WO2023204292A1 - 化合物、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤、医薬組成物、並びに治療及び／又は予防薬 - Google Patents
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Abstract
下記式（１）： ［式中、 Ａは、複素環であり、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、 Ｒ３は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、 Ｌは、存在しないか、又はアルキレンであり、 Ｘ１は、ハロゲンであり、 Ｘ２は、水素、又はハロゲンである］ で表される化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
Description
本発明は、化合物、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤、医薬組成物、並びに治療及び／又は予防薬に関する。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２（ＡＬＤＨ２）は、アセトアルデヒド等のアルデヒド類を分解する酵素であり、様々な疾患（例えば、ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症）との関係が報告されている。
ファンコニ貧血（ＦＡ）は、遺伝性の骨髄不全疾患であり、再生不良性貧血、白血病、癌、奇形等の症状を伴うものである。骨髄において血液を作成する幹細胞では、アルデヒドを適切に分解し、損傷したゲノムを修復することが重要であるところ、ＦＡ患者ではアルデヒドによるゲノム障害を修復できず、貧血が進行すると報告されている（例えば、非特許文献１）。
骨粗鬆症との関係において、Ａｌｄｈ２＊２（ＡＬＤＨ２遺伝子変異）を発現するトランスジェニックマウスで骨粗鬆症の症状が呈され、骨密度が低下すること、前記モデルマウスの骨芽細胞の分化形成能が著しく低下すること、及びヒトにおいてもＡＬＤＨ２遺伝子変異を有する骨芽細胞の形成能が低下すること、が報告されている（例えば、非特許文献２）。
ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨは、代謝性疾患を背景に、肝臓に中性脂肪が蓄積することによって発症するものであり、ＡＬＤＨ２の低活性遺伝子型のヒトにおいて、ＮＡＦＬＤの発症率が高いことが報告されている（例えば、非特許文献３）。また、アルコール性肝障害及び膵炎は、過剰の飲酒によって引き起こされるものであり、エタノールが生体内で分解されて生じるアセトアルデヒドが主たる原因であると考えられている。さらに、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性肝障害、及び膵炎の病態モデルにおいて、ＡＬＤＨ２活性化化合物又はＡＬＤＨ２遺伝子導入により病態が改善されることが報告されている（例えば、非特許文献４、５及び６）。
虚血再灌流障害は、動脈の閉塞により臓器の虚血状態が続いた後、血液供給が再開されることによって生じる組織障害である。虚血再灌流障害に対する保護のために、ＡＬＤＨ２活性化化合物が有効であることが報告されている（例えば、特許文献１）。また、末梢動脈疾患とＡＬＤＨ２との関連も示唆されている（例えば、非特許文献７）。
アルツハイマー病やパーキンソン病は原因不明の神経変性疾患であるが、飲酒やＡＬＤＨ２遺伝子変異が病態の発症や進行に寄与することが報告されている（例えば、非特許文献８及び９）。
食道がんの危険因子は喫煙、飲酒、及び熱い飲み物や食べ物の過剰摂取と考えられており、国際がん研究機関（ＩＡＲＣ）は２０１０年にアルコール飲料を食道扁平上皮がんの発がん物質として認定している。食道がん及び頭頚部がん患者の解析から禁酒により食道がんの進展を抑制する可能性が示唆されていることや、低活性変異型のヒトＡＬＤＨ２遺伝子をノックインしたマウスでは飲酒により食道におけるＤＮＡ障害をより強く受けることが報告されているなど、食道がんと飲酒及びＡＬＤＨ２との関連性が報告されている（例えば、非特許文献１０及び１１）。同様に頭頸部がんとＡＬＤＨ２との関連性が報告されている（例えば、非特許文献１２）。
疼痛としては大きく、炎症性（侵害受容性）、神経障害性、及び原因不明の疼痛が知られているが、マウスを用いた炎症性疼痛モデルにおいて、ＡＬＤＨ２変異型導入マウスでは痛み刺激をより感じやすく、ＡＬＤＨ２活性化化合物により解除されることが報告されている（例えば、非特許文献１３）。また、ＡＬＤＨ２活性化により糖尿病性網膜症への薬効が期待できることが、ラットモデルで報告されている（例えば、非特許文献１４）。
上述のように、ＡＬＤＨ２と様々な疾患との関係が報告されていることから、ＡＬＤＨ２を活性化することが各種疾患の治療及び／又は予防に有効であると期待されている。ＡＬＤＨ２の活性化作用を有する化合物としては、例えば、特許文献１～５に記載のものが知られている。
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Biochemical and Biophysical Research Communications（2020）522: 518-524
Pharmacological Research (2017) 115: 96-106
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Neurology（2014）82: 419-426
Gastroenterology（2016）151: 860-869
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International Journal of Oncology (2008) 32: 945-973
Science Translational Medicine（2014）6: 251ra118
Oxidative Medicine and Cellular Longevity（2021）2021: ID1641717
本発明は、ＡＬＤＨ２活性化作用を有する化合物、又は前記化合物を含むＡＬＤＨ２活性化剤、医薬組成物、若しくは治療若しくは予防薬を提供することを目的とする。
本発明者等が鋭意検討した結果、所定の構造を有する化合物がＡＬＤＨ２活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は以下の実施形態を含む。
［１］
下記式（１）：
［式中、
Ａは、複素環であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、
Ｌは、存在しないか、又はアルキレンであり、
Ｘ１は、ハロゲンであり、
Ｘ２は、水素、又はハロゲンである］
で表される化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［２］
Ａが、環員原子として少なくとも１つの窒素原子を含む、［１］に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［３］
Ａが、５又は６員環である、［１］又は［２］に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［４］
Ａが、芳香族複素環である、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［５］
式（１）で表される化合物が、下記式（２）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｘ１及びＸ２は、前記のとおりである］
で表される化合物である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［６Ａ］
Ｒ１が、水素、又はアルキルである、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［６Ｂ］
Ｒ１が、水素である、［１］～［６Ａ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［７Ａ］
Ｒ２が、水素、又はアルキルである、［１］～［６Ｂ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［７Ｂ］
Ｒ２が、水素である、［１］～［７Ａ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［７Ｃ］
Ｒ２が、アルキルである、［１］～［７Ａ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ａ］
Ｒ３が、アルキルである、［１］～［７Ｃ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ｂ］
Ｒ３が、非置換アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルである、［１］～［８Ａ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ｃ］
Ｒ３が、非置換アルキルである、［１］～［８Ｂ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ｄ］
Ｒ３が、ハロアルキルである、［１］～［８Ｂ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ｅ］
Ｒ３が、シクロアルキルである、［１］～［８Ｂ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ｆ］
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、又はフルオロメチルである、［１］～［８Ｂ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［９］
Ｘ１が、フッ素である、［１］～［８］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［１０］
Ｘ２が、水素、又はフッ素である、［１］～［９］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［１１］
式（１）で表される化合物が、下記化合物：
からなる群から選択される、［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［１２］
Ｒ１が、－ＣＨ２－Ｏ－ＰＯ３Ｈ２である、［１］～［１１］のいずれかに記載のプロドラッグ又はその医薬上許容可能な塩。
［１３］
Ａが、環員原子として少なくとも１つの窒素原子を含み、前記窒素原子の少なくとも１つが、－ＣＨ２－Ｏ－ＰＯ３Ｈ２で置換されている、［１］～［１１］のいずれかに記載のプロドラッグ又はその医薬上許容可能な塩。
［１４］
［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤。
［１５］
［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、医薬組成物。
［１６］
［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防薬。
［１］
下記式（１）：
Ａは、複素環であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、
Ｌは、存在しないか、又はアルキレンであり、
Ｘ１は、ハロゲンであり、
Ｘ２は、水素、又はハロゲンである］
で表される化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［２］
Ａが、環員原子として少なくとも１つの窒素原子を含む、［１］に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［３］
Ａが、５又は６員環である、［１］又は［２］に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［４］
Ａが、芳香族複素環である、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［５］
式（１）で表される化合物が、下記式（２）：
で表される化合物である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［６Ａ］
Ｒ１が、水素、又はアルキルである、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［６Ｂ］
Ｒ１が、水素である、［１］～［６Ａ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［７Ａ］
Ｒ２が、水素、又はアルキルである、［１］～［６Ｂ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［７Ｂ］
Ｒ２が、水素である、［１］～［７Ａ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［７Ｃ］
Ｒ２が、アルキルである、［１］～［７Ａ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ａ］
Ｒ３が、アルキルである、［１］～［７Ｃ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ｂ］
Ｒ３が、非置換アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルである、［１］～［８Ａ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ｃ］
Ｒ３が、非置換アルキルである、［１］～［８Ｂ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ｄ］
Ｒ３が、ハロアルキルである、［１］～［８Ｂ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ｅ］
Ｒ３が、シクロアルキルである、［１］～［８Ｂ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［８Ｆ］
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、又はフルオロメチルである、［１］～［８Ｂ］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［９］
Ｘ１が、フッ素である、［１］～［８］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［１０］
Ｘ２が、水素、又はフッ素である、［１］～［９］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［１１］
式（１）で表される化合物が、下記化合物：
［１２］
Ｒ１が、－ＣＨ２－Ｏ－ＰＯ３Ｈ２である、［１］～［１１］のいずれかに記載のプロドラッグ又はその医薬上許容可能な塩。
［１３］
Ａが、環員原子として少なくとも１つの窒素原子を含み、前記窒素原子の少なくとも１つが、－ＣＨ２－Ｏ－ＰＯ３Ｈ２で置換されている、［１］～［１１］のいずれかに記載のプロドラッグ又はその医薬上許容可能な塩。
［１４］
［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤。
［１５］
［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、医薬組成物。
［１６］
［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防薬。
また、本発明は以下の実施形態も含む。
［Ａ１］
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２を活性化する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを投与することを含む方法。
［Ａ２］
ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される疾患を治療及び／又は予防する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを投与することを含む方法。
［Ａ１］
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２を活性化する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを投与することを含む方法。
［Ａ２］
ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される疾患を治療及び／又は予防する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを投与することを含む方法。
［Ｂ１］
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２の活性化に使用するための、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［Ｂ２］
ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防に使用するための、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２の活性化に使用するための、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［Ｂ２］
ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防に使用するための、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
［Ｃ１］
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２を活性化するための、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグの使用。
［Ｃ２］
ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される疾患を治療及び／又は予防するための、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグの使用。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２を活性化するための、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグの使用。
［Ｃ２］
ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される疾患を治療及び／又は予防するための、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグの使用。
［Ｄ１］
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤の製造における、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグの使用。
［Ｄ２］
ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防薬の製造における、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグの使用。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤の製造における、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグの使用。
［Ｄ２］
ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防薬の製造における、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグの使用。
本発明によれば、ＡＬＤＨ２活性化作用を有する化合物、又は前記化合物を含むＡＬＤＨ２活性化剤、医薬組成物、若しくは治療若しくは予防薬を提供することができる。
以下、本発明の実施形態について具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
＜定義＞
本明細書において、「含む」との用語は、含まれることが明示された要素に加え、それ以外の要素を含んでいてもよいことを意味する。
本明細書において、「含む」との用語は、含まれることが明示された要素に加え、それ以外の要素を含んでいてもよいことを意味する。
＜化合物＞
本発明の一実施形態は、下記式（１）：
［式中、
Ａは、複素環であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、
Ｌは、存在しないか、又はアルキレンであり、
Ｘ１は、ハロゲンであり、
Ｘ２は、水素、又はハロゲンである］
で表される化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ関する。
本発明の一実施形態は、下記式（１）：
Ａは、複素環であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、
Ｌは、存在しないか、又はアルキレンであり、
Ｘ１は、ハロゲンであり、
Ｘ２は、水素、又はハロゲンである］
で表される化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ関する。
式（１）において、Ａは、環員原子として少なくとも１つの窒素原子を含むことが好ましい。Ａは、５又は６員環であることが好ましい。Ａは、芳香族複素環であることが好ましい。特に限定するものではないが、Ａは、ピリジン環であることが好ましい。
式（１）において、Ｒ１～Ｒ３のアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよいし、環状であってもよい。Ｒ１～Ｒ３のアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、置換基で置換されていてもよいし、非置換であってもよい。前記置換基としては、例えば、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）を挙げることができる。置換基を有する場合、置換基の数としては、例えば、１個、２個又は３個を挙げることができる。
式（１）において、Ｒ１～Ｒ３のアルキルは、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキルであることが好ましく、炭素数１～３のアルキルであることがより好ましく、メチルであることが更に好ましい。Ｒ１～Ｒ３のアルケニルは、それぞれ独立して、炭素数２～６のアルケニルであることが好ましく、炭素数２～４のアルケニルであることがより好ましい。Ｒ１～Ｒ３のアルキニルは、それぞれ独立して、炭素数２～６のアルキニルであることが好ましく、炭素数２～４のアルキニルであることがより好ましい。
式（１）において、Ｒ１は、水素又はアルキルであることが好ましく、水素又はメチルであることがより好ましく、水素であることが更に好ましい。
式（１）において、Ｒ２は、水素又はアルキルであることが好ましく、水素又はメチルであることがより好ましく、水素であることが更に好ましい。
式（１）において、Ｒ３は、アルキルであることが好ましく、非置換アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであることがより好ましく、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、又はフルオロメチル（好ましくはジフルオロメチル）であることが更に好ましい。
式（１）において、Ｌは、存在しないか又は炭素数１～３のアルキレンであることが好ましく、存在しないか又はメチレン（－ＣＨ２－）であることがより好ましい。
式（１）において、Ｘ１は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることが好ましく、フッ素又は塩素であることがより好ましく、フッ素であることが更に好ましい。
式（１）において、Ｘ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることが好ましく、水素、フッ素、又は塩素であることがより好ましく、水素、又はフッ素であることが更に好ましい。
式（１）で表される化合物は、特に限定するものではないが、下記式（２）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｘ１及びＸ２は、前記のとおりである］
で表される化合物であることが好ましい。
で表される化合物であることが好ましい。
式（１）で表される化合物は、特に限定するものではないが、下記の化合物であることが好ましい。
上記の化合物のプロドラッグとしては、例えば、リン酸化プロドラッグ、より具体的には、Ｒ１が－ＣＨ２－Ｏ－ＰＯ３Ｈ２であるもの、及びＡの環員原子である窒素原子の少なくとも１つが－ＣＨ２－Ｏ－ＰＯ３Ｈ２で置換されているものを挙げることができる。
上記の化合物又はプロドラッグの医薬上許容可能な塩は、医薬として使用可能なものであれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、パルミチン酸塩等の有機酸塩；アルカリ金属塩；及びアルカリ土類金属塩を挙げることができる。
上記の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグは、水和物等の溶媒和物を形成していてもよい。本明細書において、溶媒和物は、上記の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグに包含されるものとする。
上記の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグに立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー）が存在する場合、個々の立体異性体及びこれらの混合物（例えば、ラセミ体）は、上記の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグに包含されるものとする。
＜アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤＞
本発明の一実施形態は、上記の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、ＡＬＤＨ２活性化剤に関する。本実施形態のＡＬＤＨ２活性化剤は、ＡＬＤＨ２活性化作用に優れているだけでなく、更に優れた性質（例えば、優れた代謝安定性、反応性代謝物の生成抑制）を有している。
本発明の一実施形態は、上記の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、ＡＬＤＨ２活性化剤に関する。本実施形態のＡＬＤＨ２活性化剤は、ＡＬＤＨ２活性化作用に優れているだけでなく、更に優れた性質（例えば、優れた代謝安定性、反応性代謝物の生成抑制）を有している。
本実施形態のＡＬＤＨ２活性化剤を使用することにより、ＡＬＤＨ２が関連する疾患を治療及び／又は予防することができる。
＜医薬組成物並びに治療及び／又は予防薬＞
本発明の一実施形態は、上記の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、医薬組成物に関する。また、本発明の一実施形態は、上記の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、治療及び／又は予防薬に関する。
本発明の一実施形態は、上記の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、医薬組成物に関する。また、本発明の一実施形態は、上記の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、治療及び／又は予防薬に関する。
本実施形態の医薬組成物並びに治療及び／又は予防薬が対象とする疾患としては、例えば、ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症等が挙げられる。
本実施形態の医薬組成物並びに治療及び／又は予防薬は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与用の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、及び懸濁剤が挙げられる。非経口投与用の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、点眼剤及び坐剤が挙げられる。
本実施形態の医薬組成物並びに治療及び／又は予防薬は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を含んでいてもよい。
本実施形態の医薬組成物並びに治療及び／又は予防薬の投与量（有効成分基準）は、患者の状態や体重、化合物の種類、疾患の種類、投与経路等によって異なるが、適切な量を医師が決定することができる。一例として、ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症等を治療する場合、成人（体重約６０ｋｇ）に対して、経口投与の場合には１～２０００（ｍｇ）、非経口投与の場合には０．０１～２０００（ｍｇ）投与してもよい。
＜化合物の製造方法＞
上記の化合物又はその医薬上許容可能な塩は、公知の方法を適宜利用して合成することができる。合成方法の一例として、下記のスキームＡを挙げることができる。
［Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｘ１及びＸ２は上記のとおりであり、ＸＡ及びＸＢはそれぞれ独立してハロゲンであり、ＲＡはアルキルである。］
上記の化合物又はその医薬上許容可能な塩は、公知の方法を適宜利用して合成することができる。合成方法の一例として、下記のスキームＡを挙げることができる。
以下、スキームＡの各工程について説明するが、各工程における具体的な条件については、下記実施例の内容に基づいて当業者が適宜設定すればよい。
工程Ａ１では、化合物（Ａ１）を強塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させた後、Ｒ３を与えるハロゲン化物（例えば、ヨードメタン）と反応させて、化合物（Ａ２）を得る。
工程Ａ２では、化合物（Ａ２）をシアノ化剤（例えば、シアン化亜鉛）を用いてシアノ化し、化合物（Ａ３）を得る。
工程Ａ３では、化合物（Ａ３）のシアノ基を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元し、Ｂｏｃ基で保護して、化合物（Ａ４）を得る。
工程Ａ４では、化合物（Ａ４）を脱保護して、化合物（Ａ５）を得る。
工程Ａ２では、化合物（Ａ２）をシアノ化剤（例えば、シアン化亜鉛）を用いてシアノ化し、化合物（Ａ３）を得る。
工程Ａ３では、化合物（Ａ３）のシアノ基を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元し、Ｂｏｃ基で保護して、化合物（Ａ４）を得る。
工程Ａ４では、化合物（Ａ４）を脱保護して、化合物（Ａ５）を得る。
工程Ａ５では、化合物（Ａ６）をビス（ピナコラート）ジボロンと反応させて、化合物（Ａ７）を得る。
工程Ａ６では、化合物（Ａ７）を２－ブロモニコチンアルデヒドと反応させて、化合物（Ａ８）を得る。
工程Ａ７では、化合物（Ａ８）のエステル基を加水分解して、化合物（Ａ９）を得る。
工程Ａ６では、化合物（Ａ７）を２－ブロモニコチンアルデヒドと反応させて、化合物（Ａ８）を得る。
工程Ａ７では、化合物（Ａ８）のエステル基を加水分解して、化合物（Ａ９）を得る。
工程Ａ８では、化合物（Ａ５）と化合物（Ａ９）とを反応させて、化合物（Ａ１０）を得る。
工程Ａ９では、化合物（Ａ１０）を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）又はＲ２を与えるグリニャール試薬と反応させて、化合物（Ａ１１）を得る。
工程Ａ９では、化合物（Ａ１０）を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）又はＲ２を与えるグリニャール試薬と反応させて、化合物（Ａ１１）を得る。
上記の化合物又はその医薬上許容可能な塩の合成方法は、上記スキームＡに限定されるものではなく、最終化合物の構造に応じて、適切な合成ルート及び反応条件を当業者が適宜設定することができる。
上記の化合物又はその医薬上許容可能な塩のプロドラッグは、例えばリン酸基を公知の方法で導入して合成すればよい。
式（１）で表される化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグに立体異性体が存在する場合、各異性体を公知の方法で分割することができる。公知の方法としては、例えば、クロマトグラフィー法、酵素法、及び結晶化法を挙げることができる。
以下、実施例及び比較例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれに限定されるものではない。
［製造例１－１］
（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール
メチル ５－ブロモピコリナート（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３．２０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.4 Hz, J=1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.36 (bs, 1H).
（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.4 Hz, J=1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.36 (bs, 1H).
［製造例１－２］
５－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン
（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（３．２０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３５ｍＬ）の混合物に、５０％水素化ナトリウム（２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に室温でヨードメタン（３．６４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．１０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
５－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
［製造例１－３］
６－（メトキシメチル）ニコチノニトリル
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、亜鉛（粉末、０．３４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．８７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（２２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び１、１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（１３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
６－（メトキシメチル）ニコチノニトリル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
［製造例１－４］
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
６－（メトキシメチル）ニコチノニトリル（０．５０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物に、０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）（１．０８ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 253.23 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
ESI-MS: m/z 253.23 [M+1]+.
［製造例１－５］
（６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバマート（０．２６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３．０ｍＬ）の混合物に、０℃で４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 153.11 [M+1]+.
（６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ESI-MS: m/z 153.11 [M+1]+.
［製造例１－６］
メチル ５－ブロモ－２－フルオロベンゾアート
５－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（８．２８ｍL、１１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、７０℃で８時間攪拌した。反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
メチル ５－ブロモ－２－フルオロベンゾアート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
［製造例１－７］
メチル ２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート
アルゴン雰囲気下、メチル ５－ブロモ－２－フルオロベンゾアート（３．８０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．２１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．１９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．６６５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．４０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 281.38 [M+1]+.
メチル ２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート
ESI-MS: m/z 281.38 [M+1]+.
［製造例１－８］
メチル ２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）ベンゾアート
アルゴン雰囲気下、メチル ２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート（２．４０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、２－ブロモニコチンアルデヒド（１．５８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）、及び水（６ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．３４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．１０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 260.28 [M+1]+.
メチル ２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）ベンゾアート
ESI-MS: m/z 260.28 [M+1]+.
［製造例１－９］
２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル)安息香酸
メチル ２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）ベンゾアート（１．１０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム（０．３０４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．７０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 246.24 [M+1]+.
２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル)安息香酸
ESI-MS: m/z 246.24 [M+1]+.
［製造例１－１０］
２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）－Ｎ－（（６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル)安息香酸（０．４０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、（６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド（０．３０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、５０％プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液（３．１０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２３ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 380.39 [M+1]+.
２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）－Ｎ－（（６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 380.39 [M+1]+.
［実施例１］
２－フルオロ－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）－Ｎ－（（６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド（０．２３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とメタノール（５．０ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９×２５０）１０μ、５ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）により精製し、標記化合物（０．０４２ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 382.18 [M+1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.44-7.37 (m,3H), 5.45 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 6H), 3.34 (s, 3H).
２－フルオロ－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 382.18 [M+1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.44-7.37 (m,3H), 5.45 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 6H), 3.34 (s, 3H).
［製造例２－１］
６－メトキシニコチノニトリル
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－２－メトキシピリジン（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、亜鉛（粉末、１．８２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４．７０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（１．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び１、１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（７４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
６－メトキシニコチノニトリル
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
［製造例２－２］
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
６－メトキシニコチノニトリル（２．４０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）とメタノール（３０ｍＬ）の混合物に、０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）（５．７９ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．７０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１．７ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 239.36 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
ESI-MS: m/z 239.36 [M+1]+.
［製造例２－３］
（６－メトキシピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバマート（１．２０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１５．０ｍＬ）の混合物に、０℃で４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（１０．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．８５ｇ）を得た。
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 2H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).
（６－メトキシピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 2H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).
［製造例２－４］
５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
５－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（１．１８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、（６－メトキシピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプルエチルアミン（２．７９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に、５０％プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液（１０．３６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 339.25 [M+1]+.
５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 339.25 [M+1]+.
［製造例２－５］
２－フルオロ－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド（０．６０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．６７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０７１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．５５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 387.32 [M+1]+.
２－フルオロ－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 387.32 [M+1]+.
［製造例２－６］
２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、２－フルオロ－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（０．５５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、２－ブロモニコチンアルデヒド（０．２６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０５７ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 366.37 [M+1]+.
２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 366.37 [M+1]+.
［実施例２］
２－フルオロ－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とメタノール（３．０ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１０９ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 368.16 [M+1]+.
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.95 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
２－フルオロ－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 368.16 [M+1]+.
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.95 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
［製造例３－１］
５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン
５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン（５．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合物に、ナトリウムメトキシド（６．９９ｇ、１２９．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４．００ｇ）を得た。
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
［製造例３－２］
５－フルオロ－６－メトキシニコチノニトリル
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン（３．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、亜鉛（粉末、０．９９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．５６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．６６８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び１、１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．４０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
５－フルオロ－６－メトキシニコチノニトリル
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
［製造例３－３］
ｔｅｒｔ－ブチル （（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
５－フルオロ－６－メトキシニコチノニトリル（１．４０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に、０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）（２．９７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．０５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 257.33 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル （（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
ESI-MS: m/z 257.33 [M+1]+.
［製造例３－４］
（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル （（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバマート（０．８５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０．０ｍＬ）の混合物に、０℃で４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．６５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 157.13 [M+1]+.
（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ESI-MS: m/z 157.13 [M+1]+.
［製造例３－５］
５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
５－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（０．９１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド（０．８０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプルエチルアミン（２．１５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に、５０％プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液（７．９７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．５０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 359.25 [M+3]+.
５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 359.25 [M+3]+.
［製造例３－６］
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０５７ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 405.29 [M+1]+.
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 405.29 [M+1]+.
［製造例３－７］
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（０．４５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２－ブロモニコチンアルデヒド（０．２０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０４５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３２ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 382.46 [M-1]-.
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 382.46 [M-1]-.
［実施例３］
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）ベンズアミド（０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とメタノール（４．０ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１０９ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 386.15 [M+1]+.
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 5.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 386.15 [M+1]+.
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 5.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
［製造例４－１］
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）ベンズアミド（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（３Ｍジエチルエーテル溶液、１．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２３０ｍｇ）を得た。
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
［実施例４及び５］
（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド、および（Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
ラセミ体の２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（２３０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｘ２１ｍｍ）５μｍ、０．２％水酸化アンモニウム－メタノール溶液／二酸化炭素）を用いて鏡像異性体を分離した。早く溶出された鏡像異性体（５２ｍｇ、実施例４）と遅く溶出された鏡像異性体（６２ｍｇ、実施例５）を得た。
［早く溶出された鏡像異性体］
ESI-MS: m/z 400.18 [M+1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (bs, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 5.30 (bs, 1H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
［遅く溶出された鏡像異性体］
ESI-MS: m/z 400.18 [M+1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 5.29 (bs, 1H), 4.79 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド、および（Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
［早く溶出された鏡像異性体］
ESI-MS: m/z 400.18 [M+1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (bs, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 5.30 (bs, 1H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
［遅く溶出された鏡像異性体］
ESI-MS: m/z 400.18 [M+1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 5.29 (bs, 1H), 4.79 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
［製造例６－１］
５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン
５－ブロモピリジン－２－オール（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（１．７２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（７．６７ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
［製造例６－２］
６－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、亜鉛（粉末、０．７０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．８８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．４８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び１、１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．２９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.5 (t, J = 71.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
６－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.5 (t, J = 71.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
［製造例６－３］
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
６－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物に、０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）（１．９０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．２０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．７６ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 275.18 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
ESI-MS: m/z 275.18 [M+1]+.
［製造例６－４］
（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）カルバマート（０．７５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、０℃で４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 175.16 [M+1]+.
（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ESI-MS: m/z 175.16 [M+1]+.
［製造例６－５］
５－ブロモ－Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロベンズアミド
５－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（０．６２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド（０．６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプルエチルアミン（１．４７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、５０％プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液（２．７１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．５０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 374.97 [M+1]+.
５－ブロモ－Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロベンズアミド
ESI-MS: m/z 374.97 [M+1]+.
［製造例６－６］
Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロベンズアミド（０．５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０５５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 423.10 [M+1]+.
Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 423.10 [M+1]+.
［製造例６－７］
Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（０．４５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２－ブロモニコチンアルデヒド（０．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２２ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 402.3 [M+1]+.
Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 402.3 [M+1]+.
［実施例６］
Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（３－ホルミルピリジン－２－イル）ベンズアミド（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とメタノール（５ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．０６５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 404.15 [M+1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.51 (m, 4 H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48-4.73 (m, 4H).
Ｎ－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 404.15 [M+1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.51 (m, 4 H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48-4.73 (m, 4H).
［製造例７－１］
５－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロピリジン
５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン（７．２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（３６．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、エタノール（８ｍL、１３７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いてエーテルで洗浄しながら濾過した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３．５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
５－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロピリジン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例７－２］
６－エトキシ－５－フルオロニコチノニトリル
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロピリジン（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、亜鉛（粉末、０．９３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．６０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．６２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び１、１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．３８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．２０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 12.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
６－エトキシ－５－フルオロニコチノニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 12.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例７－３］
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
６－エトキシ－５－フルオロニコチノニトリル（１．２０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に、０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）（１．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．３０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．８０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 271.13 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
ESI-MS: m/z 271.13 [M+1]+.
［製造例７－４］
（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）カルバマート（０．８５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０．０ｍＬ）の混合物に、０℃で４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をエーテルで洗浄し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 171.15 [M+1]+.
（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ESI-MS: m/z 171.15 [M+1]+.
［製造例７－５］
５－ブロモ－Ｎ－（（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロベンズアミド
５－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（０．５８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド（０．５５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプルエチルアミン（１．３８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に、５０％プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液（５．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．４０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 370.99 [M+1]+.
５－ブロモ－Ｎ－（（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロベンズアミド
ESI-MS: m/z 370.99 [M+1]+.
［製造例７－６］
Ｎ－（（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－Ｎ－（（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロベンズアミド（０．４０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．４１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２１２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０４４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 419.13 [M+1]+.
Ｎ－（（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 419.13 [M+1]+.
［実施例７］
Ｎ－（（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（２－ブロモピリジン－３－イル）メタノール（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０２４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．０６４ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 400.4 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ｎ－（（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 400.4 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例８－１］
５－ブロモ－３－フルオロ－２－イソプロポキシピリジン
５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（２５．１ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）、２－プロパノール（５．９ｍL、７７．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いてエーテルで洗浄しながら濾過した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３．６ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 10.0 Hz, 2 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
５－ブロモ－３－フルオロ－２－イソプロポキシピリジン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 10.0 Hz, 2 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
［製造例８－２］
５－フルオロ－６－イソプロポキシニコチノニトリル
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－３－フルオロ－２－イソプロポキシピリジン（３．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、亜鉛（粉末、１．１１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．７２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４５ｍＬ）の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．７０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び１、１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．４２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．９０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
５－フルオロ－６－イソプロポキシニコチノニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
［製造例８－３］
ｔｅｒｔ－ブチル （（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
５－フルオロ－６－イソプロポキシニコチノニトリル（１．９０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とメタノール（３０ｍＬ）の混合物に、０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）（１．３６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．９９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．９５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 285.14 [M+1]+.
ｔｅｒｔ－ブチル （（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
ESI-MS: m/z 285.14 [M+1]+.
［製造例８－４］
（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル （（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）カルバマート（１．１０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、０℃で４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（８ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をエーテルで洗浄し、標記化合物（０．８０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 185.16 [M+1]+.
（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ESI-MS: m/z 185.16 [M+1]+.
［製造例８－５］
５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
５－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（０．６９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド（０．７０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプルエチルアミン（１．６４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、５０％プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液（３．６３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をペンタンで粉砕洗浄し、標記化合物（０．４０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 385.02 [M+1]+.
５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 385.02 [M+1]+.
［製造例８－６］
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）ベンズアミド（０．４５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．４４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（８ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０４８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 433.20 [M+1]+.
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 433.20 [M+1]+.
［実施例８］
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（２－ブロモピリジン－３－イル）メタノール（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）、及び水（０．４ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．０４ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 414.4 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 5.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
２－フルオロ－Ｎ－（（５－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 414.4 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 5.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
［製造例９－１］
５－ブロモ－２－シクロプロポキシ－３－フルオロピリジン
５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン（６．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（３０．２ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）、シクロプロパノール（５．３８ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いてエーテルで洗浄しながら濾過した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 0.84-0.72 (m, 4H).
５－ブロモ－２－シクロプロポキシ－３－フルオロピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 0.84-0.72 (m, 4H).
［製造例９－２］
６－シクロプロポキシ－５－フルオロニコチノニトリル
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－２－シクロプロポキシ－３－フルオロピリジン（３．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、亜鉛（粉末、０．９５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．６２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．６４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び１、１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．４６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 0.84-0.72 (m, 4H).
６－シクロプロポキシ－５－フルオロニコチノニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 0.84-0.72 (m, 4H).
［製造例９－３］
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
６－シクロプロポキシ－５－フルオロニコチノニトリル（１．５０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に、０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）（１．６３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．８０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．３５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、反応混合物中のメタノールを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．９０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 5.32-4.23 (m, 1H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29-1.15 (m, 4H).
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）カルバマート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 5.32-4.23 (m, 1H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29-1.15 (m, 4H).
［製造例９－４］
（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）カルバマート（０．９０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０．０ｍＬ）の混合物に、０℃で４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をエーテルで洗浄し、標記化合物（０．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (bs, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 5.91 (bs, 1H), 4.34(m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 0.81-0.76 (m, 4H).
（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (bs, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 5.91 (bs, 1H), 4.34(m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 0.81-0.76 (m, 4H).
［製造例９－５］
５－ブロモ－Ｎ－（（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロベンズアミド
５－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（０．６５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メタンアミン ヒドロクロリド（０．６５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプルエチルアミン（１．１５ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、５０％プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液（３．７７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 383.13 [M+1]+.
５－ブロモ－Ｎ－（（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロベンズアミド
ESI-MS: m/z 383.13 [M+1]+.
［製造例９－６］
Ｎ－（（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－Ｎ－（（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロベンズアミド（０．３７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 431.34 [M+1]+.
Ｎ－（（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 431.34 [M+1]+.
［実施例９］
Ｎ－（（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、Ｎ－（（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（０．２２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（２－ブロモピリジン－３－イル）メタノール（０．０９５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロロメタン付加物（０．０２１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．０８３ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 412.3 [M+1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 9.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 5.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 0.80-0.65 (m, 4H).
Ｎ－（（６－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
ESI-MS: m/z 412.3 [M+1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 9.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 5.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 0.80-0.65 (m, 4H).
［比較例１］
市販品である下記化合物を比較例１として使用した。なお、下記化合物は、国際公開第２００８／１１２１６４号公報に記載の化合物である。
市販品である下記化合物を比較例１として使用した。なお、下記化合物は、国際公開第２００８／１１２１６４号公報に記載の化合物である。
［比較例２］
国際公開第２０１５／１２７１３７号公報に記載の方法に従って下記化合物を合成し、比較例２として使用した。
国際公開第２０１５／１２７１３７号公報に記載の方法に従って下記化合物を合成し、比較例２として使用した。
［比較例３］
国際公開第２０１９／１５１２４１号公報に記載の方法に従って下記化合物を合成し、比較例３として使用した。
国際公開第２０１９／１５１２４１号公報に記載の方法に従って下記化合物を合成し、比較例３として使用した。
［比較例４］
国際公開第２０１９／１５１２４１号公報に記載の方法に従って下記化合物を合成し、比較例４として使用した。
国際公開第２０１９／１５１２４１号公報に記載の方法に従って下記化合物を合成し、比較例４として使用した。
［比較例５］
国際公開第２０１９／１５１２４１号公報に記載の方法に従って下記化合物を合成し、比較例５として使用した。
国際公開第２０１９／１５１２４１号公報に記載の方法に従って下記化合物を合成し、比較例５として使用した。
［比較例６］
国際公開第２０１９／１５１２４１号公報に記載の方法に従って下記化合物を合成し、比較例６として使用した。
国際公開第２０１９／１５１２４１号公報に記載の方法に従って下記化合物を合成し、比較例６として使用した。
［試験例１－１：ＡＬＤＨ２活性化作用］
ＡＬＤＨ２によるアセトアルデヒドの酸化速度に対する試験化合物の活性化作用を、以下の方法により測定した。市販のＰｉｃｏＰｒｏｂｅＴＭ Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ Ｉｎｃ．製）を用い、商品の取扱説明書を参考にして以下の条件にて試験を実施した。３８４－ウェルプレートの各ウェルに、以下（１）から（３）を順次ピペットにより添加した。
ＡＬＤＨ２によるアセトアルデヒドの酸化速度に対する試験化合物の活性化作用を、以下の方法により測定した。市販のＰｉｃｏＰｒｏｂｅＴＭ Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ Ｉｎｃ．製）を用い、商品の取扱説明書を参考にして以下の条件にて試験を実施した。３８４－ウェルプレートの各ウェルに、以下（１）から（３）を順次ピペットにより添加した。
（１）ヒトリコンビナントＡＬＤＨ２酵素（Ａｂｃａｍ製品番ａｂ８７４１５）をＡＬＤＨ ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒにて溶解、希釈した溶液１０μＬ（終濃度２μｇ／ｍＬ）。
（２）ＡＬＤＨ ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを用いて調製した３０μＭ又は９０μＭの試験化合物溶液１０μＬ（３％ＤＭＳＯを含む）。
（３）ＡＬＤＨ ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ ８．６μＬ、ＰｉｃｏＰｒｏｂｅ ０．６μＬ、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｍｉｘ ０．３μＬ、及びＡｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ １．５μＬの比率で構成されるＲｅａｃｔｉｏｎ ｍｉｘ１０μＬ。
（２）ＡＬＤＨ ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを用いて調製した３０μＭ又は９０μＭの試験化合物溶液１０μＬ（３％ＤＭＳＯを含む）。
（３）ＡＬＤＨ ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ ８．６μＬ、ＰｉｃｏＰｒｏｂｅ ０．６μＬ、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｍｉｘ ０．３μＬ、及びＡｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ １．５μＬの比率で構成されるＲｅａｃｔｉｏｎ ｍｉｘ１０μＬ。
上記（３）の添加の前に、５分間室温でインキュベーションした。また、（３）を添加後にＥｎＳｉｇｈｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．製）を用いて、室温で１８０分間、蛍光強度を２．５分毎に測定し酸化速度を算出した。蛍光強度は、ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎが５３５ｎｍ、ｅｍｉｓｓｉｏｎが５８７ｎｍの波長を用いた。
試験化合物を添加しない場合のアセトアルデヒドの酸化速度を１００％とした際の、試験化合物を添加した場合の酸化速度を表１に示す。表１の結果から、実施例１～３の化合物がＡＬＤＨ２活性化作用を有することが確認された。
［試験例１－２：ＡＬＤＨ２活性化作用］
ＡＬＤＨ２によるアセトアルデヒドの酸化速度に対する試験化合物の活性化作用を、以下の方法により測定した。市販のＰｉｃｏＰｒｏｂｅＴＭ Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ製）を用い、商品の取扱説明書を参考にして以下の条件にて試験を実施した。３８４－ウェルプレートの各ウェルに、以下（１）から（３）を順次ピペットにより添加した。
ＡＬＤＨ２によるアセトアルデヒドの酸化速度に対する試験化合物の活性化作用を、以下の方法により測定した。市販のＰｉｃｏＰｒｏｂｅＴＭ Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ａｂｃａｍ製）を用い、商品の取扱説明書を参考にして以下の条件にて試験を実施した。３８４－ウェルプレートの各ウェルに、以下（１）から（３）を順次ピペットにより添加した。
（１）ヒトリコンビナントＡＬＤＨ２酵素（Ａｂｃａｍ製品番ａｂ８７４１５）をＡＬＤＨ ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒにて溶解、希釈した溶液１０μＬ（終濃度１μｇ／ｍＬ）。
（２）ＡＬＤＨ ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを用いて調製した３０μＭ又は９０μＭの試験化合物溶液１０μＬ（３％ＤＭＳＯを含む）。
（３）ＡＬＤＨ ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ ７．３μＬ、ＰｉｃｏＰｒｏｂｅ ０．６μＬ、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｍｉｘ ０．６μＬ、及びＡｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ １．５μＬの比率で構成されるＲｅａｃｔｉｏｎ ｍｉｘ１０μＬ。
（２）ＡＬＤＨ ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを用いて調製した３０μＭ又は９０μＭの試験化合物溶液１０μＬ（３％ＤＭＳＯを含む）。
（３）ＡＬＤＨ ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ ７．３μＬ、ＰｉｃｏＰｒｏｂｅ ０．６μＬ、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｍｉｘ ０．６μＬ、及びＡｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ １．５μＬの比率で構成されるＲｅａｃｔｉｏｎ ｍｉｘ１０μＬ。
上記（３）の添加の前に、５分間室温でインキュベーションした。また、（３）を添加後にＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．製）を用いて、室温で６０分間、蛍光強度を２．５分毎に測定し酸化速度を算出した。蛍光強度は、ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎが５３５ｎｍ、ｅｍｉｓｓｉｏｎが５８７ｎｍの波長を用いた。
試験化合物を添加しない場合のアセトアルデヒドの酸化速度を１００％とした際の、試験化合物を添加した場合の酸化速度を表２に示す。表２の結果から、実施例４～９の化合物がＡＬＤＨ２活性化作用を有することが確認された。
［試験例２：マウス肝ミクロソームを用いた代謝安定性］
マウス肝ミクロソームにおける代謝安定性を以下の方法により評価した。
１．材料
（１）マウス肝ミクロソーム：２０ｍｇ／ｍＬ
（２）試験化合物：１．１ｍＭ ＤＭＳＯ溶液
（３）リン酸カリウム緩衝液：６６．７ｍＭ（ｐＨ７．４）
（４）ＮＡＤＰＨ溶液：１０ｍＭ ｉｎ リン酸カリウム緩衝液
（５）クエンチング溶液：内部標準物質としてワルファリン入りの０．５％ギ酸－アセトニトリル溶液
マウス肝ミクロソームにおける代謝安定性を以下の方法により評価した。
１．材料
（１）マウス肝ミクロソーム：２０ｍｇ／ｍＬ
（２）試験化合物：１．１ｍＭ ＤＭＳＯ溶液
（３）リン酸カリウム緩衝液：６６．７ｍＭ（ｐＨ７．４）
（４）ＮＡＤＰＨ溶液：１０ｍＭ ｉｎ リン酸カリウム緩衝液
（５）クエンチング溶液：内部標準物質としてワルファリン入りの０．５％ギ酸－アセトニトリル溶液
２．方法
プロピレンチューブ中に、９７１．５μＬのリン酸カリウム緩衝液と２７．５μＬのマウス肝ミクロソームを入れ、懸濁させた。ここに、１μＬの試験化合物を加え、この混合物のうち１８０μＬを別のチューブに移した。混合物を３７℃で５分間プレインキュベーションし、その後、２０μＬのＮＡＤＰＨ溶液（インキュベーション時間３０分の場合）又は２０μＬのリン酸カリウム緩衝液（インキュベーション時間０分の場合）を加えた。インキュベーション後に、２００μＬのクエンチング溶液を加え、反応を停止させた。続いて、３２２０×ｇで２０分間遠心分離し、２００μＬの上清中の試験化合物の未変化体濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。得られた未変化体のピーク面積に基づき、インキュベーション時間０分を１００％として未変化体の残存率（％）を算出した。
プロピレンチューブ中に、９７１．５μＬのリン酸カリウム緩衝液と２７．５μＬのマウス肝ミクロソームを入れ、懸濁させた。ここに、１μＬの試験化合物を加え、この混合物のうち１８０μＬを別のチューブに移した。混合物を３７℃で５分間プレインキュベーションし、その後、２０μＬのＮＡＤＰＨ溶液（インキュベーション時間３０分の場合）又は２０μＬのリン酸カリウム緩衝液（インキュベーション時間０分の場合）を加えた。インキュベーション後に、２００μＬのクエンチング溶液を加え、反応を停止させた。続いて、３２２０×ｇで２０分間遠心分離し、２００μＬの上清中の試験化合物の未変化体濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。得られた未変化体のピーク面積に基づき、インキュベーション時間０分を１００％として未変化体の残存率（％）を算出した。
３．結果
３０分後の未変化体の残存率（％）を表３に示す。実施例１～９の化合物が、従来のＡＬＤＨ２活性化剤と比較して、マウス肝ミクロソームにおける代謝安定性に優れることが確認された。
３０分後の未変化体の残存率（％）を表３に示す。実施例１～９の化合物が、従来のＡＬＤＨ２活性化剤と比較して、マウス肝ミクロソームにおける代謝安定性に優れることが確認された。
[試験例３：ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性］
マウス肝ミクロソーム試験で安定性が確認された実施例１～９の化合物について、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性を測定した。具体的な方法は以下のとおりである。
マウス肝ミクロソーム試験で安定性が確認された実施例１～９の化合物について、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性を測定した。具体的な方法は以下のとおりである。
（１）β－ＮＡＤＰＨ溶液で希釈した０．２μｍｏｌ/Ｌ試験化合物を５０μＬずつ分取した。
（２）０．２ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬヒト肝ミクロソーム溶液を５０μＬずつ添加した（反応時間０分の試料を除く）。
（３）３７℃で３０分、振とうしながらインキュベーションした。（反応試料中濃度：０．１μｍｏｌ／Ｌ試験化合物、０．１ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬヒト肝ミクロソーム）
（４）インキュベーション後、メタノール４００μＬを添加し反応を停止させた。
（５）反応時間０分の試料に０．２ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ肝ミクロソーム溶液５０μＬを添加した。
（６）上記（４）及び（５）の試料を－２０℃で３０分以上静置した後、４℃、３，０００ｒｐｍで約１０分間遠心分離した。
（７）上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて測定し、得られた未変化体のピーク面積に基づき、インキュベーション時間０分を１００％として未変化体の残存率（％）を算出した。
３０分後の未変化体の残存率（％）を表４に示す。
（２）０．２ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬヒト肝ミクロソーム溶液を５０μＬずつ添加した（反応時間０分の試料を除く）。
（３）３７℃で３０分、振とうしながらインキュベーションした。（反応試料中濃度：０．１μｍｏｌ／Ｌ試験化合物、０．１ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬヒト肝ミクロソーム）
（４）インキュベーション後、メタノール４００μＬを添加し反応を停止させた。
（５）反応時間０分の試料に０．２ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ肝ミクロソーム溶液５０μＬを添加した。
（６）上記（４）及び（５）の試料を－２０℃で３０分以上静置した後、４℃、３，０００ｒｐｍで約１０分間遠心分離した。
（７）上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて測定し、得られた未変化体のピーク面積に基づき、インキュベーション時間０分を１００％として未変化体の残存率（％）を算出した。
３０分後の未変化体の残存率（％）を表４に示す。
［試験例４：反応性代謝物］
ヒト肝ミクロソーム存在下でグルタチオン結合体の産生をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定することで、試験化合物の反応性代謝物産生リスクを検討した。具体的な方法は以下のとおりである。
ヒト肝ミクロソーム存在下でグルタチオン結合体の産生をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定することで、試験化合物の反応性代謝物産生リスクを検討した。具体的な方法は以下のとおりである。
１．方法
（１）ポリプロピレンチューブに、２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームを５５ｕＬ、６６．７ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を３９５ｕＬ、１０ｍＭのグルタチオン水溶液を５５０ｕＬ添加した。
（２）２０ｍＭの試験化合物又は陽性コントロール（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ、Ｒｅｌｏｘｉｆｅｎ、Ｄｉｃｒｏｆｅｎａｃ）を０．５５ｕＬ添加した。
（３）１８０ｕＬずつ４本のチューブに小分けし、２本にＴ０、２本にＴ６０とラベルし、３７±１℃で５分間プレインキュベートした。
（４）１０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液２０ｕＬをＴ６０チューブに、リン酸カリウム緩衝液２０ｕＬをＴ０チューブに加えた。
（５）６０分後、１０％トリクロロ酢酸アセトニトリル溶液を２００ｕＬずつ加え、反応を停止させた。
（６）遠心分離装置（５８１０－Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）で３２２０×ｇ、２０分間遠心分離し、上清２００ｕＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（ＬＣ：ＳＩＬ－ＨＴｃ、Ｓｈｉｍａｚｕ、Ｍａｓｓ：ＡＰＩ－４０００ Ｑｔｒａｐ、ＭＤＳ ｓｃｉｅｘ）にてＧＳＨ結合体を測定した。
（７）試験化合物で認められたＧＳＨ結合体のエリア／クロザピンで認められたＧＳＨ結合体のエリアの比（％）を算出した。
（１）ポリプロピレンチューブに、２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームを５５ｕＬ、６６．７ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を３９５ｕＬ、１０ｍＭのグルタチオン水溶液を５５０ｕＬ添加した。
（２）２０ｍＭの試験化合物又は陽性コントロール（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ、Ｒｅｌｏｘｉｆｅｎ、Ｄｉｃｒｏｆｅｎａｃ）を０．５５ｕＬ添加した。
（３）１８０ｕＬずつ４本のチューブに小分けし、２本にＴ０、２本にＴ６０とラベルし、３７±１℃で５分間プレインキュベートした。
（４）１０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液２０ｕＬをＴ６０チューブに、リン酸カリウム緩衝液２０ｕＬをＴ０チューブに加えた。
（５）６０分後、１０％トリクロロ酢酸アセトニトリル溶液を２００ｕＬずつ加え、反応を停止させた。
（６）遠心分離装置（５８１０－Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）で３２２０×ｇ、２０分間遠心分離し、上清２００ｕＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（ＬＣ：ＳＩＬ－ＨＴｃ、Ｓｈｉｍａｚｕ、Ｍａｓｓ：ＡＰＩ－４０００ Ｑｔｒａｐ、ＭＤＳ ｓｃｉｅｘ）にてＧＳＨ結合体を測定した。
（７）試験化合物で認められたＧＳＨ結合体のエリア／クロザピンで認められたＧＳＨ結合体のエリアの比（％）を算出した。
２．結果
結果を表５に示す。これらの結果から、実施例１～９の化合物はクロザピンと比べて反応性代謝物の生成量が小さいことが確認された。
結果を表５に示す。これらの結果から、実施例１～９の化合物はクロザピンと比べて反応性代謝物の生成量が小さいことが確認された。
［試験例５：カラゲニンにより誘発される疼痛の抑制効果］
本実験は、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６， ２ ５１ｒａ１１８ （２０１４）．を参考にして実施した。動物は雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン）、７週齢を使用した。足底部に機械刺激アロディニアを誘発するため、カラゲニンをマウスの左後肢足底に皮下投与した。誘発１８０分後の機械的刺激に対する逃避反応を、左後肢の足底面への上行曲げ力（０．１６グラム）のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いて測定した。フィラメントが曲がるまで垂直に６秒間マウスを刺激し、マウスの逃避反応を３段階スコア化（０：無反応または驚愕反応（足を引きあげずにずらす）、１：足を引き挙げる、２：足を舐めるまたは振る）した。刺激は１０回行い、１０回のスコアの合計値（逃避スコア）を算出した。
本実験は、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６， ２ ５１ｒａ１１８ （２０１４）．を参考にして実施した。動物は雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン）、７週齢を使用した。足底部に機械刺激アロディニアを誘発するため、カラゲニンをマウスの左後肢足底に皮下投与した。誘発１８０分後の機械的刺激に対する逃避反応を、左後肢の足底面への上行曲げ力（０．１６グラム）のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いて測定した。フィラメントが曲がるまで垂直に６秒間マウスを刺激し、マウスの逃避反応を３段階スコア化（０：無反応または驚愕反応（足を引きあげずにずらす）、１：足を引き挙げる、２：足を舐めるまたは振る）した。刺激は１０回行い、１０回のスコアの合計値（逃避スコア）を算出した。
化合物（実施例３）をＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００（１：１の体積比）に溶解し、２、６または２０ｍｇ／ｋｇの化合物を（Ｖｅｈｉｃｌｅ群は化合物含まない）５ｍＬ／ｋｇの投与液量でカラゲニンを注入する１５分前、カラゲニンを注入してから３０分および１５０分後の計３回同量を頸背部皮下に投与した。カラゲニンは、生理食塩液を用いて１．５％溶液を調製し、左後肢足底に７μＬ／ｂｏｄｙで皮下投与した。
有意差検定は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と実施例３群の比較をSteelの検定にて多重比較を行い、有意水準は５％とし、５％未満（ｐ＜０．０５）と１％未満（Ｐ＜０．０１）に分けて算出した。有意差検定には、市販の統計プログラムＳＡＳ ＳＹＳＴＥＭ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ）を使用した。
表６に示す通り、本発明にかかる化合物が、カラゲニンにより誘発される疼痛を抑制することが示された。
Claims (16)
- 下記式（１）：
Ａは、複素環であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、
Ｌは、存在しないか、又はアルキレンであり、
Ｘ１は、ハロゲンであり、
Ｘ２は、水素、又はハロゲンである］
で表される化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。 - Ａが、環員原子として少なくとも１つの窒素原子を含む、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
- Ａが、５又は６員環である、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
- Ａが、芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
- 式（１）で表される化合物が、下記式（２）：
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。 - Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
- Ｒ２が、水素、又はアルキルである、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
- Ｒ３が、アルキルである、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
- Ｘ１が、フッ素である、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
- Ｘ２が、水素、又はフッ素である、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグ。
- 式（１）で表される化合物が、下記化合物：
- Ｒ１が、－ＣＨ２－Ｏ－ＰＯ３Ｈ２である、請求項１に記載のプロドラッグ又はその医薬上許容可能な塩。
- Ａが、環員原子として少なくとも１つの窒素原子を含み、前記窒素原子の少なくとも１つが、－ＣＨ２－Ｏ－ＰＯ３Ｈ２で置換されている、請求項１に記載のプロドラッグ又はその医薬上許容可能な塩。
- 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤。
- 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、医薬組成物。
- 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩又はそれらのプロドラッグを含む、ファンコニ貧血、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝障害、膵炎、虚血再灌流障害、末梢動脈疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、食道がん、頭頸部がん、疼痛、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022070667 | 2022-04-22 | ||
| JP2022-070667 | 2022-04-22 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| PCT/JP2023/015870 WO2023204292A1 (ja) | 2022-04-22 | 2023-04-21 | 化合物、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤、医薬組成物、並びに治療及び／又は予防薬 |
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| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TW202345820A (ja) |
| WO (1) | WO2023204292A1 (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016514154A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-05-19 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法 |
| JP2017507147A (ja) * | 2014-02-19 | 2017-03-16 | アルデア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ２（ａｌｄｈ２）に結合する多環式アミド |
| CN108864034A (zh) * | 2018-06-04 | 2018-11-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 酰胺类醛脱氢酶激动剂、其合成方法及用途 |
| WO2019151241A1 (ja) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | Ａｌｄｈ２活性化剤 |
| WO2022092310A1 (ja) * | 2020-11-02 | 2022-05-05 | 株式会社アークメディスン | 化合物、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤、医薬組成物、並びに治療及び／又は予防薬 |
-
2023
- 2023-04-21 TW TW112114876A patent/TW202345820A/zh unknown
- 2023-04-21 WO PCT/JP2023/015870 patent/WO2023204292A1/ja unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016514154A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-05-19 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法 |
| JP2017507147A (ja) * | 2014-02-19 | 2017-03-16 | アルデア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ２（ａｌｄｈ２）に結合する多環式アミド |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HU JIAN; TIAN WEI; ZHOU RUOLAN; ZHANG YUEFAN; LV JIAGUO; ZHU JU; CHEN XIN; PAN XIANHUA; ZHENG CANHUI: "Design, synthesis, and biological evaluation of new ALDH2 activators", JOURNAL OF SAUDI CHEMICAL SOCIETY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 23, no. 3, 19 July 2018 (2018-07-19), AMSTERDAM, NL , pages 255 - 262, XP085614425, ISSN: 1319-6103, DOI: 10.1016/j.jscs.2018.07.001 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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