RU2808433C1 - Новое биарильное производное, применяемое в качестве ингибитора диацилглицерол-ацилтрансферазы 2, и его применение - Google Patents
Новое биарильное производное, применяемое в качестве ингибитора диацилглицерол-ацилтрансферазы 2, и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808433C1 RU2808433C1 RU2023108145A RU2023108145A RU2808433C1 RU 2808433 C1 RU2808433 C1 RU 2808433C1 RU 2023108145 A RU2023108145 A RU 2023108145A RU 2023108145 A RU2023108145 A RU 2023108145A RU 2808433 C1 RU2808433 C1 RU 2808433C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- pyrazin
- ethoxyphenoxy
- acid
- Prior art date
Links
- 101000698136 Homo sapiens Acyl-CoA wax alcohol acyltransferase 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 102100027840 Acyl-CoA wax alcohol acyltransferase 1 Human genes 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 125000005841 biaryl group Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- -1 nitro, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- OLQOKYUYGSLGNY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[6-[3-(2-ethoxyphenoxy)phenyl]pyrazin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CC3=CC=C(CC(O)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 OLQOKYUYGSLGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KMXJVRHYKWZFOM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[6-[5-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-3-yl]pyrazin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CN=CC(C2=CN=CC(NC(CC3=CC=C(CC(O)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 KMXJVRHYKWZFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPRIYABZRWNXDU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[6-[3-(2-ethoxyphenoxy)phenyl]pyrazin-2-yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CCC3=CC=C(CC(O)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 CPRIYABZRWNXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UWBDVXSOZWUGFT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[6-[5-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-3-yl]pyrazin-2-yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CN=CC(C2=CN=CC(NC(CCC3=CC=C(CC(O)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 UWBDVXSOZWUGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTSFTYFPHCQVTH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-[[6-[5-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-3-yl]pyrazin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]phenyl]-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(C(C1=CC=C(CC(NC2=NC(C3=CC(OC(C=CC=C4)=C4OCC)=CN=C3)=CN=C2)=O)C=C1)(F)F)=O YTSFTYFPHCQVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- YWWBLRXAQXOHKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[6-[5-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-3-yl]pyrazin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]phenyl]acetate Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CN=CC(C2=CN=CC(NC(CC3=CC=C(CC(OC)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 YWWBLRXAQXOHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- HHMVPNISGFJMJI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[6-[3-(2-ethoxyphenoxy)phenyl]pyrazin-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC3=NC=CC(C4=CC=C(CC(O)=O)C=C4)=N3)=N2)=C1 HHMVPNISGFJMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VESGOPAAUGFOAY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[6-[3-(3-ethoxypyridin-2-yl)oxyphenyl]pyrazin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CN=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CC(C=C3)=CC=C3OC(C)(C)C(O)=O)=O)=N2)=C1 VESGOPAAUGFOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTBYWDZBLUHDJL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[6-[3-(2-ethoxyphenoxy)phenyl]pyrazin-2-yl]amino]-3-oxopropyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CCC(C=C3)=CC=C3OC(C)(C)C(O)=O)=O)=N2)=C1 WTBYWDZBLUHDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSJBSOIHRDYPBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[6-[3-(2-ethoxyphenoxy)phenyl]pyrazin-2-yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CCC3=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 VSJBSOIHRDYPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YDHCZJBEHGFKNV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[6-[3-(3-ethoxypyridin-2-yl)oxyphenyl]pyrazin-2-yl]amino]-3-oxopropyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CN=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CCC(C=C3)=CC=C3OC(C)(C)C(O)=O)=O)=N2)=C1 YDHCZJBEHGFKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBTJYANNNNORKC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[6-[3-(3-ethoxypyridin-2-yl)oxyphenyl]pyrazin-2-yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CN=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CCC3=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 XBTJYANNNNORKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHVROPIRKSDNHE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-[[6-[3-(3-ethoxypyridin-2-yl)oxyphenyl]pyrazin-2-yl]amino]pyridin-2-yl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CN=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC3=CC=CC(C4=CC=CC(CC(C)(C)C(O)=O)=C4)=N3)=N2)=C1 AHVROPIRKSDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLLOMVIMORJGDW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-[[6-[5-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-3-yl]pyrazin-2-yl]amino]pyridin-2-yl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CN=CC(C2=CN=CC(NC3=CC=CC(C4=CC=CC(CC(C)(C)C(O)=O)=C4)=N3)=N2)=C1 YLLOMVIMORJGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXVACJDUXUYUQN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-[[6-[6-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-2-yl]pyrazin-2-yl]amino]pyridin-2-yl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC3=CC=CC(C4=CC=CC(CC(C)(C)C(O)=O)=C4)=N3)=N2)=N1 JXVACJDUXUYUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LTFMQCFNUALPBF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[1-[[6-[3-(2-ethoxyphenoxy)phenyl]pyrazin-2-yl]amino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(C(C)(C)C3=CC=C(CC(C)(C)C(O)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 LTFMQCFNUALPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTSAMESVXRQCRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[1-[[6-[3-(3-ethoxypyridin-2-yl)oxyphenyl]pyrazin-2-yl]amino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CN=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(C(C)(C)C3=CC=C(CC(C)(C)C(O)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 JTSAMESVXRQCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LOMRHNUDGDQABU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[[6-[3-(2-ethoxyphenoxy)phenyl]pyrazin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CC3=CC=C(CC(C)(C)C(O)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 LOMRHNUDGDQABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQMDEQJPANRCW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[[6-[5-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-3-yl]pyrazin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CN=CC(C2=CN=CC(NC(CC3=CC=C(CC(C)(C)C(O)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 YLQMDEQJPANRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUKLMRHBMKCICU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[[6-[6-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-2-yl]pyrazin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CC3=CC=C(CC(C)(C)C(O)=O)C=C3)=O)=N2)=N1 BUKLMRHBMKCICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- WESHMPUJOAYWBF-UHFFFAOYSA-N N-[6-[3-(2-ethoxyphenoxy)phenyl]pyrazin-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CCC3=CC=CC=C3)=O)=N2)=C1 WESHMPUJOAYWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWOLHNSZLYQDEN-UHFFFAOYSA-N N-[6-[5-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-3-yl]pyrazin-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CN=CC(C2=CN=CC(NC(CCC3=CC=CC=C3)=O)=N2)=C1 PWOLHNSZLYQDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZHNMVRUIMHGOU-UHFFFAOYSA-N N-[6-[6-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-2-yl]pyrazin-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CCC3=CC=CC=C3)=O)=N2)=N1 GZHNMVRUIMHGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N alpha-isobutyric acid Natural products CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQJQKNWOGLGSGF-GOSISDBHSA-N (3R)-1-[2-[[6-[5-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-3-yl]pyrazin-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CN=CC(C2=CN=CC(NC3=NC=CC(N(CCC4)C[C@@H]4C(O)=O)=N3)=N2)=C1 YQJQKNWOGLGSGF-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- PCZWEOKSAAZZCE-GOSISDBHSA-N (3R)-1-[2-[[6-[6-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-2-yl]pyrazin-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC3=NC=CC(N(CCC4)C[C@@H]4C(O)=O)=N3)=N2)=N1 PCZWEOKSAAZZCE-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 116
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 104
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 99
- 239000000047 product Substances 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- ZYKVLRVGNMVWPQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[3-(2-ethoxyphenoxy)phenyl]pyrazine Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(Cl)=N2)=C1 ZYKVLRVGNMVWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RLLVWNDEVWPAFC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[3-(3-ethoxypyridin-2-yl)oxyphenyl]pyrazine Chemical compound CCOC1=CC=CN=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(Cl)=N2)=C1 RLLVWNDEVWPAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 10
- YXHNCZJLJNXSQL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[5-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-3-yl]pyrazine Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CN=CC(C2=CN=CC(Cl)=N2)=C1 YXHNCZJLJNXSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AUNVVMXEUIUBCI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)CC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N AUNVVMXEUIUBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HNSNRVURUTVMKB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[6-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-2-yl]pyrazine Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(Cl)=N2)=N1 HNSNRVURUTVMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- 102100036869 Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 101000927974 Homo sapiens Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 5
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- KNGKDUNDQITAQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-ethoxy-1,1-difluoro-2-oxoethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 KNGKDUNDQITAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZHJAFBZISGRHQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(3-amino-3-oxopropyl)phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(C(C)(C)OC1=CC=C(CCC(N)=O)C=C1)=O ZHJAFBZISGRHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DABNUDXJLWNRPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)CC1=CC(=CC=C1)C2=NC(=CC=C2)N DABNUDXJLWNRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATYADHMPPSVLOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(1-amino-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)phenyl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C(=O)N ATYADHMPPSVLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 3
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKJRIBSZWVUXQK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[4-(3-amino-3-oxopropyl)phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C(OCC1=CC=CC=C1)=O)C1=CC=C(CCC(N)=O)C=C1 PKJRIBSZWVUXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- CECIBFXMWFJTOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(CC(C=C1)=CC=C1C1=NC(N)=NC=C1)=O CECIBFXMWFJTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- OIACHDDVIVABHM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 OIACHDDVIVABHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDRVSPTWSSZKOR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(3-amino-3-oxopropyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C=C1)CCC(=O)N CDRVSPTWSSZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FTZORDHRDXWZGJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(2-amino-2-oxoethyl)phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(C(C)(C)OC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1)=O FTZORDHRDXWZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCRAKBJTGJDJAJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(2-ethoxyphenoxy)benzene Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC(Br)=CC=C1 BCRAKBJTGJDJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNMKNLWFSWTDIC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenoxy)-3-ethoxypyridine Chemical compound CCOc1cccnc1Oc1cccc(Br)c1 CNMKNLWFSWTDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIHNILQBIBKVAX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 MIHNILQBIBKVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOEDWKCJUZVESB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(C(C)(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1)=O ZOEDWKCJUZVESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVLARXGGIIRQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C1=CC=C(C=C1)CCC(=O)O)C(=O)OC WYVLARXGGIIRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILBJOJPHQKOUBW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(2-ethoxyphenoxy)pyridine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC1=CN=CC(Br)=C1 ILBJOJPHQKOUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMRPSFFRVWITTG-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CCOC1=CC=C[N+]([O-])=C1 BMRPSFFRVWITTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWSIYGATPWEKBK-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OCOCC2=C1 TWSIYGATPWEKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKYZKZAJGHXRKX-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(2-ethoxyphenoxy)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(N)=N2)=C1 CKYZKZAJGHXRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVRCBUNYVNCIET-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-3-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CN=CC(C2=CN=CC(N)=N2)=C1 UVRCBUNYVNCIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XFWDGWJPXPNUMA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(C)(C)CC1=CC(Br)=CC=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(C)(C)CC1=CC(Br)=CC=C1)=O XFWDGWJPXPNUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKKXBWDMPIVJHZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(C)(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C(OC)=O)C=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(C)(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C(OC)=O)C=C1)=O UKKXBWDMPIVJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPAPZDGQSGWQIG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)Cc1ccc(CCC(O)=O)cc1 Chemical compound COC(=O)Cc1ccc(CCC(O)=O)cc1 JPAPZDGQSGWQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000008078 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010074436 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFEWOWFZZRWYDY-UHFFFAOYSA-N [5-(2-ethoxyphenoxy)pyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CN=CC(B(O)O)=C1 XFEWOWFZZRWYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXGMUDFJGMGCAU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-2-[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]phenyl]acetate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)OCC)(F)F)=O XXGMUDFJGMGCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDAIQYFBXLZOHA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(CC(=O)OC)C=C1 WDAIQYFBXLZOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXQJNYYLHYVKIO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C(=O)OC XXQJNYYLHYVKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRAMJHXWXCMGJM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-hydroxyphenyl)propionate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 XRAMJHXWXCMGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHKZNKUIZVAEBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-iodophenyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1=CC=C(I)C=C1 LHKZNKUIZVAEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMYBVZJBSDEBF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(3-methoxy-3-oxopropyl)phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(C(C)(C)OC1=CC=C(CCC(OC)=O)C=C1)=O HEMYBVZJBSDEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)Br IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVWOTUDBCFBGFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)(C)C KVWOTUDBCFBGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBWQYXDOMDVIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(CCC1=CC=C(CC(OC)=O)C=C1)=O NHBWQYXDOMDVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006707 (C3-C12) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPUUDQIXKUAMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(I)=C1 CTPUUDQIXKUAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVOQXBQLXOEEF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 AKVOQXBQLXOEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSHTWVDFAUNCO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(I)C=C1 FJSHTWVDFAUNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOCCXZFEJGHTC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CBr)C=C1 WCOCCXZFEJGHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLWIPPZWFZGHEU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 SLWIPPZWFZGHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)Br LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(Br)=C1 SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWQXGZWUHMHU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[[6-[3-(3-ethoxypyridin-2-yl)oxyphenyl]pyrazin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CN=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CC3=CC=C(CC(C)(C)C(O)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 FPZWQXGZWUHMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTRRPDUHINVWLW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyphenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 MTRRPDUHINVWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URMFHFVYCDGDEC-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypyridine Chemical compound CCOC1=CC=CN=C1 URMFHFVYCDGDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxycyclohexylcarboxylic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)CC1 HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2CCCC2=C1 BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=N1 OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710159293 Acyl-CoA desaturase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022622 Alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000031873 Animal Disease Models Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000002148 Diacylglycerol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000972916 Homo sapiens Alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100170388 Homo sapiens DGAT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000930020 Homo sapiens Diacylglycerol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100041816 Homo sapiens SCD gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 101150097713 SCD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000930003 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100028897 Stearoyl-CoA desaturase Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000011558 animal model by disease Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZFDCWHPNBWPPHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 ZFDCWHPNBWPPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013410 fast food Nutrition 0.000 description 1
- 150000002185 fatty acyl-CoAs Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000058038 human DGAT2 Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005433 ionosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- JTYDXPPFLQSEAQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 JTYDXPPFLQSEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCOVRTUBIOIEKW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-carbamoylphenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C(=O)OC)OC1=CC=C(C=C1)C(=O)N DCOVRTUBIOIEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUEQTPODMVCAHE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(3-amino-3-oxopropyl)phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C1=CC=C(C=C1)CCC(=O)N)C(=O)OC UUEQTPODMVCAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZIQXLCAEUTYPY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 KZIQXLCAEUTYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZNWPKZNYULRO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[3-[[6-[3-(2-ethoxyphenoxy)phenyl]pyrazin-2-yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]acetate Chemical compound CCOC(C=CC=C1)=C1OC1=CC=CC(C2=CN=CC(NC(CCC3=CC=C(CC(OC)=O)C=C3)=O)=N2)=C1 VNZNWPKZNYULRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQUFFMOSYZEJS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-amino-3-oxopropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=C1)CCC(=O)N OFQUFFMOSYZEJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDYVXROZHFTGB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(O)CC1 HYDYVXROZHFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к органической химии и включает соединение формулы (1), его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер и фармацевтическую композицию, его содержащую. В формуле (1) A, D и E каждый независимо представляет собой CH или N; R1 представляет собой C1-C7 алкил, C3-C10 циклоалкил или галоген- C1-C7 алкил; R2 представляет собой -G-J-L; где G представляет собой -C(=O)- или прямую связь; J представляет собой C1-C7 алкилен, C2-C7 алкенилен, C1-C7 алкилен-C6-C10 арилен, C2-C7 алкенилен-C6-C10 арилен, C1-C7 алкоксиен-C6-C10 арилен, C6-C10 арилен, 5-12-членный гетероарилен-5-12-членный гетероциклоалкилен, 5-12-членный гетероарилен-C6-C10 арилен или 5-12-членный гетероарилен-окси-C3-C10 циклоалкилен; L представляет собой водород, галоген, амино, нитро, карбокси, карбокси- C1-C7 алкил, карбокси- C1-C7 алкокси, C3-C10 циклоалкил или C6-C10 арил; где алкил, алкилен, карбоксиалкил, карбоксиалкокси или арил необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C7 алкила и C1-C7 алкокси; и гетероциклоалкилен или гетероарилен включает 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S. Технический результат – соединение формулы (1), которое проявляет активность ингибитора диацилглицерол-ацилтрансферазы 2 (DGAT2). 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 34 пр.
формула (1)
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к биарильному производному, представленному формулой (1), проявляющему ингибирующую активность в отношении диацилглицерол-ацилтрансферазы 2 (DGAT2), к фармацевтической композиции, включающей его в качестве активного ингредиента, и его применению.
Уровень техники
Повышение уровня жизни в соответствии с экономическим развитием, частое употребление продуктов быстрого приготовления и изменение привычек питания на основе мяса вызвали чрезмерное накопление тепловой энергии в организме. Эти изменения в рационе питания современных людей также привели к снижению расхода тепловой энергии из-за отсутствия физической нагрузки, что привело к серьезному распространению метаболических заболеваний, таких как ожирение, гиперлипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и ишемическая болезнь сердца. В частности, ожирение является одним из быстрорастущих заболеваний и, как сообщается, является причиной метаболических заболеваний, таких как диабет. Привлекает внимание разработка терапевтических средств для лечения метаболических заболеваний путем контроля функций ферментов, участвующих в пути биосинтеза триглицеридов, что является основной причиной ожирения.
Нейтральные жиры, такие как триглицериды (ТГ), играют очень важную роль в функции накопления в качестве источника энергии в организме. Однако при избыточном накоплении нейтральных жиров в органах или тканях они вызывают ожирение, гипертриглицеридемию, жировой гепатоз и тому подобное, тем самым вызывая такие серьезные заболевания, как диабет, атеросклероз, метаболические нарушения и гипофункцию органов. Диацилглицерол-ацилтрансфераза, которая является ключевым ферментом в биосинтезе триглицеридов, обнаружена в различных тканях млекопитающих и представляет собой фермент, который синтезирует ТГ путем связывания жирного ацил-КоА с гидроксильной группой диацилглицерина на заключительной стадии глицеролфосфатного пути, который является основным путем синтеза триглицеридов. В настоящее время известны две изоформы DGAT1 и DGAT2. Хотя их биохимические функции схожи, существует различие в том, что DGAT1 в основном экспрессируется в тонком кишечнике и жировой ткани, а DGAT2 в основном экспрессируется в печени и жировой ткани. Кроме того, что касается семейства генов, DGAT1 принадлежит к семейству ACAT, а DGAT2 принадлежит к семейству MGAT. Таким образом, ожидается, что их роль в биосинтезе ТГ также различна.
Несколько исследований, включая исследования на животных, показали, что DGAT2 в первую очередь участвует в биосинтезе ТГ in vivo. В отличие от мышей с нокаутом DGAT2, которые почти не синтезируют ТГ и умирают вскоре после рождения из-за аномального слоя кожи, у мышей с нокаутом DGAT1 наблюдали небольшое снижение уровня ТГ и не было проблем с выживанием мышей (Stone SJ et al., 2000. Nat. Genet. 25: 87-90). Кроме того, в результате снижения уровня экспрессии DGAT1 или DGAT2 с помощью антисмыслового олигонуклеотида (ASO) на животной модели жирового гепатоза, симптомы жирового гепатоза облегчались, а скорость продукции глюкозы в печени значительно снижалась только при снижении количества DGAT2 (Choi CS et al., 2007. Hepatology. 45: 1366-74).
Лежащие в основе молекулярные механизмы полностью не выяснены, но считается, что ингибирование DGAT2 приводит к подавлению экспрессии нескольких генов, кодирующих белки, участвующие в выработке липидов, такие как белок, связывающий стеролрегулирующие элементы 1c (SREBP1c), и стеароил-КоА-десатураза 1 (SCD1). В то же время считалось, что путь окисления индуцируется увеличением количества генов, таких как карнитин-пальмитоилтрансфераза 1 (CPT1). Это изменение, в свою очередь, приводит к снижению уровней липидов DAG и TAG в печени и, таким образом, к улучшению чувствительности печени к инсулину. Кроме того, ингибирование DGAT2 ингибирует секрецию VLDL TAG в печени и снижает уровень холестерина в циркулирующей крови. Наконец, уровни аполипопротеина B (APOB) в плазме были подавлены, что, как полагали, было связано с уменьшением поступления TAG при липидировании вновь синтезированного белка APOB. То есть, при ингибировании DGAT2 наблюдалось благоприятное воздействие как на гликемический контроль, так и на профиль холестерина в плазме, что означает, что ингибирование DGAT2 можно применять для лечения метаболических нарушений.
Описание изобретения
Техническая задача
Целью настоящего изобретения является предоставление нового биарильного производного, представленного формулой (1), обладающего ингибирующей активностью в отношении диацилглицерол-ацилтрансферазы 2 (DGAT2).
Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа получения биарильного производного.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для лечения метаболических заболеваний, связанных с DGAT2, включающей биарильное производное в качестве активного ингредиента, и способа ее получения.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа лечения метаболических заболеваний, связанных с DGAT2, у субъекта, в котором повышается эффективность на животных моделях заболеваний, а также эффективность и удобство приема субъектом улучшаются за счет использования биарильного производного в качестве активного ингредиента, обладающего улучшенными физическими и химическими свойствами по сравнению с обычными соединениями.
Решение задачи
Для достижения вышеуказанной цели настоящее изобретение предоставляет соединение следующей формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или изомер:
[формула (1)]
где
A, D и E, каждый независимо, представляют собой CH или N;
R1 представляет собой алкил, циклоалкил или галогеналкил;
R2 представляет собой -G-J-L;
где G представляет собой -C(=O)- или прямую связь;
J представляет собой алкилен, алкенилен, алкилен-арилен, алкенилен-арилен, алкоксиен-арилен, арилен, гетероарилен-гетероциклоалкилен, гетероарилен-арилен или гетероарилен-окси-циклоалкилен;
L представляет собой водород, галоген, амино, нитро, карбокси (-COOH), карбоксиалкил, карбоксиалкокси, циклоалкил или арил;
где алкил, алкилен, карбоксиалкил, карбоксиалкокси или арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, алкила и алкокси; и
гетероциклоалкилен или гетероарилен включает один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S.
Соединение формулы (1) по настоящему изобретению может образовывать фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемая соль может включать кислотно-аддитивную соль, которая образуется из неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и йодистоводородная кислота; органической кислоты, такой как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота; или сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, которые образуют нетоксичную кислотно-аддитивную соль, включая фармацевтически приемлемый анион. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль карбоновой кислоты включает соль щелочного металла или щелочноземельного металла, такого как литий, натрий, калий, кальций и магний; соли с аминокислотой, такой как лизин, аргинин и гуанидин; органическую соль, такую как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, диэтаноламин, холин и триэтиламин. Соединение формулы (1) по настоящему изобретению можно превратить в ее соли общепринятыми способами.
Между тем, поскольку соединение формулы (1) по настоящему изобретению может иметь асимметричный углеродный центр и асимметричную ось или плоскость, они могут существовать в виде E- или Z-изомера, R- или S-изомера, рацемических смесей или смесей диастереоизомеров, и каждого диастереоизомера, все из которых входят в объем настоящего изобретения.
В настоящем описании, если не указано иное, термин «соединение формулы (1)» используется для обозначения всех соединений формулы (1), включая их фармацевтически приемлемые соли и изомеры.
В настоящем описании следующие понятия, определенные для заместителей, используются для определения соединения формулы (1).
Термин «галоген» или «гало» означает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I).
Термин «алкил» или «алкилен» означает углеводороды с прямой или разветвленной цепью, может включать одинарную связь, двойную связь или тройную связь и предпочтительно представляет собой C1-C10 алкил или C1-C10 алкилен, или C1-C7 алкил или C1-C7 алкилен. Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, ацетилен, винил, трифторметил и тому подобное.
Термин «алкенил» или «алкенилен» означает углеводороды с прямой или разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и предпочтительно представляет собой C2-C10 алкенил или C2-C10 алкенилен, или C2-C7 алкенил или C2-C7 алкенилен. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, винил, аллил, бутенил, изопропенил, изобутенил и тому подобное.
Термин «циклоалкил» означает частично или полностью насыщенные углеводороды с одинарным или конденсированным кольцом и предпочтительно представляет собой C3-C10-циклоалкил. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное.
Если не указано иное, термин «алкокси» означает алкилокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода.
Термин «арил» или «арилен» означает ароматические углеводороды, предпочтительно C5-C12 арил или C5-C12 арилен, более предпочтительно C6-C10 арил или C6-C10 арилен, и включает, но не ограничивается ими, фенил, нафтил и тому подобное.
Термин «гетероарил» или «гетероарилен» означает 3-12-членные, более предпочтительно 5-12-членные ароматические углеводороды, которые образуют одинарное или конденсированное кольцо, которое может быть конденсировано с бензо- или C3-C8-циклоалкилом, включая один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S в качестве члена кольца. Примеры гетероарила включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, оксадиазолил, изоксадиазолил, тетразолил, триазолил, индолил, индазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуранил, бензофуранил, имидазолил, тиофенил, бензтиазол, бензимидазол, хинолинил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 3,4-дигидроизохинолинил, тиазолопиридил, 2,3-дигидробензофуран, 2,3-дигидротиофен, 2,3-дигидроиндол, бензо[1,3]диоксин, хроман, тиохроман, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 4H-бензо[1,3]диоксин, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, 6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин и тому подобное.
Термин «гетероциклоалкил» или «гетероциклоалкилен» означает частично или полностью насыщенные углеводороды, которые образуют одинарное или конденсированное кольцо, включающее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S, и предпочтительно представляет собой 3-12-членный гетероциклоалкил или гетероциклоалкилен, или 5-12-членный гетероциклоалкил или гетероциклоалкилен. Примеры гетероциклоалкила или гетероциклоалкилена включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, имидазолинил, пиперазинил, тетрагидрофуран, тетрагидротиофуран и тому подобное.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в приведенной выше формуле (1)
A, D и E, каждый независимо, представляют собой CH или N;
R1 представляет собой C1-C7 алкил, C3-C10 циклоалкил или галоген-C1-C7 алкил;
R2 представляет собой -G-J-L;
где G представляет собой -C(=O)- или прямую связь;
J представляет собой C1-C7 алкилен, C2-C7 алкенилен, C1-C7 алкилен-C6-C10 арилен, C2-C7 алкенилен-C6-C10 арилен, C1-C7 алкоксиен-C6-C10 арилен, C6-C10 арилен, 5-12-членный гетероарилен-5-12-членный гетероциклоалкилен, 5-12-членный гетероарилен-C6-C10 арилен или 5-12-членный гетероарилен-окси-C3-C10 циклоалкилен;
L представляет собой водород, галоген, амино, нитро, карбокси, карбокси-C1-C7 алкил, карбокси-C1-C7 алкокси, C3-C10 циклоалкил или C6-C10 арил;
где алкил, алкилен, карбоксиалкил, карбоксиалкокси или арил необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C7 алкила и C1-C7 алкокси; и
гетероциклоалкилен или гетероарилен включает 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S.
Репрезентативные соединения формулы (1) по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения:
N-(6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамид;
метил 2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетат;
2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота;
2-(4-(3-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусная кислота;
метил 2-(4-(3-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноат;
этил 2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-дифторацетат;
3-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
(R)-1-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
3-(3-(6-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
N-(6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамид;
2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота;
2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусная кислота;
2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;
2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил-2,2-дифторуксусная кислота;
3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;
(E)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопро-1-фен-1-ил)фенил)-2-метилпропановая кислота;
3-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси-2-метилпропановая кислота;
2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)фенил)уксусная кислота;
(1r,4r)-4-((2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоновая кислота;
N-(6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамид;
3-(4-(2-((6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
(R)-1-(2-((6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
3-(3-(6-((6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;
3-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;
3-(4-(1-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
2-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;
(R)-1-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
3-(3-(6-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота; и
(1r,4r)-4-((2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоновая кислота.
Термины и сокращения, используемые в настоящем документе, сохраняют свои обычные значения, если не указано иное.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (1). Далее в настоящем документе, способ получения соединения формулы (1) поясняется на примерах реакций для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение. Однако специалист в данной области может получить соединение формулы (1) различными способами, основанными на структуре формулы (1), и такие способы следует интерпретировать как входящие в объем настоящего изобретения. То есть соединение Формулы (1) может быть получено способами, описанными в настоящем документе, или комбинированием различных способов, раскрытых в предшествующем уровне техники, что следует интерпретировать как входящее в объем настоящего изобретения. Соответственно, способ получения соединения формулы (1) не ограничивается нижеследующими способами.
Соединение формулы (1) по настоящему изобретению может быть получено путем прямого введения замещенной аминогруппы в соединение (2) или введения защищенного амина в соединение (2), удаления защитной группы для получения соединения (3) и проведения реакции амидирования соединения (3) в соответствии с приведенной ниже схемой реакции 1.
[Схема реакции 1]
Соединение (2) может быть получено с использованием 2-этоксифенола в качестве исходного вещества в соответствии со способом, приведенным на схеме реакции 2 ниже.
[Схема реакции 2]
Кроме того, соединение (3) может быть получено в соответствии со способом, приведенным на схеме реакции 3 ниже.
[Схема реакции 3]
Среди соединений формулы (4) амидные производные могут быть получены обработкой тионилхлоридом или оксалилхлоридом из соответствующей кислоты с последующей обработкой водным аммиаком. Например, метил-4-(3-амино-3-оксопропил)бензоат можно получить в соответствии со способом, приведенным на схеме реакции 4 ниже. Среди соединений формулы (4) производные амина могут быть получены путем введения аминогруппы в соединение, полученное в результате реакции кросс-сочетания между промежуточным соединением диоксабороланового ядра и различными видами хлорарильных соединений для синтеза аминоарильных промежуточных соединений. Например, этил-2-(4-(2-аминопиримидин-4-ил)фенил)ацетат можно получить в соответствии со способом, приведенным на схеме реакции 5 ниже.
[Схема реакции 4]
[Схема реакции 5]
Соединение, конкретно не описанное в способе получения по настоящему описанию, представляет собой известное соединение или соединение, которое можно легко синтезировать из известного соединения с помощью известного способа синтеза или аналогичного способа.
Соединение формулы (1), полученное вышеуказанными способами, может быть выделено или очищено от продуктов реакции обычными способами, такими как перекристаллизация, ионосфера, колоночная хроматография на силикагеле или ионообменная хроматография.
Как упоминалось выше, соединения по настоящему изобретению, исходные вещества или промежуточные соединения для их получения могут быть получены различными способами, которые следует интерпретировать как входящие в объем настоящего изобретения в отношении получения соединения формулы (1).
Соединение формулы (1) по настоящему изобретению проявляет ингибирующую активность в отношении диацилглицерол-ацилтрансферазы 2 (DGAT2). Соответственно, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для лечения заболеваний, связанных с DGAT2, включающую соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или изомер вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Различные виды пролекарств, которые превращаются в соединение формулы (1) in vivo, также входят в объем настоящего изобретения.
Типичные заболевания, связанные с DGAT2, которые можно лечить фармацевтической композицией по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, заболевания, выбранные из группы, состоящей из жирового гепатоза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), диабета, ожирения, гиперлипидемии, атеросклероз и гиперхолестеринемии.
В настоящем изобретении «фармацевтическая композиция» может включать другие компоненты, такие как носители, разбавители, эксципиенты и т.д., в дополнение к активному ингредиенту по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или их комбинации, если это необходимо. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединений в организм. Различные способы введения соединений включают, но не ограничиваются ими, пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение.
В настоящем документе «носитель» означает соединение, которое облегчает добавление соединений в клетку или ткань. Например, диметилсульфоксид (DMSO) является стандартным носителем, облегчающим введение многих органических соединений в живые клетки или ткани.
В настоящем документе «разбавитель» означает соединение, не только стабилизирующее биологически активную форму, но и разбавленное в растворителе, растворяющем соединения. Растворенная соль в буфере используется в качестве разбавителя в этой области. Традиционно используемый буфер является солевым раствором фосфатного буфера, имитирующим солевую форму в жидкости организма. Так как буферный раствор может регулировать pH раствора в низкой концентрации, буферный разбавитель не сильно изменяет биологическую активность соединений.
В настоящем документе «фармацевтически приемлемый» означает такое свойство, которое не ухудшает биологическую активность и физические свойства соединений.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены как различные фармацевтически вводимые лекарственные формы. В получении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, активный компонент, в частности, соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или изомер, смешивают с выбранными фармацевтически приемлемыми носителями, в зависимости от получаемой лекарственной формы. Например, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть составлена в форме инъекций, пероральных препаратов и т.п. в соответствии с необходимостью.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть составлено стандартными способами с использованием известных фармацевтических носителей и эксципиентов и помещено в контейнеры, содержащие одну или несколько доз. Лекарственные формы могут представлять собой раствор, суспензию или эмульсию в масляном или водном растворителе и могут включать стандартные диспергирующие агенты, суспендирующие агенты или стабилизаторы. Кроме того, соединение может быть, например, в сухой порошковой форме, растворенной в стерилизованной апирогенной воде перед использованием. Соединение согласно настоящему изобретению может быть составлено в суппозитории с использованием стандартной основы для суппозитория, такой как масло какао или другие глицериды. Твердые формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. Капсулы и таблетки являются предпочтительными. Таблетки и пилюли предпочтительно имеют энтеросолюбильное покрытие. Твердые формы получают путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с по меньшей мере одним носителем, выбранным из инертных разбавителей, таких как сахароза, лактоза или крахмал, лубрикантов, таких как стеарат магния, разрыхлителей, связующих и тому подобное.
Соединение или содержащую его фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другими лекарственными средствами, например, с другими терапевтическими средствами для лечения метаболического расстройства, при необходимости.
Дозу соединения формулы (1) по настоящему изобретению определяют по назначению врача с учетом массы тела пациента, возраста и болезненного состояния. Типичная доза для взрослых находится в диапазоне примерно от 0,3 до 500 мг в день в зависимости от частоты и интенсивности введения. Типичная суточная доза для внутримышечного или внутривенного введения для взрослых находится в диапазоне примерно от 1 до 300 мг в день, которые можно вводить в виде разделенных стандартных доз. Некоторым пациентам требуется более высокая суточная доза.
В настоящем документе термин «лечение» используется для обозначения задержки, отсрочки или уменьшения интенсивности течения заболеваний у субъекта, демонстрирующего симптомы заболеваний.
Эффекты изобретения
Новое биарильное производное формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении диацилглицерол-ацилтрансферазы 2 (DGAT2) и, таким образом, может быть эффективно использовано для профилактики, облегчения или лечения метаболических нарушений, связанных с DGAT2. Кроме того, новое биарильное производное формулы (1) согласно настоящему изобретению обладает повышенной липофильностью и селективностью в отношении печени, тем самым повышая эффективность за счет увеличения воздействия на печень, а также ожидая преимущества удобства приема, поскольку период полувыведения относительно длительный в моделях заболеваний на животных и в клинической практике.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее в настоящем документе, настоящее изобретение поясняется более подробно следующими примерами. Однако следует понимать, что объем правовой охраны настоящего изобретения не ограничивается примерами.
В следующих примерах М относится к молярной концентрации, а N относится к нормальной концентрации. Кроме того, описания аббревиатур и терминов, используемых в схеме реакции, примерах получения и примерах, являются следующими:
DCM: дихлорметан
DIPEA: N, N-диизопропилэтиламин
DMF: N, N-диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
NMP: N-метилпирролидон
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2: комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) - дихлорметан (1:1)
TEA: триэтиламин
THF: тетрагидрофуран
PyBroP: бромтрипирролидинофосфония гексафторфосфат
Пример получения 1: Синтез 2-хлор-6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразина
Стадия 1: Синтез 3-бром-5-(2-этоксифенокси)пиридина
60% гидрид натрия (1,82 г, 46 ммоль) добавляли к NMP (100 мл) при 0°C, и медленно по каплям добавляли 2-этоксифенол (6,1 г, 44 ммоль) в присутствии азота. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1 часа, 3,5-дибромпиридин (7,2 г, 30.4 ммоль) добавляли по каплям и перемешивали при 150°C в течение 72 часов. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (120 мл), добавляли 5 н. водный раствор гидроксида натрия (15 мл), и экстрагировали эфиром. После сушки над сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении, и очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии с получением целевого продукта (выход: 19,5%).
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 8,32 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,26 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,09 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,04-6,87 (м, 2H), 4,01 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H)
Стадия 2: Синтез (5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)бороновой кислоты
3-Бром-5-(2-этоксифенокси)пиридин (1,74 г, 5,92 ммоль), полученный на стадии 1, 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,25 г, 8,87 ммоль, 1,5 экв.), ацетат калия (2,32 г, 23,66 ммоль) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (48 мг, 0,06 ммоль) добавляли к толуолу (30 мл) и перемешивали при нагревании с обратным холодильником при 120°C в течение 12 часов. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали толуолом, растворитель удаляли при пониженном давлении, и следующую реакцию проводили без отдельного процесса очистки.
m/z (M+H)+ рассчитано для C13H14BNO4: 259,0, найдено 260,1
Стадия 3: Синтез 2-хлор-6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразина
(5-(2-Этоксифенокси)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (1,53 г, 5,92 ммоль), полученную на стадии 2, 2,6-дихлорпиразин (0,97 г, 6,5 ммоль, 1,1 экв.), карбонат натрия (1,25 г, 11,81 ммоль) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (48 мг, 0,06 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (20 мл)/воде (1 мл) и перемешивали при нагревании с обратным холодильником при 120°C в течение 12 часов. После завершения реакции, полученный продукт фильтровали через слой целита, промывали толуолом, растворитель удаляли при пониженном давлении и очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии с получением целевого продукта (двухстадийный выход: 39%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) δ 8,90 (с, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,41 (д, j=4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=4 Гц, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 7,02 (м, 2H), 4,06 (кв, 2H), 1,24 (т, 3H)
Пример получения 2: Синтез 2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразина
Стадия 1: Синтез 1-(3-бромфенокси)-2-этоксибензола
2-Этоксифенол (4,33 г, 31,4 ммоль), 1-бром-3-йодбензол (6 мл, 47,1 ммоль), хлорид меди(I) (1,553 г, 15,69 ммоль), 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептадион (1,310 мл, 6,27 ммоль) и карбонат цезия (10,22 г, 31,4 ммоль) растворяли в 70 мл NMP и нагревали до 120°C. После перемешивания в течение 16 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакцию останавливали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:5) с получением целевого продукта (выход: 96%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D) δ: 7,14-7,12 (м, 3H), 7,04-7,03 (м, 2H), 7,00-6,98 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,88-6,86 (м, 1H), 4,03 (кв, 2H, J=7,35 Гц), 1,26 (т, 3H, J=7,03 Гц)
Стадия 2: Синтез 2-(3-(2-этоксифеноксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
1-(3-Бромфенокси)-2-этоксибензол (1,74 г, 5,94 ммоль), полученный на стадии 1, 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,26 г, 8,90 ммоль, 1,5 экв.), ацетат калия (2,33 г, 23,74 ммоль) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (48 мг, 0,06 ммоль) добавляли к толуолу (30 мл) и перемешивали при нагревании с обратным холодильником при 120°C в течение 12 часов. После завершения реакции, полученный продукт фильтровали через слой целита, промывали толуолом, растворитель удаляли при пониженном давлении, и очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии с получением целевого продукта (выход: 45%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,48 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,28 (т, 1H), 7,09 (т, 1H), 6,94 ~ 7,03 (м, 4H), 4,06 (кв, 2H), 1,32 (с, 12H), 1,28 (т, 3H)
Стадия 3: Синтез 2-хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразина
2-(3-(2-этоксифеноксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, полученный на стадии 2 (0,9 г, 2,65 ммоль), 2,6-дихлорпиразин (0,43 г, 2,91 ммоль, 1,1 экв.), карбонат натрия (0,56 г, 5,29 ммоль) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (22 мг, 0,03 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (20 мл)/воде (1 мл) и перемешивали при нагревании с обратным холодильником при 120°C в течение 12 часов. После завершения реакции, полученный продукт фильтровали через слой целита, промывали толуолом, растворитель удаляли при пониженном давлении и очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии с получением целевого продукта (выход: 75%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D) δ 8,85 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,05 (д, J=6 Гц, 1H), 7,02 (д, J=6 Гц, 2H), 6,95 (т, 1H), 4,05 (кв, 2H), 1,26 (т, 3H)
Пример получения 3: Синтез 2-хлор-6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразина
2-Этоксифенол (1,5 г, 10,86 ммоль) и 2,6-дибромпиридин (3,86 г, 16,28 ммоль) использовали таким же образом, как в примере получения 2, с получением целевого продукта (выход: 44,9%).
m/z (M+H)+ рассчитано для C17H14ClN3O2: 327,77, найдено 328,0
Пример получения 4: Синтез 2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразина
Стадия 1: Синтез 3-этоксипиридин 1-оксид
3-Этоксипиридин (1,683 г, 13,67 ммоль) растворяли в DCM (32,5 мл) и затем добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (3,07 г, 17,77 ммоль) при 10°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Добавляли тиосульфат натрия и перемешивали при 15°C в течение 3 часов. После завершения реакции, полученный продукт экстрагировали DCM. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии с получением целевого продукта (выход: 87%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D) δ 7,96 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,92-7,83 (м, 1H), 7,15 (дд, J=8,7, 6,3 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 4,05 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,44 (т, J=6,9 Гц, 3H)
Стадия 2: Синтез 2-(3-бромфенокси)-3-этоксипиридина
3-Этоксипиридин 1-оксид (825 мг, 5,93 ммоль), полученный на стадии 1, и 3-бромфенол (1,02 г, 5,93 ммоль) растворяли в THF (19 мл), и добавляли DIPEA (3,83 мл, 21,94 ммоль) и PyBroP (3,59 г, 7,71 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После завершения реакции, полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, разбавляли DCM, и органический слой промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Полученный продукт сушили над сульфатом магния, органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и очистку осуществляли на колонке с силикагелем с получением целевого продукта (выход: 88%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 7,73 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,28 (тд, J=3,4, 1,8 Гц, 2H), 7,24-7,19 (м, 2H), 7,12-7,02 (м, 2H), 7,02-6,91 (м, 1H), 6,82-6,66 (м, 1H), 4,13 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,46 (тд, J=7,1, 4,6 Гц, 3H)
Стадия 3: Синтез 2-хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразина
2-(3-Бромфенокси)-3-этоксипиридин (1,54 г, 5,24 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же образом, как на стадиях 2 и 3 примера получения 2, с получением целевого продукта (выход: 24,4%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 8,90 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,84 (дд, J=8,7, 1,4 Гц, 2H), 7,71 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,52 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,24-7,15 (м, 1H), 6,98 (дд, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3H)
Пример получения 5: Синтез 3-фенилпропанамида
3-Фенилпропаноилхлорид (4,5 мл, 30,3 ммоль), растворенный в THF (46 мл), добавляли по каплям к водному раствору аммиака (189 мл) при 0°C, затем перемешивали в течение 1 часа. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем с получением целевого продукта (выход: 100%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,29-7,25 (м, 2H), 7,22-7,20 (м, 3H), 5,44 (с, 1H), 5,35 (с, 1H), 2,97 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,6 Гц, 2H)
Пример получения 6: Синтез метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)ацетата
Стадия 1: Синтез диметил 2,2'-(1,4-фенилен)диацетата
Ацетилхлорид (2,9 мл, 40,8 ммоль) медленно по каплям добавляли к метанолу (20 мл) при 0°C. Затем, растворяли 1,4-фенилендиуксусную кислоту (4,0 г, 20,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 часов. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC, полученный продукт охлаждали до комнатной температуры, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт реакции разбавляли 100 мл этилацетата, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и органический растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого продукта.
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,24 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,61 (с, 2H)
Стадия 2: Синтез 2-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенил)уксусной кислоты
Диметил 2,2'-(1,4-фенилен)диацетат (4,58 г, 20,6 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в THF (30 мл) и метаноле (10 мл), и добавляли 10 мл 2 н. гидроксида натрия медленно по каплям и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, разбавляли водой и подкисляли 2 н. раствором хлористоводородной кислоты. После экстракции этилацетатом, органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Осуществляли перекристаллизацию с получением целевого продукта (выход: 30%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,25 (д, J=4,9 Гц, 4H), 3,68 (с, 3H), 3,66-3,62 (2H), 3,61 (с, 2H)
Стадия 3: Синтез метил 2-(4-карбамоилфенокси)-2-метилпропаноата
2-(4-(2-Метокси-2-оксоэтил)фенил)уксусную кислоту (1,0 г, 4,8 ммоль), полученную на стадии 2, растворяли в 30 мл дихлорметана и медленно по каплям добавляли тионилхлорид (0,7 мл, 9,6 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный продукт растворяли в 5 мл THF и затем медленно по каплям добавляли к 25% водному раствору аммиака при 0°C. После перемешивания в течение 1 часа, полученное твердое вещество фильтровали с получением целевого продукта (выход: 74%).
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-D6): δ 7,42 (с, 1H), 7,15 (дд, J=12,2, 7,9 Гц, 4H), 6,83 (с, 1H), 3,60 (с, 2H), 3,57 (д, J=4,3 Гц, 3H), 3,30 (с, 2H)
Пример получения 7: Синтез метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)ацетата
Стадия 1: Синтез трет-бутил (E)-3-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенил)акрилата
Метил 2-(4-бромфенил)ацетат (16,4 г, 71,56 ммоль), трет-бутил акрилат (18,0 г, 143,0 ммоль) и триэтиламин (50 мл, 0,35 моль) растворяли в 200 мл диметилформамида. После удаления растворенного кислорода барботированием азота, добавляли по каплям бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид (2,5 г, 3,58 ммоль) и перемешивали при 75°C в течение 12 часов. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, и затем органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:3) с получением целевого продукта (выход: 79%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,56 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,34 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 1,53 (с, 9H)
Стадия 2: Синтез трет-бутил 3-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенил)пропаноата
Трет-бутил (E)-3-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенил)акрилат (5,0 г, 18,0 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в 50 мл метанола, и добавляли по каплям палладированный уголь (0,5 г, 0,452 ммоль). Реакцию восстановления проводили с помощью водорода из баллона. После подтверждения завершения реакции, полученный продукт фильтровали через слой целита, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого продукта (выход: 93%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,17 (дд, J=18,3, 7,9 Гц, 4H), 3,68 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 2,88 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,52 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,41 (с, 9H)
Стадия 3: Синтез 3-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенил)пропановой кислоты
Трет-бутил 3-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенил)пропаноат (4,67 г, 16,8 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в 100 мл раствора 20% трифторуксусной кислоты/дихлорметана и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции, органический растворитель удаляли при пониженном давлении и проводили перекристаллизацию с получением целевого продукта (выход: 100%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 9,58 (с, 2H), 7,18 (дд, J=19,0, 7,9 Гц, 4H), 3,70 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 2,95 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,69 (т, J=7,9 Гц, 2H)
Стадия 4: Синтез метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)ацетата
3-(4-(2-Метокси-2-оксоэтил)фенил)пропановую кислоту (3,73 г, 16,8 ммоль), полученную на стадии 3, использовали таким же образом, как на стадии 3 примера получения 6, с получением целевого продукта (выход: 65%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,18 (кв, J=7,7 Гц, 4H), 5,41 (с, 2H), 3,66 (д, J=15,9 Гц, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,02-2,87 (2H), 2,51 (т, J=7,6 Гц, 2H)
Пример получения 8: Синтез метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил-2-метилпропаноата
Стадия 1: Синтез трет-бутил (E)-3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)акрилата
Метил 2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноат (1,0 г, 3,89 ммоль) и трет-бутил акрилат (0,98 г, 7,8 ммоль) использовали таким же образом, как на стадии 1 примера получения 7, с получением целевого продукта (выход: 79%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,56 (дд, J=15,9, 4,3 Гц, 1H), 7,51-7,42 (2H), 7,41-7,31 (м, 2H), 6,34 (дд, J=15,9, 4,9 Гц, 1H), 3,66 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,58 (д, J=4,9 Гц, 6H), 1,53 (д, J=4,9 Гц, 9H)
Стадия 2: Синтез метил 2-(4-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноата
Трет-бутил (E)-3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)акрилат (0,93 г, 3,06 ммоль), полученный на стадии 1, использовали таким же образом, как на стадии 2 примера получения 7, посредством реакции восстановления с получением целевого продукта (выход: 96%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,23 (с, 2H), 7,15 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 2,87 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,52 (т, J=7,9 Гц, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,40 (с, 9H)
Стадия 3: Синтез 3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)пропановой кислоты
Метил 2-(4-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноат (0,90 г, 2,92 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же образом, как на стадии 3 примера получения 7, с получением целевого продукта (выход: 96%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,26 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,03-2,84 (2H), 2,82-2,55 (2H), 1,56 (с, 6H)
Стадия 4: Синтез метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноата
3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)пропановую кислоту (0,7 г, 2,8 ммоль), полученную на стадии 3, использовали таким же образом, как на стадии 3 примера получения 6, посредством реакции амидирования с получением целевого продукта (выход: 99%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,25 (дд, J=6,4, 2,1 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,36 (с, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,00-2,90 (2H), 2,52 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,56 (д, J=4,3 Гц, 6H)
Пример получения 9: Синтез 2-(4-(2-этокси-1,1-дифтор-2-оксоэтил)фенил)уксусной кислоты
Стадия 1: Синтез трет-бутил 2-(4-йодофенил)ацетата
Трет-бутанол (130 мл) добавляли к 2-(4-йодофенил)уксусной кислоте (13,0 г, 49,6 ммоль) и перемешивали при барботировании азотом до тех пор, пока смесь не становилась прозрачной. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (10,83 г, 49,6 ммоль) и перемешивали до растворения, затем добавляли 4-диметиламинопиридин (6,06 г, 49,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический растворитель концентрировали при пониженном давлении, и очистку осуществляли на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:9) с получением целевого продукта (выход: 68,9%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,63 (д, J=7,95 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,55 Гц, 2H), 3,45 (с, 2H), 1,42 (с, 9H)
Стадия 2: Синтез этил 2-(4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-дифторацетата
Трет-бутил 2-(4-йодофенил)ацетат (8,4 г, 26,4 ммоль), полученный на стадии 1, и 2-бром-2,2-дифторацетат (5,36 г, 26,4 ммоль) добавляли к порошку активированной меди (4,37 г, 68,6 ммоль), растворенному в DMSO (80 мл). После перемешивания при 60°C в течение 12 часов, полученный продукт выливали на лед и водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, и затем сушили над сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (этилацетат:н-гексан=1:9) с получением целевого продукта (выход: 60%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 7,56 (д, J=8 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8 Гц, 2H), 4,31 (кв, J=8 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,30 (т, J=8 Гц, 3H)
Стадия 3: Синтез 2-(4-(2-этокси-1,1-дифтор-2-оксоэтил)фенил)уксусной кислоты
Этил 2-(4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-дифторацетат (5 г, 15,91 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в DCM (10 мл), и затем добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл), растворенную в DCM (50 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления толуола и удаления растворителя при пониженном давлении целевой продукт получали без дополнительной очистки (выход: 100%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,58 (д, J=7,95 Гц, 2H), 7,37 (д, J=7,95 Гц, 2H), 4,28 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,69 (с, 2H), 1,30 (т, J=7,03 Гц, 3H)
Пример получения 10: Синтез трет-бутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноата
Стадия 1: Синтез 2-(4-(3-трет-бутокси-2,2-диметил-3-оксопропил)фенил)уксусной кислоты
Диизопропиламин (14,0 мл, 98 ммоль) добавляли к безводному тетрагидрофурану (164 мл) и к этому медленно по каплям добавляли 2,5 M н-бутиллития (39,3 мл, 98 ммоль) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. После повышения температуры до комнатной температуры и перемешивания в течение 10 минут температуру реакционного раствора снова понижали до -78°C и перемешивали в течение 10 минут. К реакционному раствору, добавляли по каплям трет-бутилизобутират (14,16 г, 98 ммоль), растворенный в безводном тетрагидрофуране (163 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа и медленно добавляли по каплям к 2-(4-(бромметил)фенил)уксусной кислоте (7,5 г, 32,7 ммоль), растворенной в безводном тетрагидрофуране (163 мл). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 минут. Реакцию останавливали, добавляя к реакционному раствору 1 н. водную хлористоводородную кислоту (100 мл), затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (метанол:дихлорметан=1:9) с получением целевого продукта (выход: 92%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,20 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,64 (с, 2H), 2,83 (с, 2H), 1,63-1,40 (м, 9H), 1,18-1,06 (6H)
Стадия 2: Синтез трет-бутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноата
2-(4-(3-Трет-бутокси-2,2-диметил-3-оксопропил)фенил)уксусную кислоту (6,82 г, 23,33 ммоль), полученную на стадии 1, использовали таким же образом, как на стадии 3 примера получения 6, с получением целевого продукта (выход: 52,7%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 7,20-7,09 (м, 4H), 5,33 (д, J=36,1 Гц, 2H), 3,54 (с, 2H), 2,80 (с, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,11 (с, 6H)
Пример получения 11: Синтез этил (R)-1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксилата
Стадия 1: Синтез этил (R)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксилата
2,4-Дихлорпиримидин (0,5 г, 3,36 ммоль) растворяли в этаноле (6,71 мл), и добавляли этил (R)-пиперидин-3-карбоксилат (0,621 мл, 4,03 ммоль) и TEA (0,187 мл, 1,343 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 3 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении, полученный продукт растворяли в этилацетате и промывали водой. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем с получением целевого продукта (выход: 86%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 8,05 (д, J=6,1 Гц, 1H), 6,47 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,51-4,11 (м, 3H), 4,06 (с, 1H), 3,43 (дд, J=13,4, 9,5 Гц, 1H), 3,36-3,21 (м, 1H), 2,67-2,46 (м, 1H), 2,22-2,03 (м, 1H), 1,96-1,79 (м, 2H), 1,69-1,59 (м, 1H), 1,33-1,23 (м, 3H)
Стадия 2: Синтез этил (R)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксилата
После растворения этил (R)-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксилата (0,78 г, 2,89 ммоль), полученного на стадии 1, трет-бутилкарбамата (0,407 г, 3,47 ммоль), карбоната цезия (2,36 г, 7,23 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантина (0,201 г, 0,347 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,265 г, 0,289 ммоль) в 50 мл 1,4-диоксана, растворенный кислород удаляли барботированием азота при перемешивании, и затем перекрывали поступление наружного воздуха в герметичном контейнере. Реакционную смесь перемешивали при 145°C в течение 6 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. После фильтрации через слой целита и удаления органического растворителя при пониженном давлении, полученный продукт растворяли в этилацетате и промывали насыщенным солевым раствором. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем с получением целевого продукта (выход: 11,8%).
m/z (M+H)+ рассчитано для C17H26N4O4: 350,42, найдено 351,2
Стадия 3: Синтез этил (R)-1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксилата
После растворения этил (R)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксилата (0,120 г, 0,342 ммоль), полученного на стадии 2, в DCM (3 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,3 мл), растворенную в DCM, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении, полученный продукт растворяли в DCM и промывали водой. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем с получением целевого продукта (выход: 58,3%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 7,68 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,49-6,21 (1H), 6,07 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,31 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,16 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,01 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,43-3,30 (1H), 3,30-3,16 (1H), 2,63-2,47 (м, 1H), 2,19-2,03 (м, 1H), 1,91-1,76 (м, 2H), 1,65-1,46 (м, 1H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3H)
Пример получения 12: Синтез трет-бутил 3-(3-(6-аминопиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноата
Стадия 1: Синтез трет-бутил 3-(3-бромфенил)-2,2-диметилпропаноата
1-Бром-3-(бромметил)бензол (20,0 г, 80 ммоль) использовали таким же образом, как на стадии 1 получения 10, с получением целевого продукта (выход 77%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 7,37-7,30 (м, 2H), 7,16-7,04 (м, 2H), 2,78 (с, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,13 (с, 6H)
Стадия 2: Синтез трет-бутил 2,2-диметил-3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил-пропаноата
После растворения трет-бутил 3-(3-бромфенил)-2,2-диметилпропаноата (19,3 г, 61,6 ммоль), полученного на стадии 1, 4,4,4,4,5,5,5,5-октаметил-2,2-би(1,3,2-диоксаборолан) (18,78 г, 73,9 ммоль), ацетата калия (18,14 г, 185 ммоль) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2,52 г, 3,08 ммоль) в 616 мл 1,4-диоксана, растворенный кислород удаляли барботированием азота при перемешивании, и затем перекрывали поступление наружного воздуха в герметичном контейнере. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. После фильтрации через слой целита и удаления органического растворителя при пониженном давлении, очистку осуществляли на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан) с получением целевого продукта (выход: 69,8%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 7,72-7,55 (м, 2H), 7,26-7,17 (м, 2H), 2,83 (с, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,33 (с, 12H), 1,13 (с, 6H)
Стадия 3: Синтез трет-бутил 3-(3-(6-аминопиридин-2-ил)-фенил)-2,2-диметилпропаноата
После растворения 6-хлорпиридин-2-амина (5,53 г, 43 ммоль), трет-бутил 2,2-диметил-3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил-пропаноата (15,5 г, 43 ммоль), полученного на стадии 2, 2 М водного раствора карбоната натрия (64,5 мл, 129 ммоль) и бис(трифенилфосфино)дихлорпалладия (3,02 г, 4,30 ммоль) в 358 мл диметоксиэтана, растворенный кислород удаляли барботированием азота при перемешивании, и затем перекрывали поступление наружного воздуха в герметичном контейнере. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов и охлаждали до комнатной температуры. После фильтрации через слой целита и удаления органического растворителя при пониженном давлении, полученный продукт растворяли в этилацетате и промывали насыщенным солевым раствором. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан) с получением целевого продукта (выход: 41,6%).
m/z (M+H)+ рассчитано для C20H26N2O2: 326,44, найдено 327,2
Пример получения 13: Синтез трет-бутил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропаноата
Стадия 1: Синтез трет-бутил 2-(4-(3-метокси-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропаноата
Метил 3-(4-гидроксифенил)пропаноат (2,17 г, 12,04 ммоль), сульфат магния (0,29 г, 2,41 ммоль) и карбонат калия (6,66 г, 48,2 ммоль) растворяли в DMF (30,1 мл), и после добавляли трет-бутил 2-бром-2-метилпропаноат (9,40 г, 42,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 16 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. После фильтрации через слой целита и удаления органического растворителя при пониженном давлении, полученный продукт растворяли в этилацетате и промывали насыщенным солевым раствором. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан) с получением целевого продукта (выход: 62%).
Стадия 2: Синтез 3-(4-((1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)фенил)пропановой кислоты
После растворения трет-бутил 2-(4-(3-метокси-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропаноата (2,4 г, 7,44 ммоль) в THF (15 мл) и метаноле (15 мл), далее добавляли 1 н. гидроксида натрия (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь подкисляли водным раствором хлористоводородной кислоты, экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении (выход: 100%).
Стадия 3: Синтез трет-бутил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропаноата
3-(4-((1-(Трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)фенил)пропановую кислоту (2,30 г, 7,46 ммоль) растворяли в DCM (37 мл), и далее добавляли оксалилхлорид (1,31 мл, 14,92 ммоль) и DMF (0,058 мл, 0,75 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, растворитель удаляли при пониженном давлении, и затем добавляли THF (19 мл). Температуру снижали до 0°C, и медленно по каплям добавляли 25% гидроксид аммония (8,71 мл, 224 ммоль). После удаления органического растворителя при пониженном давлении, реакционную смесь экстрагировали добавлением этилацетата и промывали насыщенным солевым раствором. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении с получением целевого продукта (выход: 87%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 7,11-7,01 (м, 2H), 6,77 (дт, J=9,3, 2,5 Гц, 2H), 5,33 (с, 2H), 2,89 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,53-2,44 (м, 2H), 1,53 (с, 6H), 1,43 (с, 9H)
Пример получения 14: Синтез бензил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноата
Используя 2-(4-бромфенил)-2-метилпропановую кислоту (5,00 г, 20,57 ммоль) и бензилбромид (4,22 г, 24,68 ммоль), последовательно проводили способы, аналогичные стадии 1 примера получения 13 и стадиям 1, 3 и 4 примера получения 7, с получением целевого продукта (выход: 60%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 7,66-7,59 (м, 1H), 7,54-7,40 (м, 2H), 7,40-7,25 (м, 5H), 7,19-7,10 (м, 2H), 6,47-6,40 (м, 1H), 5,61 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 1,59 (с, 6H)
Пример получения 15: Синтез трет-бутил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноата
Стадия 1: Синтез трет-бутил 3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноата
Метил 2-(4-(бромметил)фенил)-2-метилпропаноат (5,40 г, 19,91 ммоль) и трет-бутилизобутират (3,45 г, 23,90 ммоль) использовали таким же образом, как на стадии 1 примера получения 10, с получением целевого продукта (выход: 78%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 2,78 (с, 2H), 1,54 (с, 6H), 1,41 (с, 9H), 1,11 (с, 6H)
Стадия 2: Синтез трет-бутил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноата
Используя трет-бутил 3-(4-(1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,50 г, 1,50 ммоль), полученный на стадии 1, последовательно проводили способы, аналогичные стадиям 2 и 3 примера получения 13, с получением целевого продукта (выход: 76%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,85 (с, 1H), 5,31 (с, 1H), 2,78 (с, 2H), 1,53 (с, 6H), 1,41 (с, 9H), 1,10 (с, 6H)
Пример получения 16: Синтез трет-бутил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропаноат
Метил 2-(4-гидроксифенил) ацетат (2,00 г, 12,04 ммоль) и трет-бутил 2-бром-2-метилпропаноат (9,40 г, 42,1 ммоль) использовали таким же образом, как в примере получения 13, с получением целевого продукта (выход: 54%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 7,12 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 2H), 6,83 (тд, J=5,7, 3,7 Гц, 2H), 5,43 (д, J=26,5 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 1,57-1,50 (м, 6H), 1,45-1,37 (м, 9H)
Пример получения 17: Синтез этил 2-(4-(2-аминопиримидин-4-ил)фенил)ацетата
Этил 2-(4-бромфенил)ацетат (27,6 г, 114 ммоль) использовали таким же образом, как на стадиях 2 и 3 примера получения 12, и стадиях 2 и 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 17,2%).
m/z (M+H)+ рассчитано для C14H15N3O2: 257,29, найдено 258,1
Пример получения 18: Синтез метил (1r,4r)-4-((2-аминопиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоксилата
Стадия 1: Синтез метил (1r,4r)-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилата
После растворения (1r,4r)-4-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты (0,300 г, 2,081 ммоль) в метаноле (10 мл), добавляли серную кислоту (0,017 мл, 0,312 ммоль). После перемешивания при 60°C в течение 16 часов, органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и очистку осуществляли на колонке с силикагелем с получением целевого продукта (выход: 100%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 8,25 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,64-6,50 (м, 1H), 5,16-5,05 (1H), 3,73-3,62 (м, 3H), 2,35 (тт, J=11,4, 3,7 Гц, 1H), 2,18 (дт, J=12,8, 3,5 Гц, 2H), 2,07 (дд, J=14,2, 3,7 Гц, 2H), 1,74-1,56 (м, 2H), 1,49 (ддд, J=23,0, 12,7, 3,5 Гц, 2H)
Стадия 2: Синтез метил (1r,4r)-4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоксилата
После растворения 2,4-дихлорпиримидина (0,28 г, 1,91 ммоль) в DMF (10 мл), добавляли метил (1r,4r)-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилат (0,33 г, 2,10 ммоль), полученный на стадии 1, и карбонат цезия (2,56 г, 4,78 ммоль). После перемешивания при 80°C в течение 3 часов, реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой. Органический растворитель сушили над сульфатом магния, и очистку осуществляли на колонке с силикагелем с получением целевого продукта (выход: 39,8%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 8,25 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,64-6,50 (м, 1H), 5,16-5,05 (1H), 3,73-3,62 (м, 3H), 2,35 (тт, J=11,4, 3,7 Гц, 1H), 2,18 (дт, J=12,8, 3,5 Гц, 2H), 2,07 (дд, J=14,2, 3,7 Гц, 2H), 1,74-1,56 (м, 2H), 1,49 (ддд, J=23,0, 12,7, 3,5 Гц, 2H)
Стадия 3: Синтез метил (1r,4r)-4-((2-аминопиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоксилата
Метил (1r,4r)-4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоксилат (0,21 г, 0,76 ммоль), полученный на стадии 2, использовали таким же образом, как на стадии 2 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 69%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) δ 7,98 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,01 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,02-4,89 (м, 1H), 4,82 (с, 2H), 3,68 (дд, J=7,3, 2,7 Гц, 5H), 2,44-2,26 (м, 1H), 2,20-1,99 (м, 4H), 1,71-1,57 (м, 2H), 1,52 (с, 1H), 1,41 (дд, J=12,6, 3,4 Гц, 1H)
Пример 1: Синтез N-(6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамида
После растворения 2-хлор-6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразина (0,1 г, 0,305 ммоль), полученного в примере получения 1, 3-фенилпропанамида, полученного в примере получения 5 (0,055 г, 0,366 ммоль), карбоната цезия (0,249 г, 0,763 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантина (21 мг, 0,037 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (28 мг, 0,031 ммоль) в 15 мл 1,4-диоксана, растворенный кислород удаляли барботированием азота при перемешивании, и затем перекрывали поступление наружного воздуха в герметичном контейнере. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. После фильтрации через слой целита и удаления органического растворителя при пониженном давлении, полученный продукт растворяли в этилацетате и промывали насыщенным солевым раствором. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2) с получением целевого продукта (выход: 67%).
m/z (M+H)+ рассчитано для C26H24N4O3: 440,50, найдено 441,1
Пример 2: Синтез метил 2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетата
2-Хлор-6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин (0,32 г, 0,976 ммоль), полученный в примере получения 1, и метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)ацетат (0,243 г, 1,172 ммоль), полученный в примере получения 6, использовали таким же образом, как в примере 1, с получением целевого продукта (выход: 22,6%).
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 9,50 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,67 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,27 (4H), 7,17 (1H), 7,08 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,00-6,94 (м, 2H), 3,99 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,62 (с, 2H), 1,19 (т, J=6,7 Гц, 3H)
Пример 3: Синтез 2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусной кислоты
Метил 2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетат (110 мг, 0,221 ммоль), полученный в примере 2, растворяли в THF (6 мл) и метаноле (2 мл). Добавляли гидроксид натрия (44 мг, 1,103 ммоль), растворенный в воде (2 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, реакционную смесь титровали до рН 4,5 с использованием 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты, разбавляли этилацетатом, и удаляли водный слой. Полученный продукт сушили над сульфатом магния, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1) с получением целевого продукта (выход: 33,6%).
m/z (M+H)+ рассчитано для C27H24N4O5: 484,51, найдено 485,1
Пример 4: Синтез 2-(4-(3-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусной кислоты
Стадия 1: Синтез метил 2-(4-(3-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)ацетата
2-Хлор-6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин (0,20 г, 0,61 ммоль), полученный в примере получения 1, и метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)ацетат (0,14 г, 0,61 ммоль), полученный в примере получения 7, использовали таким же образом, как в примере 1, с получением целевого продукта (выход: 35%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,51 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,36 (д, J=10 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,25 (м, 5H), 7,10 (д, 1H), 6,94 ~ 7,02 (м, 2H), 4,02 (кв, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,58 (с, 2H), 3,06 (т, 2H), 2,77 (т, 2H), 1,21 (т, 3H)
Стадия 2: Синтез 2-(4-(3-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусной кислоты
Сложноэфирное соединение (0,11 г, 2,39 ммоль), полученное на стадии 1, гидролизовали таким же образом, как в примере 3, с получением целевого продукта (выход: 28%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): δ 10,87 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,00 (с, 2H), 8,33 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,17 (м, 7H), 7,02 (т, 1H), 4,03 (т, 2H), 3,51 (с, 2H), 2,92 (т, 2H), 2,78 (т, 2H), 1,10 (т, 3H)
Пример 5: Синтез метил 2-(4-(3-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноата
2-Хлор-6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин (0,25 г, 0,76 ммоль), полученный в примере получения 1, и метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил-2-метилпропаноат (0,19 г, 0,76 ммоль), полученный в примере получения 8, использовали таким же образом, как в примере 1, с получением целевого продукта (выход: 51%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,51 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,37 (д, J=4 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,25 (м, 3H), 7,20 (м, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,03 (м, 2H), 4,03 (кв, 2H), 3,06 (т, 2H), 2,78 (т, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,22 (т, 3H)
Пример 6: Синтез этил 2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-дифторацетата
Стадия 1: Синтез 6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-амина
Указанное в заголовке соединение получали в качестве побочного продукта в процессе получения 2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусной кислоты в примере 3.
m/z (M+H)+ рассчитано для C17H16N4O2: 308,3, найдено 309,1
Стадия 2: Синтез этил 2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-дифторацетата
После растворения 2-(4-(2-этокси-1,1-дифтор-2-оксоэтил)фенил)уксусной кислоты (0,02 г, 0,077 ммоль), полученной в примере получения 9, в DCM (0,4 мл), добавляли оксалилхлорид (0,02 г, 0,155 ммоль), и добавляли 1 каплю DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и растворитель удаляли при пониженном давлении. После растворения концентрата в THF (0,2 мл), температуру снижали до 0°C, 6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-амин, полученный на стадии 1 (0,02 г, 0,065 ммоль), растворяли в THF (0,2 мл), и добавляли TEA (0,022 г, 0,216 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. После промывки водой и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии с получением целевого продукта (выход: 13%).
1H-ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 9,49 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,46 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,21 (1H), 7,11 (1H), 7,03-6,99 (2H), 4,30 (кв, J=7,95 Гц, 2H), 4,03 (кв, J=6,15 Гц, 2H), 3,86 (с, 2H), 1,31 (т, J=6,15 Гц, 3H), 1,22 (т, J=7,95 Гц, 3H)
Пример 7: Синтез 3-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин (0,1 г, 0,305 ммоль), полученный в примере получения 1, и трет-бутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,081 г, 0,277 ммоль), полученный в примере получения 10, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 12%).
1H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4): δ 9,34 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,85-8,74 (м, 1H), 8,23 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,91 (кв, J=1,4 Гц, 1H), 7,33-7,19 (м, 3H), 7,19-7,06 (м, 4H), 7,01 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,99 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,72 (с, 2H), 2,82 (с, 2H), 1,18-1,01 (м, 9H)
Пример 8: Синтез (R)-1-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты
2-Хлор-6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин (0,1 г, 0,305 ммоль), полученный в примере получения 1, и этил (R)-1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксилат (0,069 г, 0,277 ммоль), полученный в примере получения 11, использовали таким же образом, как в примере 1 и примере 3, с получением целевого продукта (выход: 49%).
1H-ЯМР (400 МГц, метанол-D4): δ 9,45 (с, 1H), 8,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,21 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,92 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,31-7,21 (м, 1H), 7,21-7,16 (1H), 7,16-7,09 (м, 1H), 7,06-6,95 (м, 1H), 6,42 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,50-4,06 (1H), 4,01 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,53-3,33 (м, 1H), 3,23 (с, 1H), 2,62-2,40 (1H), 2,19-2,01 (1H), 1,81 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,68-1,44 (1H), 1,14 (т, J=6,9 Гц, 3H)
Пример 9: Синтез 3-(3-(6-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин (0,1 г, 0,305 ммоль), полученный в примере получения 1, и трет-бутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,091 г, 0,277 ммоль), полученный в примере получения 10, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 26,9%).
1H-ЯМР (400 МГц, метанол-D4): δ 9,36 (с, 1H), 8,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,65-8,50 (1H), 8,25 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,99-7,88 (м, 2H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,0, 5,7 Гц, 2H), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,20 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,11-6,95 (м, 1H), 4,04-3,91 (2H), 2,95 (с, 2H), 1,19 (с, 6H), 1,13 (т, J=7,1 Гц, 3H)
Пример 10: Синтез N-(6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамида
2-Хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин (0,1 г, 0,306 ммоль), полученный в примере получения 2, и 3-фенилпропанамид, полученный в примере получения 5 (0,055 г, 0,367 ммоль), использовали таким же образом, как в примере 1, с получением целевого продукта (выход: 60%).
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-D): δ 9,44 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,57 (1H), 7,50 (с, 1H), 7,36 (1H), 7,28-7,25 (2H), 7,21-7,19 (3H), 7,10 (1H), 7,05-6,98 (3H), 6,90 (1H), 4,30 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,04 (т, J=7,65 Гц, 2H), 2,69 (т, J=7,95 Гц, 2H), 1,23 (3H)
Пример 11: Синтез 2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусной кислоты
2-Хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин (0,250 г, 0,765 ммоль), полученный в примере получения 2, и метил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил) ацетат (0,190 г, 0,918 ммоль), полученный в примере получения 6, использовали таким же образом, как в примере 1 и примере 3, последовательно с получением целевого продукта (выход: 34,1%).
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-D): δ 9,35 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,45 (1H), 7,40 (д, J=1,25 Гц, 1H), 7,26 (1H), 7,13 (м, 4H), 7,02 (1H), 6,94-6,89 (3H), 6,81 (1H), 3,95 (2H), 3,59 (с, 2H), 3,39 (с, 2H), 1,18 (3H)
Пример 12: Синтез 2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусной кислоты
Стадия 1: Синтез метил 2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)ацетата
2-Хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин (0,10 г, 0,31 ммоль), полученный в примере получения 4, и метил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)ацетат (0,07 г, 0,31 ммоль), полученный в примере получения 11, использовали таким же образом, как в примере 1, с получением целевого продукта (выход: 75%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,45 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,51 (д, J=12 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,16 (д, J=8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8 Гц, 2H), 7,09 (т, 1H), 6,90 ~ 6,98 (м, 3H), 6,89 (т, 1H), 4,06 (т, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,59 9s, 2H), 3,01 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 1,24 (т, 3H)
Стадия 2: Синтез 2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусной кислоты
Сложноэфирное соединение (0,11 г, 2,39 ммоль), полученное на стадии 1, гидролизовали таким же образом, как в примере 3, с получением целевого продукта (выход: 69%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,49 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,35 9t, 1H), 7,11 ~ 7,26 (м, 5H), 6,97 ~ 7,05 (м, 3H), 6,91 (т, 1H), 4,06 (т, 2H), 3,61 (с, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,68 (т, 2H), 1,26 (т, 3H)
Пример 13: Синтез 2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин (0,080 г, 0,245 ммоль), полученный в примере получения 2, и трет-бутил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропаноат (0,075 г, 0,245 ммоль), полученный в примере получения 13, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 64%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,43 (с, 1H), 8,65-8,52 (м, 2H), 7,51-7,41 (м, 2H), 7,36-7,27 (м, 1H), 7,10-6,91 (м, 6H), 6,91-6,76 (м, 3H), 4,01 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,93 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,63 (д, J=5,0 Гц, 2H), 1,56 (с, 6H), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H)
Пример 14: Синтез 2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил-2,2-дифторуксусной кислоты
Стадия 1: Синтез 6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-амина
Указанное в заголовке соединение получали в качестве побочного продукта в процессе получения 2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусной кислоты в примере 11.
m/z (M+H)+ рассчитано для C18H17N3O2: 307,3, найдено 308,1
Стадия 2: Синтез 2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил-2,2-дифторуксусной кислоты
2-(4-(2-Этокси-1,1-дифтор-2-оксоэтил)фенил)уксусную кислоту (0,046 г, 0,178 ммоль), полученную в примере получения 9, и 6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-амин (0,061 г, 0,199 ммоль), полученный на стадии 1, использовали таким же образом, как в примере 6 и примере 3, последовательно с получением целевого продукта (выход: 5,7%).
1H-ЯМР (500 МГц, метанол-D4): δ 9,19 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,65 (1H), 7,54-7,52 (3H), 7,35-7,33 (3H), 7,10 (1H), 7,04-6,98 (2H), 6,90-6,88 (2H), 3,94 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,74 (с, 1H), 1,10 (т, J - 6,7 Гц, 3H)
Пример 15: Синтез 3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин (0,10 г, 0,306 ммоль), полученный в примере получения 2, и трет-бутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,089 г, 0,306 ммоль), полученный в примере получения 10, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 74%) .
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,43 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,56-7,47 (м, 2H), 7,34 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (тд, J=7,8, 5,6 Гц, 4H), 7,13-7,05 (м, 1H), 7,05-6,93 (м, 3H), 6,90 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,03 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,76-3,69 (м, 2H), 2,88 (с, 2H), 1,29-1,16 (м, 9H)
Пример 16: Синтез 2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин (0,10 г, 0,306 ммоль), полученный в примере получения 2, и бензил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноат (0,099 г, 0,306 ммоль), полученный в примере получения 14, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 2 примера получения 7, с получением целевого продукта (выход: 31%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,44 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,58-7,45 (м, 2H), 7,39-7,27 (м, 3H), 7,17 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,10 (тд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,06-6,94 (м, 3H), 6,94-6,85 (м, 1H), 4,03 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,57 (с, 6H), 1,24 (т, J=6,6 Гц, 3H)
Пример 17: Синтез (E)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопро-1-фен-1-ил)фенил)-2-метилпропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в качестве побочного продукта в процессе получения Примера 16 (выход: 41%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,60 (с, 1H), 8,92 (д, J=31,1 Гц, 1H), 8,70 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,84-7,72 (м, 1H), 7,61-7,42 (м, 6H), 7,38 (тд, J=7,9, 2,4 Гц, 1H), 7,19-7,10 (м, 1H), 7,10-6,97 (м, 3H), 6,97-6,87 (м, 1H), 6,59 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,08-3,99 (м, 2H), 1,63 (с, 6H), 1,33-1,19 (м, 3H)
Пример 18: Синтез 3-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин (0,10 г, 0,306 ммоль), полученный в примере получения 2, и трет-бутил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,098 г, 0,306 ммоль), полученный в примере получения 15, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 77%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,46 (с, 1H), 8,69-8,60 (м, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,53-7,44 (м, 2H), 7,36-7,26 (м, 3H), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,15-7,06 (м, 1H), 6,98 (ддд, J=8,0, 5,0, 1,6 Гц, 2H), 6,94-6,85 (м, 2H), 4,01 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,88 (с, 2H), 1,66 (с, 6H), 1,28-1,13 (м, 9H)
Пример 19: Синтез 2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси-2-метилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин (0,08 г, 0,245 ммоль), полученный в примере получения 2, и трет-бутил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропаноат (0,072 г, 0,245 ммоль), полученный в примере получения 16, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 62%) .
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,42 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,40 (д, J=12,3 Гц, 1H), 7,54-7,42 (м, 2H), 7,32 (тд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,20 (кв, J=4,0 Гц, 2H), 7,16-7,05 (м, 1H), 7,04-6,84 (м, 6H), 4,02 (квд, J=7,0, 1,5 Гц, 2H), 3,69 (д, J=2,7 Гц, 2H), 1,59 (д, J=15,1 Гц, 6H), 1,30-1,16 (м, 3H)
Пример 20: Синтез 2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)фенил)уксусной кислоты
2-Хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин (0,140 г, 0,428 ммоль), полученный в примере получения 2, и этил 2-(4-(2-аминопиримидин-4-ил)фенил)ацетат (0,1 г, 0,389 ммоль), полученный в примере получения 17, использовали таким же образом, как в примере 1 и примере 3, с получением целевого продукта (выход: 0,69%).
m/z (M+H)+ рассчитано для C30H25N5O4: 519,56, найдено 520,1
Пример 21: Синтез (1r,4r)-4-((2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоновой кислоты
2-Хлор-6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин (0,100 г, 0,306 ммоль), полученный в примере получения 2, и метил (1r,4r)-4-((2-аминопиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоксилат (0,085 г, 0,337 ммоль), полученный в примере получения 18, использовали таким же образом, как в примере 1 и примере 3, последовательно с получением целевого продукта (выход: 22,8%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): δ 10,09 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,25 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,70 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,21-7,10 (м, 2H), 7,08-7,01 (м, 1H), 7,00-6,91 (м, 1H), 6,85 (дд, J=7,8, 2,3 Гц, 1H), 6,43-6,33 (м, 1H), 4,95 (дд, J=10,3, 4,3 Гц, 1H), 4,00 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,18 (с, 1H), 2,11 (д, J=7,8 Гц, 2H), 1,93 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,55-1,34 (м, 4H), 1,12 (т, J=7,1 Гц, 3H)
Пример 22: Синтез N-(6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамида
2-Хлор-6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин (0,1 г, 0,305 ммоль), полученный в примере получения 3, и 3-фенилпропанамид (0,059 г, 0,397 ммоль), полученный в примере получения 5, использовали таким же образом, как в примере 1, с получением целевого продукта (выход: 52,1%).
m/z (M+H)+ рассчитано для C26H24N4O3: 440,50, найдено 441,1
Пример 23: Синтез 3-(4-(2-((6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин (0,070 г, 0,214 ммоль), полученный в примере получения 3, и трет-бутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,056 г, 0,194 ммоль), полученный в примере получения 10, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 74,4%).
1H-ЯМР (500 МГц, метанол-D4): δ 9,32 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,99-7,85 (1H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,28-7,23 (м, 1H), 7,23-7,16 (3H), 7,13 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,10-6,96 (м, 2H), 3,99 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,79 (с, 2H), 2,87 (с, 2H), 1,17 (с, 7H), 1,09 (т, J=6,9 Гц, 4H)
Пример 24: Синтез (R)-1-(2-((6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты
2-Хлор-6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин (0,070 г, 0,214 ммоль), полученный в примере получения 3, и этил (R)-1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксилат (0,048 г, 0,194 ммоль), использовали таким же образом, как в примере 1 и примере 3, с получением целевого продукта (выход: 20%).
1H-ЯМР (400 МГц, метанол-D4): δ 9,40 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,00 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,85 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,98 (т, J=7,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,61-4,32 (1H), 4,29-4,04 (1H), 3,94 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,26-3,01 (м, 2H), 2,41 (т, J=3,9 Гц, 1H), 2,08 (т, J=4,8 Гц, 1H), 1,87-1,68 (м, 2H), 1,52 (д, J=12,8 Гц, 1H), 1,04 (т, J=6,9 Гц, 3H)
Пример 25: Синтез 3-(3-(6-((6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин (0,140 г, 0,427 ммоль), полученный в примере получения 3, и трет-бутил 3-(3-(6-аминопиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,127 г, 0,388 ммоль), полученный в примере получения 12, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 16%).
1H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4) δ 9,40 (с, 1H), 8,57-8,44 (1H), 8,06 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,89-7,82 (м, 1H), 7,76 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=10,5, 7,8 Гц, 2H), 7,35 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,30-7,20 (м, 2H), 7,20-7,14 (м, 1H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,54 (с, 1H), 3,97 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,46 (с, 0H), 2,95 (с, 2H), 1,19 (с, 7H), 1,06 (т, J=6,9 Гц, 3H)
Пример 26: Синтез 2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин (0,08 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 4, и бензил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноат (0,079 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 14, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 2 примера получения 7, с получением целевого продукта (выход: 16%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,41 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,64 (кв, J=2,1 Гц, 2H), 7,48-7,38 (м, 1H), 7,30-7,09 (м, 6H), 6,97 (дд, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 4,19-4,11 (м, 2H), 3,01 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,46 (т, J=7,1 Гц, 3H)
Пример 27: Синтез 3-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин (0,08 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 4, и трет-бутил 3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,071 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 10, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 62%).
1H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,42 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,76-7,69 (м, 1H), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,43 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,23-7,10 (м, 6H), 6,97 (дд, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 4,18-4,07 (м, 2H), 3,72 (с, 2H), 2,85 (с, 2H), 1,49-1,41 (м, 3H), 1,19 (с, 6H)
Пример 28: Синтез 2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин (0,08 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 4, и трет-бутил 2-(4-(3-амино-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропаноат (0,075 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 13, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 56%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): δ 10,74 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,56-7,41 (м, 2H), 7,18 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 7,13-7,00 (м, 3H), 6,78-6,65 (м, 2H), 4,11 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,87-2,76 (м, 2H), 2,69 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,42 (с, 6H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H)
Пример 29: Синтез 3-(4-(1-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин (0,08 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 4, и трет-бутил 3-(4-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,078 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 15, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 59%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): δ 9,43 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,72-7,59 (м, 3H), 7,56 (с, 1H), 7,41 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,23-7,07 (м, 4H), 7,00-6,88 (м, 1H), 4,18-4,05 (м, 2H), 2,84 (с, 2H), 1,65 (с, 6H), 1,44 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,16 (с, 6H)
Пример 30: Синтез 2-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин (0,08 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 4, и трет-бутил 2-(4-(2-амино-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропаноат (0,072 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 16, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 35%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): δ 10,94 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,58-7,43 (м, 2H), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 3H), 7,07 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,20-4,07 (м, 2H), 3,66 (с, 2H), 1,45 (с, 6H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H)
Пример 31: Синтез (R)-1-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты
2-Хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин (0,08 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 4, и этил (R)-1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксилат (0,055 г, 0,222 ммоль), полученный в примере получения 11, использовали таким же образом, как в примере 1 и примере 3, с получением целевого продукта (выход: 20%) ).
1H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4): δ 9,36 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,96 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,77 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 2H), 6,41 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,48-4,29 (1H), 4,29-4,17 (1H), 4,13 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,35 (д, J=9,1 Гц, 1H), 3,23-2,96 (1H), 2,52-2,39 (1H), 2,07 (с, 1H), 1,80 (д, J=10,5 Гц, 2H), 1,57 (д, J=3,7 Гц, 1H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H)
Пример 32: Синтез 3-(3-(6-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты
2-Хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин (0,08 г, 0,244 ммоль), полученный в примере получения 4, и трет-бутил 3-(3-(6-аминопиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропаноат (0,072 г, 0,222 ммоль), полученный в примере получения 12, использовали таким же образом, как в примере 1 и на стадии 3 примера получения 11, с получением целевого продукта (выход: 26%).
1H-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-D4): δ 9,40 (с, 1H), 8,62-8,47 (1H), 7,91 (с, 1H), 7,86 (т, J=8,5 Гц, 2H), 7,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,76-7,59 (м, 2H), 7,58-7,43 (м, 2H), 7,43-7,27 (м, 3H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,13 (тд, J=5,1, 2,7 Гц, 2H), 4,22-4,10 (м, 2H), 2,96 (с, 2H), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,20 (с, 7H)
Пример 33: Синтез (1r,4r)-4-((2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоновой кислоты
2-Хлор-6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин (0,10 г, 0,305 ммоль), полученный в примере получения 4, и метил (1r,4r)-4-((2-аминопиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоксилат (0,084 г, 0,336 ммоль), полученный в примере получения 18, использовали таким же образом, как в примере 1 и примере 3, последовательно с получением целевого продукта (выход: 42,2%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): δ 10,09 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,26 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,55-7,43 (м, 2H), 7,16 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 6,36 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,96 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,24-2,05 (м, 3H), 1,93 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,56-1,37 (4H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H)
Экспериментальный пример: Измерение ингибирующего эффекта в отношении активности фермента DGAT2
Ингибирующий эффект в отношении активности фермента DGAT2 исследовали путем проведения следующего эксперимента с соединениями формулы (1) по настоящему изобретению.
1. Получение экспрессирующего вектора DGAT2
Для получения pBacPAK9-DGAT2, который представляет собой экспрессирующий вектор DGAT2, ген DGAT2 человека, амплифицированный с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), клонировали в сайты EcoR1 и Xho1 вектора pBacPAK9 (clonctech). Нуклеотидная последовательность праймеров, используемых в ПЦР, представляла собой прямой праймер 5' CTATAAATACGGATCCCGGGAATTCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGCTTAAGACCCTCATAGCCGCC и обратный праймер 5' TAAGCGGCCGCCCTGCAGGCCTCGAGTCAGTTCACCTCCAGGAC. Композиция реакционного раствора содержала 50 нг клона кДНК (OriGene), 200 мкМ dATP, dCTP, dTTP, dGTP, 200 нМ каждого праймера, 1 единицу Tag ДНК-полимеразы (Toyobo), 1x ПЦР-буфер, и конечный объем доводили до 20 мкл. Условия реакции денатурировали при 95°C в течение 5 минут, затем 30 раз при 94°C в течение 20 секунд, 60°C в течение 20 секунд и 72°C в течение 90 секунд с последующей реакцией при 72°C в течение 7 минут.
2. Экспрессия DGAT2 и получение мембранного белка
Рекомбинантный человеческий белок DGAT2 экспрессировали в клетках Sf-21, которые представляют собой клетки насекомых, с использованием бакуловирусной системы экспрессии BacPack (Clontech). Кратко способ получения выглядит следующим образом. Сначала экспрессирующий вектор pBacPAK9-DGAT2 трансфицировали ДНК вируса BacPAK6 (гидролиз Bsu36I) в клетки sf21 с использованием Bacfectin для получения рекомбинантного бакуловируса, экспрессирующего DGAT2. Полученный таким образом бакуловирус инфицировали клетками Sf-21 при 10 MOI (множественность заражения), и через 72 часа собирали инфицированные клетки насекомых и выделяли мембранные белки. Для разделения мембранных белков клеточный осадок растворяли в растворе сахарозы, содержащем 250 мМ сахарозы, 10 мМ Tris (pH 7,4), и 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), и затем гомогенизировали с помощью гомогенизатора Даунса, и супернатант отбирали путем центрифугирования при 600×g в течение 15 минут и центрифугировали при 100000×g в течение 1 часа, чтобы удалить супернатант, и оставшийся осадок ресуспендировали в 20 мМ буфере HEPES (pH 7,4). Полученный сверхэкспрессирующий мембранный белок DGAT2 распределяли по 100 мкл и хранили при -80°C до использования. Концентрацию белка определяли количественно с помощью набора для анализа белка BCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific).
3. Измерение ингибирующего эффекта в отношении активности фермента DGAT2
Анализ DGAT2 in vitro осуществляли с использованием планшета Phospholipid Flash Plate (PerkinElmer) на основе принципа SPA (сцинтилляционный анализ сближения). Сначала соединения, ингибирующие DGAT2, серийно разведенные в 5 раз от 3 нМ до 10 мкМ (конечная концентрация, 1% DMSO), смешивали в буферном растворе, содержащем 2 мкг DGAT2-мембранного белка, и 20 мМ HEPES, 20 мМ MgCl2, 1 мг/мл BSA, 50 мкМ 1,2 sn-олеоилглицерина (Sigma), помещали в 96-луночный flash-планшет (FlashPlate) и подвергали взаимодействию при 37°C в течение 20 минут, и затем 1 мкМ [14C] ole oil CoA (PerkinElmer, NEC651050UC) добавляли до конечного объема 100 мкл и далее подвергали взаимодействию при 37°C течение 15 минут. После завершения ферментативной реакции добавляли 100 мкл изопропанола, планшет герметично закрывали пленкой и медленно встряхивали на шейкере для планшетов. На следующий день измеряли амплифицированный сцинтилляционный сигнал (имп/мин) в Topcounter (Packard) для измерения степени образования [14C]-меченого триацилглицерина (ТГ) в качестве продукта реакции. Измеренное значение, когда соединение не обрабатывали, использовали в качестве положительного контроля, а измеренное значение для группы, получавшей соединение, рассчитывали как относительный % для измерения ингибирующего эффекта соединения на образование ТГ. Значение IC50, представляющее собой концентрацию соединения, которая ингибирует образование ТГ на 50%, определяли путем обработки значения ответа в зависимости от концентрации соединения с помощью кривой нелинейной регрессии с использованием PRISM (Graphpad Inc.).
В результате измерения ингибирующего эффекта на действие фермента DGAT2 для соединения формулы (1) конкретные значения IC50 отдельных соединений примеров были такими, как показано в таблице 1 ниже.
[Таблица 1] | |||||
Пример | IC50 (мкМ) | Пример | IC50 (мкМ) | Пример | IC50 (мкМ) |
1 | 0,035 | 12 | 0,17 | 23 | 0,061 |
2 | 0,027 | 13 | 0,33 | 24 | 7,4 |
3 | 3,4 | 14 | 3,1 | 25 | 0,45 |
4 | 0,29 | 15 | 0,013 | 26 | 0,021 |
5 | 0,011 | 16 | 0,021 | 27 | 0,0074 |
6 | 0,12 | 17 | 0,24 | 28 | 0,21 |
7 | 0,036 | 18 | 0,022 | 29 | 0,0067 |
8 | 1,8 | 19 | 0,43 | 30 | 0,25 |
9 | 0,16 | 20 | 3,9 | 31 | 9,2 |
10 | 0,019 | 21 | 1,2 | 32 | 0,07 |
11 | 0,37 | 22 | 2,1 | 33 | 3,4 |
Claims (48)
1. Соединение следующей формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
[Формула (1)]
,
где
A, D и Е, каждый независимо, представляют собой СН или N;
R1 представляет собой C1-C7 алкил, С3-С10 циклоалкил или галоген- C1-C7 алкил;
R2 представляет собой -G-J-L;
где G представляет собой -С(=O)- или прямую связь;
J представляет собой C1-C7 алкилен, С2-С7 алкенилен, С1-С7 алкилен-С6-С10 арилен, С2-С7 алкенилен-С6-С10 арилен, C1-C7 алкоксиен-С6-С10 арилен, С6-С10 арилен, 5-12-членный гетероарилен-5-12-членный гетероциклоалкилен, 5-12-членный гетероарилен-С6-С10 арилен или 5-12-членный гетероарилен-окси-C3-C10 циклоалкилен;
L представляет собой водород, галоген, амино, нитро, карбокси, карбокси- С1-С7 алкил, карбокси- C1-C7 алкокси, С3-С10 циклоалкил или С6-С10 арил;
где алкил, алкилен, карбоксиалкил, карбоксиалкокси или арил необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, C1-C7 алкила и C1-C7 алкокси; и
гетероциклоалкилен или гетероарилен включает 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 1, где соединение выбрано из следующей группы:
N-(6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамид;
метил 2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетат;
2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота;
2-(4-(3-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусная кислота;
метил 2-(4-(3-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропаноат;
этил 2-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-дифторацетат;
3-(4-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
(R)-1-(2-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
3-(3-(6-((6-(5-(2-этоксифенокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
N-(6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамид;
2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота;
2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)уксусная кислота;
2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;
2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил-2,2-дифторуксусная кислота;
3-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;
(Е)-2-(4-(3-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопро-1-фен-1-ил)фенил)-2-метилпропановая кислота;
3-(4-(1-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси-2-метилпропановая кислота;
2-(4-(2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)фенил)уксусная кислота;
(1R,4R)-4-((2-((6-(3-(2-этоксифенокси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоновая кислота;
N-(6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)-3-фенилпропанамид;
3-(4-(2-((6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
(R)-1-(2-((6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
3-(3-(6-((6-(6-(2-этоксифенокси)пиридин-2-ил)пиразин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенил)-2-метилпропановая кислота;
3-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
2-(4-(3-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;
3-(4-(1-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота;
2-(4-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)фенокси)-2-метилпропановая кислота;
(R)-1-(2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
3-(3-(6-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропановая кислота; и
(1R,4R)-4-((2-((6-(3-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)окси)циклогексан-1-карбоновая кислота.
3. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с диацилглицерол-ацилтрансферазой 2 (DGAT2), включающая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер по п. 1 или 2 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где заболевание, связанное с DGAT2, выбрано из группы, состоящей из жирового гепатоза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), диабета, ожирения, гиперлипидемии, атеросклероза и гиперхолестеринемии.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2020-0112843 | 2020-09-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2808433C1 true RU2808433C1 (ru) | 2023-11-28 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008143057A (ru) * | 2006-03-31 | 2010-05-10 | Новартис АГ (CH) | Новые соединения |
WO2010069504A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridin-4-ylurea derivatives as pde4 inhibitors |
WO2011031628A1 (en) * | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Schering Corporation | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
WO2013056679A1 (en) * | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd | Novel heteroaryl-amino derivatives |
KR101464429B1 (ko) * | 2012-03-16 | 2014-11-27 | 한국생명공학연구원 | 신규한 디아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 2 억제 물질 및 이의 이용 |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008143057A (ru) * | 2006-03-31 | 2010-05-10 | Новартис АГ (CH) | Новые соединения |
WO2010069504A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridin-4-ylurea derivatives as pde4 inhibitors |
WO2011031628A1 (en) * | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Schering Corporation | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
WO2013056679A1 (en) * | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd | Novel heteroaryl-amino derivatives |
KR101464429B1 (ko) * | 2012-03-16 | 2014-11-27 | 한국생명공학연구원 | 신규한 디아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 2 억제 물질 및 이의 이용 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6449482B2 (ja) | 縮合環誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用 | |
KR20210089195A (ko) | 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도 | |
KR102650118B1 (ko) | 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 바이아릴 유도체 및 이의 용도 | |
OA10794A (en) | Metalloproteinase inhibitors pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses and methods and intermediates useful for their preparation | |
US20200095217A1 (en) | Hydroxy formamide derivatives and their use | |
WO2015024448A1 (zh) | 苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用 | |
AU2014367283A1 (en) | Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway | |
JP7438602B2 (ja) | ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2抑制剤として有用な新規アミノアリール誘導体及びその使用 | |
RU2808433C1 (ru) | Новое биарильное производное, применяемое в качестве ингибитора диацилглицерол-ацилтрансферазы 2, и его применение | |
JP3901729B2 (ja) | エンドセリンアンタゴニストとしての置換されたフェニル化合物 | |
JP6199406B2 (ja) | ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤としての新規化合物 | |
CN103787992B (zh) | N,n-双取代苯并氮杂环-2-胺类化合物及其用途 | |
RU2799819C1 (ru) | Новое аминоарильное производное, пригодное в качестве ингибитора диацилглицеролацилтрансферазы 2, и его применение | |
RU2810064C1 (ru) | Новое амидное производное, используемое в качестве ингибитора диацилглицерол o-ацилтрансферазы 2, и его применение | |
EP4074701B1 (en) | Novel amide derivative useful as diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitor, and use thereof | |
WO2010060277A1 (zh) | 取代乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2023204292A1 (ja) | 化合物、アルデヒドデヒドロゲナーゼ2活性化剤、医薬組成物、並びに治療及び/又は予防薬 |