KR102650118B1 - 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 바이아릴 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 바이아릴 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(diacylglycerol acyltransferase 2, DGAT2) 억제제 활성을 나타내는 다음의 화학식 (1)로 표시되는 바이아릴 유도체 화합물, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다:
[화학식 (1)]

상기 화학식 (1)에서, A, D, E, R1 및 R2는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 바이아릴 유도체 및 이의 용도 {Novel Biaryl Derivatives and Their Use as Inhibitors against Diacylglycerol Acyltransferase 2}
본 발명은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(diacylglycerol acyltransferase 2, DGAT2) 억제제 활성을 나타내는 화학식 (1)로 표시되는 바이아릴 유도체 화합물, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
경제발전에 따른 생활수준의 향상, 인스턴트 음식물의 잦은 섭취 및 육식 위주의 식생활 변화는 체내에 과다한 열량 에너지의 축적을 유발하였다. 이러한 현대인의 식생활 변화는 운동부족으로 인한 열량 에너지 소모의 감소까지 더해짐에 따라 비만증, 고지혈증, 당뇨병, 심혈관 질환, 관상동맥질환 등의 대사성 질환 유병률이 심각한 수준에 이르게 되었다. 특히, 비만은 현재 빠르게 증가하고 있는 질병 중의 하나로서 당뇨와 같은 대사성 질환의 원인이 되는 것으로 보고되고 있으며, 비만의 주원인이 되는 중성지방의 생합성 경로에 관여하는 효소들의 기능 조절을 통한 대사성 질환 치료제 개발이 주목받고 있다.
트리글리세라이드(triglycerides, TG)와 같은 중성지방은 생체 내에서 에너지원으로 저장기능에 있어서 매우 중요한 역할을 하지만, 장기나 조직에 과잉으로 축척 되면 비만, 고중성지방증, 지방간 등을 야기시켜 당뇨, 동맥경화, 대사이상 및 장기의 기능저하 등의 심각한 질병을 유발한다. 이러한 트리글리세라이드의 생합성에 있어서 결정적인 효소인 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제는 포유동물의 다양한 조직에서 발견되며, 중성지방 합성의 주경로인 글리세롤 포스페이트(glycerol phosphate) 경로의 마지막 단계에서 디아실글리세롤(diacylglycerol)의 하이드록실기에 지방산 아실코에이(fatty acyl-CoA)를 결합시켜 TG를 합성하는 효소이다. 현재 2가지 이소체(isoform)인 DGAT1 및　DGAT2가 알려져 있는데, 이들의 생화학적 기능은 유사하지만 DGAT1은 소장과 지방조직에서, 그리고　DGAT2는 간과 지방조직에서 주로 발현되는 차이점이 있으며, 이들이 속해 있는 유전자 군도 DGAT1은 ACAT 패밀리,　및 DGAT2는 MGAT 패밀리로 서로 달라 TG 생합성에 대한 역할 역시 다를 것으로 예상되었다.
동물실험을 포함한 여러 연구에서, 생체 내 TG의 생합성에　DGAT2가 주로 기여하는 것으로 나타났다.　DGAT2　녹아웃(knockout) 생쥐는 TG를 거의 합성하지 못하고 비정상적인 피부층으로 인해서 태어난 후 얼마 지나지 않아서 죽게 되는 것과는 달리, DGAT1 녹아웃 생쥐는 TG 수준이 약간만 감소하고 생쥐의 생존에는 문제가 없음을 보여준 바 있다(Stone SJ 등, 2000. Nat. Genet. 25: 87-90). 또한, 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO)를 이용해 지방간 동물모델에서 DGAT1 또는　DGAT2의 발현양을 감소시켜본 결과 오직　DGAT2의 양을 감소한 경우에만 지방간 증상이 완화되고 간에서의 포도당 생성률이 현저히 감소되었다(Choi CS 등. 2007. Hepatology. 45: 1366-74).
이의 기반이 되는 분자 메카니즘에 대해서는 완전히 밝혀진 바 없으나, DGAT2의 억제가 스테롤 조절 요소-결합 단백질 1c(sterol regularoty element-binding proteins 1c, SREBP1c) 및 스테아로일 CoA-데새투라제1(strearoyl CoA-desaturase 1, SCD1)을 비롯한 지질생성에 수반되는 단백질을 코딩하는 다중 유전자의 발현을 하향-조절하는 것으로 생각되었다. 동시에, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1(carnitine palmitoyl transferase 1, CPT1)과 같은 유전자가 증가되는 것으로부터 산화 경로가 유도되는 것으로 생각되었다. 이러한 변화는 결국 간성 DAG 및 TAG 지질 수준의 감소, 및 이에 따른 간에서의 개선된 인슐린 반응성을 유도한다. 또한, DGAT2의 억제는 간성 VLDL TAG 분비를 억제시키고, 순환 콜레스테롤 수준을 감소시켰다. 최종적으로 혈장 아포지단백질 B(APOB) 수준이 억제되는데, 이는 새로이 합성되는 APOB 단백질의 지질화에 있어서 감소된 TAG의 공급에 기인한 것으로 생각되었다. 즉, DGAT2가 억제되는 경우 혈당 조절 및 혈장 콜레스테롤 프로파일 모두에 유익한 효과가 나타났으므로, 이는 DGAT2 억제가 대사 질환의 치료에 응용될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 목적은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제2(diacylglycerol acyltransferase 2, DGAT2) 억제제 활성을 나타내는 화학식 (1)로 표시되는 신규한 바이아릴 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 바이아릴 유도체 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 포함하는, DGAT2와 관련된 대사성 질환의 치료용 약제학적 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 사용하여 종래의 화합물에 비하여 물리적, 화학적 특성을 개선함으로써 질환 동물모델에서의 효능 개선뿐만 아니라 대상의 DGAT2와 관련된 대사성 질환을 개선된 효능 및 복용 편의를 제공하며 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다:
[화학식 (1)]
상기 화학식 (1)에서,
A, D 및 E는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이며;
R2는 -G-J-L이고;
여기서 G는 -C(=O)- 또는 직접결합이며;
J는 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌-아릴렌, 알케닐렌-아릴렌, 알콕시렌-아릴렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌-헤테로사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌-아릴렌 또는 헤테로아릴렌-옥시-사이클로알킬렌이고;
L은 수소, 할로, 아미노, 니트로, 카르복시(-COOH), 카르복시알킬, 카르복시알콕시, 사이클로알킬 또는 아릴이며;
상기 알킬, 알킬렌, 카르복시알킬, 카르복시알콕시 또는 아릴은 임의로 치환될 수 있고, 치환기는 하이드록시, 할로, 알킬 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상이며;
상기 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성질체, R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 (1)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성질체를 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 화학식 (1)의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 나타낸다.
용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로서, 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알킬렌, 또는 C1-C7 알킬 또는 C1-C7 알킬렌이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 아세틸렌, 비닐, 트리플루오로메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알케닐" 또는 "알케닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소로서, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알케닐렌, 또는 C2-C7 알케닐 또는 C2-C7 알케닐렌이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알케닐은 비닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐, 또는 이소부테닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬"은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-C10 사이클로알킬이 바람직하다. 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥신일 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 “아릴” 또는 “아릴렌”은 방향족 탄화수소를 의미하며, 바람직하게는 C5-C12 아릴 또는 C5-C12 아릴렌, 더 바람직하게는 C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴렌이다. 예를 들어 상기 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 “헤테로아릴” 또는 “헤테로아릴렌”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 단일 또는 융합고리환을 이루는 3 내지 12원, 더 바람직하게는 5 내지 12원 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들어 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 3,4-다이하이드로아이소퀴놀릴, 티아졸로피리딜, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 2,3-다이하이드로티오펜, 2,3-다이하이드로인돌, 벤조[1,3]다이옥산, 크로만, 싸이오크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 4H-벤조[1,3]다이옥신, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 “헤테로사이클로알킬” 또는 “헤테로사이클로알킬렌”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고 단일 또는 융합고리환을 이루는 부분적 또는 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미하며, 3 내지 12원 또는 5 내지 12원이 바람직하다. 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오푸란 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 (1)에서
A, D 및 E는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 C1-C7 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 할로-C1-C7 알킬이며;
R2는 -G-J-L이고;
여기서 G는 -C(=O)- 또는 직접결합이며;
J는 C1-C7 알킬렌, C2-C7 알케닐렌, C1-C7 알킬렌-C6-C10 아릴렌, C2-C7 알케닐렌-C6-C10 아릴렌, C1-C7 알콕시렌-C6-C10 아릴렌, C6-C10 아릴렌, 5 내지 12원 헤테로아릴렌-5 내지 12원 헤테로사이클로알킬렌, 5 내지 12원 헤테로아릴렌-C6-C10 아릴렌 또는 5 내지 12원 헤테로아릴렌-옥시-C3-C10 사이클로알킬렌이고;
L은 수소, 할로, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르복시-C1-C7 알킬, 카르복시-C1-C7 알콕시, C3-C10 사이클로알킬 또는 C6-C10 아릴이며;
상기 알킬, 알킬렌, 카르복시알킬, 카르복시알콕시 또는 아릴은 임의로 치환될 수 있고, 치환기는 하이드록시, 할로, C1-C7 알킬 및 C1-C7 알콕시로부터 선택되는 1 내지 4개이며;
상기 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물 중 대표적인 것에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
N-(6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)-3-페닐프로판아미드;
메틸 2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트;
2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산;
2-(4-(3-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세트산;
메틸 2-(4-(3-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트;
에틸 2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이플루오로아세테이트;
3-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-1-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산;
3-(3-(6-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)-3-페닐프로판아미드;
2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산;
2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세트산;
2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐-2,2-다이플루오로아세트산;
3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산;
(E)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)-2-메틸프로판산;
3-(4-(1-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시-2-메틸프로판산;
2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산;
(1r, 4r)-4-((2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥산-1-카복실산;
N-(6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)-3-페닐프로판아미드;
3-(4-(2-((6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-1-(2-((6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산;
3-(3-(6-((6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
2-(4-(3-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산;
3-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
2-(4-(3-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
3-(4-(1-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
2-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판산;
(R)-1-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산
3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산; 및
(1r, 4r)-4-((2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥산-1-카복실산.
본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 (1) 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 (1) 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 하기 반응식 1의 방법에 따라 화합물 (2)에 치환된 아민기를 직접 도입하여 화학식 (1)의 화합물을 제조하거나 화합물 (2)에 보호된 아민을 도입하고 보호기를 제거한 후 만들어진 화합물 (3)에 아미드화 반응을 통하여 원하는 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
화합물 (2)는 하기 반응식 2의 방법에 따라 2-에톡시페놀을 출발물질로 하여 제조할 수 있다.
[반응식 2]
또한, 화합물 (3)은 하기 반응식 3의 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 3]
화학식 (4)의 화합물 중 아미드 유도체들은 적당한 산으로부터 티오닐 클로라이드나 옥살릴 클로라이드 처리 후 암모니아수로 처리하여 얻을 수 있으며 일례로 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)벤조에이트는 하기 반응식 4의 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (4)의 화합물 중 아민 유도체들은 다이옥사보롤란 핵심 중간체와 다양한 종류의 클로로 아릴 화합물의 교차 커플링 반응을 통해 얻어진 화합물에 아미노기를 도입하여 아미노 아릴 중간체들을 합성하였다. 일례로 에틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아세테이트는 하기 반응식 5의 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 4]
[반응식 5]
본 명세서의 제조방법에서 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다.
상기 방법을 통해 얻어진 화학식 (1)의 화합물은 반응 생성물로부터 재결정화, 이온영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질 또는 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 (1)의 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 저해 효과를 갖는다. 이에 따라 본 발명은 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 DGAT2 관련된 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 생체 내에서 목적한 바에 따라 화학식 (1)의 화합물로 전환되는 다양한 형태의 전구약물(prodrug)들도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료할 수 있는 DGAT2 관련된 질환은 예를 들면, 지방간, 비알콜성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 당뇨병, 비만, 고지혈증, 죽상(아테롬성) 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 활성 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 (1)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 당뇨병 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따라 결정된다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.3 내지 500 ㎎ 범위가 통상적이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)로 표시되는 신규한 바이아릴 유도체 화합물은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2)를 억제함으로써 DGAT2와 관련된 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 (1)로 표시되는 신규한 바이아릴 유도체 화합물은 증가된 친유성(lipophilicity) 및 간선택성(liver selectivity)을 보임으로써 간에서의 노출 증가를 통한 효능 개선뿐만 아니라, 질환 동물모델 및 임상에서 반감기가 상대적으로 길어져 환자들의 복용 편의의 장점을 기대할 수 있다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서, M은 몰 농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다. 또한 본 명세서의 반응식, 제조예 및 실시예에서 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다:
DCM: 다이클로로메탄
DIPEA: N, N-다이아이소프로필에틸아민
DMF: N, N-다이메틸포름아미드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
NMP: N-메틸피롤리돈
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2: [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 복합체 (1:1)
TEA: 트라이에틸아민
THF: 테트라하이드로퓨란
PyBroP: 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
제조예 1: 2-클로로-6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진의 합성
단계 1: 3-브로모-5-(2-에톡시페녹시)피리딘의 합성
0℃에서 NMP (100 ml)에 60% 함량의 소듐하이드라이드 (1.82 g, 46 mmol)를 넣고 질소 존재하에서 2-에톡시페놀 (6.1 g, 44 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응용액을 상온에서 1시간 교반시킨 후 3,5-다이브로모피리딘 (7.2 g, 30.4 mmol)을 적가하고 150℃에서 72시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 상온으로 식히고 물 (120 ml)로 희석하고 5N 수산화나트륨 수용액 (15 ml)을 넣고 에테르로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조 후 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 19.5%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.87 (m, 2H), 4.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2: (5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)보론산의 합성
단계 1에서 수득한 3-브로모-5-(2-에톡시페녹시)피리딘 (1.74 g, 5.92 mmol)과,
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란) (2.25 g, 8.87 mmol, 1.5eq), 아세트산칼륨 (2.32 g, 23.66 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (48 mg, 0.06 mmol)을 톨루엔 (30 mL)에 넣고 120℃에서 12시간 동안 환류교반하였다. 반응이 완결된 후 셀라이트 패드로 필터하고 톨루엔으로 세척 후 감압하에서 용매를 제거하고 별도의 정제과정 없이 다음 반응으로 진행하였다.
m/z (M+H)+ calculated for C13H14BNO4: 259.0, found 260.1
단계 3: 2-클로로-6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진의 합성
단계 2에서 수득한 (5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)보론산 (1.53 g, 5.92mmol)과 2,6-다이클로로피라진 (0.97 g, 6.5mmol, 1.1eq), 탄산나트륨 (1.25g, 11.81mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (48 mg, 0.06mmol)을 1,4-다이옥산 (20 mL)/물 (1 ml)에 넣고 120℃에서 12시간 동안 환류교반하였다. 반응이 완결된 후 셀라이트 패드로 필터하고 톨루엔으로 세척 후 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(두단계 수율 39%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.90 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, j = 4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 1.24 (t, 3H)
제조예 2: 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진의 합성
단계 1: 1-(3-브로모페녹시)-2-에톡시벤젠의 합성
2-에톡시페놀 (4.33 g, 31.4 mmol), 1-브로모-3-아이오도벤젠 (6 ml, 47.1 mmol), 염화구리(I) (1.553 g, 15.69 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵타디온 (1.310 ml, 6.27 mmol) 및 세슘 카보네이트 (10.22 g, 31.4 mmol)를 NMP 70 ml에 녹이고 120℃로 가열하였다. 16시간 교반하여준 다음 상온으로 식혀주었다. 1N 염산 수용액으로 반응을 종결시킨 다음 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1:5)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 96%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ: 7.14-7.12 (m, 3H), 7.04-7.03 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.03 (q, 2H, J = 7.35 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.03 Hz)
단계 2: 2-(3-(2-에톡시페녹시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란의 합성
단계 1에서 수득한 1-(3-브로모페녹시)-2-에톡시벤젠 (1.74 g, 5.94 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란) (2.26 g, 8.90 mmol, 1.5 eq), 아세트산칼륨 (2.33 g, 23.74 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (48 mg, 0.06 mmol)을 톨루엔 (30 mL)에 넣고 120℃에서 12시간 동안 환류교반하였다. 반응이 완결된 후 셀라이트 패드로 필터하고 톨루엔으로 세척한 다음 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 45%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.48 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.94 ~ 7.03 (m, 4H), 4.06 (q, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.28 (t, 3H)
단계 3: 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진의 합성
단계 2에서 수득한 2-(3-(2-에톡시페녹시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란 (0.9 g, 2.65 mmol), 2,6-다이클로로피라진 (0.43 g, 2.91 mmol, 1.1 eq), 탄산나트륨 (0.56 g, 5.29 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)을 1,4-다이옥산 (20 mL)/물 (1 ml)에 넣고 120℃에서 12시간 동안 환류교반하였다. 반응이 완결된 후 셀라이트 패드로 필터하고 톨루엔으로 세척한 다음 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 75%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.95 (t, 1H), 4.05 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
제조예 3: 2-클로로-6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진의 합성
2-에톡시페놀 (1.5 g, 10.86 mmol)과 2,6-다이브로모피리딘 (3.86 g, 16.28 mmol)을 사용하여 제조예 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 44.9%).
m/z (M+H)+ calculated for C17H14ClN3O2: 327.77, found 328.0
제조예 4: 2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진의 합성
단계 1: 3-에톡시피리딘 1-옥사이드의 합성
3-에톡시피리딘 (1.683 g, 13.67 mmol)을 DCM (32.5 mL)에 녹인 다음 m-클로로퍼옥시벤조산 (3.07 g, 17.77 mmol)을 10℃에서 넣고 상온에서 22시간 동안 교반하였다. 싸이오황산 나트륨을 첨가한 다음 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 DCM으로 추출하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 87%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
단계 2: 2-(3-브로모페녹시)-3-에톡시피리딘의 합성
단계 1에서 얻은 3-에톡시피리딘 1-옥사이드 (825 mg, 5.93 mmol)와 3-브로모페놀 (1.02 g, 5.93 mmol)을 THF (19 mL)에 녹인 후 DIPEA (3.83 mL, 21.94 mmol)와 PyBroP (3.59 g, 7.71 mmol)을 넣고 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압하에서 농축한 다음 DCM으로 희석하고 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에서 유기 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 88%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.73 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 3.4, 1.8 Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.82-6.66 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (td, J = 7.1, 4.6 Hz, 3H)
단계 3: 2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진의 합성
단계 2에서 수득한 2-(3-브로모페녹시)-3-에톡시피리딘 (1.54 g, 5.24 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 2 및 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 24.4%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 5: 3-페닐프로판아미드의 합성
암모니아수 (189 mL)에 THF (46 mL)에 녹인 3-페닐프로파노일 클로라이드 (4.5 ml, 30.3 mmol)를 0℃에서 적가한 후 1시간 교반하였다. 감압하에서 유기용매를 제거하고 물로 묽힌 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 100%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 3H), 5.44 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
제조예 6: 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)아세테이트의 합성
단계 1: 다이메틸 2,2'-(1,4-페닐렌)다이아세테이트의 합성
0℃에서 메탄올 (20 mL)에 아세틸 클로라이드 (2.9 mL, 40.8 mmol)를 천천히 적가하였다. 이어 1,4-페닐렌다이아세트산 (4.0 g, 20.6 mmol)을 녹이고 5시간동안 환류 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 상온으로 식히고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 반응물을 에틸아세테이트 100 mL로 묽힌 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시킨 후 감압하에서 유기용매를 제거하여 원하는 생성물을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 2H)
단계 2: 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)아세트산의 합성
단계 1에서 수득한 다이메틸 2,2'-(1,4-페닐렌)다이아세테이트 (4.58 g, 20.6 mmol)를 THF(30 mL)과 메탄올 (10 mL)에 녹이고 2N 수산화나트륨 10 mL를 천천히 적가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 감압하에서 유기용매를 제거하고 물로 묽힌 후 2N 염산용액으로 산성화시켰다. 에틸아세테이트로 추출 후 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 재결정을 통하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 30%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.25 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.62 (2H), 3.61 (s, 2H)
단계 3: 메틸 2-(4-카바모일페녹시)-2-메틸프로판오에이트의 합성
단계 2에서 수득한 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)아세트산 (1.0 g, 4.8 mmol)을 디클로로메탄 30 mL에 녹이고 티오닐 클로라이드 (0.7 ml, 9.6 mmol)를 상온에서 천천히 적가하였다. 상온에서 4시간동안 교반후 감압하에서 유기용매를 제거하고 THF 5 mL에 녹인 후 25% 암모니아 수용액에 0℃에서 천천히 적가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 74%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ7.42 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 4H), 6.83 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.30 (s, 2H)
제조예 7: 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)아세테이트의 합성
단계 1: tert -뷰틸 ( E )-3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)아크릴레이트의 합성
메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (16.4 g, 71.56 mmol), tert-뷰틸 아크릴레이트 (18.0 g, 143.0 mmol) 및 트리에틸아민 (50 mL, 0.35 mol)을 디메틸포름아미드 200 mL에 녹이고 질소 버블링을 통해 용존산소를 제거한 후 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드 (2.5 g, 3.58 mmol)를 적가하고 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에서 유기용매를 제거하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 소금물로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시킨 후 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 79%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)프로판오에이트의 합성
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 (E)-3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)아크릴레이트 (5.0 g, 18.0 mmol)를 메탄올 50 mL에 녹이고 팔라튬 착콜 (0.5 g, 0.452 mmol)을 적가한 후 수소풍선을 이용하여 환원반응을 진행하였다. 반응이 완결된 것을 확인하고 셀라이트 패드로 필터한 후 감압하에서 유기용매를 제거하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 93%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.17 (dd, J = 18.3, 7.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
단계 3: 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)프로판산의 합성
단계 2에서 수득한 tert-뷰틸 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)프로판오에이트 (4.67 g, 16.8 mmol)를 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액 100 mL에 녹이고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것을 확인 후 감압하에서 유기용매를 제거하고 재결정을 통하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 100%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ9.58 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 19.0, 7.9 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H)
단계 4: 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)아세테이트의 합성
단계 3에서 수득한 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)프로판산 (3.73 g, 16.8 mmol)을 이용하여 제조예 6의 단계 3과 유사한 방법으로 아미드화 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 65%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.18 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 5.41 (s, 2H), 3.66 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.02-2.87 (2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
제조예 8: 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐-2-메틸프로판오에이트의 합성
단계 1: tert -뷰틸 ( E )-3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)아크릴레이트의 합성
메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판오에이트 (1.0 g, 3.89 mmol)와 tert-뷰틸 아크릴레이트 (0.98 g, 7.8 mmol)를 이용하여 제조예 7의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 79%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.56 (dd, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 7.51-7.42 (2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 15.9, 4.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 4.9 Hz, 9H)
단계 2: 메틸 2-(4-(3-( tert -뷰톡시)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트의 합성
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 (E)-3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)아크릴레이트 (0.93 g, 3.06 mmol)를 이용하여 제조예 7의 단계 2와 유사한 방법으로 환원반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 96%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.23 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)
단계 3: 3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)프로판산의 합성
단계 2에서 수득한 메틸 2-(4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.90 g, 2.92 mmol)를 이용하여 제조예 7의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 96%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03-2.84 (2H), 2.82-2.55 (2H), 1.56 (s, 6H)
단계 4: 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트의 합성
단계 3에서 수득한 3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)프로판산 (0.7 g, 2.8 mmol)을 이용하여 제조예 6의 단계 3과 유사한 방법으로 아미드화 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 99%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.25 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00-2.90 (2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 4.3 Hz, 6H)
제조예 9: 2-(4-(2-에톡시-1,1-다이플루오로-2-옥소에틸)페닐)아세트산의 합성
단계 1: tert -뷰틸 2-(4-아이오도페닐)아세테이트의 합성
2-(4-아이오도페닐)아세트산 (13.0 g, 49.6 mmol)에 tert-뷰탄올 (130 mL)을 첨가하고 투명해질 때까지 질소 버블링 하며 교반하였다. 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (10.83 g, 49.6 mmol)를 첨가하고 녹을 때까지 교반하여 준 다음, 4-다이메틸아미노피리딘 (6.06 g, 49.6 mmol)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기용매를 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 9)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 68.9%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.63 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)
단계 2: 에틸 2-(4-(2-( tert -뷰톡시)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이플루오로아세테이트의 합성
단계 1에서 얻은 tert-뷰틸 2-(4-아이오도페닐)아세테이트 (8.4 g, 26.4 mmol)와 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트 (5.36 g, 26.4 mmol)를 DMSO (80 mL)에 녹인 활성화된 구리 가루 (4.37 g, 68.6 mmol)에 첨가하였다. 60℃에서 12시간 동안 교반한 다음 얼음과 염화암모늄 수용액에 부어주고 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 수용액과 소금물로 씻어준 다음 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 9)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 60%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (t, J = 8 Hz, 3H)
단계 3: 2-(4-(2-에톡시-1,1-다이플루오로-2-옥소에틸)페닐)아세트산의 합성
단계 2에서 얻은 에틸 2-(4-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이플루오로아세테이트 (5 g, 15.91 mmol)을 DCM (10 mL)에 녹인 다음 DCM (50 mL)에 녹인 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고 감압 하에 용매를 제거한 후 추가적인 정제 없이 원하는 생성물을 얻었다(수율 100%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.58 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H)
제조예 10: tert -뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트의 합성
단계 1: 2-(4-(3- tert -뷰톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)페닐)아세트산의 합성
다이아이소프로필아민 (14.0 ml, 98 mmol)을 무수의 테트라하이드로퓨란 (164 mL) 넣고 -78℃에서 2.5 M n-뷰틸리튬 (39.3 ml, 98 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 용액은 같은 온도에서 20분 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 올리고 10분 동안 교반한 뒤에 다시 -78℃로 낮추고 10분 동안 교반하였다. 반응 용액에 무수의 테트라하이드로퓨란 (163 mL)에 용해되어 있는 tert-뷰틸 아이소뷰티레이트 (14.16 g, 98 mmol)를 적가하였다. 반응 용액은 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 무수의 테트라하이드로퓨란 (163 mL)에 용해되어 있는 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산 (7.5 g, 32.7 mmol)에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 상온으로 온도를 올리고 20분 동안 교반하였다. 반응 용액에 1N 염산 수용액 (100 mL)을 가해 반응을 종결하였고, 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(메탄올 : 다이클로로메테인 = 1 : 9)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 92%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.63-1.40 (m, 9H), 1.18-1.06 (6H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트의 합성
단계 1에서 수득한 2-(4-(3-tert-뷰톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)페닐)아세트산 (6.82 g, 23.33 mmol)을 이용하여 제조예 6의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 52.7%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.20-7.09 (m, 4H), 5.33 (d, J = 36.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.11 (s, 6H)
제조예 11: 에틸 ( R )-1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트의 합성
단계 1: 에틸 ( R )-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트의 합성
2,4-다이클로로피리미딘 (0.5 g, 3.36 mmol)을 에탄올 (6.71 mL)에 녹인 다음 에틸 (R)-피페리딘-3-카복실레이트 (0.621 mL, 4.03 mmol)와 TEA (0.187 mL, 1.343 mmol)를 넣어주었다. 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 86%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51-4.11 (m, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.67-2.46 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 3H)
단계 2: 에틸 ( R )-1-(2-(( tert -뷰톡시카보닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트의 합성
단계 1에서 수득한 에틸 (R)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.78 g, 2.89 mmol), tert-뷰틸 카바메이트 (0.407 g, 3.47 mmol), 세슘 카보네이트 (2.36 g, 7.23 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (0.201 g, 0.347 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.265 g, 0.289 mmol)을 1,4-다이옥세인 50 mL에 녹인 후 교반 상태에서 질소 버블링을 통해 용존산소를 제거한 후 밀폐 용기 내에서 외부 공기 유입을 차단시켰다. 반응물은 145℃에서 6시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 11.8%).
m/z (M+H)+ calculated for C17H26N4O4: 350.42, found 351.2
단계 3: 에틸 ( R )-1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트의 합성
단계 2에서 수득한 에틸 (R)-1-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.120 g, 0.342 mmol)를 DCM (3 mL)에 녹인 다음 DCM에 녹인 트라이플루오로아세트산 (0.3 mL)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 DCM에 녹여 물로 씻어 주었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 58.3%).
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D): δ7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.49-6.21 (1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.43-3.30 (1H), 3.30-3.16 (1H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
제조예 12: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트의 합성
단계 1: tert -뷰틸 3-(3-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트의 합성
1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (20.0 g, 80 mmol)을 이용하여 제조예 10의 단계 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 77%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.37-7.30 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.13 (s, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐-프로파노에이트의 합성
단계 1에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (19.3 g, 61.6 mmol), 4,4,4,4,5,5,5,5-옥타메틸-2,2-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (18.78 g, 73.9 mmol), 포타슘 아세테이트 (18.14 g, 185 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2.52 g, 3.08 mmol)를 1,4-다이옥세인 616 mL에 녹인 후 교반 상태에서 질소 버블링을 통해 용존 산소를 제거한 후 밀폐 용기 내에서 외부 공기 유입을 차단시켰다. 반응물은 110℃에서 16시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 69.8%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.72-7.55 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 12H), 1.13 (s, 6H)
단계 3: tert -뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)-페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트의 합성
6-클로로피리딘-2-아민 (5.53 g, 43 mmol)과 단계 2에서 합성한 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐-프로파노에이트 (15.5 g, 43 mmol), 2 M 소듐 카보네이트 수용액 (64.5 ml, 129 mmol) 및 비스(트라이페닐포스피노)다이클로로팔라듐 (3.02 g, 4.30 mmol)을 다이메톡시에테인 358 mL에 녹인 후 교반 상태에서 질소 버블링을 통해 용존 산소를 제거한 후 밀폐 용기 내에서 외부 공기 유입을 차단시켰다. 반응물은 100℃에서 16시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 41.6%).
m/z (M+H)+ calculated for C20H26N2O2: 326.44, found 327.2
제조예 13: tert -뷰틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판오에이트의 합성
단계 1: tert -뷰틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판오에이트의 합성
메틸 3-(4-하이드록시페닐)프로판오에이트 (2.17 g, 12.04 mmol), 마그네슘설페이트 (0.29 g, 2.41 mmol) 및 포타슘카보네이트 (6.66 g, 48.2 mmol)를 DMF (30.1 mL)에 녹이고 tert-뷰틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트 (9.40 g, 42.1 mmol)를 추가로 넣었다. 반응 혼합액은 75℃에서 16시간 동안 교반한 뒤에 상온으로 냉각하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 62%).
단계 2: 3-(4-((1-( tert -뷰톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)프로판산의 합성
tert-뷰틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (2.4 g, 7.44 mmol)를 THF (15 mL)와 메탄올 (15 mL)에 녹이고 1N 수산화나트륨 (15 mL)을 추가로 넣고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액은 염산 수용액을 사용하여 산성화 시키고 에틸아세테이트를 가해 추출하고 소금물로 씻어주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압하에서 유기 용매를 제거하였다(수율 100%).
단계 3: tert -뷰틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판오에이트의 합성
3-(4-((1-(tert-뷰톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)프로판산 (2.30 g, 7.46 mmol)을 DCM (37 mL)에 녹이고 옥살릴 클로라이드 (1.31 mL, 14.92 mmol) 및 DMF (0.058 mL, 0.75 mmol)를 상온에서 추가로 넣어주었다. 반응 혼합액은 상온에서 30분 동안 교반하고 감압하에서 용매를 제거한 뒤에 THF (19 mL)를 넣어주었다. 온도를 0℃로 낮추고 25% 수산화암모늄 (8.71 mL, 224 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합액은 감압 하에서 유기 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트를 가해 추출하고 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시키고 감압하에서 유기 용매를 제거하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 87 %).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.11-7.01 (m, 2H), 6.77 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.43 (s, 9H)
제조예 14: 벤질 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트의 합성
2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판산 (5.00 g, 20.57 mmol)과 벤질 브로마이드 (4.22 g, 24.68 mmol)를 제조예 13의 단계 1, 제조예 7의 단계 1, 단계 3 및 단계 4와 유사한 방법을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 60%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.66-7.59 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.47-6.40 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
제조예 15: tert -뷰틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트의 합성
단계 1: tert -뷰틸 3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트의 합성
메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (5.40 g, 19.91 mmol)와 tert-뷰틸 아이소뷰티레이트 (3.45 g, 23.90 mmol)를 제조예 10의 단계 1과 유사한 방법으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 78%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (s, 6H)
단계 2: tert -뷰틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트의 합성
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.50 g, 1.50 mmol)를 제조예 13의 단계 2 및 단계 3과 유사한 방법을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 76%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (s, 6H)
제조예 16: tert -뷰틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판오에이트의 합성
메틸 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (2.00 g, 12.04 mmol)와 tert-뷰틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트 (9.40 g, 42.1 mmol)를 사용하여 제조예 13과 유사한 방법을 이용하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 54%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.12 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 2H), 6.83 (td, J = 5.7, 3.7 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 26.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.57-1.50 (m, 6H), 1.45-1.37 (m, 9H)
제조예 17: 에틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아세테이트의 합성
에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (27.6 g, 114 mmol)를 이용하여 제조예 12의 단계 2, 단계 3, 제조예 11의 단계 2 및 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 17.2%).
m/z (M+H)+ calculated for C14H15N3O2: 257.29, found 258.1
제조예 18: 메틸 (1 r ,4 r )-4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트의 합성
단계 1: 메틸 (1 r ,4 r )-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복실레이트의 합성
(1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복실산 (0.300 g, 2.081 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고 황산 (0.017 mL, 0.312 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음 감압 하에서 유기 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 100%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 5.16-5.05 (1H), 3.73-3.62 (m, 3H), 2.35 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 12.8, 3.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.49 (ddd, J = 23.0, 12.7, 3.5 Hz, 2H)
단계 2: 메틸 (1 r ,4 r )-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트의 합성
2,4-다이클로로피리미딘 (0.28 g, 1.91 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹인 다음 단계 1에서 수득한 메틸 (1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.33 g, 2.10 mmol)와 세슘 카보네이트 (2.56 g, 4.78 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반한 후에 다이에틸 에테르로 희석시키고 물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시킨 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 39.8%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 5.16-5.05 (1H), 3.73-3.62 (m, 3H), 2.35 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 12.8, 3.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.49 (ddd, J = 23.0, 12.7, 3.5 Hz, 2H)
단계 3: 메틸 (1 r ,4 r )-4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 수득한 메틸 (1r,4r)-4-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.21 g, 0.76 mmol)를 이용하여 제조예 11의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 69%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.98 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.68 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 5H), 2.44-2.26 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.41 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H)
실시예 1: N -(6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)-3-페닐프로판아미드의 합성
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진 (0.1 g, 0.305 mmol), 제조예 5에서 얻은 3-페닐프로판아미드 (0.055 g, 0.366 mmol), 세슘 카보네이트 (0.249 g, 0.763 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (21 mg, 0.037 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (28 mg, 0.031 mmol)을 1,4-다이옥산 15 mL에 녹인 후 교반 상태에서 질소 버블링을 통해 용존산소를 제거한 후 밀폐 용기 내에서 외부 공기 유입을 차단시켰다. 반응물은 110℃에서 16시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압하에서 유기용매를 제거한 후, 에틸아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 67%).
m/z (M+H)+ calculated for C26H24N4O3: 440.50, found 441.1
실시예 2: 메틸 2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트의 합성
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진 (0.32 g, 0.976 mmol), 제조예 6에서 얻은 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)아세테이트 (0.243 g, 1.172 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 22.6%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (4H), 7.17 (1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 3.99 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 1.19 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
실시예 3: 2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산의 합성
실시예 2에서 얻은 메틸 2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트 (110 mg, 0.221 mmol)을 THF (6 mL)와 메탄올(2 mL)에 녹였다. 물 (2 mL)에 녹인 수산화 나트륨 (44 mg, 1.103 mmol)을 첨가한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 반응을 식힌 후 1N 염산 수용액을 이용하여 pH 4.5에 맞추어 적정한 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 물층을 제거하고 마그네슘 설페이트로 반응물을 건조시킨 후 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 33.6%).
m/z (M+H)+ calculated for C27H24N4O5: 484.51, found 485.1
실시예 4: 2-(4-(3-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세트산의 합성
단계 1: 메틸 2-(4-(3-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세테이트의 합성
제조예 1에서 제조한 2-클로로-6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진 (0.20 g, 0.61 mmol)과 제조예 7에서 제조한 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)아세테이트 (0.14 g, 0.61 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 35%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ9.51 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.94 ~ 7.02 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.21 (t, 3H)
단계 2: 2-(4-(3-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세트산의 합성
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (0.11 g, 2.39 mmol)을 실시예 3과 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 28%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ10.87 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.17 (m, 7H), 7.02 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.10 (t, 3H)
실시예 5: 메틸 2-(4-(3-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트의 합성
제조예 1에서 제조한 2-클로로-6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진 (0.25 g, 0.76 mmol)과 제조예 8에서 제조한 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐-2-메틸프로판오에이트 (0.19 g, 0.76 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 51%).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.51 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.22 (t, 3H)
실시예 6: 에틸 2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이플루오로아세테이트의 합성
단계 1: 6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-아민의 합성
실시예 3에서 2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산을 제조하는 과정에서 부산물로 얻었다.
m/z (M+H)+ calculated for C17H16N4O2: 308.3, found 309.1
단계 2: 에틸 2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이플루오로아세테이트의 합성
제조예 9에서 얻은 2-(4-(2-에톡시-1,1-다이플루오로-2-옥소에틸)페닐)아세트 산 (0.02 g, 0.077 mmol)을 DCM (0.4 mL)에 녹이고, 옥살릴 클로라이드 (0.02 g, 0.155 mmol)을 넣고 DMF를 1 방울 넣어 주었다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에서 용매를 제거해 주었다. 농축물을 THF (0.2 mL)에 녹이고 온도를 0℃로 낮춘 다음 단계 1에서 얻은 6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-아민 (0.02 g, 0.065 mmol)을 THF (0.2 mL)에 녹여서 넣어주고 TEA (0.022 g, 0.216 mmol)을 넣어 주었다. 상온에서 16시간 동안 교반하고 물을 가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물과 소금물로 씻어 준 뒤에 마그네슘 설페이트로 유기층을 건조하고 감압하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 13 %).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.49 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (1H), 7.11 (1H), 7.03-6.99 (2H), 4.30 (q, J = 7.95 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.15 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.31 (t, J = 6.15 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.95 Hz, 3H)
실시예 7: 3-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산의 합성
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진 (0.1 g, 0.305 mmol)과 제조예 10에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.081 g, 0.277 mmol)를 이용하여 실시예 1, 제조예 11의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 12%).
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ9.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.85-8.74 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.18-1.01 (m, 9H)
실시예 8: ( R )-1-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산의 합성
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진 (0.1 g, 0.305 mmol)과 제조예 11에서 얻은 에틸 (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.069 g, 0.277 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 실시예 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 49%).
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ9.45 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.21-7.16 (1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50-4.06 (1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53-3.33 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.62-2.40 (1H), 2.19-2.01 (1H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.68-1.44 (1H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 9: 3-(3-(6-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산의 합성
제조예 1에서 얻은 2-클로로-6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진 (0.1 g, 0.305 mmol)과 제조예 10에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.091 g, 0.277 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 26.9%).
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ9.36 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65-8.50 (1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-6.95 (m, 1H), 4.04-3.91 (2H), 2.95 (s, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 10: N -(6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)-3-페닐프로판아미드의 합성
제조예 2에서 얻은 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진 (0.1 g, 0.306 mmol)과 제조예 5에서 얻은 3-페닐프로판아미드 (0.055 g, 0.367 mmol)을 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 60%).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.44 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (1H), 7.28-7.25 (2H), 7.21-7.19 (3H), 7.10 (1H), 7.05-6.98 (3H), 6.90 (1H), 4.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.95 Hz, 2H), 1.23 (3H)
실시예 11: 2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산의 합성
제조예 2에서 얻은 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진 (0.250 g, 0.765 mmol)와 제조예 6에서 얻은 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)아세테이트 (0.190 g, 0.918 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 실시예 3에서와 유사한 방법을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 34.1%).
1H NMR (300 MHz, Methanol-D): δ 9.35 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.45 (1H), 7.40 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.26 (1H), 7.13 (m, 4H), 7.02 (1H), 6.94-6.89 (3H), 6.81 (1H), 3.95 (2H), 3.59 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.18 (3H)
실시예 12: 2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세트산의 합성
단계 1: 메틸 2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세테이트의 합성
제조예 4에서 제조한 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진 (0.10 g, 0.31 mmol)과 제조예 11에서 제조한 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)아세테이트 (0.07g, 0.31mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 75%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ9.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.51 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.90 ~ 6.98 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 9s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.24 (t, 3H)
단계 2: 2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세트산의 합성
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (0.11g, 2.39mmol)을 실시예 3과 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 69%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 9t, 1H), 7.11 ~ 7.26 (m, 5H), 6.97 ~ 7.05 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.26 (t, 3H)
실시예 13: 2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판산의 합성
제조예 2에서 얻은 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진 (0.080 g, 0.245 mmol)과 제조예 13에서 얻은 tert-뷰틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (0.075 g, 0.245 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 64%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.43 (s, 1H), 8.65-8.52 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.10-6.91 (m, 6H), 6.91-6.76 (m, 3H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 14: 2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐-2,2-다이플루오로아세트산의 합성
단계 1: 6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-아민의 합성
실시예 11에서 2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산을 제조하는 과정에서 부산물로 얻었다.
m/z (M+H)+ calculated for C18H17N3O2: 307.3, found 308.1
단계 2: 2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐-2,2-다이플루오로아세트산의 합성
제조예 9에서 얻은 2-(4-(2-에톡시-1,1-다이플루오로-2-옥소에틸)페닐)아세트산 (0.046 g, 0.178 mmol)과 단계 1에서 얻은 6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-아민 (0.061 g, 0.199 mmol)을 이용하여 실시예 6 및 실시예 3에서와 유사한 방법을 순차적으로 적용하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 5.7%).
1H-NMR (500 MHz, METHANOL-D4): δ 9.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.65 (1H), 7.54-7.52 (3H), 7.35-7.33 (3H), 7.10 (1H), 7.04-6.98 (2H), 6.90-6.88 (2H), 3.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 1.10 (t, J - 6.7 Hz, 3H)
실시예 15: 3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산의 합성
제조예 2에서 얻은 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진 (0.10 g, 0.306 mmol)과 제조예 10에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.089 g, 0.306 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 74%).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.43 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 5.6 Hz, 4H), 7.13-7.05 (m, 1H), 7.05-6.93 (m, 3H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.29-1.16 (m, 9H)
실시예 16: 2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산의 합성
제조예 2에서 얻은 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진 (0.10 g, 0.306 mmol)과 제조예 14에서 얻은 벤질 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.099 g, 0.306 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 7의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 31%).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.44 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.06-6.94 (m, 3H), 6.94-6.85 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.24 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
실시예 17: ( E )-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)-2-메틸프로판산의 합성
실시예 16을 수득하는 과정에서 부산물로 표제 화합물을 얻었다(수율 41%).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.60 (s, 1H), 8.92 (d, J = 31.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84-7.72 (m, 1H), 7.61-7.42 (m, 6H), 7.38 (td, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.33-1.19 (m, 3H)
실시예 18: 3-(4-(1-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산의 합성
제조예 2에서 얻은 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진 (0.10 g, 0.306 mmol)과 제조예 15에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.098 g, 0.306 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 77%).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.46 (s, 1H), 8.69-8.60 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 5.0, 1.6 Hz, 2H), 6.94-6.85 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.28-1.13 (m, 9H)
실시예 19: 2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시-2-메틸프로판산의 합성
제조예 2에서 얻은 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진 (0.08 g, 0.245 mmol)과 제조예 16에서 얻은 tert-뷰틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (0.072 g, 0.245 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 62%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.42 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.32 (td, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 7.16-7.05 (m, 1H), 7.04-6.84 (m, 6H), 4.02 (qd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 15.1 Hz, 6H), 1.30-1.16 (m, 3H)
실시예 20: 2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산의 합성
제조예 2에서 얻은 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진 (0.140 g, 0.428 mmol)과 제조예 17에서 얻은 에틸 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)페닐)아세테이트 (0.1 g, 0.389 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 실시예 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 0.69%).
m/z (M+H)+ calculated for C30H25N5O4: 519.56, found 520.1
실시예 21: (1 r, 4 r )-4-((2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥산-1-카복실산의 합성
제조예 2에서 얻은 2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진 (0.100 g, 0.306 mmol)과 제조예 18에서 얻은 메틸 (1r,4r)-4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.085 g, 0.337 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 실시예 3에서와 유사한 방법을 순차적으로 적용하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 22.8%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.09 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.43-6.33 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.55-1.34 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 22: N -(6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)-3-페닐프로판아미드의 합성
제조예 3에서 얻은 2-클로로-6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진 (0.1 g, 0.305 mmol)과 제조예 5에서 얻은 3-페닐프로판아미드 (0.059 g, 0.397 mmol)를 이용하여 실시예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 52.1%).
m/z (M+H)+ calculated for C26H24N4O3: 440.50, found 441.1
실시예 23: 3-(4-(2-((6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 3에서 얻은 2-클로로-6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진 (0.070 g, 0.214 mmol)과 제조예 10에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.056 g, 0.194 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 74.4%).
1H-NMR (500 MHz, METHANOL-D4): δ9.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99-7.85 (1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.23-7.16 (3H), 7.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.17 (s, 7H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 4H)
실시예 24: ( R )-1-(2-((6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산의 합성
제조예 3에서 얻은 2-클로로-6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진 (0.070 g, 0.214 mmol)과 제조예 11에서 얻은 에틸 (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.048 g, 0.194 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 실시예 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 20%).
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ9.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61-4.32 (1H), 4.29-4.04 (1H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26-3.01 (m, 2H), 2.41 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 25: 3-(3-(6-((6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산의 합성
제조예 3에서 얻은 2-클로로-6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진 (0.140 g, 0.427 mmol)과 제조예 12에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.127 g, 0.388 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 16%).
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ9.40 (s, 1H), 8.57-8.44 (1H), 8.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 0H), 2.95 (s, 2H), 1.19 (s, 7H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 26: 2-(4-(3-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산의 합성
제조예 4에서 얻은 2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진 (0.08 g, 0.244 mmol)과 제조예 14에서 얻은 벤질 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.079 g, 0.244 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 7의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 16%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.41 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 2.1 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.30-7.09 (m, 6H), 6.97 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 27: 3-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산의 합성
제조예 4에서 얻은 2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진 (0.08 g, 0.244 mmol)과 제조예 10에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.071 g, 0.244 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 62%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 6H), 6.97 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.49-1.41 (m, 3H), 1.19 (s, 6H)
실시예 28: 2-(4-(3-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판산의 합성
제조예 4에서 얻은 2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진 (0.08 g, 0.244 mmol)과 제조예 13에서 얻은 tert-뷰틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (0.075 g, 0.244 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 56%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.74 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.78-6.65 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 29: 3-(4-(1-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산의 합성
제조예 4에서 얻은 2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진 (0.08 g, 0.244 mmol)과 제조예 15에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.078 g, 0.244 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 59%).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.43 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23-7.07 (m, 4H), 7.00-6.88 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H)
실시예 30: 2-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판산의 합성
제조예 4에서 얻은 2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진 (0.08 g, 0.244 mmol)과 제조예 16에서 얻은 tert-뷰틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (0.072 g, 0.244 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 35%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.94 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.07 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 31: ( R )-1-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산의 합성
제조예 4에서 얻은 2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진 (0.08 g, 0.244 mmol)과 제조예 11에서 얻은 에틸 (R)-1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실레이트 (0.055 g, 0.222 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 실시예 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 20%).
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ9.36 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48-4.29 (1H), 4.29-4.17 (1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.23-2.96 (1H), 2.52-2.39 (1H), 2.07 (s, 1H), 1.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 32: 3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산의 합성
제조예 4에서 얻은 2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진 (0.08 g, 0.244 mmol)과 제조예 12에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.072 g, 0.222 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 제조예 11의 단계 3에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다(수율 26%).
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ9.40 (s, 1H), 8.62-8.47 (1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76-7.59 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 5.1, 2.7 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (s, 7H)
실시예 33: (1 r, 4 r )-4-((2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥산-1-카복실산의 합성
제조예 4에서 얻은 2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진 (0.10 g, 0.305 mmol)과 제조예 18에서 얻은 메틸 (1r,4r)-4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (0.084 g, 0.336 mmol)를 이용하여 실시예 1 및 실시예 3에서와 유사한 방법을 순차적으로 적용하여 원하는 생성물을 얻었다(수율 42.2%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.09 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.05 (m, 3H), 1.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.56-1.37 (4H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실험예: DGAT2 효소 활성 저해효과 측정
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물들에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하여 DGAT2 효소활성에 대한 저해 효과를 조사하였다.
1. DGAT2 발현벡터 제조
DGAT2 발현벡터인 pBacPAK9-DGAT2를 제조하기 위해 중합효소 연쇄반응(PCR)에 의해 증폭한 인간 DGAT2 유전자를 pBacPAK9 (clonctech) 벡터의 EcoR1 and Xho1 sites에 넣어 클로닝하였다. PCR에 사용된 프라이머의 염기서열은 정방향 프라이머 5' CTATAAATACGGATCCCGGGAATTCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGCTTAAGACCCTCATAGCCGCC과 역방향 프라이머 5' TAAGCGGCCGCCCTGCAGGCCTCGAGTCAGTTCACCTCCAGGAC를 사용하였다, 반응액의 조성은 50 ng의 cDNA 클론 (OriGene), 200 μM의 dATP, dCTP, dTTP, dGTP, 200 nM의 각 프라이머, 1 유닛의 Tag DNA 중합효소 (Toyobo), 1x PCR 버퍼를 포함하도록 하고 최종 부피를 20 μl로 맞추었다. 반응조건은 95℃에서 5분간 변성시킨 후, 94℃20초, 60℃20초, 72℃90초 과정을 30회 실시한 다음 추가적으로 72℃에서 7분간 반응시켰다.
2. DGAT2 발현 및 막단백질 제조
재조합 인간 DGAT2 단백질은 BacPack 베큘로바이러스 발현 시스템 (Clontech)을 사용하여 곤충세포인 Sf-21 세포에서 발현시켰다. 간략한 제조과정은 다음과 같다. 우선 pBacPAK9-DGAT2 발현벡터를 BacPAK6 바이러스 DNA(Bsu36I digest)와 함께 sf21 세포에 Bacfectin을 사용하여 형질감염(transfection) 시켜 재조합 DGAT2 발현 베큘로바이러스를 제조하였다. 이렇게 제조한 베큘로바이러스를 Sf-21 세포에 10 MOI(multiplicity of infection)로 감염시키고 72시간 후 감염된 곤충세포를 모아 막단백질을 분리하였다. 막단백질 분리를 위해 세포 펠렛을 250 mM 수크로스, 10 mM Tris (pH 7.4), 1 mM 에틸렌다이아민-테트라아세트산 (EDTA)이 포함된 수크로스 용액에 녹인 후 균질기(dounce homogenizer)를 사용하여 균질화한 후 600×g로 15분간 원심분리하여 상층액을 취한후 100,000×g로 1시간 원심분리하여 상층액을 버리고 남은 펠렛을 20 mM HEPES 완충용액 (pH 7.4)에 재부유(resuspension) 하였다. 제조한 DGAT2 과발현 막단백질은 100 μl로 분주하여 사용 전까지 -80℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 BCA 단백질 분석 키트 (Thermo Scientific)을 사용하여 정량하였다.
3. DGAT2 효소 활성 저해효과 측정
인 비트로 DGAT2 분석은 SPA (Scintilation proximity assay) 원리에 바탕을 둔 인지질 플래쉬 플레이트 (Phospholipid Flash Plate, PerkinElmer)를 사용하여 진행하였다. 우선 3 nM부터 10 μM까지(최종농도, 1% DMSO) 5배씩 연속적으로 희석한 DGAT2 저해 화합물들을 2 μg DGAT2-막단백질과 함께 20 mM HEPES, 20 mM MgCl2, 1 mg/mL BSA, 50 μM 1,2 sn-올레오엘 글리세롤 (sn-oleoyl glycerol, Sigma)를 포함하는 최종 부피 90 μL 완충용액에 섞고 96 웰 플래쉬 플레이트 (FlashPlate)에 넣어 37℃에서 20분간 반응시킨 다음 1 μM [14C]올레오일 CoA (PerkinElmer, NEC651050UC)을 최종부피 100 μL가 되도록 넣고 37℃에서 15 분간 추가로 반응시켰다. 효소 반응이 끝난 후 100 μL 이소프로판올을 넣고 플레이트를 필름으로 밀봉한 후 플레이트 셰이커(plate shaker)에서 천천히 흔들어 주었다. 다음 날 Topcounter (Packard)에서 증폭된 섬광 시그널(cpm)을 측정하여 반응 산물인 [14C]-표지된 트리아실 글리세롤 (TG) 생성 정도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 경우의 측정값을 양성 대조군으로 하고 이에 대한 화합물 처리군의 측정값을 상대적인 %로 계산하여 화합물의 TG 생성 저해효과를 측정하였다. TG 생성을 50% 저해하는 화합물의 농도인 IC50값은 화합물 농도에 따른 반응값을 PRISM (Graphpad Inc.)을 사용하여 비선형회귀곡선 (nonlinear regression curve)으로 처리하여 결정하였다.
화학식 (1)의 화합물에 대하여 DGAT2 효소작용에 대한 억제효과를 측정한 결과, 개별적인 실시예 화합물들의 구체적인 IC50 값은 하기 표 1에 나타낸 바와 같았다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    [화학식 (1)]


    상기 화학식 (1)에서,
    A, D 및 E는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    R1은 C1-C7 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 할로-C1-C7 알킬이며;
    R2는 -G-J-L이고;
    여기서 G는 -C(=O)- 또는 직접결합이며;
    J는 C1-C7 알킬렌, C2-C7 알케닐렌, C1-C7 알킬렌-C6-C10 아릴렌, C2-C7 알케닐렌-C6-C10 아릴렌, C1-C7 알콕시렌-C6-C10 아릴렌, C6-C10 아릴렌, 5 내지 12원 헤테로아릴렌-5 내지 12원 헤테로사이클로알킬렌, 5 내지 12원 헤테로아릴렌-C6-C10 아릴렌 또는 5 내지 12원 헤테로아릴렌-옥시-C3-C10 사이클로알킬렌이고;
    L은 수소, 할로, 카르복시(-COOH), 카르복시-C1-C7알킬 또는 C6-C10 아릴이며;
    상기 알킬, 알킬렌, 카르복시알킬 또는 아릴은 임의로 치환될 수 있고, 치환기는 하이드록시, 할로, 알킬 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상이며;
    상기 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알킬, 알킬렌, 카르복시알킬 또는 아릴은 임의로 치환될 수 있고, 치환기는 하이드록시, 할로, C1-C7 알킬 및 C1-C7 알콕시로부터 선택되는 1 내지 4개이며;
    상기 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    N-(6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)-3-페닐프로판아미드;
    메틸 2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트;
    2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산;
    2-(4-(3-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세트산;
    메틸 2-(4-(3-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트;
    에틸 2-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이플루오로아세테이트;
    3-(4-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-1-(2-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산;
    3-(3-(6-((6-(5-(2-에톡시페녹시)피리딘-3-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)-3-페닐프로판아미드;
    2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산;
    2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세트산;
    2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐-2,2-다이플루오로아세트산;
    3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산;
    (E)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)-2-메틸프로판산;
    3-(4-(1-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시-2-메틸프로판산;
    2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트산;
    (1r, 4r)-4-((2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥산-1-카복실산;
    N-(6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)-3-페닐프로판아미드;
    3-(4-(2-((6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-1-(2-((6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산;
    3-(3-(6-((6-(6-(2-에톡시페녹시)피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    2-(4-(3-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산;
    3-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    2-(4-(3-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판산;
    3-(4-(1-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    2-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판산;
    (R)-1-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복실산;
    3-(3-(6-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산; 및
    (1r, 4r)-4-((2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)사이클로헥산-1-카복실산,
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  4. 활성성분으로 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 관련된 질환의 치료용 약제학적 조성물로서,
    상기 DGAT2 관련된 질환이 지방간, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 당뇨병, 비만, 고지혈증, 죽상(아테롬성) 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  5. 삭제
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