JP3901729B2 - エンドセリンアンタゴニストとしての置換されたフェニル化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、置換されたフェニル化合物、これらの調製、これらの化合物を含んでいる製薬学的組成、及びエンドセリンペプチドに関係した疾病状態の治療におけるこれらの製薬学的使用に関する。
エンドセリンは、内皮細胞により主に合成され、そして放出されるペプチドの一群である。エンドセリン（ＥＴ）という用語は、３つの異なるアイソフォーム、ＥＴ−１、ＥＴ−２、及びＥＴ−３において見いだされる相同な２１アミノ酸のペプチドの一群をいい、そして、本明細書において、「エンドセリン」という用語は、エンドセリンのアイソフォームのいずれかまたは全てをいうことが意図される。各エンドセリンイソペプチドは、各ヒト遺伝子に対して異なる染色体遺伝子座を有する異なる遺伝子によりコードされる。
エンドセリンに特異的なレセプターサブタイプＥＴA及びＥＴBは、同定されている（Ｈ．Ａｒａｉ等、Ｎａｔｕｒｅ、３４８、７３０（１９９０）及びＴ．Ｓａｋｕｒａｉ等、Ｎａｔｕｒｅ、３４８、７３２、（１９９０））。ＥＴ−１及びＥＴ−２は、ＥＴ−３より強くＥＴAに結合し、このレセプターサブタイプの刺激は血管収縮を促進する。ＥＴ−１、ＥＴ−２、及びＥＴ−３は、ＥＴBレセプターに等しい親和性で結合し、このレセプターサブタイプの刺激は、血管拡張を引き起こすか、または血管収縮を促進することができる。
従って、エンドセリンは、動脈及び静脈において長く続く効果を生じる重要で強力な血管収縮剤である。その結果、エンドセリンは、心臓血管系、特に、冠状動脈の、腎臓の、腸間膜の、そして脳の循環に対して強い作用を引き起こす。エンドセリンによる他の生物学的活性も見られる。
ラットへのＥＴ−１の静脈内注入は、一時的な血圧低下効果及びそれに続く持続した血圧増加を引き起こす。単独では血圧上昇作用のない少量のエンドセリンでさえ、他の血管収縮剤の効果を高める。急性心筋梗塞を含む心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、血管痙攣性狭心症を含む不安定狭心症、子癇前症、本態性及び肺高血圧症、並びにうっ血性心不全のような疾患にかかった患者において、著しく上昇した血漿免疫反応性ＥＴ−１レベルが報告されている。
腎臓の血管は、ＥＴの血管収縮効果に特に敏感である。糸球体濾過値、尿容量、並びに尿のナトリウム及びカリウム排出の減少を伴い、腎臓の血液の流れの著しい減少を生じる。エンドセリンはまた、メサンギウム細胞に対する分裂促進剤でもある。従って、エンドセリンは、急性腎不全及び慢性腎不全、並びにサイクロスポリン誘発性腎毒性のような多数の腎臓疾患において役割を有する。さらに、エリトロポエチンはエンドセリンの放出を引き起こし、この放出は、透析患者における副作用として生じている腎合併症及び高血圧症において役割を果たす。
エンドセリンは、血管平滑筋細胞において増殖反応を引き起こし、このことは、アテローム性動脈硬化症におけるＥＴ−１の上昇した循環レベルの観察と合わせて、エンドセリンがアテローム性動脈硬化症及び関連した疾病の病因に寄与することを示す。エンドセリンのレベルは、血管形成術後にも上昇し、経皮的血管腔（ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ）血管形成術後の高レベルの再狭窄に関係する。
脳の血管系は、エンドセリンの血圧上昇作用に非常に敏感である。イヌにおけるＥＴ−１の単一の髄腔内注入は、脳底動脈の遷延性狭窄を引き起こす。低酸素症及び虚血は、内皮細胞によるエンドセリンの増加した放出に対する有力な刺激剤であり、一方、ＰＧＩ2のような内因性の血管拡張剤及び内皮由来の弛緩因子の分泌は減少される。従って、エンドセリンは、脳卒中及びクモ膜下出血のような脳の虚血において重要な役割を果たす。
エンドセリンは、ヒト気管支を含む分離した気道組織の強力な収縮剤（ｃｏｎｔｒａｃｔｏｒ）である。加えて、エンドセリンは、エイコサノイドの放出を引き起こし、気道平滑筋に対する分裂促進特性を有し、そして顕著な炎症作用を有することが示されている。これらの作用の全ては、肺の病理生理学における、並びに喘息及び関連した状態におけるエンドセリンの重要な役割を確証する。
エンドセリンレベルは、敗血症性ショック及び播種性血管内凝固のような他の内毒素が誘発する状態、偏頭痛、潰瘍化及び過敏性腸症候群のような胃腸疾患、レイノー病、並びに血管内皮腫の間に上昇する。
正常な骨改変は、破骨細胞及び骨芽細胞機能の連結を伴い、これらの事象の不均衡は病理生理学的骨損失を引き起こす。両方の細胞型が、エンドセリンを生産し、そしてエンドセリンレセプターを有する。従って、エンドセリンの選択された作用のアンタゴニストは、骨粗鬆症のような骨損失の臨床状態の治療において有用である。
エンドセリン−１は、ヒト前立腺において生産され、そしてエンドセリンレセプターは、この組織において同定されている。エンドセリンは前立腺におけるパラクリン収縮性及び増殖性因子であるので、エンドセリンに対して良性前立腺肥大症における役割が示される。
エンドセリンは腫瘍細胞により生産され、その分裂促進特性を考慮に入れると、エンドセリンレセプターアンタゴニストは、癌の化学療法における有用な補助薬である。
神経伝達物質の放出に対するエンドセリンのさらなる作用も観察され、このことは、中枢神経系のある種の疾患における役割を示している。
我々は、今回、エンドセリンアンタゴニストとして作用し、従って、治療において、より詳細には、生理学的に有害な過剰のエンドセリンに関係した疾病状態、またはエンドセリンを阻害することにより和らげられる病状に関係した疾病状態の治療のために有用な新規の化合物群を見いだした。従って、本発明の第一の特徴によれば、我々は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 0003901729
式中、
Ｒ1は、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＣＨＯ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈであり、
Ｒ2は、アリール及びヘテロアリール部分の各々が場合によっては置換される、アリール低級アルコキシ、ヘテロアリール低級アルコキシ、アリール低級アルキルチオ、またはヘテロアリール低級アルキルチオであり、
Ｒ3は、ハロゲンであり、
Ｒ4は、場合によっては置換されたアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ5は、カルボキシまたは酸同配体（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）であり、
Ｘは、酸素または硫黄であり、そして、
Ｎは、０または１である、並びに、これらのＮ−酸化物及びプロドラッグ、並びにこれらの製薬学的に許容できる塩を提供する。
上記及び本発明の記述を通して用いられるような、括弧にくくられている以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有すると理解されている。
「酸同配体」は、生理的ｐＨで著しくイオン化される基を意味する。適当な酸同配体の例は、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、またはＮ−メトキシカルバモイルを含む。
「アルコキシ」は、アルキル基が本明細書において記述されるように、アルキル−Ｏ−基を意味する。好ましいアルコキシ基は、１ないし約３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、及びｎ−プロポキシを含む。
「アルキル」は、鎖中に１ないし約６個の炭素原子を有する、直鎖であるまたは分岐することのできる脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１ないし約４個の炭素原子、特に１ないし約２個の炭素原子を有する。分岐するは、メチル、エチル、またはプロピルのような一つまたはそれより多い低級アルキル基が直鎖状のアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であるまたは分岐することのできる、鎖中の約１ないし約４個の炭素原子を意味する。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、及びｎ−ペンチルを含む。
「アリール」は、約６ないし約１０個の炭素原子を含んでいる芳香族炭素環式基を意味する。典型的なアリールは、フェニルもしくはナフチル、または同一であるもしくは異なることのできる一つまたはそれより多いアリール基置換基で置換されたフェニルもしくはナフチルを含み、この場合、「アリール基置換基」は、アルキル、好ましくは低級アルキル、ハロゲン、例えば、塩素、臭素、またはフッ素、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、好ましくは低級アルコキシ、及びヒドロキシを含み、この場合、アルコキシ及びアルキルは本明細書において定義されるとおりである。
「アリール低級アルコキシ」は、アリール及び低級アルキルが先に記述されたように、アリール−低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「アリール低級アルキルチオ」は、アリール及び低級アルキルが先に記述されたように、アリール−低級アルキル−Ｓ−を意味する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
「ヘテロアリール」は、環系中の一つまたはそれより多い炭素原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である。約５ないし約１０員の芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。「ヘテロアリール」は、一つまたはそれより多いアリール基置換基により置換されることもできる。典型的なヘテロアリール基は、ピリダジニル、ピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾリル、及び１，２，４−オキサジアゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基は、（２−、３−、または４−）ピリジル、４−イソチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、ピリダジン−４−イル、及び３−チエニルを含む。
「ヘテロアリール低級アルコキシ」は、ヘテロアリール及び低級アルキルが先に記述されたとおりである、ヘテロアリール−低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヘテロアリール低級アルキルチオ」は、ヘテロアリール及び低級アルキルが先に記述されたとおりである、ヘテロアリール−低級アルキル−Ｓ−を意味する。
「患者」は、ヒト及び他の哺乳類の両方を含む。
「製薬学的に許容できる塩」は、塩形態の対イオンに起因する副作用により式Ｉの親化合物の有益な製薬学的特性が損なわれないように、治療効果のある服用量において用いられる場合に、患者に対して比較的無毒である式Ｉの親化合物の塩形態を意味する。製薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の双性イオンまたは内部塩を含むこともできる。
「プロドラッグ」は、代謝手段により（例えば、加水分解により）生体内において式Ｉの化合物に転換できる化合物、例えば、エステルを意味する。
式（Ｉ）の化合物、並びにこれらのＮ−酸化物及びプロドラッグは、遊離塩基もしくは酸の形態において、またはこれらの製薬学的に許容できる塩の形態において有用である。すべての形態が本発明の範囲内であり、そして本発明の化合物に対する本明細書における参照事項は、式（Ｉ）の化合物、またはこれらのＮ−酸化物もしくはプロドラッグを、そのような化合物の製薬学的に許容できる塩と共に含む。
本発明の化合物が塩基性部分で置換される場合、酸付加塩が形成され、これは使用のためのより全く都合のよい形態であり、実際、この塩形態の使用は、本来、遊離塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を調製するために用いられることのできる酸は、遊離塩基に本来備わっているエンドセリンに対する有益な阻害効果がアニオンに起因する副作用により損なわれないように、好ましくは、遊離塩基と合わせた時に、製薬学的に許容できる塩、すなわち、これらの塩の製薬学的服用量において患者に対してアニオンが無毒である塩を生じるものを含む。該塩基性化合物の製薬学的に許容できる塩が好ましいけれども、例えば、精製及び同定の目的のためのみに塩が形成される場合、またはイオン交換法により製薬学的に許容できる塩を調製することにおける中間体として塩が使用される場合のように、たとえ特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ所望される場合にでも、全ての酸付加塩が遊離塩基形態のもととして有用である。
本発明の範囲内の製薬学的に許容できる塩は、以下の酸、すなわち、塩酸、硫酸、リン酸、及びスルファミン酸のような鉱酸、並びに酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キニン酸などのような有機酸から誘導されるものを含む。対応する酸付加塩は、以下、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、メシラート、イソチオナート及びジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、並びにキニン酸塩をそれぞれ含んでなる。
本発明の化合物が、酸性部分で置換される場合、塩基付加塩が形成され、これは使用のためのより全く都合のよい形態であり、実際、この塩形態の使用は、本来、遊離酸形態の使用に等しい。塩基付加塩を調製するために用いられることのできる塩基は、遊離酸に本来備わっているエンドセリンに対する有益な阻害効果がカチオンに起因する副作用により損なわれないように、好ましくは、遊離酸と合わせた時に、製薬学的に許容できる塩、すなわち、これらの塩の製薬学的服用量において動物生体に対してカチオンが無毒である塩を生じるものを含む。
本発明の範囲内の、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属の塩を含む製薬学的に許容できる塩は、以下の塩基、すなわち、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるものを含む。
式（Ｉ）のある種の化合物が、異性、例えば、幾何異性及び光学異性を示すことができることは、当該技術分野において熟練した者にとって明らかである。幾何異性体は、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシス及びトランス形を含む。光学異性体は、非対称中心を含む。これらの非対称中心は、独立して、ＲまたはＳ配置のいずれかであることができる。式（Ｉ）内の全ての異性体及びこれらの混合物は、本発明の範囲内である。
そのような異性体は、既知の方法の応用または適用、例えば、キラルクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー技術及びキラルアミン塩（例えば、α−メチルベンジルアミンまたはエフェドリン塩）を介する分割により、それらの混合物から分離されることができ、あるいは、例えば、本明細書において記述される方法の応用または適用により、それらの中間体の適当な異性体から個々に調製される。
上の式（Ｉ）内の基Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、ベンゼン環上のあらゆる利用できる位置で結合されることができることが理解されている。Ｒ1は、好ましくは、基−Ｘ−ＣＨＲ4Ｒ5に対してオルト（すなわち、環の２位）に結合されることができる。Ｒ3は、好ましくは、環の３位で結合されることができる。Ｒ2は、好ましくは、環の５位（すなわち、好ましいＲ1の位置に対してパラ）で結合されることができる。
式（Ｉ）内の特定のそして好ましい化合物は、個々の部分Ｒ1ないしＲ5、Ｘ、及びｎが独立して以下の意味を有する化合物を含む。すなわち、
Ｒ1が、特に、ＣＮを表すことができる。
Ｒ2が、好ましくは、ヘテロアリール低級アルコキシ、より好ましくは、ヘテロアリールメトキシである。典型的なヘテロアリールメトキシ基は、ピリジルメトキシ（例えば、３−ピリジルメトキシまたは特に４−ピリジルメトキシ）、ピリダジニルメトキシ（例えば、ピリダジン−４−イルメトキシ）、チエニルメトキシ（例えば、３−チエニルメトキシ）、イソチアゾリルメトキシ（例えば、４−イソチアゾリルメトキシ）、及び１，３−ベンゾジオキソリルメトキシ（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）を含む。
Ｒ3が存在する場合、ハロゲン置換基が、好ましくはフッ素であることができる。
Ｒ4が、好ましくは、場合によっては置換されたアリールであり、より好ましくは、フェニル、または特に分子の残りの部分へのフェニル基の結合に対してオルトの位置で置換され、そして場合によってはさらに置換されたフェニルである。好ましいフェニル基置換基は、低級アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、塩素または臭素）、ＣＮ、低級アルコキシ（例えば、メトキシ）、及びＣＦ3から選択される一つまたはそれより多い（例えば、１、２、または３）置換基を含む。
Ｒ5が、特に、カルボキシを表すことができる。
Ｘが、特に、酸素を表すことができる。
本発明は、本明細書において定義されるような特定のそして好ましい群の全ての組み合わせを含むことが意図されることが理解されなければならない。
本発明の化合物の特定の群は、式（Ｉａ）の化合物、
Figure 0003901729
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、及びＸは、先に定義したとおりであり、並びにこれらのＮ−酸化物及びプロドラッグ、並びにこれらの製薬学的に許容できる塩である。
Ｒ1がＣＮを表す式（Ｉａ）の化合物が、一般的に好ましい。
Ｒ2がヘテロアリール低級アルコキシ、より詳細には、ピリジルメトキシ（例えば、３−ピリジルメトキシまたは特に４−ピリジルメトキシ）、ピリダジニルメトキシ（例えば、ピリダジン−４−イルメトキシ）、チエニルメトキシ（例えば、３−チエニルメトキシ）、イソチアゾリルメトキシ（例えば、４−イソチアゾリルメトキシ）、及び１，３−ベンゾジオキソリルメトキシ（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）のようなヘテロアリールメトキシ基を表す式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
−Ｘ−ＣＨＲ4Ｒ5が−Ｏ−ＣＨＲ4Ｒ5、より詳細には、式中、Ｒ4が場合によっては置換されたアリールであり、そしてＲ5がカルボキシである、を表す式（Ｉａ）の化合物も好ましい。−Ｏ−ＣＨＲ4Ｒ5内において、Ｒ4が、好ましくは、Ｒ4部分の残りの部分へのフェニル基の結合に対してオルトの位置において、低級アルキル（例えば、メチル）、ＣＦ3、または塩素置換基により置換されたフェニルであり、そして場合によっては、一つまたはそれより多いハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、または低級アルコキシ基によりさらに置換される。
本発明の化合物の好ましい群は、式（Ｉｂ）の化合物、
Figure 0003901729
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びｎは先に定義したとおりであり、並びにこれらのＮ−酸化物及びプロドラッグ、並びにこれらの製薬学的に許容される塩である。
特に好ましいのは、Ｒ2がヘテロアリールメトキシであり、そしてＲ4が場合によっては置換されたアリール（例えば、メチルのような低級アルキル、ＣＦ3、または塩素によりオルトの位置において置換されたフェニルで、そして場合によってはハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、及び低級アルコキシから選択される一つまたはそれより多い、例えば、１、２、または３個の置換基によりさらに置換される）である式（Ｉｂ）の化合物である。
本発明の特定の化合物は、基−Ｘ−ＣＨＲ4Ｒ5内の部分Ｘに対する炭素原子α、または基−Ｏ−ＣＨＲ4ＣＯ2Ｈ内の酸素原子に対する炭素原子αと関係したキラル中心が（Ｓ）配置を有するものである。
（Ｉａ）及び（Ｉｂ）内において、存在する場合、Ｒ3が特にフッ素原子を表す。
Ｒ2が、ピリジルメトキシ（例えば、３−ピリジルメトキシまたは特に４−ピリジルメトキシ）、ピリダジニルメトキシ（例えば、ピリダジン−４−イルメトキシ）、チエニルメトキシ（例えば、３−チエニルメトキシ）、イソチアゾリルメトキシ（例えば、４−イソチアゾリルメトキシ）、及び１，３−ベンゾジオキソリルメトキシ（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）である式（Ｉｂ）の化合物が特に好ましい。
本明細書において特許請求され、そして以下に調製されるる化合物の異性体のいくつかを記述する専門用語は、（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、（−）エフェドリン塩として記述される参照実施例の基−Ｏ−ＣＨ（２−メチルフェニル）ＣＯ2Ｈ内の酸素原子に対する炭素原子αのキラル中心に関係した絶対立体化学のＸ線測定に従って、［個々に調製された鏡像異性体は、特定の条件下で偏光面を回す方向により、右旋性（接頭辞＋）として区別される］ＵＫ優先権出願ＧＢ９５０４０６１．４及びＧＢ９５０９６０４．６において用いられるものから修正されている。
本発明による使用のための特定の化合物は、以下、すなわち、
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−フェニル酢酸、
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］フェニル酢酸、
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−（２−ブロモフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（ＲＳ）−（３−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（Ｒ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−フルオロフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−（２−ブロモフェニル）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸、
（Ｓ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（ピリダジン−４−イルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（イソチアゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−ピリジルメトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸、
（ＲＳ）−［２−ホルミル−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸、
（ＲＳ）−Ｎ−｛［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］フェニルアセチル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、アセトキシメチルエステル、
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−［２−（３−メチル）チエニル］酢酸、
（ＲＳ）−［（２−シアノ−５−（チアゾール−５−イルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（ＲＳ）−２−［（２−クロロフェニル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンゾニトリル、
（ＲＳ）−［３−クロロ−２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−（３−フルオロピリジル）メトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−２−［（２−メチルフェニル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンゾニトリル、
（ＲＳ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−［（２−メチルフェニル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］ベンゾニトリル、
（ＲＳ）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−５−イル）メトキシ−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−（５−ベンジルオキシ−２−シアノフェノキシ）−（２−メチルフェニル］酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（フラン−３−イルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）アセトアミド、及び溶媒和物（例えば、水和物）、及びこれらの製薬学的に許容できる塩から選択される。
本発明の特に好ましい化合物は、
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（Ｓ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、及び溶媒和物（例えば、水和物）、及びこれらの製薬学的に許容できる塩を含む。
本発明のとりわけ好ましい化合物は、
（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、及び溶媒和物（例えば、水和物）、及びこれらの製薬学的に許容できる塩である。
式（Ｉ）の化合物、並びにこれらのＮ−酸化物及びプロドラッグ、並びにこれらの製薬学的に許容できる塩（以下、「本発明の化合物」という）は、薬理学的活性を示し、従って治療において有用である。より具体的には、これらはエンドセリン阻害剤であり、特にエンドセリンＡ阻害剤である。本発明の化合物は、製薬学的組成中に含まれ、そしてある種の医学疾患にかかっている患者の治療において用いられる。
従って、本発明は、エンドセリンの阻害剤の投与により改善されることのできる状態にかかっているまたは患っている患者の治療における使用のために、本発明の化合物及び本発明の化合物を含んでいる組成を提供する。例えば、本発明の範囲内の化合物は、病原となるエンドセリンレベルに関係する病因により特徴づけられる、またはそれを有する疾病及び状態の治療のために有用である。本発明の化合物のようなエンドセリンの阻害剤の投与により改善されることのできる疾病状態及び状態の例は、血管虚血、例えば、脳卒中及びクモ膜下出血のような脳の虚血を含む脳血管疾患、急性心筋梗塞を含む心筋梗塞、冠動脈性心疾患、不安定及び血管痙攣性狭心症を含む狭心症、子癇前症、本態性及び肺高血圧症、並びにうっ血性心不全のような冠状動脈疾患、急性腎不全及び慢性腎不全、サイクロスポリン誘発性腎毒性、エリトロポエチン誘発性腎合併症、及び高血圧症ような腎臓疾患、潰瘍及び過敏性腸症候群、クローン病のような胃腸疾患、末梢血管疾患、間欠性跛行及び重症の肢虚血、緑内障、アテローム性動脈硬化症、並びに関連した疾患のような衰えた末梢骨格筋の疾患、高血圧、喘息、肺繊維症、慢性閉塞性肺疾患、偏頭痛、内毒素及び出血性ショック、レイノー病、良性前立腺肥大症、転移性前立腺癌、骨粗鬆症のような骨の損失、血管形成術後の再狭窄、糖尿病性ニューロパシー、並びに器官の機能不全、特に肝臓のような器官の手術または移植により引き起こされる機能不全の治療のためを含む。本発明の化合物は、創傷治癒を促進するための治療として、そして癌の治療における補助薬としても有用である。
本発明のさらなる特徴により、有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含んでいる組成の患者への投与を含んでなる、エンドセリン、特にＥＴAの阻害剤の投与により改善されることのできる状態、例えば、以上に記述されたような状態にかかっているまたは患っているヒトまたは動物患者の治療のための方法が提供される。「有効量」は、エンドセリンを阻害し、従って所望する治療効果を生じることにおいて有効な本発明の化合物の量を表すことを意味する。
本発明は、その範囲内において、製薬学的に許容できるキャリヤーまたは被覆物と会合した本発明の化合物の少なくとも一つを含んでなる製薬学的調整物も含む。実際には、本発明の化合物は、通例、非経口で、直腸に、または経口で投与されることができる。本発明の化合物は、末梢血管疾患を治療するために局所的に投与されることもできる。
本発明による組成は、一つまたはそれより多い製薬学的に許容できる補助剤または添加剤を用いて、通例の方法により調製されることができる。
補助剤は、とりわけ、希釈剤、滅菌した水性の媒質、及び様々な無毒の有機溶媒を含んでなる。これらの組成は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性の溶剤または懸濁剤、注入できる溶剤、エリキシル剤、クリーム、軟膏剤、あるいはシロップ剤の形態において与えられることができ、そして製薬学的に許容できる調製物を得るために、人工甘味料、香料、着色剤、または安定剤を含んでなる群から選択される一つまたはそれより多い試剤を含むことができる。
賦形剤の選択及び賦形剤中の活性物質の量は、通例、生成物の可溶性及び化学的特性、投与の特定の形態、及び製薬学的業務において守られる規定に従って決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤、並びに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような潤滑剤と合わせた、澱粉、アルギン酸、及びある種の錯ケイ酸塩のような崩壊剤が、錠剤を調製するために用いられることができる。カプセル剤を調製するために、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを使用することは有益である。水性の懸濁剤または溶剤が用いられる場合、これらは、乳化剤、または懸濁もしくは可溶化を促進する試剤を含むことができる。ショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、及びクロロホルム、またはこれらの混合物のような希釈剤も用いられることができる。
非経口投与のためには、植物油、例えば、ゴマ油、落花生油、もしくはオリーブ油、または水及びプロピレングリコールのような水−有機溶液、オレイン酸エチルのような注入できる有機エステル、並びに製薬学的に許容できる塩の滅菌した水溶液中の、本発明の生成物の乳化剤、懸濁剤、または溶剤が用いられる。本発明の生成物の塩の溶液は、筋肉内または皮下注射による投与のために特に有用である。純粋な蒸留水中の塩の溶液も含んでなる水溶液は、ｐＨが適当に調製され、慎重に緩衝液で処理されそして十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、そして加熱、放射線照射、または微小濾過により滅菌されるという条件で、静脈内投与のために用いられることができる。
本発明の化合物を含んでいる吸入剤のための適当な組成は、常法により調製されることができる。例えば、本発明の化合物は、噴霧器または懸濁剤またはエアロゾル溶液における使用ために、適当なキャリヤーに溶解または懸濁されることができ、あるいは乾燥粉末吸入器における使用のために、適当な固体のキャリヤー上に吸収または吸着されることができる。
直腸投与のための固形の組成は、既知の方法に従って処方され、少なくとも一つの本発明の化合物を含んでいる座薬を含む。
局所的投与のための組成は、ＰｌａｓｔｉｂａｓｅR（商標）（ポリエチレンとゲル化した鉱油）のような局所的キャリヤーのような、既知の方法に従って処方され、少なくとも一つの本発明の化合物を含んでいるクリーム及び軟膏剤を含む。
本発明の組成における活性成分の割合は変えられることができ、適当な服用量が得られるように割合を構成しなければならないことが必要である。明らかに、いくつかの単位服用量の形態がほぼ同時に投与されることができる。用いられる服用量は医師により決定され、そして所望する治療効果、投与経路、及び治療期間、並びに患者の状態による。成人において、服用量は、通例、２ないし４回に分けられた日量の一回（ｓｉｎｇｌｅ）において、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは、約０．０２から約５０ｍｇ／ｋｇまで、そしてより好ましくは、約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇ体重まで（または約１から約５０００ｍｇ、好ましくは、約５から約２０００ｍｇまで）である。各々の特定の場合において、服用量は、年齢、体重、一般的な健康状態、及び医薬生成物の効力に影響を与えることのできる他の特徴のような、治療される患者に特有の因子により決定される。
本発明の化合物は、所望する治療効果を得るために、必要なだけ頻繁に投与されることができる。ある患者は、より多いまたはより少ない服用量に対して迅速に反応することができ、そしてかなり少ない維持量が適当であると見いだし得る。ある患者に対しては、各特定の患者の生理的要求により、一日当たり１ないし４服用量の割合で長期間の治療を受けることが必要であり得る。一般的に、活性生成物は、一日当たり１ないし４回経口で投与されることができる。ある患者に対しては、一日当たり１または２以下の服用量を処方することが必要であることは言うまでもない。
本発明の化合物は、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、レニン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−及びβ−アドレノセプター（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ）アゴニスト及びアンタゴニスト、利尿薬、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、硝酸塩、抗不整脈剤、陽性変力剤、セロトニンレセプターアゴニスト及びアンタゴニスト、血小板活性化因子アンタゴニスト、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、抗血栓形成及び血栓溶解剤、脂質低下剤、抗生物質剤、及びホスホジエステラーゼ阻害剤との組み合わせにおいて投与されることもできる。固定した服用量として処方される場合、そのような組み合わせ生成物は、以下に記述される服用量の範囲内の本発明の化合物及び承認された服用量の範囲内の他の製薬学的に活性のある試剤を用いる。本発明の化合物は、アムホテリシンＢ、サイクロスポリンなどのような抗真菌及び免疫抑制剤と共に処方されることもでき、またはそのような化合物に二次的な高血圧及び腎毒性を相殺するために、これらとの連結において有用であり得る。本発明の化合物は、血液透析と連結して用いられることもできる。
本発明の範囲内の化合物は、文献において記述され、そして本明細書の実施例の項において詳細に報告される試験により、著しい薬理学的活性を示し、これらの試験結果は、ヒト及び他の哺乳類における薬理学的活性に相関関係があると考えられる。
従って、さらなる態様により、我々は、エンドセリン、特にＥＴAの阻害剤の投与により改善されることのできる状態にかかっている、または患っているヒトまたは動物患者の治療における使用のために、本発明の化合物を提供する。
別の態様において、我々は、エンドセリン、特にＥＴAの阻害剤の投与により改善されることのできる状態にかかっている、または患っているヒトまたは動物患者の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、以前に用いられた、または文献に記述された方法を意味する、既知の方法の応用または適用により調製されることができる。以下の方法において、Ｒ1ないしＲ5、Ｘ、及びｎは、他に記述されない限り、式（Ｉ）において定義されたとおりである。
従って、第一の工程（Ａ）により、式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物、
Figure 0003901729
を式（III）の化合物、
Ｙ−ＣＨＲ4Ｒ5a （ＩＩＩ）
式中、Ｙはハロゲン原子またはアリール−もしくはアルキル−スルホニルオキシ基（例えば、メタン−もしくはｐ−トルエン−スルホニルオキシ）のような脱離基であり、そしてＲ5aはカルボン酸アンモニウム塩を含むＲ5の保護された誘導体である、と反応させ、続いて保護基を除去することにより調製されることができる。
式（Ｉｂ）の化合物は、従って、式（IIａ）の化合物、
Figure 0003901729
を式（IIIａ）の化合物、
Ｙ−ＣＨＲ4ＣＯ2 -Ｎ+Ｈ2Ｒ6Ｒ7 （ＩＩＩａ）
式中、カチオンは古典的なキラル塩基（例えば、エフェドリン）から誘導される、と反応させることにより調製されることができる。Ｏ−ＣＨＲ4ＣＯ2Ｈ基に関係したキラル中心が（Ｓ）配置を有する式（Ｉｂ）の特定の化合物は、カチオンＮ+Ｈ2Ｒ6Ｒ7が（−）−エフェドリンから誘導される式（IIIａ）の化合物と式（IIａ）の化合物を反応させることにより調製される。
この置換反応は、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属のアルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）、（IIIａ）と（IIａ）の反応のために特に適した塩基であるアルカリ金属のリン酸塩（例えば、リン酸カリウム）、またはアルカリ金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム）のような適当な塩基の存在下で行われ、続いて、必要な場合、存在するあらゆる保護基が除去される。この反応は、好ましくは、ケトン（例えば、第三級ブチルメチルケトン）、ケトン（例えば、アセトンもしくはメチルエチルケトン）、または極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）と場合によっては混合されたエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中で行われる。この反応は、約１０℃から還流までの温度で都合よく行われる。
Ｒ5aがメトキシカルボニルのようなアルキルカルボニル基である場合、カルボキシル基への転化は、都合よく水と混合されたエーテル（例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）のような有機溶媒の存在下で、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または炭酸カリウム）のような塩基を用いた加水分解により行われることができる。この反応は、ほぼ環境（ａｍｂｉｅｎｔ）から還流までの範囲の温度で都合よく行われることができる。代わりに、例えば、都合よく水と混合されたエーテル（例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）のような有機溶媒中で、塩酸のような無機酸を用いた、酸加水分解が用いられることができる。この反応は、ほぼ環境ないし約８０℃の範囲の温度で都合よく行われることができる。Ｒ5aがｔ−ブトキシカルボニル基である場合、加水分解は、ほぼ周囲温度でトリフルオロ酢酸を用いて都合よく行われることができる。
別の工程（Ｂ）により、Ｒ1が環の２位で結合したＣＮである式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の化合物、
Figure 0003901729
を式（Ｖ）の化合物、
ＨＯＣＨＲ4Ｒ5 （Ｖ）
または対応するチオールと反応させることにより調製されることができる。式（Ｖ）の化合物は、好ましくは、ジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、そしてほぼ室温及び約１００℃の範囲内の温度で都合よく、（IV）と反応するアルカリ金属塩を形成するために、水素化ナトリウムのような適当な塩基で最初に処理される。チオール誘導体は、都合よく、アルカリ金属のアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド）のような適当な塩基で処理され、そしてほぼ環境から還流までの温度で、適当な溶媒（例えば、メタノールのようなアルコールまたはテトラヒドロフランのようなエーテル）の存在下で（IV）と反応することができる。
Ｘが酸素であり、そしてＲ2がアリール低級アルコキシまたはヘテロアリール低級アルコキシである式（Ｉ）の化合物を調製するための別の工程（Ｃ）は、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）またはアルカリ金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム）のような適当な塩基の存在下で、式（VI）の化合物、
Figure 0003901729
式中、Ｒ5aは先に定義されたようである、をアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのハロゲン化物で処理し、続いて、必要な場合、存在するあらゆる保護基を除去することを含んでなる。この置換反応は、好ましくは、ケトン（例えば、アセトンもしくはメチルエチルケトン）のような不活性溶媒またはジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、ほぼ室温から還流までの温度で都合よく行われる。代わりに、式（VI）の化合物は、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン及びアゾジカルボン酸のジイソプロピルまたはジエチルエステルのようなジアルキルエステルの存在下で、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルアルコールで処理され、続いて、必要な場合、存在するあらゆる保護基を除去されることができる。この反応は、好ましくは約０℃からほぼ室温までの温度で、好ましくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行われる。
Ｒ5がカルボン酸等電子体である一般式（Ｉ）の化合物は、本明細書において記述される方法論により、または対応する酸から都合よく調製されることができる。例えば、Ｒ5がアルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、またはヘテロアリールスルホニルカルバモイルであり、Ｘが酸素であり、そしてＲ2がアリール低級アルコキシまたはヘテロアリール低級アルコキシである式（Ｉ）の化合物は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、Ｒ5がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのような活性化剤で処理し、続いてアルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、またはヘテロアリールスルホンアミドのナトリウム塩と反応させ、そして存在するあらゆる保護基を除去することにより調製される。この反応は、好ましくは、ほぼ室温で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で行われる。
Ｒ5がアシロキシアルキルエステルを含むカルボン酸アルキルエステルのようなカルボン酸である一般式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」は、例えば、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）またはアルカリ金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム）のような適当な塩基の存在下で、ハロゲン化アシロキシアルキルを含む適当なハロゲン化アルキルとの反応により、対応する酸から都合よく調製されることができる。この反応は、好ましくは、ほぼ室温でジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で行われる。
Ｒ2がアリール低級アルコキシまたはヘテロアリール低級アルコキシを表し、そしてＸが酸素原子を表す式（II）の中間化合物は、式（VII）の化合物、
Figure 0003901729
式中、Ｒ1aはＣＨＯである、を基Ｒ2及びＲ1を都合よくその配列に導入するために処理することにより、都合よく調製されることができる。
基Ｒ2は、工程（Ｃ）の方法により、アリールもしくはヘテロアリールのハロゲン化物と、またはアリールもしくはヘテロアリールメタノールとの反応により都合よく導入されることができる。
Ｒ1がＣＮである場合、この基は、例えば無水酢酸を用いて、例えば、次に脱水されることのできるオキシムを与えるために、対応するアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、塩酸塩）で処理することにより、常法により導入されることができる。代わりに、アルデヒドは、ＪＡＣＳ １９６１、８３、２２０３において記述された方法に従って、好ましくは、酢酸ナトリウムまたはリン酸水素アンモニウムの存在下で、酢酸中のニトロアルカンと反応することができる。代わりに、アルデヒドは、好ましくはアルコール性溶媒（例えば、エタノール水）中で、そしてほぼ室温の温度で都合よく、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応し、続いて、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物と処理されることができる。
Ｒ1がＣＨ2ＣＮである場合、この基は、アルデヒドのＣＨ2ＯＨへの還元、及びそれに続く、無機ニトリルを用いた通例の置換反応により次にＣＨ2ＣＮに転化される、ハロ、アルキルスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシのような適当な脱離基へのヒドロキシ基の通例の転化により、導入されることができる。
Ｒ1がＣＨ＝ＣＨＣＮまたはＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈである場合、これらの基は、対応するアルデヒドに対する通例のウィッティッヒまたはホルナー−エモンス反応、及び必要な場合それに続くあらゆる保護基の除去により導入されることができる。
前述の転化は、Ｘが硫黄であり、そして／またはＲ2がアリール低級アルキルチオまたはヘテロアリール低級アルキルチオである化合物を与えるために、式（VII）のヒドロキシル基の一つまたは両方がＳＨにより置換される化合物にも応用されることができることが理解される。
Ｙが臭素原子である式（III）の化合物は、ほぼ還流での温度で、クロロホルムのような不活性溶媒中で、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリルと、Ｙが水素である対応する化合物の反応により都合よく調製されることができる。
Ｙが臭素原子である式（III）の化合物はまた、ほぼ周囲温度での温度で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと、Ｙがヒドロキシルである対応する化合物の反応によって調製されることができる。
Ｙが臭素または塩素原子である式（III）の化合物はまた、ほぼ周囲温度での温度で、トルエンのような不活性溶媒中で、臭化チオニルまたは塩化チオニルと、Ｙがヒドロキシルである対応する化合物の反応によって調製されることができる。
Ｙがメタンスルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシである式（III）の化合物は、ピリジンのような塩基の存在下で、メタン−またはｐ−トルエン−スルホニルの塩化物のようなアルキル−またはアリール−スルホニルのハロゲン化物と、Ｙがヒドロキシルである対応する化合物の反応により都合よく調製されることができる。この反応は、ほぼ周囲温度から還流までの温度で、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような不活性溶媒中で行われることができる。
Ｙが臭素原子であり、そしてカチオンＮ+Ｈ2Ｒ6Ｒ7が古典的なキラル塩基（例えば、（−）−エフェドリン）から誘導される式（IIIａ）の化合物は、ラセミ化増進剤（例えば、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）の存在下で、適当なキラル塩基（例えば、（−）−エフェドリン）と、Ｙが臭素原子であり、そしてＲ5aがカルボキシを表す式（III）の化合物の反応により調製されることができる。この反応は、ほぼ周囲温度での温度で、酢酸エチルのような不活性溶媒中で行われる。
Ｒ2がアリール低級アルコキシまたはヘテロアリール低級アルコキシである式（IV）の化合物は、上の工程（Ｃ）において記述された方法により、Ｒ2がヒドロキシルである対応する化合物から都合よく調製されることができる。フェノール前駆物質は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｋｅｌｌｙ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８４、第６７巻、１５７２−１５７９頁により記述された既知の化合物であるか、またはその中に記述された方法に類似した方法により調製されることができるかのいずれかである。対応するチオールも、Ｒ2がアリール低級アルキルチオまたはヘテロアリール低級アルキルチオである式（IV）の化合物を調製するために用いられることができる。
式（VIII）の化合物、
Figure 0003901729
を生じるために、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）のような適当な塩基の存在下で、Ｒ1aがＣＨＯを表す式（VII）の化合物をハロゲン化アリル（例えば、臭化アリル）と最初に処理することにより、式（VI）の化合物は式（VII）の該化合物から都合よく調製されることができる。
この反応は、ヨウ化カリウム及び臭化テトラブチルアンモニウムの添加により促進される。この反応は、好ましくは、ほぼ室温から還流までの温度で、ケトン（例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン）のような不活性溶媒中で行われる。代わりに、この反応は、ほぼ室温から約１００℃までの温度で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属の水素化物の存在下で行われることができる。
次に、式（VIII）の化合物中の基ＣＨＯは、上記の方法を用いて、所望するＲ1基に転化されることができる。該化合物は、次に、上の工程（Ａ）における方法に従った式（III）の化合物との処理により、式（IX）の化合物、
Figure 0003901729
に転化されることができる。最後に、式（IX）の化合物は、好ましくはアルコール性溶媒（例えば、エタノール水）中で、そしてほぼ室温から還流までの温度で都合よく、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）との反応により、式（VI）の化合物に転化されることができる。
式（Ｖ）の中間体、これらのチオール誘導体、及びＹが水素またはヒドロキシルである式（III）の化合物の中間体は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１７、３４（１９７４）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．第Ｉ巻、３３６頁、Ａｒｋ．Ｋｅｍｉ、２４Ｂ（１５）、１９４７、ＥＰ−Ａ−第０６１７００１号、及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３６、１７５９、（１９９５）において記述された既知の化合物であるか、またはそれらの中に記述された方法に類似した方法を用いることにより調製されることができるかのいずれかである。
式（Ｖ）の中間体もまた、０℃または約０℃の温度で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、ホウ水素化ナトリウムで還元し、続いて、水と都合よく混合したエーテル（例えば、ジオキサン）のような有機溶媒の存在下で、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）のような塩基を用いて可水分解することにより、対応するケト−エステルから調製されることができる。この反応は、ほぼ周囲温度から還流までの温度で行われることができる。
式（VII）の化合物は、市販されているものから容易に利用できる既知の化合物である。対応するメルカプタンは、当該技術分野において既知であるか、または常法を用いて式（VII）の化合物から調製されることができるかのいずれかである。
本発明のさらなる特徴により、本発明の化合物の酸付加塩が、既知の方法の応用または適用により、適当な酸と遊離塩基の反応により調製される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、適当な酸を含んでいる水もしくは水−アルコール溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、そしてその溶液を蒸発させることにより塩を単離することにより、あるいは有機溶媒中で遊離塩基及び酸を反応させ、この場合、塩は直接分離するか、またはその溶液の濃縮により得られることができる、のいずれかにより調製される。
本発明の親化合物は、既知の方法の応用または適用により、酸付加塩から再生されることができる。例えば、本発明の親化合物は、重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液のようなアルカリとの処理によりそれらの酸付加塩から再生されることができる。
本発明の化合物の金属塩は、水性または有機溶媒中の選択した金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、または同様の反応性化合物を、化合物の遊離酸形態と接触させることにより得られることができる。用いる水性溶媒は水であることができ、あるいは有機溶媒、好ましくは、メタノールもしくはエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテル、または酢酸エチルのようなエステルと水の混合物であることができる。そのような反応は、通常、周囲温度で行われるが、所望される場合、加熱しながら行われることができる。
本発明の化合物のアミン塩は、水性または有機溶媒中のアミンを化合物の遊離酸形態と接触させることにより得られることができる。適当な水性溶媒は、水、及びメタノールもしくはエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、またはアセトンのようなケトンと水の混合物を含む。アミノ酸塩は、同様に調製されることができる。
本発明の親化合物は、既知の方法の応用または適用により、塩基付加塩から再生されることができる。例えば、本発明の親化合物は、塩酸のような酸との処置によりそれらの塩基付加塩から再生されることができる。
当該技術分野において熟練した者にとって自明であるように、本発明の化合物のいくつかは、安定な酸付加塩を形成しない。しかしながら、酸付加塩は、窒素を含んでいるヘテロアリール基を有する本発明の化合物により最も形成されそうである。
本発明の化合物の塩は、活性化合物としてそれら自体において有用であると同時に、例えば、当該技術分野において熟練した者にとってよく知られた技術により、塩、並びに親化合物、副生成物、及び／または開始物質の間の可溶性の違いを利用することによる、化合物の精製の目的のために有用である。
上記のある種の反応を行う場合に、ヒドロキシル基のようなあらゆる不安定な基を保護することが必要であり得ることが理解される。通例の保護及びそれに続く脱保護法が用いられることができる。従って、例えば、ヒドロキシル基は、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ）として都合よく保護されることができ、ヒドロキシル基は塩基が触媒する加水分解により再生されることができる。例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．１９９１）において記述されたような、他の通例のヒドロキシル保護基も用いられることができる。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示し、そして参照実施例は、中間体の調製を例示する。これらの実施例は、単に実例であり、そして本発明をいかようにも制限することが意図されないことが理解されなければならない。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにおいて、化学シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍ単位で表される。省略形は、以下の意味、すなわち、ｓ＝一重項（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ＝二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ＝三重項（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ＝四重線（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｍ＝多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｄｄ＝二重線の二重線（ｄｏｕｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）、を有する。
２５４ｎＭでのＵＶ検出で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（Ｄｉａｃｅｌ）及びヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（容量で４００／１００／１）の移動相を用いて、遊離酸として個々の異性体の鏡像異性体純度を確定するためのキラルＨＰＬＣ測定が行われた。
実施例１
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸
ジオキサン（２５ｍｌ）中の参照実施例７（０．３５ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で処理し、周囲温度で６時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、この溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で３回抽出し、合わせた抽出物を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液を濃塩酸の添加によりｐＨ２に酸性化した。得られた固体を濾過し、そして水で洗浄して淡黄色の固体を得、これをイソプロパノールから再結晶化し、表題化合物（１００ｍｇ）、ｍ．ｐ．２２５−２２６℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６３．９８；Ｈ、３．８０；Ｎ、７．０７％、計算上：−Ｃ、６３．８８；Ｈ、３．８３；Ｎ、７．１０％］
実施例２
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−フェニル酢酸
ジオキサン（１７ｍｌ）中の参照実施例８（６００ｍｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（４．７４ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。この溶液を２Ｎ塩酸の添加によりｐＨ７にし、ジオキサンを除くために蒸発させた。残留物を水で希釈し、その溶液をｐＨ１に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、黄色の固体（４４０ｍｇ）として表題化合物を得た。［元素分析：−Ｃ、６５．７；Ｈ、４．４０；Ｎ、３．６９％、計算上：−Ｃ、６５．７；Ｈ、４．１４；Ｎ、３．８３％］
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．０（２Ｈ、ｓ）、５．６５（１Ｈ、ｓ）、６．５（１Ｈ、ｓ）、６．６（１Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．２−７．４（５Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．６（２Ｈ、ｄ）
実施例３
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸
ジオキサン（２０ｍｌ）中の参照実施例１１（１．５ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（１３ｍｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、この溶液を２Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で４回抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍｌ）で４回、食塩水（５０ｍｌ）で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留油状物にペンタン（５０ｍｌ）を加え、続いて蒸発させ、黄色がかった白色の固体を得、これをエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、そしてペンタン（２０ｍｌ）の添加により再沈殿させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物（１．５ｇ）、ｍ．ｐ．６８−７０℃、を得た。［元素分析：−Ｃ、６０．２９；Ｈ、４．４７；Ｎ、３．２６％、Ｃ20Ｈ14ＣｌＮＯ4Ｓ・０．５Ｅｔ2Ｏに対して計算上：−Ｃ、６０．０７；Ｈ、３．５２；Ｎ、３．５０％］
実施例４
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−フェニル酢酸
ジオキサン（１０ｍｌ）中の参照実施例１６（０．７５ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（５．４ｍｌ）で処理し、周囲温度で１．５時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、この溶液を２Ｎ塩酸の添加によりｐＨ２に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、酢酸エチル及び軽石油（ｂｐ４０−６０℃）の混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物を含んでいるフラクションを合わせ、蒸発させた。この物質を、最初に軽石油（ｂｐ４０−６０℃）及び酢酸エチルの混合物（５：１、ｖ／ｖ）で、次いで軽石油（ｂｐ４０−６０℃）及び酢酸エチルの混合物（１０：３、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物（１．５ｇ）、ｍ．ｐ．６８−７０℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６６．３６；Ｈ、４．９５；Ｎ、２．８５％、Ｃ23Ｈ17ＮＯ6・０．６Ｈ2Ｏに対して計算上：−Ｃ、６６．６３；Ｈ、４．４４；Ｎ、３．３８％］
実施例５
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸
ジオキサン（５ｍｌ）中の参照実施例１９（０．３５ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（２．１６ｍｌ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、この溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出し、合わせた抽出物を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル及びペンタンの混合物で研和し、白色の固体として表題化合物（０．２５ｇ）、ｍ．ｐ．１３７−１３８℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６１．０８；Ｈ、３．４８；Ｎ、３．１１％、計算上：−Ｃ、６１．１５；Ｈ、３．４２；Ｎ、２．９７％］
実施例６
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
ジオキサン（１０ｍｌ）中の参照実施例２２（０．５５ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（４．５ｍｌ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、この溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で４回抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｍｌ）で２回、食塩水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した桃色の固体をペンタン（２０ｍｌ）で研和した。この固体を酢酸エチルに溶解し、その溶液をシリカの詰め物を通して濾過した。濾過液を蒸発させ、得られた固体をエーテル（１０ｍｌ）で研和し、無色の固体として表題化合物（０．２８ｇ）、ｍ．ｐ．１４６−１４８℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６６．８０；Ｈ、４．４９；Ｎ、３．６９；Ｓ、８．４５％、計算上：−Ｃ、６６．５０；Ｈ、４．５２；Ｎ、３．６９；Ｓ、８．４７％］
実施例７
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸
ジオキサン（５ｍｌ）中の参照実施例２３（０．３５ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、この溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、酢酸エチル及びメタノールの混合物（４：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル及びペンタンの混合物で研和し、白色の固体として表題化合物（０．２５ｇ）、ｍ．ｐ．１４４−１４５℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６１．０８；Ｈ、３．４８；Ｎ、３．１１％、計算上：−Ｃ、６１．１５；Ｈ、３．４２；Ｎ、２．９７％］
実施例８
（ＲＳ）−（２−ブロモフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸
ジオキサン（５ｍｌ）中の参照実施例２８（０．４８ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（３．１４ｍｌ）で処理し、周囲温度で１．５時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、この溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した薄い褐色の半固体をペンタンで研和し、白色の固体として表題化合物（０．３９ｇ）、ｍ．ｐ．８９−９８℃を得た。
実施例９
（ＲＳ）−（３−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸
ジオキサン（２０ｍｌ）中の参照実施例３１（１ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（９ｍｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、この混合物を濾過し、濾過液を２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で４回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留油状物にエーテル（１０ｍｌ）を加え、得られた黄色がかった白色の固体を酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、ペンタン（１０ｍｌ）を加え、無色の固体として表題化合物（０．３ｇ）、ｍ．ｐ．１３４−１３６℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６０．７２；Ｈ、４．６２；Ｎ、２．９８；Ｓ、７．０８；Ｃｌ、７．９１％、計算上：−Ｃ、６０．４８；Ｈ、４．３８；Ｎ、３．２０；Ｓ、７．３３；Ｃｌ、８．１１％］
実施例１０
（Ｒ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸及び（Ｒ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸
以下の条件、−Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム；イソプロパノール／トリフルオロ酢酸／ヘプタン（１０：０．２５：９０、ｖ／ｖ）の移動相；流速１ｍｌ／分；温度 環境；２７０ｎｍでのＵＶ検出を用いたキラルＨＰＬＣにより、実施例３の生成物をその（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体に分離した。
実施例１１
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−フェニル酢酸
乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の（ＲＳ）−マンデル酸（０．３０４ｇ）の撹拌した溶液を、室温で水素化ナトリウム（０．１６ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理した。１５分後に参照実施例３２（０．４５７ｇ）を加え、周囲温度で１．２５時間、次いで５０℃で３０分間撹拌を続けた。水（２０ｍｌ）を加え、この溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ２．５に酸性化した。少量の塩化ナトリウムを加え、この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、その固体をエーテルで洗浄し、そしてエタノールから再結晶化し、淡黄色の固体として表題化合物（０．０８ｇ）、ｍ．ｐ．２１８−２２０℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６９．７７；Ｈ、４．４３；Ｎ、７．７４％、計算上：−Ｃ、６９．９９；Ｈ、４．４８；Ｎ、７．７８％］
実施例１２
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−フルオロフェニル）酢酸
ジオキサン（６ｍｌ）中の参照実施例３３（０．６６ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（４．９８ｍｌ）で処理し、周囲温度で１．５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、この溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した緑色の油状物（０．９ｇ）をペンタン（３０ｍｌ）で２回研和し、淡黄色の固体として表題化合物、ｍ．ｐ．１５９−１６１℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６２．４；Ｈ、３．８９；Ｎ、３．４９；Ｓ、７．９５％、計算上：−Ｃ、６２．６５；Ｈ、３．６８；Ｎ、３．６５；Ｓ、８．３６％］
実施例１３
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
乾燥ジメチルスルホキシド中の（ＲＳ）−α−ヒドロキシ−（２−メチルフェニル）酢酸［７．０ｇ；Ｉ．Ｉ．Ｌｉｐｋｉｎ及びＡ．Ｖ．Ｌｊｕｂｉｍｏｗａ Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｃｈ．Ｋｈｉｍ １９４８、１８、７０１（Ｃ．Ａ．１９４９、４３、１８８）］及び参照実施例３２（９．５ｇ）の撹拌した混合物を、１時間にわたって水素化ナトリウム（４．０ｇの鉱油中に６０％ｗ／ｗ分散、１００ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この反応物を周囲温度でさらに３時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を水（５００ｍｌ）及び３量のジクロロメタン（２０ｍｌ）の間で分配させた。水層を濃塩酸でｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして総容量が１００ｍｌに減少されるまで蒸気加熱装置上で加熱した。静置すると、白色の固体が沈殿した。イソプロパノールから再結晶化し、白色の固体として表題化合物（１０．０ｇ）、ｍ．ｐ．１９８−２０１℃を得た。［元素分析：−Ｃ、７０．４２；Ｈ、４．７９；Ｎ、７．５６％、計算上：−Ｃ、７０．５８；Ｈ、４．８５；Ｎ、７．４８％］
実施例１４
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸
ジオキサン（４０ｍｌ）中の参照実施例３４（０．８ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。水（４０ｍｌ）を加え、この溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で４回抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｍｌ）で次いで食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した粘性物質をジエチルエーテル（２０ｍｌ）及びペンタン（５ｍｌ）の混合物で研和し、得られた固体（０．３８ｇ）を酢酸エチルに溶解した。この溶液をシリカの詰め物を通して濾過した。濾過液を蒸発させ、無色の固体として表題化合物（０．１８ｇ）、ｍ．ｐ．３８−４０℃を得た。［元素分析：−Ｃ、５８．５５；Ｈ、３．６６；Ｎ、２．９８％、計算上：−Ｃ、５８．１９；Ｈ、３．２５；Ｎ、３．２３％］
実施例１５
（ＲＳ）−（２−ブロモフェニル）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸
乾燥ジメチルスルホキシド中の（ＲＳ）−α−ヒドロキシ−（２−ブロモフェニル）酢酸（０．４６ｇ）の撹拌した溶液を、室温で水素化ナトリウム（０．１６ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理した。１時間後に参照実施例３２（０．４６ｇ）を加え、そして周囲温度で２４時間撹拌を続けた。水（５０ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸でこの溶液のｐＨを３−４に調整し、この混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、最初に酢酸エチルで、次いで酢酸エチル及びメタノールの混合物（４：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留した黄色の油状物を１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液を濾過し、濾過液をｐＨ３に酸性化した。得られた黄色の固体（０．２２ｇ）を水でよく洗浄し、イソプパノールから再結晶化し、淡黄色の固体として表題化合物（０．１ｇ）、ｍ．ｐ．１７１−１７２℃を得た。［元素分析：−Ｃ、５７．１；Ｈ、４．１４；Ｎ、６．０９％、計算上：−Ｃ、５７．４２；Ｈ、３．４４；Ｎ、６．３８％］
実施例１６
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸、一塩酸塩
室温で乾燥ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中の（ＲＳ）−α−ヒドロキシ−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸（１．１ｇ；Ｒ．Ｂｅｌｃｈｅｒ等、Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、１９５４、１０、３４）の撹拌した溶液を、水素化ナトリウム（０．４ｇ、鉱油中に６０％分散）で少しずつ処理した。周囲温度で０．７５時間撹拌後、参照実施例３２（１．１４ｇ）を加え、撹拌を８時間続けた。この反応混合物を室温で３日間静置し、次に蒸発させた。残留物を水及びジクロロメタンの間で分配させた。水層を濃塩酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテルで研和し、黄色の固体を生じた。イソプロパノールから再結晶化し、白色の固体として表題化合物（０．１ｇ）、ｍ．ｐ．２００℃（ｄｅｃ）を得た。［元素分析：−Ｃ、５７．２２；Ｈ、３．２４；Ｎ、６．１０％、Ｃ22Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌに対して計算上：−Ｃ、５６．８４；Ｈ、３．４６；Ｎ、６．０３％］
実施例１７
（Ｓ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
実施例１３（６．０ｇ）及び（−）−エフェドリン（３．０ｇ）の混合物をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で１８時間静置させた。得られた固体を集め、そしてエタノールから再結晶化させると、白色の固体（３．３ｇ）を生じた。この固体（０．５ｇ）のサンプルを水（５０ｍｌ）中に撹拌し、そしてｐＨが２−３になるまで１Ｎ塩酸で処理した。さらに１５分撹拌後、この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で２回抽出そた。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶化すると、白色のふわふわした固体として表題化合物（０．２ｇ）、ｍ．ｐ．２１５℃（ｄｅｃ）；［α］D 20＋１２５°（ｃ＝０．００５、ジメチルスルホキシド）を生じた。［元素分析：−Ｃ、７０．３４；Ｈ、４．８９；Ｎ、７．５３％、計算上：−Ｃ、７０．５８；Ｈ、４．８５；Ｎ、７．４８％］
実施例１８
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（ピリダジン−４−イルメトキシ）フェノキシ］酢酸
ジオキサン（６ｍｌ）中の参照実施例３５（０．２ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（１．４７ｍｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を４０℃で蒸発させ、残留物を水（６ｍｌ）で希釈し、そしてこの溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。得られた固体を濾過し、水（５ｍｌ）と共に１時間撹拌し、エーテル（６ｍｌ）で洗浄し、そして４０℃で真空下で乾燥させ、黄色がかった白色の無定形固体として表題化合物（０．０４８ｇ）、ｍ．ｐ．２０３−２０５℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６０．９；Ｈ、３．７１；Ｎ、１０．３％、計算上：−Ｃ、６０．７；Ｈ、３．５７；Ｎ、１０．６％］
実施例１９
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
室温で、乾燥ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−α−ヒドロキシ−（２−メチルフェニル）酢酸（１１ｇ）及び参照実施例３６（１４．４ｇ）の撹拌した溶液を、１時間にわたって水素化ナトリウム（５．９４ｇ、鉱油中に６０％分散）で少しずつ処理した。周囲温度で１８時間撹拌後、この反応混合物を蒸発させ、残留物を水（５００ｍｌ）に溶解した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回洗浄し、水相をｐＨ１．５に酸性化し、そして酢酸エチル（３００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留した褐色の粘性物質を酢酸エチル及びペンタンの混合物（３：２、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物を含んでいるフラクションの三つを合わせ、蒸発させた。残留した淡黄色の固体をジイソプロピルエーテル及びペンタンの混合物で研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（６．８５ｇ）、ｍ．ｐ．１２５−１２６℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６９．０６；Ｈ、４．５９；Ｎ、３．３６％、計算上：−Ｃ、６８．６５；Ｈ、４．６６；Ｎ、３．２８％］必要な生成物を含んでいる２つの後ろのフラクションを合わせ、蒸発させた。残留した淡黄色の固体をジイソプロピルエーテル及びペンタンの混合物で研和し、黄色がかった白色の固体としてさらに３．８ｇの表題化合物、ｍ．ｐ．１２４−１２５℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６８．４７；Ｈ、４．８０；Ｎ、３．２７％、Ｃ24Ｈ19ＮＯ6・０．１Ｈ2Ｏに対して計算上：−Ｃ、６８．７１；Ｈ、４．６２；Ｎ、３．３４％］
実施例２０
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（イソチアゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ］酢酸
ジオキサン（３０ｍｌ）中の参照実施例３７（０．４３ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、その残留物に水（１０ｍｌ）を加え、そしてこの溶液をエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、次に２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物を水（１５ｍｌ）で２回、次いで食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した粘性物質をペンタン及びエーテルの混合物（２０ｍｌ、２：１、ｖ／ｖ）で研和し、白色の固体として表題化合物（０．３４ｇ）、ｍ．ｐ．１９４−１９７℃を得た。
実施例２１
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−フェニル酢酸
ジオキサン（１０ｍｌ）中の参照実施例３８（０．２ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（１．２ｍｌ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をペンタン及び酢酸エチルの混合物（３：１、Ｖ／Ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の固体として表題化合物（０．３９ｇ）、ｍ．ｐ．２０１−２０２℃を得た。
実施例２２
（ＲＳ）−［２−ホルミル−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−フェニル酢酸
ジオキサン（１０ｍｌ）中の参照実施例４２（０．５０ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（３．６３ｍｌ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。この溶液を水（２０ｍｌ）で処理し、３Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチル（７５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（０．１７ｇ）、ｍ．ｐ．１７２−１７４℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６４．２；Ｈ、４．３４％、Ｃ20Ｈ16Ｏ5Ｓ・０．３３Ｈ2Ｏに対して計算上：−Ｃ、６４．２；Ｈ、４．４９％］
実施例２３
（ＲＳ）−Ｎ−｛［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］フェニルアセチル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の実施例２（０．７３ｇ）の溶液をＮ，Ｎ’カルボニルジイミダゾール（０．３６ｇ）で処理し、２５℃で２時間撹拌し、この時、二酸化炭素の発生が完了した。乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（０．６０ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．１３ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。この溶液を、次に、上で調製したアシルイミダゾールの溶液を滴下して処理し、２５℃で８時間撹拌を続けた。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。これらの抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させると橙色の油状物を生じ、これをエーテルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留した淡黄色の固体（０．３５ｇ）を酢酸エチル及びペンタンの混合物から再結晶化し、無色の結晶として表題化合物（０．２０ｇ）、ｍ．ｐ．１８７−１８９℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６３．７；Ｈ、４．７９；Ｎ、５．１２％、計算上：−Ｃ、６３．７；Ｈ、５．１７；Ｎ、５．１７％］
実施例２４
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、アセトキシメチルエステル
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の実施例１３（０．６ｇ）の混合物を水素化ナトリウム（０．０７２ｇ、鉱油中に６０％分散）でアルゴン下で室温で処理し、３０分間撹拌した。酢酸ブロモメチル（０．２４ｍｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン及びメタノールの混合物（９９：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、白色の固体として表題化合物（０．３４ｇ）、ｍ．ｐ．１２７−１３０℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６７．１３；Ｈ、．８３；Ｎ、６．２４％、計算上：−Ｃ、６７．２６；Ｈ、４．９７；Ｎ、６．２７％］
実施例２５
（Ｓ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸ナトリウム
水（１９５ｍｌ）中の実施例１７（１９．５ｇ）の懸濁液を０．１Ｎ水酸化ナトリウム（５１０ｍｌ）で処理し、２５℃で１５分間撹拌した。この混合物を微量の不溶性の固体から濾過して除き、濾過液を凍結乾燥させた。残留物をエーテルで研和し、５０℃／０．１ｍｍ／２時間で乾燥させ、２５℃／７６０ｍｍ／２日平衡状態に置き、１３０℃で軟化する、無色の固体として表題化合物（１５．０ｇ）、ｍ．ｐ．１９１−１９３℃（ｄｅｃ）を得た。［元素分析：−Ｃ、６３．８；Ｈ、４．４９；Ｎ、６．５９；Ｈ2Ｏ、４．７１％、Ｃ22Ｈ17Ｎ2Ｏ4Ｎａ・Ｈ2Ｏに対して計算上：−Ｃ、６３．８；Ｈ、４．６２；Ｎ、６．７６；Ｈ2Ｏ、４，３５％］
実施例２６
（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸ナトリウム
方法Ａ： 水（５０ｍｌ）中の実施例３５（ａ）（１３．５ｇ）の懸濁液を０．１Ｎ水酸化ナトリウム（３２０ｍｌ）で処理し、２５℃で３０分間撹拌した。この混合物を微量の不溶性の固体から濾過して除き、濾過液を凍結乾燥させ、そしてその固体をブタノールから再結晶化し、白色の固体として表題化合物（８．１５ｇ）、ｍ．ｐ．２１８−２２２℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６５．５；Ｈ、４．１５；Ｎ、３．３８％、計算上：−Ｃ、６５．６；Ｈ、４．２０；Ｎ、３．１９％］
方法Ｂ： 酢酸エチル（８０ｍｌ）中の参照実施例７２（ａ）（８．０ｇ）の懸濁液を約２０℃で硫酸（１Ｎ；２１ｍｌ）と１０分間撹拌した。２層を分離し、酢酸エチル溶液を水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、濾過し、その濾過液をメタノール（２４ｍｌ）で希釈した。この溶液がｐＨ紙によりｐＨ８．５−９に達するまで、水酸化ナトリウム水（９Ｎ；約１．５ｍｌ）を加えた。この溶液を、約８５ｍｌの揮発性溶媒の蒸留により濃縮した。酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、その混合物を、結晶化が始まる（約５５ｍｌが蒸留される）までさらに濃縮した。この混合物を約２０℃で、次に氷浴冷却しながら結晶化が完了するまで撹拌した。生成物を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、吸引により、次いで約５０℃／３００ｍｂａｒで乾燥させ、表題化合物（４．６３ｇ；ｅｅ＞９８％）を得た。
方法Ｃ： 酢酸エチル（１１００ｍｌ）中の参照実施例７２（ａ）（２２０．０ｇ）の懸濁液を、約２０℃で硫酸（２Ｎ；２８２ｍｌ）と３０分間撹拌した。約５分後、すべての固体が溶解した。２層を濾過した。有機相を分離し、酢酸エチル溶液を水（２２０ｍｌ）次いで塩化ナトリウム水（２２０ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液を木炭（１１．０ｇ）と共に撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（３００ｍｌ）で処理し、減圧下で濃縮すると、固体として（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸（１５７．０ｇ）を生じた。この生成物を温めながらエタノール（７８５ｍｌ）に溶解した。溶液がＰＨ紙によりｐＨ８．５−９に達するまで、水酸化ナトリウム水（９Ｎ；約４２ｍｌ）を加え、次にブタノール（１５７０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）を加えた。
この溶液を、（４１５．３ｇ）の参照実施例７２（ａ）から同様にして調製した溶液と合わせ、約８０℃に加熱しながら撹拌し、結晶化が始まるまで、ほぼこの温度で蒸留を続けるために必要なように圧力を減少することにより濃縮した。この混合物を約２０℃に冷却させ、次に濾過し、ブタノール（３５０ｍｌ）次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を吸引により次いで約７０℃／３００ｍｂａｒで乾燥させ、表題化合物（３９５．５ｇ；ｅｅ＞９９％）を得た。
実施例２７
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸
ジオキサン（３０ｍｌ）中の参照実施例４３（０．９５ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）で処理し、周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物をさらなる量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌を続け、この時までにｔｌｃ（ジクロロメタン：メタノール、１９：１、ｖ／ｖ）が反応が完了したことを示した。水（１００ｍｌ）を加え、その溶液をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、次に１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化した。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した粘性のある黄色の油状物を、酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物から結晶化し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（０．５５ｇ）、ｍ．ｐ．１５２−１５３℃を得た。［元素分析：−Ｃ、５７．７８；Ｈ、３．１７；Ｎ、３．３５；Ｓ、７．４１％、計算上：−Ｃ、５７．４９；Ｈ、３．１１；Ｎ、３．３５；Ｓ、７．６６％］
実施例２８
（ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸
ジオキサン（１０ｍｌ）中の参照実施例４７（０．９ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で処理し、周囲温度で１．２５時間撹拌した。得られた濃い橙色の溶液のｐＨを２Ｎ塩酸の添加により８に調整し、この反応混合物を３５℃で減圧下で濃縮した。残留した粘性物質を水（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液を２Ｎ塩酸の添加によりｐＨ２．５に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した濃褐色の油状物（１．４ｇ）をペンタン（４０ｍｌ）次いでジエチルエーテル（２０ｍｌ）で研和し、黄褐色の固体（０．７５ｇ）を得、これをジクロロメタン及びメタノールの混合物（１４：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄褐色の固体として表題化合物（０．０８ｇ）、ｍ．ｐ．１７２−１７８℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６２．７０；Ｈ、３．６３；Ｎ、６．２５％、Ｃ23Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ5・０．３２Ｈ2Ｏに対して計算上：−Ｃ、６２．７；Ｈ、３．５８；Ｎ、６．３６％］
実施例２９
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−［２−（３−メチル）チエニル］酢酸
ジオキサン（５０ｍｌ）中の参照実施例４９（１．１４ｇ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（５．７ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。さらに水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌を続けた。澄んだ溶液を乾燥状態まで蒸発させ、残留物をトルエンで繰り返し共沸させた。得られた白色の粉末を、窒素下で無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液を水素化ナトリウム（０．３７ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、この時、参照実施例３２（１．２５ｇ）を一塊で加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び５％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の間で分配させた。水相を酢酸の添加によりｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶化させ、白色の固体として表題化合物（０．２６ｇ）、ｍ．ｐ．１５３−１５４℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６１．３；Ｈ、４．２５；Ｎ、７．２１；Ｓ・８．０９％、Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ、０．５Ｈ2Ｏに対して計算上：−Ｃ、６１．７；Ｈ、４．３７；Ｎ、７．２０；Ｓ、８．２３％］
実施例３０
（ＲＳ）−［（２−シアノ−５−（チアゾール−５−イルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル］酢酸
（ＲＳ）−α−ヒドロキシ−（２−メチルフェニル）酢酸（０．４４ｇ）を、無水ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．３２ｇ、鉱油中に６０％分散）の撹拌した懸濁液に少しずつ加えた。参照実施例５０（０．６２ｇ）を一塊で加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の間で分配させた。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄し、酢酸の添加によりｐＨ５に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物から再結晶化し、表題化合物（０．２５ｇ）、ｍ．ｐ．２２６−２２７℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６０．５；Ｈ、４．２８；Ｎ、６．８５；Ｓ、７．３５％、Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ・Ｈ2Ｏに対して計算上：−Ｃ、６０．３；Ｈ、４．５２；Ｎ、７．０４；Ｓ、８．０４％］
実施例３１
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸
ジオキサン（２０ｍｌ）中の参照実施例５１（０．７２ｇ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ４に酸性化し、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の粘性物質をジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（０．７ｇ）、ｍ．ｐ．１３５−１３９℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６０．９３；Ｈ、３．７０；Ｎ、６．６４％、計算上：−Ｃ、６１．０９；Ｈ、３．３９；Ｎ、６．７９％］
実施例３２
（ＲＳ）−２−［（２−クロロフェニル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンゾニトリル
窒素下で乾燥ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の参照実施例５８（０．６ｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（０．２３ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理した。周囲温度で５分間撹伴後、参照実施例３２（０．６５ｇ）を加え、撹拌を４５分間続けた。水（１００ｍ）を加え、１Ｎ塩酸の添加によりこの混合物をｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル及びメタノールの混合物（６０ｍｌ、９：１ ｖ／ｖ）で３回抽出した。いくらかの不溶性物質を溶解するために、この段階で分液漏斗をメタノールで洗浄しなければならなかった。合わせた抽出物及びメタノール洗浄物を濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸の添加によりこの溶液のｐＨを４に調整した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物（０．９１ｇ）、ｍ．ｐ．１０８−１１０℃を得た。［元素分析：−Ｃ、５５．５８；Ｈ、３．８１；Ｎ、１８．６％、Ｃ21Ｈ15ＣｌＮ6Ｏ2・１．５Ｈ2Ｏに対して計算上：−Ｃ、５６．０；Ｈ、４．１０；Ｎ、１８．６６％］
実施例３３
（ＲＳ）−［３−クロロ−２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸
ジオキサン（２０ｍｌ）中の参照実施例６０（０．３ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。室温で４８時間静置後、この溶液を水（３０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄した。１Ｎ塩酸の添加により水層をｐＨ４に酸性化し、メタノール及び酢酸エチルの混合物（４０ｍｌ、１：９ ｖ／ｖ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物（０．１５ｇ）、ｍ．ｐ．１６５−１６７℃を得た。［元素分析：−Ｃ、５７．８５；Ｈ、３．５９；Ｎ、６．２９％、Ｃ21Ｈ14Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4・０．５ＣＨ3ＯＨに対して計算上：−Ｃ、５７．９７；Ｈ、３．３９；Ｎ、６．７９％］
実施例３４
（ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
ジオキサン（１０ｍｌ）中の参照実施例６９（０．９ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で処理し、周囲温度で１．２５時間撹拌した。得られた濃い橙色の溶液のｐＨを２Ｎ塩酸の添加により８に調整し、この反応混合物を３５℃で減圧下で濃縮した。残留した粘性物質を水（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ塩酸の添加によりその溶液をｐＨ２．５に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した濃褐色の油状物（１．４ｇ）をペンタン（４０ｍｌ）次いでジエチルエーテル（２０ｍｌ）で研和すると、黄褐色の固体（０．７５ｇ）を生じ、これをジクロロメタン及びメタノールの混合物（１４：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトフラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄褐色の固体として表題化合物、ｍ．ｐ．１７２−１７８℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６２．７０；Ｈ、３．６３；Ｎ、６．２５％、Ｃ23Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ5・０．３２Ｈ2Ｏに対して計算上：−Ｃ、６２．７；Ｈ、３．５８；Ｎ、６．３６％］
実施例３５
（ａ）（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
酢酸エチル（５０ｍｌ）中の参照実施例７２（ａ）（０．５８ｇ）の撹拌した懸濁液を２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）で処理した。周囲温度で４０分間撹拌後、有機層を分離し、２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）次いで食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をエーテル及びペンタンの混合物で研和し、ガラス状の白色の固体として表題化合物、ｍ．ｐ．５２−５６℃、［α］D 20＋１１８°（ｃ＝０．００５、メタノール）を得た。［元素分析：−Ｃ、６９．０９；Ｈ、４．７１；Ｎ、３．３３％、計算上：−Ｃ、６９．０６；Ｈ、４．５９；Ｎ、３．３６％］
（ｂ）実施例３５（ａ）と同様に行うが、実施例７２（ｂ）を用いて、（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸を調製することができる。
実施例３６
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
ジオキサン（１０００ｍｌ）中の参照実施例７３（１２３ｇ）の懸濁液を１Ｎ水酸化ナトリウム（６００ｍｌ）で処理した。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を蒸発させ、残留物を水（７５０ｍｌ）で希釈し、そしてその混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。濃塩酸の添加により水相をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で研和し、ベージュ色の固体として表題化合物（９９．６ｇ）、ｍ．ｐ．１２４−１２６℃を得た。
実施例３７
（ＲＳ）−２−シアノ−［５−（４−（３−フルオロピリジル）メトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
ジオキサン（１０ｍｌ）中の参照実施例７４（０．１５ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）で処理し、周囲温度で３．５時間撹拌した。さらなる量の１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。この反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸の添加によりｐＨを３に調整し、そしてこの混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで研和し、得られた淡黄色の固体をペンタンで洗浄した。酢酸エチル及びペンタンの混合物から再結晶化し、白色の結晶固体として表題化合物（０．７５ｇ）、ｍ．ｐ．１７８−１７９℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６７．３１；Ｈ、４．４４；Ｎ、７．１２％、計算上：−Ｃ、６６．３４；Ｈ、４．３７；Ｎ、７．１４％］
実施例３８
（ＲＳ）−２−［（２−メチルフェニル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンゾニトリル
室温で窒素大気下で乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の参照実施例７６（０．４２ｇ）の撹拌した溶液を、水素化ナトリウム（０．１９ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理した。周囲温度で３０分間撹拌後、参照実施例３２（０．５ｇ）を加え、撹拌を５時間続けた。水（５０ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして１Ｎ塩酸で水相のｐＨを４に調整した。得られた固体を水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（０．３４ｇ）、ｍ．ｐ．１３２−１３３℃を得た。［ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：−２．３（ｓ、３Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．４（ｄｄ、２Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、８．６（ｄｄ、２Ｈ）］
実施例３９
（ＲＳ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−［（２−メチルフェニル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
室温で窒素下で乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の参照実施例７６（０．３４ｇ）の撹拌した溶液を、水素化ナトリウム（０．１６ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理した。室温で３０分間撹拌後、乾燥ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中の参照実施例３６（０．５ｇ）の溶液を加え、撹拌を１８時間続けた。水（５０ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして１Ｎ塩酸の添加により水相のｐＨを２に調整した。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で４回そして酢酸エチル（１０ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物から再結晶化し、白色の固体として表題化合物（０．４９ｇ）、ｍ．ｐ．１０６−１０９℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６６．０４；Ｈ、４．６４；Ｎ、１５．４７％、計算上：−Ｃ、６５．３０；Ｈ、４．３４；Ｎ、１５．８６％］
実施例４０
（ＲＳ）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
ジオキサン（２０ｍｌ）中の参照実施例７８（０．６４ｇ）の溶液及び１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を室温で３０分間撹拌した。この溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。１Ｎ塩酸の添加により水相をｐＨ４に酸性化し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の粘性物質をジエチルエーテルで研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（０．１０ｇ）、ｍ．ｐ．１６３−１６５℃を得た。［ＮＭＲ｛（ＣＤ3）2ＳＯ｝：−２．４（ｓ、３Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、８．６（ｄｄ、２Ｈ）］
実施例４１
（ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
ジオキサン（２０ｍｌ）中の参照実施例８１（０．３５ｇ）の溶液及び１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を室温で１時間撹拌し、次に周囲温度で１８時間静置した。この反応混合物を少量まで蒸発させ、水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。１Ｎ塩酸の添加により水相をｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた橙色の固体をメタノールで研和し、橙色の固体として表題化合物（０．２４ｇ）、ｍ．ｐ．１９３−１９４℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６５．９３；Ｈ、４．０；Ｎ、５．９％、Ｃ24Ｈ17Ｎ2Ｏ5Ｆ・０．５ＣＨ3ＯＨに対して計算上：−Ｃ、６６．６３；Ｈ、４．２４；Ｎ、６．２５％］
実施例４２
（Ｒｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
ジオキサン（２０ｍｌ）中の参照実施例８２（１．４２ｇ）の溶液及び１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を室温で５時間撹拌した。この混合物を少量まで蒸発させ、水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。１Ｎ塩酸の添加により水相をｐＨ６に酸性化し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で１回そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた無色の油状物をペンタンで研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（０．６５ｇ）、ｍ．ｐ．１１０−１１７℃を得た。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：−２．５（ｓ、３Ｈ）、４．９（ｓ、２Ｈ）、５．８（ｓ、１Ｈ）、６．０（ｓ、２Ｈ）、６．２（ｍ、１Ｈ）、６．４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８（ｍ、３Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ）］
実施例４３
（ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−５−イル）メトキシ−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
ジオキサン（１０ｍｌ）中の参照実施例８３（０．１２ｇ）の溶液を室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水（１ｍｌ）で処理した。３時間後、水（２０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。得られた水層を濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶化し、白色の固体として表題化合物（８０ｍｇ）、ｍ．ｐ．１８９−１９１℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６８．０３；Ｈ、４．４９；Ｎ、６．３４％、Ｃ24Ｈ18Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏに対して計算上：−Ｃ、６８．１０；Ｈ、４．５２；Ｎ、６．６２％］
実施例４４
（ＲＳ）−（５−（ベンジルオキシ−２−シアノフェノキシ）−（２−メチルフェニル）酢酸
ジオキサン（１０ｍｌ）中の参照実施例８５（０．４９ｇ）の溶液を室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水（３ｍｌ）で処理した。３０分後、水（２０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。得られた水層を濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残留物をメタノール及びジクロロメタンの混合物（１：１９，ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル及びペンタンで研和し、白色の固体として表題化合物（８０ｍｇ）、ｍ．ｐ．１２８−１３０℃を得た。［元素分析：−Ｃ、７３．９１；Ｈ、５．２６；Ｎ、３．６９％、計算上：−Ｃ、７３．９８；Ｈ、５．１３；Ｎ、３．７５％］
実施例４５
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（フラン−３−イルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸
ジオキサン（２０ｍｌ）中の参照実施例８６（１．０１ｇ）の溶液を室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水（８ｍｌ）で処理した。１時間後、得られた溶液を蒸発させ、残留物を水（１０ｍｌ）で希釈し、そして２Ｎ塩酸水の添加によりｐＨを２に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、その残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液をエーテル（４０ｍｌ）で２回洗浄し、２Ｎ塩酸水の添加によりｐＨ１に調整し、そして酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させると、無色の固体（０．２９ｇ）を生じた。ジイソプロピルエーテルから再結晶化すると、無色の結晶として表題化合物（０．１８ｇ）、ｍ．ｐ．１４１−１４３℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６９．５；Ｈ、４．８１；Ｎ、４．１２％、計算上：−Ｃ、６９．４；Ｈ、４．７２；Ｎ、３．８６％］
実施例４６
（ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）アセトアミド
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例６（０．３７ｇ）の溶液を塩化オキサリル（０．２８ｇ）で処理し、３時間還流させた。室温に冷却させた後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）に再溶解し、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ）及びメトキシルアミン塩酸塩（０．０９ｇ）で処理した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてこの混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルで研和し、白色の固体として表題化合物（０．１ｇ）、ｍ．ｐ．１５５−１５６℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６４．６９；Ｈ、５．１３；Ｎ、６．６１％、計算上：−Ｃ、６４．６９；Ｈ、４．９４；Ｎ、６．８６％］
参照実施例１
４−アリルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
メチルエチルケトン（２００ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｇ）、臭化アリル（９．６ｍｌ）、炭酸カリウム（１５．４ｇ）、ヨウ化カリウム（１８．５ｇ）、及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３．５９ｇ）の混合物を還流で１時間加熱した。この反応混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配させた。有機相を蒸発させ、残留した油状物（２０ｇ）をペンタン及び酢酸エチルの混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、油状物として表題化合物（１３．８ｇ）を得た。
参照実施例２
４−アリルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム
エタノール（１００ｍｌ）中の参照実施例１（７．４８ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３２ｇ）、及びピリジン（３．１２ｍｌ）の混合物を還流で１時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、少量まで蒸発させ、この時、ペンタン（８０ｍｌ）を加えると、無色の固体として表題化合物（５．５ｇ）、ｍ．ｐ．７４−７６℃を生じた。
参照実施例３
２−アセトキシ−４−アリルオキシベンゾニトリル
参照実施例２（１１．７５ｇ）、酢酸ナトリウム（０．２ｇ）、及び無水酢酸（１００ｍｌ）の混合物を還流で３時間加熱し、冷却し、撹拌しながら水（６００ｍｌ）で注意深く希釈し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を水（１５０ｍｌ）で、次いで食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した淡橙色の油状物を、最初酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：９、ｖ／ｖ）で、次いで酢酸エチル及びペンタンの混合物（１５：８５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、淡黄色の油状物として表題化合物（１３．７ｇ）を得た。
参照実施例４
４−アリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
メタノール（１５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物中の参照実施例３（１３．７ｇ）の溶液を、室温で、水（１００ｍｌ）中の炭酸カリウム（８．７２ｇ）の溶液で処理した。２時間後、この反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた黄色がかった白色の固体をジイソプピルエーテルから再結晶化し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（４．７ｇ）、ｍ．ｐ．１３４−１３６℃を得た。
参照実施例５
（ＲＳ）−（５−アリルオキシ−２−シアノフェノキシ）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の参照実施例４（３．３１ｇ）、参照実施例１０（３．３１ｇ）、及び炭酸カリウム（２．３７ｇ）の混合物を、周囲温度２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸の添加によりｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチル（４０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、表題化合物（１．１５ｇ）を得た。
参照実施例６
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−ヒドロキシフェノキシ］酢酸メチル
水（５ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）の混合物中の参照実施例５（１．１５ｇ）の撹拌した溶液を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．７５ｇ）及び塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．３ｇ）で処理した。この反応混合物を還流で５時間加熱し、乾燥状態まで蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）の間で分配させた。水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：２、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物（０．６２ｇ）を得た。
参照実施例７
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸メチル
アセトン（２５ｍｌ）中の参照実施例６（０．６３ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（０．２８ｇ）及び塩化４−ピコリル（ｐｉｃｏｌｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）塩酸塩（０．３６ｇ）で処理し、次に還流温度で２４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）の間で分配させた。有機相を０．１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で２回、次いで食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を静置しながらゆっくりと凝固させた。この固体を酢酸エチル（３０ｍｌ）と共に撹拌し、濾過し、そして濾過液を蒸発させ、濃紫色のロウ状の固体として表題化合物（０．３５ｇ）を得た。
参照実施例８
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中の参照実施例２５（１．０ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散）で処理し、室温で１０分間撹拌した。この溶液を（ＲＳ）−∝−ブロモフェニル酢酸メチル（１．０２ｇ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物から再結晶化し、無色の固体として表題化合物（０．９１ｇ）、ｍ．ｐ．１１２−１１４℃を得た。
参照実施例９
２−クロロフェニル酢酸メチル
１滴の濃硫酸を含んでいるメタノール（１００ｍｌ）中の２−クロロフェニル酢酸（１０．０ｇ）の溶液を還流で２時間加熱した。この反応混合物を半分の容量まで蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、無色の油状物として表題化合物（１０．０ｇ）を得た。
参照実施例１０
（ＲＳ）−α−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
メチル乾燥クロロホルム（５０ｍｌ）中の参照実施例９（５．０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．３ｇ）、及びアゾビスイソブチロニトリル（０．３８ｇ）の混合物を還流で６時間加熱した。この反応混合物を水（３０ｍｌ）で３回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（５：９５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、油状物として表題化合物（４．０ｇ）を得た。
参照実施例１１
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の参照実施例２５（２．０ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．２２ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理し、周囲温度で１０分間撹拌した。この溶液を参照実施例１０（１．７ｇ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配させた。有機相を食塩水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物をペンタン（５０ｍｌ）で研和し、無色の固体として表題化合物（１．７５ｇ），ｍ．ｐ．１０２−１０４℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６０．９７；Ｈ、３．８８；Ｎ、３．３１；Ｓ、７．１６％、計算上：−Ｃ、６０．９４；Ｈ、３．８９；Ｎ、３．３８；Ｓ、７．７４％］
参照実施例１２
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
メチルエチルケトン中の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２２．９４ｇ）、塩化３，４−メチレンジオキシベンジル（３４ｇ）、炭酸カリウム（３４．４３ｇ）、ヨウ化カリウム（４１．３３ｇ）、及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６ｇ）の混合物を還流で３時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル（４００ｍｌ）及び水（４００ｍｌ）の間で分配させ、水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留したベージュ色の固体をペンタン及び酢酸エチルの混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で、次いでペンタン及び酢酸エチルの混合物（９：１、ｖ／ｖ）で、そして最後にペンタン及び酢酸エチルの混合物（８５：１５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物（１４．２ｇ）を得た。
参照実施例１３
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム
エタノール（１００ｍｌ）中の参照実施例１２（３．９ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９９ｇ）、及びピリジン（１．２５ｍｌ）の混合物を還流で１．５時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配させ、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、白色の固体として表題化合物（２．６ｇ）を得た。
参照実施例１４
２−アセトキシ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）ベンゾニトリル
参照実施例１３（２．６ｇ）、酢酸ナトリウム（０．０３ｇ）、及び無水酢酸（１５ｍｌ）の混合物を還流で３．５時間加熱し、室温まで冷却させ、そして３日間静置した。この反応混合物を撹拌しながら水（２５０ｍｌ）で注意深く希釈し、そして濾過した。不溶性物質をジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルの混合物から再結晶化し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（１．５２ｇ）を得た。
参照実施例１５
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
方法Ａ： メタノール（１５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（７ｍｌ）の混合物中の参照実施例１４（１．５ｇ）の溶液を、室温で、水（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．６６ｇ）の溶液で処理した。この溶液はゆっくりと赤みがかった褐色に変わり、１時間後に、この反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（７５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、砂色の固体として表題化合物（１．３４ｇ）を得た。
方法Ｂ： エタノール（７７７０ｍｌ）中の参照実施例１２（８４５．０ｇ）の撹拌した懸濁液を、脱塩水（１１１０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４７０．７ｇ）の溶液で処理した。この反応混合物を２５−３０℃で約１時間撹拌し、澄んだ溶液を形成した。この溶液を約５℃に冷却し、次に、温度を５℃及び１５℃の間に保ちながら、水酸化ナトリウム水（１５５０ｍｌ；９．１Ｎ）を約３時間にわたって加えた。次に、薄層クロマトグラフィーにより反応が完了するまで（約１−１．５時間）、この混合物を５℃−１５℃で撹拌した。温度を３０℃以下に保ちながら、濃塩酸の添加により混合物のｐＨを１−２に調整した。この混合物を脱塩水（３９００ｍｌ）で希釈し、２５−３０℃で３０分間撹拌した。生成物を集め、脱塩水（３９００ｍｌ）で洗浄し、そして吸引により、次いで４５−５０℃／５００ないし７５０トールで乾燥させ、表題化合物（７６０．０ｇ）を得た。
参照実施例１６
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）１−２−シアノ−フェノキシ］−フェニル酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の参照実施例１５（１．３ｇ）、（ＲＳ）−α−ブロモフェニル酢酸メチル（１．２２ｇ）、及び炭酸カリウム（１．０ｇ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、濃塩酸の添加によりこの溶液をｐＨ２に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出し、合わせた抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。静置すると、表題化合物（０．７７ｇ）が白色の固体としてゆっくりと沈殿した。
参照実施例１７
２−トリフルオロメチルフェニル酢酸メチル
５滴の濃硫酸を含んでいるメタノール（３０ｍｌ）中の２−トリフルオロメチルフェニル酢酸（５．０ｇ）の溶液を還流で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）次いで食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、無色の油状物として表題化合物（５．０４ｇ）を得た。
参照実施例１８
（ＲＳ）−α−ブロモ（２−トリフルオロメチルフェニル酢酸メチル
乾燥クロロホルム（４０ｍｌ）中の参照実施例１７（５．０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．２２ｇ）、及びアゾビスイソブチロニトリル（０．３３ｇ）の混合物を還流で１８時間加熱した。この反応混合物を水（２５ｍｌ）で３回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、酢酸エチル及びぺンタンの混合物（１：３、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物（５．８ｇ）を得た。
参照実施例１９
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の参照実施例１５（０．５ｇ）、参照実施例１８（０．５８ｇ）、及び炭酸カリウム（０．３８ｇ）の混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の半固体をーで研和し、淡ベージュ色の固体として表題化合物（０．３６ｇ）を得た。
参照実施例２０
（ＲＳ）−α−ヒドロキシ−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
２滴の濃硫酸を含んでいるメタノール（８０ｍｌ）中の（ＲＳ）−α−ヒドロキシ−（２−メチルフェニル）酢酸（３．６ｇ）の溶液を還流で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残留した油状物を酢酸エチル及び水の間で分配させた。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、無色の油状物として表題化合物（２．５ｇ）を得た。
参照実施例２１
（ＲＳ）−α−ブロモ−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
方法Ａ： ０℃で乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の参照実施例２０（２．０ｇ）の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７２７ｇ）及び四臭化炭素（０．９２ｇ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、そして蒸発させた。得られた油状物をエーテルに溶解し、この溶液をシリカの詰め物を通して濾過し、シリカをエーテルで洗浄した。合わせた濾過液及び洗浄液を蒸発させ、残留した油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の油状物として表題化合物（１．８ｇ）を得た。
方法Ｂ： 周囲温度で乾燥トルエン（２５０ｍｌ）中の参照実施例２０（６３．２ｇ）の撹拌した溶液を、臭化チオニル（２７ｍｌ）で処理し、この混合物を周囲温度で３日間静置した。反応混合物を、洗浄液が中性になるまで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、食塩水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、淡黄色の油状物として表題化合物（７４．５ｇ）を得た。
参照実施例２２
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の参照実施例２５（０．７ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．１１ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理し、周囲温度で４０分間撹拌した。この溶液を参照実施例２１（０．７２６ｇ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水の間で分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留した固体をペンタン及びエーテルの混合物で研和し、無色の固体として表題化合物（０．６ｇ）、ｍ．ｐ．１０２−１０４℃を得た。
参照実施例２３
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の参照実施例１５（１．５ｇ）、参照実施例１０（１．６２ｇ）、及び炭酸カリウム（１．１６ｇ）の混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸の添加によりｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチル（４０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の半固体を、最初に酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：４、ｖ／ｖ）で、次いで酢酸エチル及びペンタンの混合物（３：１０、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、静置するとゆっくりと凝固する、無色の油状物として表題化合物（０．３６ｇ）を得た。
参照実施例２４
２−ヒドロキシ−４−（３−チエニルメトキシ）ベンズアルデヒド
周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３１．８ｇ）の撹拌した溶液を、３０分の間、少しずつ、水素化ナトリウム（１１．９６ｇ；鉱油中に６０％分散）で処理した。さらに１５分の期間の後、この混合物を、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の３−クロロメチルチオフェン（３５ｇ）の溶液で滴下して処理した。この混合物を７０℃で２時間撹拌し、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び０．５Ｎ塩酸（２００ｍｌ）の間で分配させ、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、無色の油状物を得、これを静置して結晶化させた。この固体をジイソプロピルエーテルから再結晶化し、白色の固体として表題化合物（８ｇ）を得た。
参照実施例２５
２−ヒドロキシ−４−（３−チエニルメトキシ）ベンゾニトリル
参照実施例２４（７．７ｇ）、ニトロエタン（４．７４ｍｌ）、酢酸ナトリウム（５．４ｇ）、及び氷酢酸（６．６ｍｌ）の混合物を還流で１４時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及びペンタンの混合物（３：７、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、淡黄色の固体として表題化合物（７．６ｇ）を得た。
参照実施例２６
２−ブロモフェニル酢酸メチル
６滴の濃硫酸を含んでいるメタノール（８０ｍｌ）中の２−ブロモフェニル酢酸（５．６ｇ）の溶液を還流で１２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、エーテル（１００ｍｌ）に溶解し、そして水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、薄橙色の油状物として表題化合物（５．８ｇ）を得た。
参照実施例２７
（ＲＳ）−α−ブロモ−（２−ブロモフェニル酢酸メチル
乾燥クロロホルム（２５ｍｌ）中の参照実施例２６（２．２９ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ）、及びアゾビスイソブチロニトリル（０．１４５ｇ）の混合物を還流で６時間加熱した。この反応混合物を食塩水で洗浄し、濃縮し、橙色の油状物として表題化合物（２．９ｇ）を得た。
参照実施例２８
（ＲＳ）−（２−ブロモフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の参照実施例２５（０．６９３ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．１２ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。この溶液を参照実施例２７（１．７ｇ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物をペンタン及びエーテルの混合物（３：２、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、白色の固体として表題化合物（０．５２ｇ）、ｍ．ｐ．９２−９５℃を得た。［元素分析：−Ｃ、５５．１７；Ｈ、３．５８；Ｎ、３．１０；Ｓ、７．３７％、計算上：−Ｃ、５５．０３；Ｈ、３．５２；Ｎ、３．０６；Ｓ、６．９９％］
参照実施例２９
３−クロロフェニル酢酸メチル
２滴の濃硫酸を含んでいるメタノール（８０ｍｌ）中の３−クロロフェニル酢酸（１０．０ｇ）の溶液を還流で３時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、無色の油状物として表題化合物（９．８ｇ）を得た。
参照実施例３０
（ＲＳ）−α−ブロモ−（３−クロロフェニル）酢酸メチル
乾燥クロロホルム（５０ｍｌ）中の参照実施例２９（５．０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．３ｇ）、及びアゾビスイソブチロニトリル（０．３８ｇ）の混合物を還流で６時間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）で４回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（５：９５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによ精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、油状物として表題化合物（４．３ｇ）を得た。
参照実施例３１
（ＲＳ）−（３−クロロフェニル）−［２−シアノー５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の参照実施例２５（２．０ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．２２ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。この溶液を参照実施例３０（１．７ｇ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）の間で分配させた。有機相を水（５０ｍＩ）で２回、次いで食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を、酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
参照実施例３２
２−フルオロ−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンゾニトリル
メチルエチルケトン（６００ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１０．９６ｇ；Ｓ．Ｍ．Ｋｅｌｌｙ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８４、第６７巻、１５７２−１５７９頁）、炭酸カリウム（５３．２ｇ）、ヨウ化カリウム（６．６４ｇ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４ｇ）、及び塩化４−ピコリル（１４．４ｇ）の混合物を還流で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして不溶性物質をメチルエチルケトンで洗浄した。合わせた濾過液及び洗浄液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）の間で分配させた。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた酢酸エチル溶液を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物から再結晶化し、濃紫色の固体として表題化合物（１１．５ｇ）、ｍ．ｐ．１３２−１３３℃を得た。
参照実施例３３
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−フルオロフェニル）酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の参照実施例２５（０．６９３ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．１２ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。この溶液を（ＲＳ）−α−ブロモ−（２−フルオロフェニル）酢酸メチル（１．８ｇ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水の間で分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した褐色の油状物（１．８ｇ）をジクロロメタンで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留した固体をペンタン及びエーテルの混合物で研和し、白色の固体として表題化合物（０．７５ｇ）、ｍ．ｐ．１０４−１０６℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６３．７１；Ｈ、４．０９；Ｎ、３．８；Ｓ、７．８％、計算上：−Ｃ、６３．４７；Ｈ、４．０６；Ｎ、３．５３；Ｓ、８．０７％］
参照実施例３４
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の参照実施例２５（１．５ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．２４ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。この溶液を参照実施例１８（１．８ｇ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物（０．９８ｇ）を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留した固体をペンタン及びエーテルの混合物で研和し、無色の固体として表題化合物（０．８ｇ）、ｍ．ｐ．１０４−１０８℃を得た。
参照実施例３５
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（ピリダジン−４−イルメトキシ）フェノキシ］酢酸メチル
５℃でジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の参照実施例６（０．４８１ｇ）及び４−クロロメチルピリダジン塩酸塩（０．２５ｇ）の撹拌して混合物を、水素化ナトリウム（０．１２１ｇ；鉱油中に６０％分散）で処理した。５℃で１時間撹拌後、この反応混合物を室温まで温め、室温でさらに２時間、次いで６０℃で４時間撹拌を続けた。この反応混合物を蒸発させ、残留した油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の間で分配させた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物（７００ｍｇ）をジクロロメタン及びメタノールの混合物（９９：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物（０．２ｇ）、ｍ．ｐ．１３６−１３８℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６１．４５；Ｈ、３．９２；Ｎ、１０．１１％、計算上：−Ｃ、６１．５４；Ｈ、３．９３；Ｎ、１０．２５％］
参照実施例３６
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｓ．Ｍ．Ｋｅｌｌｙ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９８４、第６７巻、１５７２−１５７９頁）（３０ｇ）、炭酸カリウム（４５．３６ｇ）、及び塩化３，４−メチレンジオキシベンジル（４２．６５ｇ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾過液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）と共に撹拌し、濾過し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（３２．１ｇ）、ｍ．ｐ．１３９−１４０℃を得た。
参照実施例３７
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（イソチアゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ］酢酸メチル
−５℃でテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン（２．２ｇ）の撹拌した溶液を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６５ｍｌ）で滴下して処理した。５℃で３０分間撹拌後、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の参照実施例６（１．５ｇ）の溶液、続いて４−ヒドロキシメチルイソチアゾール（０．５ｇ）の溶液を加え、赤色の溶液を形成した。この反応混合物を室温まで温め、次に、室温で１８時間静置し、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で処理し、有機相を水（２０ｍｌ）、次いで食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した琥珀色の油状物（７ｇ）をエーテル及びペンタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。得られた黄色の粘性物質（１．４４ｇ）をエーテル（２５ｍｌ）で研和し、白色の固体として表題化合物（０．４４ｇ）を得た。
参照実施例３８
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−ピリジルメトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の参照実施例４１（０．５ｇ）、（ＲＳ）−α−ブロモフェニル酢酸メチル（０．５５ｇ）、及び炭酸カリウム（０．５ｇ）の混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、２Ｎ塩酸の添加によりこの溶液のｐＨを４−５に調整し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物をペンタン及び酢酸エチルの混合物（３：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物（０．５２ｇ）を得た。
参照実施例３９
２−ヒドロキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド
メチルエチルケトン（１０００ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２５ｇ）、塩化３−ピコリル塩酸塩（３８．２ｇ）、炭酸カリウム（９１ｇ）、ヨウ化カリウム（０．５ｇ）、及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの混合物を還流で４時間加熱した。この反応混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び希薄酢酸の間で分配させた。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、最初にペンタン及び酢酸エチルの混合物（３：１、ｖ／ｖ）で、次いでペンタン及び酢酸エチルの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で、そして最後にペンタン及び酢酸エチルの混合物（８５：１５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物（５ｇ）を得た。
参照実施例４０
２−ヒドロキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒドオキシム
エタノール（１００ｍｌ）中の参照実施例３９（５ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７２ｇ）、及びピリジン（２ｍｌ）の混合物を還流で１．５時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残留した固体をジエチルエーテルで研和し、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
参照実施例４１
２−ヒドロキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾニトリル
参照実施例４０（２．５ｇ）、酢酸ナトリウム（０．０３ｇ）、及び無水酢酸（１０ｍｌ）の混合物を還流で１．５時間加熱した。冷却した反応混合物を撹拌しながら水（２５０ｍｌ）で注意深く希釈し、濾過した。得られた褐色の油状物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を蒸発させ、イソプロパノールから結晶化すると、２−アセトキシ−４−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾニトリル（２．１５ｇ）を生じ、これをメタノール（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）の混合物に溶解し、室温で、水（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（１ｇ）の溶液で処理した。２時間後、この反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸の添加によりこの混合物のｐＨを４に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物（１．１２ｇ）を得た。
参照実施例４２
（ＲＳ）−［２−ホルミル−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−フェニル酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の参照実施例２４（３．００ｇ）、（ＲＳ）−α−ブロモフェニル酢酸メチル（３．２３ｇ）、及び炭酸カリウム（２．６５ｇ）の混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）で処理し、濃塩酸の添加によりｐＨ３に酸性化し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で５回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色がかった白色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色の固体として表題化合物（２．８０ｇ）を得た。
参照実施例４３
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸メチル
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の参照実施例４４（０．９７ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．１７ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理した。室温で３０分間撹拌後、この反応混合物を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の参照実施例１０（１．１２ｇ）の溶液で処理し、周囲温度で２時間撹拌を続けた。この反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸の添加によりこの溶液のｐＨを３に調整し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で４回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した濃い黄色の油状物を軽石油及び酢酸エチルの混合物（４：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物（０．９５ｇ）、ｍ．ｐ．１４３−１４４℃を得た。
参照実施例４４
２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（３−チエニルメトキシ）ベンゾニトリル
参照実施例４５（１ｇ）、ニトロエタン（０．６ｇ）、酢酸ナトリウム（０．６６ｇ）、及び氷酢酸（１ｍｌ）の混合物を還流で２時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した褐色の油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：２、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の固体として表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
参照実施例４５
２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（３−チエニルメトキシ）ベンズアルデヒド
水素化ナトリウム（０．５２ｇ、鉱油中に６０％分散）を、０℃でジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の参照実施例４６（２ｇ）の溶液に３０分にわたって少しずづ加えた。０℃で３０分間撹拌後、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の３−クロロメチルチオフェン（１．７２ｇ）の溶液を加え、この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間で分配させた。水相をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で４回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、淡黄色の固体を得、これをジイソプロピルエーテルで研和し、黄色の固体として表題化合物（１．１ｇ）を得た。
参照実施例４６
２，４−ジヒドロキシ−６−フルオロベンズアルデヒド
ジメチルホルムアミド（１２．７ｇ）を０℃で激しく撹拌したオキシ塩化リン（１４．４ｇ）に加えた。この反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次に、３，５−ジヒドロキシフルオロベンゼン（６ｇ）を加えた。粘着性の赤色のシロップを室温まで温め、２時間撹拌し、次に１４時間静置したままにした。水（１００ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：２、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、橙色の固体を得、これを酢酸エチルで研和し、黄色の固体として表題化合物（２ｇ）を得た。
参照実施例４７
（ＲＳ）−［５−（ベンゾキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の参照実施例６（３．２４ｇ）、参照実施例４８（２．１７ｇ）、及び炭酸カリウム（１．４１ｇ）の混合物を窒素下で室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、水（６０ｍｌ）を加え、その溶液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を水（４０ｍｌ）で２回、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物質をジエチルエーテル及びペンタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をペンタンで２回研和し、白色の固体として表題化合物（１．４９ｇ）、ｍ．ｐ．１５７−１５９℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６４．９；Ｈ、３．９６；Ｎ、６．３３；Ｃｌ、７．７７％、計算上：−Ｃ、６４．２２；Ｈ、３．８２；Ｎ、６．２４；Ｃｌ、７．８９％］
参照実施例４８
６−ブロモメチルベンゾオキサゾール
乾燥クロロホルム（１００ｍｌ）中の６−メチルベンゾオキサゾール（５．０ｇ；Ｊ．Ｔ．Ｇｕｐｔｏｎ、Ｋ．Ｆ．Ｃｏｒｒｅｉａ及びＢ．Ｓ．Ｆｏｓｔｅｒ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８６、１６、３６５）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．０ｇ）、及びアゾビスイソブチロニトリル（０．５５ｇ）の混合物を還流で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水（４０ｍｌ）で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した橙色の粘性のある固体をペンタン（５０ｍｌ）で２回研和し、黄褐色の固体として表題化合物（６．２０ｇ）、ｍ．ｐ．５２−５６℃を得た。
参照実施例４９
（ＲＳ）−α−ヒドロキシ−［２−（３−メチル）チエニル］酢酸エチル
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の２−［２−（３−メチル）チエニル］−２−オキソ酢酸エチル（５．５ｇ）の撹拌した溶液をアセトン／氷浴中で冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．４５ｇ）で処理した。氷浴中で約１時間撹拌後、過剰のホウ化水素を破壊するために少量のアセトンを加え、そしてこの混合物を少量まで蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び０．１Ｎ塩酸の間で分配させた。有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シリカの短いベッド（ｂｅｄ）を通過させ、最初にジクロロメタン及びシクロヘキサンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で、次いでジクロロメタンで溶出することにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の流動性のある油状物として表題化合物（１．１４ｇ）を得た。
参照実施例５０
２−フルオロ−４−（チアゾール−５−イルメトキシ）ベンゾニトニル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．０ｇ）を少量の無水テトラヒドロフラン（約１０ｍｌ）に溶解し、窒素下で０℃で無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５．２ｇ）の撹拌した溶液に滴下して加えた。白色の沈殿物が形成される０℃で１５分間の撹拌後、５℃またはそれ未満の温度を保ちながら、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｓ．Ｍ．Ｋｅｌｌｙ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９８４、第６７巻、１５７２−１５７９頁）（２．０ｇ）及びチアゾール−５−メタノール（２．３ｇ）の混合物を滴下して加えた。この反応混合物を冷却浴中でさらに２時間撹拌し、次に室温までゆっくりと暖める。室温で一晩静置後、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）の間で分配させた。これらの層を分離し、有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、淡黄色の固体（２．０ｇ）として表題化合物を得た。
参照実施例５１
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］酢酸メチル
メチルエチルケトン（３０ｍｌ）中の参照実施例５２（０．６ｇ）、塩化４−ピコリル塩酸塩（０．３２ｇ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ）、ヨウ化カリウム（０．１５ｇ）、及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの混合物を還流に加熱し、１時間保持した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、１０％酢酸（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、褐色の油状物として表題化合物（０．７２ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例５２
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェノキシ］酢酸メチル
エタノール（６０ｍｌ）及び水（６ｍｌ）中の参照実施例５３（０．６６ｇ）の溶液を通して窒素を２０分間泡立たせた。ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（０．０４ｇ）及び塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．１２５ｇ）を加え、この混合物を還流に加熱した。４．５時間還流後、この反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（３３：６７、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物（０．６ｇ）を得た。
参照実施例５３
（ＲＳ）−［５−アリルオキシ−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
窒素下で乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の参照実施例５４（０．５２ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．１２ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、次に、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の参照実施例１０（０．７８ｇ）の溶液で滴下して処理した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍｌ）でクエンチし、その溶液を１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、そしてジエチルエーテル（４０ｍｌ）で４回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した赤色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の発泡体として表題化合物（１．０１ｇ）を得た。
参照実施例５４
４−アリルオキシ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル
メタノール（２０ｍｌ）中の参照実施例５５（１．１ｇ）及び１０％炭酸カリウム溶液（１３．５ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、次に少量まで蒸発させた。残留物を水（５０ｍｌ）及びペンタン（５０ｍｌ）の間で分配させた。１Ｎ塩酸の添加により水層をｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した淡桃色の固体をペンタンで研和し、淡桃色の固体として表題化合物（０．８７ｇ）、ｍ．ｐ．１５３−１５５℃を得た。
参照実施例５５
２−アセトキシ−４−アリルオキシ−６−フルオロベンゾニトリル
参照実施例５６（０．９６ｇ）、酢酸ナトリウム（２０ｍｇ）、及び無水酢酸の混合物を還流で１．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３０ｍｌ）で４回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、赤色／桃色の油状物として表題化合物（１．１３ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例５６
４−アリルオキシ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルドキシム
エタノール（５０ｍｌ）中の参照実施例５７（０．９２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３３ｇ）、及びピリジン（０．３７ｇ）の混合物を還流で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、少量に濃縮し、そして水（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）の間で分配させた。水層をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、桃色の油状物（０．９９ｇ）として表題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例５７
４−アリルオキシ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
メチルエチルケトン（１００ｍｌ）中の参照実施例４６（２ｇ）、臭化アリル（０．７８ｇ）、炭酸カリウム（０．９７ｇ）、及びヨウ化カリウム（０．１４ｇ）の混合物を還流で２時間加熱した。この反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した褐色の油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１２：８８、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、淡黄色の固体として表題化合物（０．９２ｇ）を得た。
参照実施例５８
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノール
５℃でアセトニトリル（４００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の参照実施例５９（４．２６ｇ）の撹拌した溶液を、硝酸アンモニウムセリウム（IV）（３５ｇ）で１０分にわたって処理した。この反応混合物を周囲温度まで温め、撹拌を５時間続けた。この反応混合物をジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈し、水（６００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、固体として表題化合物（１．３３ｇ）、ｍ．ｐ．１３０−１３２℃を得た。［元素分析：−Ｃ、４５．９３；Ｈ、３．３５；Ｎ、２６．０％、計算上：−Ｃ、４５．６２；Ｈ、３．３５；Ｎ、２６．６％］
参照実施例５９
（ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メタノール
１−（４−メトキシベンジル）テトラゾール（６．１２ｇ；Ｙ．Ｓａｔｏｈ及びＮ．Ｍａｒｃｏｐｕｌｏｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５、３６、１７５９−１７６２）の溶液、及び窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０ｍｌ）を−９５℃に冷却し、１５分にわたってｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）で滴下して処理した。この反応混合物を−８０℃で１５分間放置し、この時、反応温度を−８０℃またはそれ未満に保ちながら、１０分にわたって２−クロロベンズアルデヒド（４．５３ｇ）を滴下して加えた。この混合物を−８０℃またはそれ未満で３０分間撹拌し、室温まで温め、塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、そして有機相を分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、合わせた有機化合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、最初に酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で、次いで酢酸エチル及びペンタンの混合物（２：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物（１．３３ｇ）、ｍ．ｐ．１２８−１３０℃を得た。［元素分析：−Ｃ、５８．２２；Ｈ、４．７４；Ｎ、１７．１５％、計算上：−Ｃ、５８．１；Ｈ、４．５７；Ｎ、１６．９４％］
参照実施例６０
（ＲＳ）［３−クロロ−２−シアノ− ５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
メチルエチルケトン（２０ｍｌ）中の参照実施例６１（０．１５ｇ）、塩化４−ピコリル塩酸塩（０．１５ｇ）、炭酸カリウム（０．５９ｇ）、ヨウ化カリウム（７０ｍｇ）、及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１０ｍｇ）の混合物を還流で１時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、１０％酢酸（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、淡緑色の粘性物質（０．３ｇ）として表題化合物（２ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例６１
（ＲＳ）−［３−クロロ−２−シアノ−５−ヒドロキシフェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
エタノール（２０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の参照実施例６２（０．６６ｇ）の溶液を通して窒素を２０分間泡立たせた。ジアゾビシクロ［２，２，２］オクタン（０．０２１ｇ）及び塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（６１ｍｇ）を加え、この混合物を還流で２時間加熱した。この反応混合物を１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（３３：６７、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の油状物として表題化合物（０．３ｇ）を得た。
参照実施例６２
（ＲＳ）−［５−アリルオキシ−３−クロロ−２−シアノフェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
窒素大気下で乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の参照実施例６３（０．３７ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．７６ｇ、鉱油中に６０％分散）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌し、次に乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の参照実施例１０（０．５１ｇ）の溶液で滴下して処理した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、そしてジエチルエーテル（４０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物（０．３６ｇ）を得た。
参照実施例６３
４−アリルオキシ−２−クロロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル
メタノール（２０ｍｌ）及び１０％炭酸カリウム溶液（３ｍｌ）中の参照実施例６４（０．６３ｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、少量まで蒸発させた。残留物を水（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（３０ｍｌ）の間で分配させた。有機層を分離して除いた。１Ｎ塩酸の添加により水層をｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、白色の固体として表題化合物（０．３７ｇ）、ｍ．ｐ．１７５−１７６℃を得た。
参照実施例６４
２−アセトキシ−４−アリルオキシ−６−クロロベンゾニトニル
参照実施例６５（０．６３ｇ）、酢酸ナトリウム（２０ｍｇ）、及び無水酢酸の混合物を還流で１．５時間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で４回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、黄色／褐色の粘性物質（０．７５ｇ）として表題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例６５
４−アリルオキシ−２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム
参照実施例６６（０．５３ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１７ｇ）、ピリジン（０．２ｇ）、及びエタノール（３０ｍｌ）の混合物を還流で１時間撹拌した。この混合物を少量に濃縮し、水（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）の間で分配させた。水層を分離し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、白色の固体（０．６３ｇ）として表題化合物、ｍ．ｐ．６５−６６℃を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例６６
４−アリルオキシ−２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
メチルエチルケトン（１００ｍｌ）中の参照実施例６７（３．７ｇ）、臭化アリル（１．３ｇ）、炭酸カリウム（１．５ｇ）、及びヨウ化カリウム（２００ｍｇ）の混合物を還流で２時間加熱した。この反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した褐色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：８、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、淡黄色の結晶固体として表題化合物（０．５３ｇ）、ｍ．ｐ．３５−３６℃を得た。
参照実施例６７
２−クロロ−４，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド
温度を５℃に保ちながら、塩化ピロホスホニル（１９．４９ｇ）を２０分にわたってジメチルホルムアミド（１０．８４ｍｌ）に滴下して加えた。この粘性のある混合物に、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の参照実施例６８（１０．１７ｇ）の溶液を加えた。この混合物を室温で７時間激しく撹拌し、さらに１８時間静置したままにした。この反応混合物を飽和酢酸ナトリウム溶液（１０００ｍｌ）で中和し、次に、酢酸エチル（４００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した橙色の油状物をメタノール及びジクロロメタンの混合物（２：９８、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物（３．７ｇ）を得た。
参照実施例６８
５−クロロ−１，３−ジヒドロキシベンゼン
−７８℃でジクロロメタン（５０ｍｌ）中の５−クロロ−１，３−ジメトキシベンゼン（２０．７１ｇ）の溶液を、温度を−７８℃に保ちながら、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の三臭化ホウ素（５６ｍｌ）の溶液で滴下して処理した。この混合物をゆっくりと室温まで温め、次に周囲温度で４８時間放置した。この反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、（水酸化ナトリウムスクラバー（ｓｃｒｕｂｂｅｒ）を必要とし）、そして水（１０００ｍｌ）及びジクロロメタン（１０００ｍｌ）の間で分配させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン及びメタノールの混合物（５００ｍｌ、９８：２、ｖ／ｖ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、黄色／橙色の油状物として表題化合物（１０．１７ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例６９
（ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の参照実施例７０（３．２４ｇ）、参照実施例４８（２．１７ｇ）、及び炭酸カリウム（１．４１ｇ）の混合物を窒素下で室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、水（６０ｍｌ）を加え、その溶液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を水（４０ｍｌ）で２回、次いで食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物質をジエチルエーテル及びペンタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留した固体をペンタン（１０ｍｌ）で研和し、白色の固体として表題化合物（１．４９ｇ）、ｍ．ｐ．１５７−１５９℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６４．９；Ｈ、３．９６；Ｎ、６．３３；Ｃｌ、７．７７％、計算上：−Ｃ、６４．２２；Ｈ、３．８２；Ｎ、６．２４；Ｃｌ、７．８９％］
参照実施例７０
（ＲＳ）−（２−シアノ−５−ヒドロキシフェノキシ）−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
メタノール（７００ｍｌ）中の参照実施例７１（１７．９ｇ）の撹拌した溶液を、１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン（１１．９ｇ）及び塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．４５ｇ）で処理し、１時間還流させた。この反応混合物を蒸発させ、残留物を２Ｎ塩酸（４００ｍｌ）で処理した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で４回抽出した。合わせた抽出物を水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１／１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、無色の固体として表題化合物（９．５ｇ）、ｍ．ｐ．１１４−１２１℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６８．７；Ｈ、５．０６；Ｎ、４．５１％、計算上：−Ｃ、６８．７；Ｈ、５．０９；Ｎ、４．７１％］
参照実施例７１
（ＲＳ）−（５−アリルオキシ−２−シアノフェノキシ）−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
乾燥ジメチルホルムアミド（３５０ｍｌ）中の参照実施例４（３５．０ｇ）の撹拌した溶液を水素化ナトリウム（８．０ｇ、鉱油中に６０％分散）で少しずつ処理した。周囲温度で３０分間撹拌後、この混合物を参照実施例２１（４８．６ｇ）で処理し、撹拌を２４時間続けた。この反応混合物を蒸発させ（４５℃／０．１ｍｍ）、残留物を水（２５０ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（２５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物をジクロロメタンで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、無色の固体として表題化合物（４６．６ｇ）、ｍ．ｐ．９８−９９℃を得た。［元素分析：−Ｃ、７１．２；Ｈ、５．７１；Ｎ、４．０７％、計算上：−Ｃ、７１．２；Ｈ、５．６８；Ｎ、４．１５％］
参照実施例７２
（ａ）（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、（−）エフェドリン塩
方法Ａ： ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の実施例１９（０．５ｇ）の溶液を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の（−）エフェドリン（０．２ｇ）の溶液で処理した。周囲温度で３０分間撹拌後、この混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物から２回再結晶化し、白色の固体として表題化合物（０．１５ｇ、ｅｅ９９．７％）、ｍ．ｐ．１７１−１７３℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６９．９２；Ｈ、５．８９；Ｎ、４．８７％、計算上：−Ｃ、７０．０９；Ｈ、５．８８；Ｎ、４．８１％］
方法Ｂ： 約１８℃でメチルエチルケトン（２００ｍｌ）中の参照実施例１５（１８．６２ｇ）及び粉末リン酸カリウム（７３．４２ｇ）の撹拌した粘性のある白色のスラリーに、参照実施例８７（３０．０ｇ、７３％ｅｅ）を３時間にわたって少しずつ（１５分ごとに約２．５ｇ）加えた。この反応混合物を周囲温度（約２２℃）で２．５時間撹拌した。脱塩水（１２５ｍｌ）を加え、塩酸（比重１．１８、約３５ｍｌ）の添加によりこの混合物のｐＨを７−７．５に調整した。水層を除き、次に新しい脱塩水（１５０ｍｌ）を加え、留出物の温度が８０℃に達するまで、揮発性の有機化合物を蒸留により除いた。エタノール（１５ｍｌ）を加え、さらに１５ｍｌの留出物を集めるまで、蒸留を続けた。残留物を加熱し、反応混合物を均質な沸騰溶液にするために、エタノール（９５ｍｌ）をゆっくりと加え、次にこれを冷却させながらゆっくりと撹拌した。５５℃で生成物の種晶を加え、冷却を５℃まで徐々に続けた。この生成物を濾過により集め、次に脱塩水（１００ｍｌ）に２回再懸濁することにより洗浄し、そして吸引により乾燥させた。生成物を酢酸エチル（７４ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２２２ｍｌ）の混合物に懸濁した。この混合物を、少なくとも５時間、水のディーン及びシュタルク共沸除去で還流下で加熱した。スラリーを約２０℃に冷却し、濾過した。生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、次に約５０℃で乾燥させ、表題化合物（２１．３ｇ、ｅｅ９７．２％）を得た。
方法Ｃ： １６℃及び１９℃の間の温度を保ちながら、テトラヒドロフラン（９５０ｍｌ）中の参照実施例８７（２０７．１ｇ、ｅｅ７８％）及び参照実施例１５（９４．２７ｇ）の撹拌した懸濁液に、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３７．５ｇ）の溶液を１時間にわたって少しずつ加えた。次に、この反応混合物を周囲温度（約２２℃）で１．５時間撹拌した。脱塩水（１０５０ｍｌ）を５分にわたって加えた。得られた溶液のｐＨを、塩酸（比重１．１８）の添加により７−７．５に調整した。留出物の温度が約９２℃に達するまで、この混合物をを蒸留により濃縮し、次にエタノール（２００ｍｌ）を加えた。留出物が約９１℃に達するまで、蒸留を続けた。反応混合物を均質な沸騰溶液にするために、この熱い混合物にエタノール（６００ｍｌ）を約１０分にわたって加えた。加熱を停止し、２０℃に冷却させながら、溶液をゆっくりと撹拌した。生成物を濾過し、脱塩水（５００ｍｌ）に２回再懸濁することにより洗浄し、そして吸引により乾燥させた。次にこの生成物を酢酸エチル（３７５ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１２５ｍｌ）の混合物に懸濁した。この混合物を、少なくとも５時間、水のディーン及びシュタルク共沸除去で還流下で加熱した。スラリーを約２０℃に冷却し、濾過した。生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、次に約５０℃で乾燥させ、表題化合物（１０７．７ｇ、ｅｅ９７．２％）を得た。
（ｂ） 方法Ａと同様の方法であるが、実施例１９を実施例４２で置き換えて、（Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェニノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、（−）エフェドリン塩を調製することができる。
参照実施例７３
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
方法Ａ： ジメチルホルムアミド（６５０ｍｌ）中の参照実施例７０（１２０ｇ）、塩化３，４−メチレンジオキシベンジル（８２．４ｇ）、及び炭酸カリウム（８３．８ｇ）の混合物を、室温で１．５時間、次いで５０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾過液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）で２回、次いで食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（１３５．５ｇ）、ｍ．ｐ．１０７−１０８℃を得た。
方法Ｂ： ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の参照実施例１５（３９．６ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（６ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理した。周囲温度で２０分間撹拌後、この混合物をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の参照実施例２１（３９．４ｇ）の溶液で処理し、撹拌を３時間続けた。この反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル（５００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）の間で分配させた。水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機相を食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、白色の固体として表題化合物（５７．４ｇ）、ｍ．ｐ．１１２−１１４℃を得た。
参照実施例７４
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−（３−フルオロピリジル）メトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の参照実施例７０（０．２６ｇ）の溶液を炭酸カリウム（０．１２２ｇ）で処理し、この混合物を室温で１５分間撹拌した。乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の参照実施例７５（０．１８ｇ）の溶液を加え、撹拌を３時間続けた。この反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を室温で一晩静置させて結晶化した。ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物（４：１、ｖ／ｖ）で研和し、白色の固体として表題化合物（０．０５ｇ）、ｍ．ｐ．１６６−１６７℃を得た。不溶性物質をジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物（９：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、そして黄色の油状物をペンタンで研和し、白色の固体としてさらなる量の表題化合物（０．１ｇ）、ｍ．ｐ．１６７−１６８℃を得た。
参照実施例７５
４−ブロモメチル−２−フルオロピリジン
クロロホルム（５０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メチルピリジン（０．５ｇ）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（１．３５ｇ）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．２５ｇ）で処理した。この混合物を還流で３０時間加熱し、室温まで冷却し、そして水（３０ｍｌ）で洗浄した。クロロホルム溶液を蒸発させ、得られた褐色の油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：９、ｖ／ｖ）で、次いで酢酸エチル及びペンタンの混合物（１５：８５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物（０．１８ｇ）を得た。
参照実施例７６
（ＲＳ）−（２−メチルフェニル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノール
氷浴中に冷却したアセトニトリル（２５０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中の参照実施例７７（９．２７ｇ）の溶液を、硝酸アンモニウムセリウム（IV）（８２．２ｇ）で１０分にわたって少しずつ処理した。この反応混合物を室温まで温め、２．５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈し、水（４００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物（４．８ｇ）、ｍ．ｐ．１２４−１２６℃を得た。
参照実施例７７
（ＲＳ）−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（２−メチルフェニル）メタノール
−８５℃で窒素大気下で乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１２ｍｌ）の混合物中の１−（４−メトキシベンジル）テトラゾール（７．０４ｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５、１７５９−１７６２頁）の撹拌した溶液を、１０分にわたってｎ−ブチルリチウム（１８ｍｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）で滴下して処理した。−８５℃でさらに５分間撹拌後、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のｏ−トルアルデヒド（４．４５ｇ）の溶液を１０分にわたって滴下して加えた。この反応混合物を−８５℃で３０分間撹拌し、室温まで温め、次に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、最初に酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で、次いで酢酸エチル及びペンタンの混合物（６６：３４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物（９．８ｇ）、ｍ．ｐ．９１−９２℃を得た。［元素分析：−Ｃ、６５．９１；Ｈ、５．９；Ｎ、１８．１％、計算上：−Ｃ、６５．７９；Ｈ、５．８５；Ｎ、１８．０５％］
参照実施例７８
（ＲＳ）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
メチルエチルケトン（３０ｍｌ）中の参照実施例７９（０．５ｇ）、塩化４−ピコリル塩酸塩（０．２９ｇ）、炭酸カリウム（１．１１ｇ）、ヨウ化カリウム（１３０ｍｇ）、及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２０ｍｇ）の混合物を還流で１時間加熱した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、１０％酢酸（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配させた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物（０．６４ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例７９
（ＲＳ）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
エタノール（１００ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物中の参照実施例８０（３．１ｇ）の溶液を通して２０分間窒素を泡立てた。この溶液を１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．２ｇ）及び塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（６１０ｍｇ）で処理し、還流で４．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配させた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、黄色の粘性物質として表題化合物（３．７ｇ）得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例８０
（ＲＳ）−［５−アリルオキシ−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
窒素大気下で、乾燥ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中の参照実施例５４（３．０ｇ）の撹拌した溶液を水素化ナトリウム（０．６８ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理した。周囲温度で２０分間撹拌後、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の参照実施例２１（４．１５ｇ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次に水（２００ｍｌ）でクエンチした。この溶液を１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で５回抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した赤色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物（３．１ｇ）、ｍ．ｐ．１００−１０２℃を得た。
参照実施例８１
（ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
メチルエチルケトン（３０ｍｌ）中の参照実施例７９（０．５ｇ）、参照実施例４８（０．３７ｇ）、炭酸カリウム（１．１１ｇ）、ヨウ化カリウム（１３０ｍｇ）、及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２０ｍｇ）の混合物を還流で１時間加熱した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配させた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した無色の粘性物質を酢酸エチル及びペンタンの混合物（６６：３４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の粘性物質として表題化合物（０．３５ｇ）を得た。
参照実施例８２
（ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
メチルエチルケトン（３０ｍｌ）中の参照実施例７９（０．５ｇ）、塩化３，４−メチレンジオキシベンジル（０．３０ｇ）、炭酸カリウム（１．１１ｇ）、ヨウ化カリウム（１３０ｍｇ）、及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２０ｍｇ）の混合物を還流で１時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配させた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、褐色の油状物（０．６６ｇ）として表題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例８３
（ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−５−イル）メトキシ−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
参照実施例７０（０．５０ｇ）、参照実施例８４（０．３５ｇ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ）、及びジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（３０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム水（２０ｍｌ）で２回、次いで食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物（１：４、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の油状物として表題化合物（０．１２ｇ）を得た。
参照実施例８４
５−ブロモエチルベンゾオキサゾール
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１８ｇ）及びアゾイソブチロニトリル（０．０５ｇ）を含んでいるクロロホルム（２０ｍｌ）中の５−メチルベンゾオキサゾール（０．５ｇ）の溶液を２時間還流させた。室温まで冷却させた後、この反応混合物を水（３０ｍｌ）で処理した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物（０．３６ｇ）、ｍ．ｐ．９０−９３℃を得た。
参照実施例８５
（ＲＳ）−（５−ベンジルオキシ−２−シアノフェノキシ）−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
参照実施例７０（０．５ｇ）、塩化ベンジル（０．２４ｍｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ）、及びジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。１８時間後、この反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム水（２０ｍｌ）で２回、次いで食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をペンタン及び酢酸エチルの混合物で研和し、白色の固体として表題化合物（０．４９ｇ）、ｍ．ｐ．１３４−１３６℃を得た。
参照実施例８６
（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（フラン−３−イルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸メチル
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１．０４ｇ）の撹拌した溶液を、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７８ｇ）で処理した。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の参照実施例７０（１．１９ｇ）及びフラン−３−メタノール（０．３９ｇ）の溶液で処理した。室温で２時間撹拌後、この溶液を蒸発させ、残留物をエーテル（８０ｍｌ）に溶解した。この溶液を水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残留物をペンタン及びエーテルの混合物（３：２、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、1Ｈ ＮＭＲによりジカルボン酸ジイソプロピルヒドラジンが混じっていることが示された、無色の固体として表題化合物（１．３ｇ）を得た。
参照実施例８７
α−ブロモ−（２−メチルフェニル）酢酸、（−）−エフェドリン塩
２０℃及び２３℃の間の温度を保ちながら、酢酸エチル（２７８ｍｌ）中のα−ブロモ−（２−メチルフェニル）酢酸（３９．７ｇ）及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５．７５ｇ）の撹拌した溶液に、酢酸エチル（１９８ｍｌ）中の（−）−エフェドリン（２７．１７ｇ）の溶液を３時間にわたって滴下して加えた。得られた懸濁液を２０−２３℃で２時間撹拌し、そして濾過した。濾過液（３００−３５０ｍｌ）のいくらかを、フィルターへ反応混合物を移すのを助けるために用いた。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回洗浄し、次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で３回洗浄し、そして３５−４０℃／４０−５０トールで乾燥させ、表題化合物（４７．２ｇ）を得、２５４ｎＭでのＵＶ検出で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム（Ｄｉａｃｅｌ）及びヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸（容量で、９６０／４０／２）の移動相を用いたキラルＨＰＬＣにより、（α−ブロモ−（２−メチルフェニル）酢酸に対して）ｅｅ７８％を測定した。
インビトロ試験
Ａ）ＥＴAレセプターの調製
１０％ウシ胎児血清を含んでいるダルベッコ修飾必須培地中で、Ａ１０細胞を融合した状態まで生育する。最後の培地交換後２日目にフラスコの底からかき取ることにより細胞を集め、ベンチ遠心機において４℃で１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。得られたペレットを、塩化カルシウム（１ｍＭ）及び塩化マグネシウム（５ｍＭ）を含んでいる５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー ｐＨ７．３中で洗浄し、同バッファーに１４０，０００細胞／ｍｌの密度で再懸濁する。次に、メタノール及び固体二酸化炭素を用いて細胞懸濁液を凍結し、必要になるまで−２０℃で保存する。アッセイにおける使用のために、Ｈｅｐｅｓバッファー ｐＨ７．３で必要な密度に細胞を希釈する。
Ｂ）ＥＴBレセプターの調製
ラットを頸部の脱臼により殺し、そしてショ糖（０．２５Ｍ）、エチレンジアミン四酢酸（３ｍＭ）、及びプロテアーゼ阻害剤のカクテルを含んでいるよく冷えたトリスバッファー ｐＨ７．４に小脳組織を取り除く。ガラス／テフロン手動式ホモジナイザーを用いて均一に分散させた後、サンプルを４℃で１０００ｇで１７分間遠心分離し、得られた上清を保持する。この物質を４℃で４０００ｇで３５分間遠心分離し、ペレットを５０ｍＭトリスバッファー ｐＨ７．４に再懸濁し、そして蛋白質濃度を測定する。１００ｍｌのアリコートをメタノール及び固体二酸化炭素の混合物中に凍結し、必要になるまで−２０℃で保存する。アッセイにおける使用のために、０．１％ウシ血清アルブミンを含んでいるトリスバッファー ｐＨ７．４で必要な濃度までサンプルを希釈する。
Ｃ）アッセイ方法論
２５０ｍｌの最終容量において０．２２μｍフィルターを有するＭｉｌｌｉｐｏｒｅ９６穴濾過プレートを用いて、アッセイを行う。０．１％ウシ血清アルブミンを含んでいるバッファーｐＨ７．４中の試験化合物及び［125Ｉ］−ＥＴ−１（２０ｐＭ）からなる混合物を、Ａ１０細胞または小脳蛋白質のいずれかで処理する。非標識ＥＴ−１（１００ｎＭ）の非存在下及び存在下で、全及び非特異的結合を測定する。ウェル当たり約６０，０００のＡ１０細胞または５μｇの小脳蛋白質を用いる。プレートを３７℃で２時間インキュベートし、その後、真空濾過により反応を停止する。プレートを４℃でアッセイバッファーで２回洗浄し、これらのフィルターからガンマカウンティングを引き出した。
Ｄ）結果
本発明の範囲内の化合物は、約１０-9Ｍから約１０-6Ｍまで、好ましくは約１０-9Ｍから約１０-8Ｍまでの濃度で、Ａ１０細胞のＥＴAレセプターに対する［125Ｉ］−ＥＴ−１の結合の５０％阻害を生じる。本発明の化合物は、ＥＴBレセプターよりＥＴAレセプターに対して、約１９，０００倍から約５０倍まで選択的である。
インビボ試験
ＥＴAアンタゴニストの服用量に依存した効果を、脊髄を傷つけたラットにおいてＢＱ７８８の存在下でＥＴ−１が介在する血圧上昇反応に関して評価した。オスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０−３５０ｇ）をイソフルランで麻酔にかけ、精髄を傷つけ、そして人工的に呼吸させた。賦形剤または試験化合物の投与、並びに血圧及び心拍数の測定のために、頸静脈及び頸動脈にカニューレを挿入した。ＥＴ−１の累積的服用量反応曲線（０．０１−１０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の１０分前に、ＢＱ７８８（３ｍｇ／ｋｇ）及び２５μｍｏｌ／ｋｇで化合物を静脈内に与えた。脊髄を傷つけたラットにおいて、本発明の化合物は、賦形剤コントロールから右方向の平行な服用量に依存する移動をもたらした。各ＥＴアンタゴニストに対する賦形剤からの移動を、拡張期血圧において４０ｍｍ Ｈｇの変化を引き起こすＥＴ−１の服用量を用いて計算した。２５μｍｏｌ／ｋｇの静脈内投与で本発明の範囲内の化合物により生じる移動の範囲は、３から８０倍までで、好ましい活性は８０倍により近くであった。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0003901729
    式中、
    Ｒ1は、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨＣＮ、ＣＨＯ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈであり、
    Ｒ2は、アリール低級アルコキシ、ヘテロアリール低級アルコキシ、アリール低級アルキルチオ、またはヘテロアリール低級アルキルチオであり、
    Ｒ3は、ハロゲンであり、
    Ｒ4は、場合によっては置換されたアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ5は、カルボキシまたは、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル及びＮ−メトキシカルバモイルからなる群より選ばれるカルボキシの酸同配体であり、
    Ｘは、酸素または硫黄であり、
    上記のアリールは独立して、炭素原子６ないし１０個の芳香族炭素環式基を意味し、そして置換されている場合の一つまたはそれより多い置換基はアルキル、ハロゲン、ＣＦ 3 、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ及びヒドロキシからなる群より選ばれ、上記のヘテロアリールは独立して環系中の一つまたはそれより多いい炭素原子が窒素、酸素もしくは硫黄で置き換えられている５ないし１０員の炭素環式芳香族もしくは多環式炭化水素環を意味し、そして置換されている場合の一つまたはそれより多い置換基はアルキル、ハロゲン、ＣＦ 3 、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ及びヒドロキシからなる群より選ばれ、
    そして
    ｎは、０または１であり、かつ、
    Ｒ 1 は２位で結合される、
    の化合物またはその製薬学的に許容できる塩。
  2. Ｒ2が環の５位で結合される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ3が環の３位で結合される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式（Ｉａ）
    Figure 0003901729
    式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、及びＸは、請求項１において式（Ｉ）について定義されたとおりである、の化合物またはその製薬学的に許容できる塩。
  5. Ｒ1がＣＮである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ2がヘテロアリール低級アルコキシである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ2がヘテロアリールメトキシである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ4が場合によっては置換されたアリールである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ5がカルボキシである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｘが酸素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. 式（Ｉｂ）
    Figure 0003901729
    式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びｎは請求項１において式（Ｉ）について定義されたとおりである、の化合物またはその製薬学的に許容できる塩。
  12. Ｒ2がピリジルメトキシ、ピリダジニルメトキシ、チエニルメトキシ、イソチアゾリルメトキシ、または１，３−ベンゾジオキソリルメトキシである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ3がフッ素原子である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ4が、低級アルキル、ＣＦ3、または塩素により、Ｒ4部分の残りの部分へのフェニル基の結合に対してオルトの位置において置換されるフェニルであり、そして場合によっては一つまたはそれより多いハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、または低級アルコキシによりさらに置換されていてもよい請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. 基−Ｘ−ＣＨＲ4Ｒ5内の部分Ｘに対する炭素原子α、または基−Ｏ−ＣＨＲ4ＣＯ2Ｈ内の酸素原子に対する炭素原子αに関係したキラル中心が（Ｓ）配置を有する、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. （ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−フェニル酢酸、
    （ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］フェニル酢酸、
    （ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸、（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−（２−ブロモフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （ＲＳ）−（３−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （Ｒ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （Ｓ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−フェニル酢酸、
    （ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−フルオロフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−（２−ブロモフェニル）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸、
    （Ｓ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（ピリダジン−４−イルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（イソチアゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （ＲＳ）−［２−シアノ−５−（３−ピリジルメトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸、
    （ＲＳ）−［２−ホルミル−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸、
    （ＲＳ）−Ｎ−｛［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］フェニルアセチル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、アセトキシメチルエステル、
    （ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−［２−（３−メチル）チエニル］酢酸、
    （ＲＳ）−［（２−シアノ−５−（チアゾール−５−イルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （ＲＳ）−２−［（２−クロロフェニル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンゾニトリル、（ＲＳ）−［３−クロロ−２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−クロロフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、（ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−（３−フルオロピリジル）メトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−２−［（２−メチルフェニル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−４−（４−ピリジルメトキシ）ベンゾニトリル、（ＲＳ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−［（２−メチルフェニル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］ベンゾニトリル、
    （ＲＳ）−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−６−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［５−（ベンゾオキサゾール−５−イル）メトキシ−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−（５−ベンジルオキシ−２−シアノフェノキシ）−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［２−シアノ−５−（フラン−３−イルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−Ｎ−メトキシ−［２−シアノ−５−（３−チエニルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）アセトアミド、及び溶媒和物、及びこれらの製薬学的に許容できる塩から選択される化合物。
  17. （ＲＳ）−（２−クロロフェニル）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］酢酸、
    （Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （Ｓ）−［２−シアノ−５−（４−ピリジルメトキシ）フェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （ＲＳ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、
    （Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、及び溶媒和物、及びこれらの製薬学的に許容できる塩から選択される化合物。
  18. （Ｓ）−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−２−シアノフェノキシ］−（２−メチルフェニル）酢酸、またはその溶媒和物もしくは製薬学的に許容できる塩。
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