる上記化合物（XI）に
ジエチルエーテルあるいはテトラヒドロフラン等の不活
性溶媒中、適当なアシルクロリド（III）を作用させる
と２−アシルピロール（XII）が得られる。この化合物
（XII）に通常のウオルフーキッシナー（Wolff−Kishne
r）還元を施こせばケトン基が還元された２−置換ピロ
ール（XIII）が高収率で得られる。再びジエチルエーテ
ルあるいはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、化合
物（XIII）にグリニャール試薬を作用させ更にクロロ炭
酸エチル（XIV）を加え０℃〜溶媒の沸点の温度で反応
させると５−置換ピロール−２−カルボン酸エチルエス
テル（XV）が得られる。これを、常法通り加水分解すれ
ば一般式（XVI）で表わされる本発明の化合物に導くこ
とができる。
ウムブロミドを反応させて得られる上記化合物（XI）に
ジエチルエーテルあるいはテトラヒドロフラン等の不活
性溶媒中、適当なアシルクロリド（III）を作用させる
と２−アシルピロール（XII）が得られる。この化合物
（XII）に通常のウオルフーキッシナー（Wolff−Kishne
r）還元を施こせばケトン基が還元された２−置換ピロ
ール（XIII）が高収率で得られる。再びジエチルエーテ
ルあるいはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、化合
物（XIII）にグリニャール試薬を作用させ更にクロロ炭
酸エチル（XIV）を加え０℃〜溶媒の沸点の温度で反応
させると５−置換ピロール−２−カルボン酸エチルエス
テル（XV）が得られる。これを、常法通り加水分解すれ
ば一般式（XVI）で表わされる本発明の化合物に導くこ
とができる。
〔上記式中、R1は既に定義した通りである。〕 すなわち、ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
（XVII）と適当なアシルクロリド（III）を塩化アルミ
ニウム、塩化第二スズ、あるいは三フッ化ホウ素ジエチ
ルエーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、ベン
ゼン、二硫化炭酸などの溶媒中、−10℃〜溶媒の沸点の
温度範囲内でフリーデルクラフツ反応を行なえば４−ア
シルピロール−２−カルボン酸メチルエステル（XVII
I）が得られる。次いでケト基を適当な還元反応、例え
ばジボラン還元あるいは方法１で述べたジチオケタール
のラネーニッケル還元等にかければ、４−置換ピロール
−２−カルボン酸メチルエステル（XIX）に導くことが
できる。この化合物（XIX）が常法通り加水分解すれば
一般式（XX）で現わされる本発明の化合物が得られる。
（XVII）と適当なアシルクロリド（III）を塩化アルミ
ニウム、塩化第二スズ、あるいは三フッ化ホウ素ジエチ
ルエーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、ベン
ゼン、二硫化炭酸などの溶媒中、−10℃〜溶媒の沸点の
温度範囲内でフリーデルクラフツ反応を行なえば４−ア
シルピロール−２−カルボン酸メチルエステル（XVII
I）が得られる。次いでケト基を適当な還元反応、例え
ばジボラン還元あるいは方法１で述べたジチオケタール
のラネーニッケル還元等にかければ、４−置換ピロール
−２−カルボン酸メチルエステル（XIX）に導くことが
できる。この化合物（XIX）が常法通り加水分解すれば
一般式（XX）で現わされる本発明の化合物が得られる。
尚、方法１〜４で用いられるアシルクロリド（III）
の原料であるカルボン酸誘導体R1CO2H〔R1はAr−（C
H2）ｍ−Ｘ−（CH2）n-1を表わす。但し、R1中のAr、
Ｘ、ｍ及びｎは既に定義した通りである。〕は一部文献
に記載されているものもあるが、例えば次に述べる一般
的合成法に従って容易に合成することができる。
の原料であるカルボン酸誘導体R1CO2H〔R1はAr−（C
H2）ｍ−Ｘ−（CH2）n-1を表わす。但し、R1中のAr、
Ｘ、ｍ及びｎは既に定義した通りである。〕は一部文献
に記載されているものもあるが、例えば次に述べる一般
的合成法に従って容易に合成することができる。
すなわち、アルキレンジカルボン酸エチルエステル
（XXIV）を１等量のカセイカリと反応させ一方のエステ
ルのみが加水分解させた化合物（XXV）を得る。得られ
た化合物（XXV）をエーテルあるいはテトラヒドロフラ
ン等の不活性溶媒中、市販のジボラン溶液あるいは三弗
化ホウ素と水素化ホウ素ナトリウムから発生させたジボ
ランで還元し、ヒドロキシエステル（XXVI）を得る。こ
の化合物（XXVI）をメシル化あるいはクロロ、プロモ等
の脱離基で置換した後、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシサイド等の塩基の存在下フェノールあるいは
アルコールと反応させれば化合物（XXVIII）が高収率で
得られる。次いで、常法通り加水分解を行なえば一般式
（XXIX）で表わされるカルボン酸誘導体に導くことがで
きる。
（XXIV）を１等量のカセイカリと反応させ一方のエステ
ルのみが加水分解させた化合物（XXV）を得る。得られ
た化合物（XXV）をエーテルあるいはテトラヒドロフラ
ン等の不活性溶媒中、市販のジボラン溶液あるいは三弗
化ホウ素と水素化ホウ素ナトリウムから発生させたジボ
ランで還元し、ヒドロキシエステル（XXVI）を得る。こ
の化合物（XXVI）をメシル化あるいはクロロ、プロモ等
の脱離基で置換した後、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムエトキシサイド等の塩基の存在下フェノールあるいは
アルコールと反応させれば化合物（XXVIII）が高収率で
得られる。次いで、常法通り加水分解を行なえば一般式
（XXIX）で表わされるカルボン酸誘導体に導くことがで
きる。
本発明の化合物は高脂血症治療薬として、好ましくは
経口投与によって人に投与される。経口投与のための剤
型としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体
が用いられ、これらは本発明化合物に通常の添加剤、例
えばブドウ糖、乳糖、コーンスターチあるいはマンニト
ール等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（HP
C）、カルボキシメチルセルロース（CMC）等の結合剤、
デンプン、ゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステアリン
酸マグネシウム等の滑沢剤等を加えて製造することがで
きる。
経口投与によって人に投与される。経口投与のための剤
型としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体
が用いられ、これらは本発明化合物に通常の添加剤、例
えばブドウ糖、乳糖、コーンスターチあるいはマンニト
ール等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（HP
C）、カルボキシメチルセルロース（CMC）等の結合剤、
デンプン、ゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステアリン
酸マグネシウム等の滑沢剤等を加えて製造することがで
きる。
本発明の化合物の投与量は、経口投与の場合、成人に
対して一日に10mg〜10g、更に好ましくは100mg〜5gであ
り、これを一度にまたは２〜３回に分けて投与すること
ができる。
対して一日に10mg〜10g、更に好ましくは100mg〜5gであ
り、これを一度にまたは２〜３回に分けて投与すること
ができる。
次に実施例を示して更に本発明を詳細に説明する。
尚、合成例１〜12は本発明の化合物の合成過程における
原料および中間体の合成を示し、実施例１〜26は本発明
の化合物の合成を示すものである。
尚、合成例１〜12は本発明の化合物の合成過程における
原料および中間体の合成を示し、実施例１〜26は本発明
の化合物の合成を示すものである。
合成例１ ピメリン酸ジエチルエステルの合成 ピメリン酸150.00（0.93モル）をエタノール１・１
に溶解し、水冷下、チオニルクロリド140ml（1.93モ
ル）を加え、３時間加熱還流した。反応液を冷却後、エ
タノールを減圧流去し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧流去して、ピメリン酸ジエチルエステル198.12gを定
量的にオイルとして得た。
に溶解し、水冷下、チオニルクロリド140ml（1.93モ
ル）を加え、３時間加熱還流した。反応液を冷却後、エ
タノールを減圧流去し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧流去して、ピメリン酸ジエチルエステル198.12gを定
量的にオイルとして得た。
IR（Neat）cm-1:2910,1730 NMR（COCl3）δ:1.23（6H,t）、1.34（2H,m） 1.63（4H,m）、2.29（4H,t） 4.13（4H,q） 合成例２ ピメリン酸モノエチルエステルの合成 合成例１で得たピメリン酸ジエチルエステル109.00g
（0.50モル）をエタノール400mlに溶解し、約−５℃に
冷却して20％カセイソーダ水溶液100mlを滴下した。約
５℃で12時間放置後、エタノールを減圧留去し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性とした
後、酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残査をクロロホルム50ml
に溶解し、約５℃で３時間放置後析出した結晶を過
し、液を減圧留去してピメリン酸モノエチルエステル
58.55g（収率62％）をオイルとして得た。
（0.50モル）をエタノール400mlに溶解し、約−５℃に
冷却して20％カセイソーダ水溶液100mlを滴下した。約
５℃で12時間放置後、エタノールを減圧留去し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性とした
後、酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残査をクロロホルム50ml
に溶解し、約５℃で３時間放置後析出した結晶を過
し、液を減圧留去してピメリン酸モノエチルエステル
58.55g（収率62％）をオイルとして得た。
IR（Neat）cm-1:3400、2950、1730、1710 NMR（CDCl3）δ:1.30（5H,m）、1.60（4H,m） 2.31（4H,m）、4.11（2H,q） 合成例３ ７−ヒドロキシヘプタン酸エチルエステルの合成 水素化ホウ素ナトリウム11.15g（0.295モル）のテト
ラヒドロフラン600mlの懸濁液に、氷冷下、三弗化ホウ
素ジエチルエーテルコンプレックス48ml（0.382モル）
のテトラヒドロフラン140ml溶液を滴下し、30分間攪拌
後、合成例２で得たピメリン酸モノエチルエステル58.5
5g（0.311モル）のテトラヒドロフラン200ml溶液を滴下
し、１時間攪拌した。反応液に、水及び炭酸カリウム43
g（0.311モル）を加え、水層と有機層とを分離した。水
層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせ飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去して得た残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:5で展開）により精製し
て、７−ヒドロキシヘプタン酸エチルエステル33.06g
（収率61％）をオイルとして得た。
ラヒドロフラン600mlの懸濁液に、氷冷下、三弗化ホウ
素ジエチルエーテルコンプレックス48ml（0.382モル）
のテトラヒドロフラン140ml溶液を滴下し、30分間攪拌
後、合成例２で得たピメリン酸モノエチルエステル58.5
5g（0.311モル）のテトラヒドロフラン200ml溶液を滴下
し、１時間攪拌した。反応液に、水及び炭酸カリウム43
g（0.311モル）を加え、水層と有機層とを分離した。水
層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせ飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去して得た残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:5で展開）により精製し
て、７−ヒドロキシヘプタン酸エチルエステル33.06g
（収率61％）をオイルとして得た。
IR（Neat）cm-1:3400、2950、1730 NMR（CDCl3）δ:1.27（3H,t）、1.38（4H,m） 1.58（4H,m）、2.32（2H,t） 3.64（2H,t）、4.11（2H,q） 合成例４ ７−メシルオキシヘプタン酸エチルエステルの合成 合成例３で得た７−ヒドロキシヘプタン酸エチルエス
テル25g（144ミリモル）と、トリエチルアミン26ml（16
9ミリモル）のジクロロメタン300ml溶液に、氷冷下、塩
化メタンスルフォニル14ml（172ミリモル）を滴下し
た。この反応液を室温に戻して１時間攪拌した後、希塩
酸、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去して７−メシルオキシヘプタン
酸エチルエステル36.34g（収率100％）をオイルとして
得た。
テル25g（144ミリモル）と、トリエチルアミン26ml（16
9ミリモル）のジクロロメタン300ml溶液に、氷冷下、塩
化メタンスルフォニル14ml（172ミリモル）を滴下し
た。この反応液を室温に戻して１時間攪拌した後、希塩
酸、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去して７−メシルオキシヘプタン
酸エチルエステル36.34g（収率100％）をオイルとして
得た。
IR（Neat）cm-1:2940,1730,1350 1170 NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,t）、1.45（4H,m） 1.64（4H,m）2.35（2H,t） 3.02（3H,s）、4.11（2H,q） 4.26（2H,t） 合成例５ ７−フェノキシヘプタン酸の合成 60％水素化ナトリウム6.30g（158ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド20mlの懸濁液に、水冷下、フェノール1
3.56g（144ミリモル）のジメチルホルムアミド60ml溶液
を滴下した。滴下終了後、室温で10分間攪拌し、合成例
４で得た７−メシルオキシヘプタン酸エチルエステル3
6.34g（144ミリモル）のジメチルホルムアミド60ml溶液
を反応液に水冷下滴下した。滴下終了後、室温で３時間
撹拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、オイル
を得た。このオイルにエタノール300mlを加え、カセイ
ソーダ11.52g（288ミリモル）を含む70ml水溶液を加
え、３時間加熱還流した。冷却後、エタノールを留去
し、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して７−
フェノキシヘプタン酸28.14g（率率94％）をオイルとし
て得た。
ルホルムアミド20mlの懸濁液に、水冷下、フェノール1
3.56g（144ミリモル）のジメチルホルムアミド60ml溶液
を滴下した。滴下終了後、室温で10分間攪拌し、合成例
４で得た７−メシルオキシヘプタン酸エチルエステル3
6.34g（144ミリモル）のジメチルホルムアミド60ml溶液
を反応液に水冷下滴下した。滴下終了後、室温で３時間
撹拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、オイル
を得た。このオイルにエタノール300mlを加え、カセイ
ソーダ11.52g（288ミリモル）を含む70ml水溶液を加
え、３時間加熱還流した。冷却後、エタノールを留去
し、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して７−
フェノキシヘプタン酸28.14g（率率94％）をオイルとし
て得た。
IR（Neat）cm-1:3400,2950,1710 NMR（CDCl3）δ:1.43（4H,m）、1.84（4H,m） 2.37（2H,t）、4.01（2H,t） 6.91（3H,m）、7.25（2H,m） 合成例６ ５−（７−フェノキシヘプタノイル）ピロール−３−カ
ルボン酸エチルエステルの合成 ピロール−３−カルボン酸エチルエステル13.90g（10
0ミリモル）のベンゼン80ml溶液に、合成例５で得た７
−フェノキシヘプタン酸22.22g（100ミリモル）より通
常の方法で合成した７−フェノキシヘプタノイルクロリ
ドを加え、次いで塩化第二スズ17.3ml（150ミリモル）
を滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌した後、水
を加えて酢酸エチルで抽出、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してオイルを得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝1:5で展開）により精製して、５−（７−フェノキ
シヘプタノイル）ピロール−３−カルボン酸エチルエス
テル15.35g（収率45％）を得た。
ルボン酸エチルエステルの合成 ピロール−３−カルボン酸エチルエステル13.90g（10
0ミリモル）のベンゼン80ml溶液に、合成例５で得た７
−フェノキシヘプタン酸22.22g（100ミリモル）より通
常の方法で合成した７−フェノキシヘプタノイルクロリ
ドを加え、次いで塩化第二スズ17.3ml（150ミリモル）
を滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌した後、水
を加えて酢酸エチルで抽出、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してオイルを得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝1:5で展開）により精製して、５−（７−フェノキ
シヘプタノイル）ピロール−３−カルボン酸エチルエス
テル15.35g（収率45％）を得た。
IR（KBr）cm-1 :3290,2920,1700 1660 NMR（CDCl3δ）:1.36（3H,t）、1.46（4H,m） 1.76（4H,m）、2.81（2H,t） 3.95（2H,t）、4.30（2H,q） 6.87（3H,m）、7.28（3H,m） 7.34（1H,m） 実施例１ ５−（７−フェノキシヘプチル）ピロール−３−カルボ
ン酸の合成 合成例６で得た５−（７−フェノキシヘプタノイル）
ピロール−３−カルボン酸エチルエステル15.00g（34ミ
リモル）のエタノール200ml溶液に、ホウ素化水素ナト
リウム1.29g（34ミリモル）を加え、室温で16時間反応
させた後、エタノールを減圧留去し、水を加えて酢酸エ
チルで抽出、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して
定量的にアルコール体を得た。このものに、ジエチレン
グリコール200ml、水50ml及び85％カセイカリ10.19g（1
55ミリモル）を加え、170℃で２時間加熱した。冷却
後、水を加え、塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽
出、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去してオイルを得た。このものにエタノール60ml及
び10％パラジウム−カーボン600mgを加え、接触還元を
２時間行い、接触を除去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:3で展開）及び
ヘキサンで再結晶することにより精製して、５−（７−
フェノキシヘプチル）ピロール−３−カルボン酸3.48g
（収率34％）を得た。
ン酸の合成 合成例６で得た５−（７−フェノキシヘプタノイル）
ピロール−３−カルボン酸エチルエステル15.00g（34ミ
リモル）のエタノール200ml溶液に、ホウ素化水素ナト
リウム1.29g（34ミリモル）を加え、室温で16時間反応
させた後、エタノールを減圧留去し、水を加えて酢酸エ
チルで抽出、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して
定量的にアルコール体を得た。このものに、ジエチレン
グリコール200ml、水50ml及び85％カセイカリ10.19g（1
55ミリモル）を加え、170℃で２時間加熱した。冷却
後、水を加え、塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽
出、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去してオイルを得た。このものにエタノール60ml及
び10％パラジウム−カーボン600mgを加え、接触還元を
２時間行い、接触を除去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:3で展開）及び
ヘキサンで再結晶することにより精製して、５−（７−
フェノキシヘプチル）ピロール−３−カルボン酸3.48g
（収率34％）を得た。
m.p.:109−111℃ IR（KBr）cm-1 :3450,2940,1670 NMR（CDCl3）δ:1.37（6H,m）、1.60（2H,m） 1.77（2H,m）、2.56（2H,t） 3.92（2H,t）、6.37（1H,s） 6.67（3H,m）、7.30（3H,m） 合成例７ ５−（３−フェノキシプロピル）ピロール−３−カルボ
ン酸エチルエステルジチオエチレンケタールの合成 合成例６と同様の方法で得た、５−（３−フエノキシ
プロピオニル）ピロール−３−カルボン酸エチルエステ
ル1.50g（5.23ミリモル）とエタンジチオール2mlの酢酸
15ml溶液に、三弗化ホウ素ジエチルエーテルコンプレッ
クス2mlを加え、水温で1.5時間反応させた後、水を加え
て酢酸エチルで抽出し、５％カセイソーダ水溶液、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10で展開）で精製を
して、５−（３−フェノキシプロピル）ピロール−３−
カルボン酸エチルエステルジチオエチレンケタール1.90
gを得た。
ン酸エチルエステルジチオエチレンケタールの合成 合成例６と同様の方法で得た、５−（３−フエノキシ
プロピオニル）ピロール−３−カルボン酸エチルエステ
ル1.50g（5.23ミリモル）とエタンジチオール2mlの酢酸
15ml溶液に、三弗化ホウ素ジエチルエーテルコンプレッ
クス2mlを加え、水温で1.5時間反応させた後、水を加え
て酢酸エチルで抽出し、５％カセイソーダ水溶液、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10で展開）で精製を
して、５−（３−フェノキシプロピル）ピロール−３−
カルボン酸エチルエステルジチオエチレンケタール1.90
gを得た。
IR（KBr）cm-1 :3350,2910,1680 NMR（CDCl3）δ:1.33（3H,t）、2.86（2H,t） 3.40（4H,m）、4.06（2H,t） 4.28（2H,t）、6.68（1H,m） 6.88（3H,m）、7.31（3H,m） 合成例８ ５−（３−フェノキシプロピル）ピロール−３−カルボ
ン酸エチルエステルの合成 合成例７で得た、５−（３−フェノキシプロピル）ピ
ロール−３−カルボン酸エチルエステルジチオエチレン
ケタール1.90g（5.23ミリモル）とラネーニッケル220ml
をエタノール40ml中、室温で１時間攪拌した。セライト
を用い、ラネーニッケルを過後、エタノールでよく洗
浄し、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10で展開）で精製
して、５−（３−フェノキシプロピル）ピロール−３−
カルボン酸エチルエステル1.15g（収率81％）を得た。
ン酸エチルエステルの合成 合成例７で得た、５−（３−フェノキシプロピル）ピ
ロール−３−カルボン酸エチルエステルジチオエチレン
ケタール1.90g（5.23ミリモル）とラネーニッケル220ml
をエタノール40ml中、室温で１時間攪拌した。セライト
を用い、ラネーニッケルを過後、エタノールでよく洗
浄し、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10で展開）で精製
して、５−（３−フェノキシプロピル）ピロール−３−
カルボン酸エチルエステル1.15g（収率81％）を得た。
IR（KBr）cm-1 :3320,2930,1680 NMR（CDCl3）δ:1.33（3H,t）、2.09（2H,m） 2.80（2H,t）、3.99（2H,t） 4.28（2H,q）、6.37（1H,m） 6.91（3H,m）、7.29（3H,m） 実施例２ ５−（３−フェノキシプロピル）ピロール−３−カルボ
ン酸の合成 合成例８で得た、５−（３−フェノキシプロピル）ピ
ロール−３−カルボン酸エチルエステル1.15g（4.21ミ
リモル）のエタノール40ml溶液に95％カセイソーダ707m
g（16.79ミルモル）を含む水溶液10mlを加え、７時間加
熱還流を行った。この反応液からエタノールを留去し、
塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して結晶を得
た。この結晶をシリゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール：クロロホルム＝1:12で展開）により精製して
５−（３−フェノキシプロピル）ピロール−３−カルボ
ン酸670mg（収率65％）を得た。
ン酸の合成 合成例８で得た、５−（３−フェノキシプロピル）ピ
ロール−３−カルボン酸エチルエステル1.15g（4.21ミ
リモル）のエタノール40ml溶液に95％カセイソーダ707m
g（16.79ミルモル）を含む水溶液10mlを加え、７時間加
熱還流を行った。この反応液からエタノールを留去し、
塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して結晶を得
た。この結晶をシリゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール：クロロホルム＝1:12で展開）により精製して
５−（３−フェノキシプロピル）ピロール−３−カルボ
ン酸670mg（収率65％）を得た。
m.p. 107−109℃ IR（KBr）cm-1 :3400,2930,1650 NMR（CDCl3）δ:2.10（2H,m）、2.75（2H,t） 3.99（2H,t）、6.33（1H,m） 6.90（3H,m）、7.29（3H,m） 合成例９ ２−（７−フェノキシヘプタノイル）ピロールの合成 臭化エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（3
M）15mlにピロール3.02g（45ミリモル）を徐々に加え、
更に30分間室温で攪拌する。この溶液に氷冷下、合成例
５で得た７−フェノキシヘプタン酸4.44g（20ミリモ
ル）より通常の方法で合成した７−フェノキシヘプタノ
イルクロリドのエーテル溶液を滴下する。この溶液を２
時間加熱還流した後、塩化アンモニウム水溶液と氷の混
合物へ加え、水層を酢酸エチルで抽出する。水洗後無水
硫酸マグネシウムで緩衝し、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝1:6で展開）により精製して２−（７
−フェノキシヘプタノイル）ピロール3.69g（収率68
％）を得た。
M）15mlにピロール3.02g（45ミリモル）を徐々に加え、
更に30分間室温で攪拌する。この溶液に氷冷下、合成例
５で得た７−フェノキシヘプタン酸4.44g（20ミリモ
ル）より通常の方法で合成した７−フェノキシヘプタノ
イルクロリドのエーテル溶液を滴下する。この溶液を２
時間加熱還流した後、塩化アンモニウム水溶液と氷の混
合物へ加え、水層を酢酸エチルで抽出する。水洗後無水
硫酸マグネシウムで緩衝し、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝1:6で展開）により精製して２−（７
−フェノキシヘプタノイル）ピロール3.69g（収率68
％）を得た。
IR（KBr）cm-1 :3300,2950,1645 NMR（CDCl3）δ:1.48（4H,m）、1.76（4H,m） 2.78（2H,t）、3.95（2H,t） 6.27（1H,m）、6.92（4H,m） 7.02（1H,m）、7.27（2H,m） 9.40（1H,broad S） 合成例10 ２−（７−フェノキシヘプチル）ピロールの合成 合成例９で得た２−（７−フェノキシヘプタノイル）
ピロール3.69g（13.6ミリモル）、100％ヒドラジン水和
物16ml（326ミリモル）及びカセイカリ9.0g（161ミリモ
ル）をジエチレングリコール70ml中、200℃で1.5時間加
熱した。この反応液を室温に戻し水を加えてエーテルで
抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶
媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:8で展
開）により精製をして２−（７−フェノキシヘプチル）
ピロール3.11g（収率89％）を得た。
ピロール3.69g（13.6ミリモル）、100％ヒドラジン水和
物16ml（326ミリモル）及びカセイカリ9.0g（161ミリモ
ル）をジエチレングリコール70ml中、200℃で1.5時間加
熱した。この反応液を室温に戻し水を加えてエーテルで
抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶
媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:8で展
開）により精製をして２−（７−フェノキシヘプチル）
ピロール3.11g（収率89％）を得た。
IR（KBr）cm-1 :3420,2950 NMR（CDCl3）δ:1.46（6H,m）、1.63（2H,m） 1.75（2H,m）、2.60（2H,t） 3.95（2H,m）、5.91（1H,m） 6.13（1H,m）、6.66（1H,m） 6.89（3H,m）、7.28（2H,m） 7.90（1H,broad S） 合成例11 ５−（７−フェノキシヘプチル）ピロール−２−カルボ
ン酸エチルエステルの合成 合成例10で得た２−（７−フェノキシヘプチル）ピロ
ール3.11g（12.1ミリモル）を無水エーテル20mlに溶解
し、室温下エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液
（約3M）6ml（18ミリモル）を加え、20分間加熱還流し
た。この反応液を室温に戻した後、クロロ炭酸エチル2.
3ml（24.1ミリモル）を加え、再び加熱還流を30分間行
ない、室温に戻し、塩化アンモニウムを含む氷水にあけ
て酢酸エチルで抽出した。この抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝1:10で展開）により精製して５−（７−フェノ
キシヘプチル）ピロール−２−カルボン酸エチルエステ
ル1.45g（収率36％）を得た。
ン酸エチルエステルの合成 合成例10で得た２−（７−フェノキシヘプチル）ピロ
ール3.11g（12.1ミリモル）を無水エーテル20mlに溶解
し、室温下エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液
（約3M）6ml（18ミリモル）を加え、20分間加熱還流し
た。この反応液を室温に戻した後、クロロ炭酸エチル2.
3ml（24.1ミリモル）を加え、再び加熱還流を30分間行
ない、室温に戻し、塩化アンモニウムを含む氷水にあけ
て酢酸エチルで抽出した。この抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝1:10で展開）により精製して５−（７−フェノ
キシヘプチル）ピロール−２−カルボン酸エチルエステ
ル1.45g（収率36％）を得た。
IR（KBr）cm-1 :3310,2930,1670 NMR（CDCl3）δ:1.34（3H,t）、1.39（6H,m） 1.62（2H,m）、1.77（2H,m） 2.61（2H,t）、3.94（2H,t） 4.31（2H,q）、5.96（1H,m） 6.82（1H,m）、6.92（3H,m） 7.28（2H,m）、8.95（1H broad S） 実施例３ ５−（７−フェノキシヘプチル）ピロール−２−カルボ
ン酸の合成 合成例11で得た５−（７−フェノキシヘプチル）ピロ
ール−２−カルボン酸エチルエステル2.01g（6.11ミリ
モル）をエタノール30mlに溶解し、これにカセイソーダ
500mg（12.5ミリモル）を含む水溶液5mlを加え、加熱還
流を2.5時間行なった。この反応液からエタノールを一
部留去し、塩酸水溶液で酸性としてから酢酸エチルで抽
出した。この抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:3で展
開）により精製して５−（７−フェノキシヘプチル）ピ
ロール−２−カルボン酸1.20g（収率65％）を得た。
ン酸の合成 合成例11で得た５−（７−フェノキシヘプチル）ピロ
ール−２−カルボン酸エチルエステル2.01g（6.11ミリ
モル）をエタノール30mlに溶解し、これにカセイソーダ
500mg（12.5ミリモル）を含む水溶液5mlを加え、加熱還
流を2.5時間行なった。この反応液からエタノールを一
部留去し、塩酸水溶液で酸性としてから酢酸エチルで抽
出した。この抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:3で展
開）により精製して５−（７−フェノキシヘプチル）ピ
ロール−２−カルボン酸1.20g（収率65％）を得た。
m.p.:84〜87℃ IR（KBr）cm-1 :3300,2940,1660 1500 NMR（CDCl3）δ:1.43（6H,m）、1.65（2H,m） 1.77（2H,m）、2.62（2H,t） 3.95（2H,t）、6.01（1H,m） 6.89（3H,m）、6.97（1H,m） 7.26（2H,m）、8.95（1H,broad S） 合成例12 ４−（７−フェノキシヘプタノイル）ピロール−２−カ
ルボン酸メチルエステルの合成 ピロール−２−カルボン酸メチルエステル2.50g（20
ミリモル）のベンゼン10ml溶液に、合成例５で得た７−
フェノキシヘプタン酸4.44g（20ミリモル）より通常の
方法で合成した７−フェノキシヘプタノイルクロリドを
加え、次いで氷冷下塩化第二スズ3.5ml（30ミリモル）
を滴下した。室温で１時間反応した後、水を加えて酢酸
エチルで抽出した。この抽出液を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:
4で展開）により精製して４−（７−フェノキシヘプタ
ノイル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステル2.87
g（収率44％）を得た。
ルボン酸メチルエステルの合成 ピロール−２−カルボン酸メチルエステル2.50g（20
ミリモル）のベンゼン10ml溶液に、合成例５で得た７−
フェノキシヘプタン酸4.44g（20ミリモル）より通常の
方法で合成した７−フェノキシヘプタノイルクロリドを
加え、次いで氷冷下塩化第二スズ3.5ml（30ミリモル）
を滴下した。室温で１時間反応した後、水を加えて酢酸
エチルで抽出した。この抽出液を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:
4で展開）により精製して４−（７−フェノキシヘプタ
ノイル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステル2.87
g（収率44％）を得た。
IR（KBr）cm-1 :3300,2940,1705 1650 NMR（CDCl3）δ:1.47（4H,m）、1.78（4H,m）、 2.77（2H,t）、3.88（3H、ｓ）、 3.95（2H,t）、6.91（3H,m）、 7.27（2H,m）、7.29（1H,m）、 7.54（1H,m）、9.50（1H,broad S） 実施例４ ４−（７−フェノキシヘプチル）ピロール−２−カルボ
ン酸の合成 合成例12で得た４−（７−フェノキシヘプタノイル）
ピロール−２−カルボン酸メチルエステル2.87g（8.72
ミリモル）とエタンジチオール2.8mlの酢酸20mlの溶液
に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテルコンプレックス2.
8mlを加え室温で一晩放置した後、水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、カセイソーダ水溶液及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、残査をシリカゲカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝1:4で展開）で精製して４−（７−フ
ェノキシヘプタノイル）ピロール−２−カルボン酸メチ
ルエステルジチオエチレンケタール3.53g（収率100％）
を得た。これをエタノール60mlに溶解し、ラネーニッケ
ル30mlを加え室温で1.5時間激しく攪拌した。
ン酸の合成 合成例12で得た４−（７−フェノキシヘプタノイル）
ピロール−２−カルボン酸メチルエステル2.87g（8.72
ミリモル）とエタンジチオール2.8mlの酢酸20mlの溶液
に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテルコンプレックス2.
8mlを加え室温で一晩放置した後、水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、カセイソーダ水溶液及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、残査をシリカゲカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝1:4で展開）で精製して４−（７−フ
ェノキシヘプタノイル）ピロール−２−カルボン酸メチ
ルエステルジチオエチレンケタール3.53g（収率100％）
を得た。これをエタノール60mlに溶解し、ラネーニッケ
ル30mlを加え室温で1.5時間激しく攪拌した。
セライトを用いてラネーニッケルを過後、エタノー
ルでよく洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた４−
（７−フェノキシヘプチル）ピロール−２−カルボン酸
メチルエステルの粗結晶をエタノール100mlに溶解し、
カセイソーダ800mg（20ミリモル）の水溶液20mlを加
え、加熱還流を２時間行なった。この反応液からエタノ
ールを一部留去し、塩酸水溶液で酸性として酢酸エチル
で抽出、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル40mlから再
結晶して純粋な４−（７−フェノキシヘプチル）ピロー
ル−２−カルボン酸1.63g（収率62％）を得た。
ルでよく洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた４−
（７−フェノキシヘプチル）ピロール−２−カルボン酸
メチルエステルの粗結晶をエタノール100mlに溶解し、
カセイソーダ800mg（20ミリモル）の水溶液20mlを加
え、加熱還流を２時間行なった。この反応液からエタノ
ールを一部留去し、塩酸水溶液で酸性として酢酸エチル
で抽出、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル40mlから再
結晶して純粋な４−（７−フェノキシヘプチル）ピロー
ル−２−カルボン酸1.63g（収率62％）を得た。
m.p.:146〜148.5℃ IR（KBr）cm-1 :3400,2930,1690 NMR（CDCl3＋DMSO−d6）δ:1.32（6H,m） 1.52（2H,m）、1.72（2H,m） 2.40（2H,t）、3.89（2H,t） 6.65（2H,m）、6.85（3H,m） 7.21（2H,m）,9.60（1H,broad S） 実施例５〜26 上記の実施例記載の方法に準じて下記表２の化合物を
合成した。
合成した。
試験例 本発明の化合物による脂質低下作用を以下の方法によ
り測定した。
り測定した。
体重140〜150gのウィスター系雄ラットの５〜６匹を
一群として、0.5％カルボキシメチルセルロース（CMC）
溶液にて懸濁した試験化合物を30mg（あるいは10mg）/K
gで１日１回、８日間（あるいは５日間）経口投与し
た。試験化合物の最終投与３時間後に採血し、血清中の
トリグリセライド（TG）をダイアヤトロン社製の中性脂
肪測定用キット、ニュークリンテックを用いた酵素法に
より、又、コレステロール（Chol）は協和メデックス社
製のコレステロール定量用キット、デタミナーTC5を用
いた酵素法によりその量を測定した。
一群として、0.5％カルボキシメチルセルロース（CMC）
溶液にて懸濁した試験化合物を30mg（あるいは10mg）/K
gで１日１回、８日間（あるいは５日間）経口投与し
た。試験化合物の最終投与３時間後に採血し、血清中の
トリグリセライド（TG）をダイアヤトロン社製の中性脂
肪測定用キット、ニュークリンテックを用いた酵素法に
より、又、コレステロール（Chol）は協和メデックス社
製のコレステロール定量用キット、デタミナーTC5を用
いた酵素法によりその量を測定した。
結果は試験化合物を与えないコントロール群に対する
TG量、Chol量の低下の割合（％）で求めた。結果を下記
表３に示す。
TG量、Chol量の低下の割合（％）で求めた。結果を下記
表３に示す。
（発明の効果） 上記表３の結果から明らかな様に、本発明化合物は低
薬用量でも血清中のトリグリセライドおよびコレステロ
ールに対して有効な低下作用を示し、高脂血症治療薬、
更には抗動脈硬化剤として有用である。
薬用量でも血清中のトリグリセライドおよびコレステロ
ールに対して有効な低下作用を示し、高脂血症治療薬、
更には抗動脈硬化剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＮ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＮ 31/415 31/415 31/44 31/44 (72)発明者 兵東 千玲 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 梅津 浩平 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 平田 真弓 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 丸山 裕子 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (56)参考文献 特開 昭58−59981（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−235814（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 405/12 C07D 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） （式中、Arは無置換あるいは置換基を有していても良い
芳香環を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子あるいはメチ
レン基を表わし、ｍは０〜５の整数を表わし、ｎは１〜
10の整数を表わす。）で表わされるピロール誘導体また
はその薬学的に許容しうる塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14765789A JP2811754B2 (ja) | 1989-06-09 | 1989-06-09 | ピロール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14765789A JP2811754B2 (ja) | 1989-06-09 | 1989-06-09 | ピロール誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0314560A JPH0314560A (ja) | 1991-01-23 |
| JP2811754B2 true JP2811754B2 (ja) | 1998-10-15 |
Family
ID=15435314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14765789A Expired - Lifetime JP2811754B2 (ja) | 1989-06-09 | 1989-06-09 | ピロール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2811754B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4942226B2 (ja) * | 2010-01-11 | 2012-05-30 | 株式会社サロメ | ガスライタ |
-
1989
- 1989-06-09 JP JP14765789A patent/JP2811754B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0314560A (ja) | 1991-01-23 |
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