JP3257677B2 - ４−アミノ−ｎ−（４−メチル−４−ピペリジニル）−２−メトキシベンズアミド類 - Google Patents

４−アミノ−ｎ−（４−メチル−４−ピペリジニル）−２−メトキシベンズアミド類

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 米国特許第4,962,115号明細書においては胃腸運動性
刺激化活性を有するＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリ
ジニル）ベンズアミド誘導体が開示されている。特開平
２−104572号公報においても消化管のヒペルエルギー作
用を有するベンズアミド誘導体が開示されている。欧州
特許出願公開第0,278,173号の明細書は、鬱病を治療す
るための5HT3−拮抗剤として作用する、中でも安息香酸
の複素環式環誘導体の利用を開示している。本化合物は
構造が異なり、そして5HT2−レセプターのためのリガン
ドとして予期せぬほど高い親和性を示し、強力でそして
特異的な5HT2−拮抗性を示す。
発明の記述 本発明は、式 （式中、 R1は、水素もしくはハロを表し、 R2は、ハロを表し、 R3は、水素もしくはハロを表し、 R4およびR5は、各々独立して水素、C1-4アルキル、もし
くはハロC1-4アルキルを表し、 また、基NR4R5はアジドであることができ、そして Alkは、C2-4アルカンジイルを表す） を有する化合物その製薬学的に許容される酸付加塩およ
びそれらの立体異性体に関する。
前述の定義および以後、ハロはフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、およびヨードを意味し、C1-4アルキルは、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチ
ル、および２−メチルプロピルなどのような１〜４の炭
素原子を有する直鎖状および分岐鎖状の飽和炭化水素基
を意味し、C2-4アルカンジイルは、例えば1,2−エタン
ジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイルおよ
びこれらの分岐異性体のような２〜４の炭素原子を含む
二価の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素基を意味す
る。
本明細書中においてこれまでに使用され、そして以後
使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）
の化合物が持つことができるすべての可能な立体異性体
形態を意味する。別に記述もしくは指示がない限り、化
合物の化学的表示はすべての可能な立体化学的異性体形
態の混合物を表し、当該混合物は基本的な分子構造のす
べてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。
そのうえ特に、立体中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を
有することができる。本発明はその範囲内において個々
の立体化学的異性体形態ならびにその混合物の両方を含
むことを明確に意図する。エナンチオマーの混合物が存
在する場合には、それらの例えば適切なキラル酸との酸
付加塩の分別晶出により、もしくはキラル相を使用する
クロマトグラフィーによる分離により、古典的な分割法
に従って分離することができるものと理解しなければな
らない。
本明細書中においてこれまでに記載されてきた製薬学
的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成す
ることができる治療学的に活性な非毒性の酸付加塩形態
を含んでなる。当該塩は、例えば、塩化水素酸、および
臭化水素酸などを例とするハロ水素酸、硫酸、硝酸、お
よびリン酸などの無機酸、あるいは例えば、酢酸、ヒド
ロキシ酢酸、プロパン酸、２−ヒドロキシプロパン酸、
２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパンジオ
ン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブタンジオン酸、
（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジ
オン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒド
ロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−
メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミ
ン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、および４−アミノ−２
−ヒドロキシ安息香酸などのような有機酸、などの適切
な酸を用いて式（Ｉ）の化合物の塩基形態を常法により
処理することで取得することができる。それとは逆に、
その酸形態をアルカリで処理することにより遊離塩基形
態へと転化させることができる。酸付加塩という用語は
また、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物
および溶媒付加形態を含んでなる。このような形態の例
は、例えば水和物およびアルコラートなどである。
興味深い化合物は、式中R4およびR5が水素であるか、
あるいは式中基NR4R5がアジドを表す式（Ｉ）の化合物
である。
本発明に含まれる具体的な化合物は、式中R2およびR3
がフェノキシ部分の第２位および第４位に存在してお
り、このような化合物は特に４−フルオロであるR2を有
し、そして／またはAlkが1,3−プロパンジイルである化
合物である。
特に興味深い化合物は、式中R1がハロを示す化合物で
ある。
好ましい化合物は、 ４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニル］−５
−ヨード−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フル
オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
ジニル］−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［３−（４−フル
オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
ジニル］−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（２−ブロモ−４−フル
オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニル］−２
−メトキシベンズアミド、 ４−アジド−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フル
オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
ジニル］−２−メトキシベンズアミド、 ４−アジド−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピル］−メチル−４−ピペリジニル］−５−ヨ
ード−２−メトキシベンズアミド、 ４−アジド−５−ブロモ−Ｎ−［１−［３−（４−フル
オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
ジニル］−２−メトキシベンズアミド、ならびにそれら
の製薬学的に許容される酸付加塩である。
本発明のさらに別の態様に従い、式（Ｉ）の化合物の
製造方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は一般的には既
知の技術のＮ−アシル化法に従って製造することができ
る。例えば、式（II）の中間体を式（III）のカルボン
酸、もしくはハロゲン化アシル誘導体、および対称もし
くは混酸無水物などの誘導体のようなカルボン酸の適切
な反応性官能誘導体でアシル化させる。当該反応性官能
誘導体は既知の技術の方法に従て製造することができ、
そしてインサイチューにおいて作製することができ、あ
るいは所望であらばこれらを中間体（II）と反応させる
前に単離およびさらなる精製を行うことができる。別法
では中間体（II）および（III）をアミド、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ヨウ化２−クロロ−１−
メチルピリジニウム、および1,1'−カルボニルビス［1H
−イミダゾール］などの適切な試薬の存在下において結
合させることができる。
先のおよび以下に示す各反応スキームにおいて、R1、
R2、R3、R4、R5およびAlkは別に記載がない限り式
（Ｉ）について上記したような意味を表す。
当該Ｎ−アシル化反応は、好ましくは、ジクロロメタ
ンを例とするとハロゲン化炭化水素、メチルベンゼンを
例とすると芳香族炭化水素、およびテロラヒドロフラン
エーテルのような適切な反応用不活性溶媒中において、
反応物を撹拌することで都合よく実施することができ
る。この反応過程中に遊離する水もしくは酸を、例えば
共沸蒸留法、および造塩法などのような既知の技術の処
理法によりこの反応混合物から除去することができる。
反応中に遊離する可能性のある酸を捕捉する目的で、例
えばN,N−ジエチルエタンアミン、ピリジン、もしくは
N,N−ジメチル−４−アミノピリジンのような適切な塩
基を添加することができる。そのうえ反応速度を促進さ
せる目的で、当該アシル化反応を、高温、特にその反応
混合物の還流温度において有利に行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の試薬を用いる式
（Ｖ）の中間体のＮ−アルキル化により製造することも
できる。
式（IV）においては、Ｗは例えば、クロロを例とする
ハロ、あるいは４−メチルベンゼンスルホン酸のような
スルホン酸エステルのような適当な反応性脱離基を表
す。当該Ｎ−アルキル化は、例えば、メチルベンゼンの
ような芳香性炭化水素、１−ブタノールを例とするアル
コール、４−メチル−２−ペンタノンを例とするケト
ン、テトラヒドロフランを例とするエーテルのような反
応用不活性溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドを例とする
双極性非プロトン性溶媒、あるいはそのような溶媒の混
合物中において、室温から最高でもその反応混合物の沸
点までの範囲にわたる温度下でその反応物を撹拌するこ
とにより行うことができ、それが好ましい。例えば炭酸
ナトリウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウム、N,
N−ジエチルエタンアミンのような適切な塩基を場合に
より添加してこの反応過程中に形成される酸を捕捉する
ことができる。
式（Ｉ）の化合物を製造するためのさらに別の方法
は、式（VII）のアルキル化試薬を使用する式（VI）の
フェノールの既知の技術のＯ−アルキル化法を使用す
る。当該Ｏ−アルキル化反応は、（Ｖ）を使用する（I
V）の反応において用いたものに類似する反応条件下に
おいて行うことが好ましい。
式（Ｉ）の化合物はまた、相関する２−ヒドロキシベ
ンズアミドアナログのメチル化により製造することもで
きる。
式（Ｉ）の化合物はまた、既知の技術の官能基変換法
に従ってそれぞれ他の化合物へと転化させることができ
る。
ａ）式中R4およびR5が水素である式（Ｉ）の化合物は、
式中R4およびR5が水素である化合物を硝酸と反応させる
ことにより、中間体であるジアゾニウム誘導体を形成さ
せ、これを次に例えばアジ化ナトリウムのようなアジ化
物と反応させて、式中NR4R5がアジドを表す化合物へと
変換させることができる。当該反応は反応物を例えば
水、メタノールもしくはエタノールを例とするアルコー
ル、テトラヒドロフランを例とするエーテルのような適
切な反応用不活性溶媒中において、場合により例えば塩
酸、臭酸、酢酸、もしくはプロパン酸のような酸の存在
下において撹拌することにより実施することができる。
ｂ）式中R4および／またはR5が水素である式（Ｉ）の化
合物を、既知の技術のＮ−アルキル化法により、式中R4
および／またはR5がC1-4アルキルである化合物へと変換
することができる。
ｃ）式中R1がクロロ、ブロモ、もしくはヨードである式
（Ｉ）の化合物は、既知の技術の水素化分解処理法に従
い、つまり攪拌、および所望であればその攪拌化合物
の、水素および例えば木炭上パラジウム触媒などのよう
な適切な触媒の存在下で適切な反応用不活性溶媒中での
加熱により、式中R1が水素である化合物へと転化させる
ことができる。例えば酸化カルシウム、酢酸カリウム、
もしくはN,N−ジエチルエタンアミンなどの適切な塩基
の添加がふさわしいことがある。
ｄ）式中R1が水素である式（Ｉ）の化合物を、既知の技
術のハロゲン化法を使用して、式中R1がハロである化合
物へと転化させることができる。当該ハロゲン化反応
は、式中R1が水素である式（Ｉ）の化合物を、例えば臭
素もしくは塩素のようなハロゲンとともに、例えば水、
酢酸などを例とする有機酸のような適切な溶媒中におい
て撹拌することにより実行することができる。都合によ
り、鉄、塩化第二鉄、および臭化第二鉄などであること
ができる触媒を使用することができる。しばしば塩基を
適用させて、この反応過程中に形成される酸を捕捉する
ことができる。当該ハロゲン化法も、Ｎ−クロロスクシ
ンイミド、もしくはＮ−ブロモスクシンイイドを例とす
るＮ−ハロアミドを使用して、例えばアセトニトリル、
もしくは1,4−ジオキサンおよびテトラヒドロフランな
どを例とするエーテルのような反応用不活性溶媒中にお
いて実施することができる。
ｅ）式中R1がハロである式（Ｉ）の化合物を、既知の技
術のハロゲン交換反応を使用してそれぞれを他の化合物
に転化させることができる。
先の反応において用いられる中間体は、本明細書中に
おいて以後記載される方法、もしくは既知の技術の方法
により製造することができる。例えば、式（II）の中間
体は、適切な保護処理を施してある式（VIII）のピペリ
ジン誘導体を式（IV）の中間体と、中間体（IV）の
（Ｖ）との反応について前記の方法に従って反応させ、
そしてその後に脱保護化させることにより製造すること
ができる。保護基Ｐは、例えばC1-4アルキルカルボニル
基であることができ、これを既知の技術の加水分解処理
法に従って加水分解することができる。
式中R1がハロである式（III）の中間体は本明細書中
のこれ以前の箇所に記載されるものと同一のハロゲン化
法を使用して、アミノ−２−メトキシ安息香酸誘導体を
ハロゲン化させることにより製造することができる。
本発明の化合物は薬理学的実施例７において記載され
るように、高度に特異的な5HT2−レセプター拮抗剤であ
る。当該薬理学的活性のために、本発明の化合物はセロ
トニンの過剰放出に関連する多様な症状の治療において
有用である。そのうえ本発明の化合物は、中枢性の薬理
学的活性と比較すると末梢性の薬理学的活性がより強
い。したがってこれらは気管支組織、ならびに動脈およ
び静脈である血管（薬理学的実施例８において示され
る）のセロトニン誘導性収縮を遮断するのに有用であ
る。そのうえ5HT2−拮抗剤は精神病、攻撃的行動様式、
不安、鬱病、および偏頭痛を解消するのに効果があると
いう報告がある。
それらの有用な薬理学的特性という観点において、こ
れらの主題化合物を投与目的のための多様な製薬学的形
態へと調剤することができる。当該製薬学的形態もしく
は組成物は新規のものであると思われ、そしてその結果
本発明の別の態様を構成する。また当該組成物の調製法
は本発明の別の態様を構成する。本発明の製薬学的組成
物を調製するために、活性成分としての酸付加塩もしく
は塩基形態での特定化合物の有効な量を製薬学的に許容
される担体との直接的な混和物の状態で配合させるが、
この混和物は投与について望ましい製剤形に依存して多
様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物
は、好ましくは経口的、経肛門的、経皮的投与、もしく
は非経口注射に適する単位用量形態であることが望まし
い。例えば経口用量形態における組成物の調製において
は、普通の製薬学的媒質の任意のものを利用することが
でき、懸濁液、シロップ、エリキシル、および溶液のよ
うな経口的液体調製物の場合においてはそれらは例えば
水、グリコール、油脂、およびアルコールなどのような
ものであり、あるいは粉末、ピル、カプセル、および錠
剤の場合には、スターチ、砂糖、カオリン、潤滑剤、結
合剤、および崩壊剤などの固体担体のようなものであ
る。投与が簡易であるという理由により錠剤およびカプ
セルが最も有利な経口投与単位形態を代表するものとな
っており、この場合においては固体の製薬学的担体が利
用されることは明白である。非経口的組成物について
は、担体は通常では、例えば溶解度についての補助を行
うための他の成分を含むことができるものの、少なくと
も大半は滅菌水を含むであろう。例えば担体が食塩水、
グルコース溶液、もしくは食塩水とグルコース溶液との
混合物を含んでなる注射可能溶液を調製することができ
る。適切な液体担体、および懸濁用試薬などを利用する
ことができる注射可能懸濁液も調製することができる。
したがって、本発明の化合物を先に記載の症状に対す
る医薬として使用することができる。医薬もしくは治療
の方法としての当該利用は、当該セロトニン介在性症状
に打ち勝つために有効な量での式（Ｉ）の化合物、その
化合物の製薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の
投与を含んでなる。一般的には有効量は0.1から100mg/k
g体重、そして特に１から20mg/kg体重の範囲であること
を意図する。当該有効量は治療を受ける被検者の反応性
に依存して、および／または本発明の化合物を処方する
医師の評価に依存して減量させることも、あるいは増量
させることもできる。
それらが5HT2−レセプターに対して高い度合いの特性
を示すため、先に特定した式（Ｉ）の化合物はレセプタ
ー、特に5HT2−レセプターを標識もしくは同定するのに
も有用である。この目的のためには、本発明の化合物を
特に、部分的もしくは完全に、その分子内の一つもしく
は複数の原子をそれぞれの放射性同位元素により置換す
ることによりラベル化する必要がある。興味深いラベル
化化合物の例は、式中R1が放射性ハロゲン原子である化
合物である。原則的にはハロゲン原子を含む式（Ｉ）の
化合物の任意のものは、適切な同位元素によりハロゲン
原子を置換することにより放射ラベル化させる傾向にあ
る。この目的に適するハロゲン放射性同位元素は、例え
ば122I、123I、125I、131Iである放射活性ヨウ素、例え
ば75Br、76Br、77Br、および82Brである放射活性臭素、
ならびに例えば18Fである放射活性フッ素である。放射
活性ハロゲン原子の導入は、適切な交換反応により、あ
るいは式（Ｉ）のハロゲン誘導体を製造するために上記
した方法を使用することにより実施することができる。
好ましいラベル化物は、式中R1が放射活性ハロ原子、特
に123I、125I、75Br、76Br、77Br、もしくは18Fである
式（Ｉ）の化合物のものである。
放射ラベル化の他の興味深い形態は、トリチウム原子
による水素原子の置換物、もしくは11C原子による炭素
原子の置換による置換物である。このような11C原子の
導入は11Cラベル化アルキル化剤を使用する、式中R4お
よび／またはR5が水素である式（Ｉ）の化合物のＮ−ア
ルキル化により、あるいは11Cラベル化アルキル化剤を
使用する２−ヒドロキシベンズアミドアナログのＯ−ア
ルキル化により簡便に実施する。
したがって当該式（Ｉ）のラベル化化合物を、生物学
的材料中の5HT2−レセプター部位を特異的に標識する方
法において使用することができる。当該方法は、（ａ）
式（Ｉ）の化合物の放射ラベル化の段階、（ｂ）生物学
的材料に対するこの放射ラベル化化合物の投与の段階、
およびそれに続く（ｃ）放射ラベル化化合物からの放射
の検出の段階を含んでなる。生物学的という用語は、生
物学的源を有する材料のすべての種類を包含することを
意味する。より具体的にはこの用語は、組織サンプル、
血漿、もしくは体液を意味するが、さらに動物、特に温
血動物、もしくは器官のような動物の一部分も意味す
る。式（Ｉ）の放射ラベル化化合物は、テスト化合物が
5HT2−レセプター部位を占めるかもしくはそれに対して
結合する能力を有するか否かをスクリーニングするため
の試薬としても有用である。テスト化合物が5HT2−レセ
プター部位から式（Ｉ）の化合物を置換するであろう度
合いが、5HT2−レセプター作用剤、拮抗剤、あるいは混
合型作用剤／拮抗剤のいずれかであるテスト化合物の能
力を示すであろう。インビボにおけるアッセイにおいて
使用する際には、放射ラベル化化合物を適切な組成物と
して動物、特に温血動物に対して投与し、そして当該ラ
ベル化化合物の位置を例えば単一光量子放射コンピュー
ター制御断層撮影法（Single Photon Emission Comp
utered Tomography）（SPECT）、もしくは陽電子放射
断層撮影法（Positron Emission Tomography）（PE
T）などのような画像化技術を使用して検出する。この
様式においては全身にわたる5HT2−レセプター部位の分
散を検出することができ、そして例えば脳のような5HT2
−レセプター部位を含む器官を、上記画像化技術により
可視化させることができる。5HT2−レセプター部位に対
して結合する式（Ｉ）の放射ラベル化化合物を投与し、
そして放射活性化合物からの放射を検出することにより
器官を画像化する本方法も、本発明の態様を構成する。
式（Ｉ）の（放射活性）化合物、特にアジド基を含む
化合物も、光親和性ラベル化および親和性クロマトグラ
フィーにおいて使用することができる。光親和性ラベル
化においては、光感受性アジド基を含む標識をUV光源を
使用してレセプター／標識複合体を照射することにより
共有結合を介して結合させる。この照射によりアジド基
の光分解的分解が誘導され、したがってレセプターに対
して共有結合を介して標識を結合させる高反応性ラジカ
ルが産生される。レセプターと放射活性標識との間のこ
の不可逆な共有結合のためこのレセプターの特性決定お
よび検出が可能となる。さらに、この技術のためにこの
レセプター上の実際のリガンド結合部位の同定が可能に
なる。親和性クロマトグラフィーにおいては、標識をま
ず好ましくは共有結合を介する方式で個体支持体に対し
て結合させ、これをその後、標識が特異的に結合するレ
セプターのクロマトグラフィー的精製のための固定相と
して使用する。当該クロマトグラフィー的精製は標識付
加させてある固定相でできているカラムにレセプターを
含む溶液を通過させることにより実行することができ
る。レセプターは固定相上に保持されているため溶液か
ら選択的に取り除かれ、そしてその後にカラムに標識を
含む別の溶液を通すことにより溶出させることができ
る。
先に記載した技術における式（Ｉ）の化合物の用途
は、本発明の別の態様の構成する。
以下に示す実施例は本発明を具体的に説明することを
意図しており、そして本発明の範囲を限定することを意
図してはいない。
実施例 A.中間体の製造 実施例１ ａ）18.5gのＮ−［１−［３−（４−フルオソフェノキ
シ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニル］アセ
トアミドと310mlの濃塩酸との混合物を攪拌し、そして2
4時間還流させた。この反応混合物を冷却し、そして約1
00mlの容量にまで濃縮させた。冷却しながらこの濃縮物
を水酸化ナトリウムで処理してpH14に合わせた。この生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を脱水させ、
濾過し、そして留去させた。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（CHCl3:CH3OH（NH3）容量比96:4）により精製し
た。純粋な分画を回収し、そして溶出液を蒸発させた。
残渣を２−プロパノール中において塩酸塩に転化させ
た。塩を濾過により除去し、そして２−プロパノールよ
り再結晶化させ、60℃における減圧下において乾燥させ
た後に6.4g（29％）の二塩酸１−［３−（４−フルオロ
フェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジン
アミン一水和物、融点161.0℃（中間体１）を取得し
た。
ｂ）35.84gの１−（３−クロロプロポキシ）−４−フル
オロベンゼン、33gの一塩酸Ｎ−（４−メチル−４−ピ
ペリジニル）アセトアミド、55mlのN,N−ジエチルエタ
ンアミン、0.1gのヨウ化カリウム、および1000mlのN,N
−ジメチルホルムアミドの混合物を攪拌し、そして70℃
において1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、
そして溶媒を蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液
中に溶かし、そして生成物をジクロロメタンで抽出し
た。この抽出物を水で二回続けて洗浄し、その後炭酸ナ
トリウム水溶液で二回、そして再び水で洗浄し、脱水さ
せ、そして留去させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（CHCl3:CH3OH 容量比95:5）により精製した。純粋
な分画を回収し、そして溶出液を蒸発させた。残渣を2,
2'−オキシビスプロパンから結晶化させた。この生成物
を濾過により取り出し、そして減圧下において50℃で乾
燥させ、20.93gのＮ−［１［３−（４−フルオロフェノ
キシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニル］ア
セトアミド、融点103.4℃（中間体２）を取得した。
ｃ）400mlのメタエノール中の19gの塩酸Ｎ−［１−フェ
ニルメチル）−４−メチル］−４−ピペリジニル］アセ
トアミドの溶液を常圧下および室温下において5gの木炭
上パラジウム触媒10％を使用して水素化させた。計算量
の水素を取り込ませた後、この触媒を濾取し、そして濾
液を留去させて11.8gのＮ−［４−メチル−４−ピペリ
ジニル］アセトアミド、融点230−233℃（中間体３）を
取得した。
ｄ）36gの４−メチル−１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジノールおよび15mlのアセトニトリルの攪拌加熱
（60−70℃）混合物に対して、冷却しながら55mlの濃塩
酸を滴下した。添加終了後、攪拌を室温において20時間
継続させた。この反応混合物を砕いた氷上に注いだ。そ
の全体を炭酸カリウムで中和させ、そしてその後水酸化
カリウム溶液15％で強アルカリ性にさせた。遊離塩基を
酢酸エチルで抽出した。水相を水酸化カリウムで飽和さ
せ、そして再び酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物
を脱水させ、濾過し、そして留去させた。半固体状の残
渣を1,1'−オキシビスエタン中で粉砕し、そして濾過し
た。この濾液に対して透明な溶液が得られるまで２−プ
ロパノンを添加した。その後気体状の塩化水素をその中
に導入させた。沈殿した固体塩を濾取し、そして２−プ
ロパノールから再結晶化させて21.5gの塩酸Ｎ−［１−
フェニルメチル）−４−メチル−４−ピペリジニル］ア
セトアミド、融点288−289℃（中間体４）を取得した。
実施例２ 75mlの１、４−ジオキサン中の5gの４−アミノ−２−
メトキシ安息香酸の攪拌加熱（25℃）溶液に対して6.9g
の粉砕１−ヨード−2,5−ピロリジンジオンを添加し
た。この混合物を105℃の油浴槽中で３時間攪拌した。3
00mlの水を添加した後、結晶化した産物を濾過して取り
出し、そして乾燥させて4.3g（48.9g）の４−アミノ−
５−ヨード−２−メトキシ安息香酸、融点180.6℃（中
間体５）を取得した。
B.最終化合物の製造 実施例３ 40mlのジクロロメタン中の3.5gの中間体（５）の攪拌
溶液に対して、＜５℃の温度において1.3gのN,N−ジエ
チルエタンアミンを滴下した。10分間の撹拌後、1.3gの
クロロギ酸エチルを滴下した。この反応混合物を＜５℃
の温度において１時間攪拌し、そして35mlのジクロロメ
タン中の2.7gの中間体（１）の溶液を10℃において添加
した。室温において一晩攪拌した後、この混合物を水、
NaOH ５％、および水で洗浄し、脱水させ、濾過し、そ
して留去させた。油状残渣をアセトニトリルおよび水か
ら結晶化させた。この生成物を濾過し、そして乾燥させ
て2.05g（37.8％）の４−アミノ−Ｎ−［１−［３−
（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−
４−ピペリジニル］−５−ヨード−２−メトキシベンズ
アミド、融点143.5℃（化合物１）を取得した。
類似する様式により以下に記載のものも製造した。
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フル
オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
ジニル］−２−メトキシベンズアミド、融点118.0℃
（化合物２）、 ４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［３−（４−フル
オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
ジニル］−２−メトキシベンズアミド、融点139.7℃
（化合物３）、および ４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（２−ブロモ−４−フル
オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、融
点156.9℃（化合物３）。
実施例４ 5gの化合物（３）、100mlのメタノール、および2gの
酸化カルシウムの溶液を2gの木炭上パラジウム触媒10％
を使用して水素化させた。水素化完了後この触媒を濾去
し、そして濾液を留去させた。残渣をHPLC［H2O（N
H3）:CH3OH:テトラヒドロフラン（60:35:5）］により精
製した。望ましい分画を回収し、そして溶出液を蒸発さ
せた。残渣をアセトニトリルと水との混合物から結晶化
させた。生成物を濾過し、そして乾燥させて1.06g（24.
1％）の４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロ
フェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニ
ル］−２−メトキシベンズアミド、融点75.5℃（化合物
５）を取得した。
実施例５ 化合物（２）（0.006モル）を攪拌しながら酢酸1N（6
00ml）中に溶解させた。この混合物を氷浴槽上で５℃に
なるまで冷却させ、水中亜硝酸ナトリウム（2.07g）を
添加し、そしてこの混合物を５℃において20分間攪拌し
た。水（25ml）中のアジ化ナトリウム（1.95g）を５℃
（泡状物）において滴下し、そしてこの混合物を５℃に
おいて20分間攪拌させた。NaOH 10N（66ml）を添加
し、そして濾過した。沈殿物を水で洗浄し、そして空気
乾燥させて2.6g（89％）の４−アジド−５−クロロ−Ｎ
−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］
−４−メチル−４−ピペリジニル］−２−メトキシベン
ズアミド半水和物、融点143.1℃（化合物６）を取得し
た。
類似する様式により以下のものも製造した。
４−アジド−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニル］−５
−ヨード−２−メトキシベンアズアミド半水和物、融点
134.1℃（化合物７）、および ４−アジド−５−ブロモ−Ｎ−［１−［３−（４−フル
オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
ジニル］−２−メトキシベンアズアミド、融点149.5℃
（化合物８）。
C.放射活性ラベル化最終化合物の製造 実施例６ 反応用バイアル中において0.7mgの化合物（５）を0.5
mlの氷酢酸中に溶解させた。50μｌの放射性ヨウ化物溶
液（0.1Nの水酸化ナトリウム中の123I）を攪拌しながら
添加し、その後0.1mlの30％過酸化水素を添加した。こ
の反応を室温において15−20分間行わせた。この反応用
バイアルを小さな氷浴槽に移した。この反応混合物に対
して2mlの氷冷水および1.8mlの1M Na2SO3を攪拌しなが
ら添加し、そして2Nの水酸化ナトリウムの添加によりpH
を11に合わせた。この溶液を、10mlの水酸化ナトリウム
（pH10.5）および10mlの蒸留水を使用してRP−Bondapac
k（100mg）カラムを通過させた。化合物（５）と放射活
性トレーサーを±0.6mlのメタノール中において回収し
た。0.3mlのアセトニトリルおよび0.5mlの水を添加し、
そしてこの全体物を0.45μのフィルターを通して濾過し
た。濾液をHPLC（溶出液 メタノール／アセトニトリル
／水//トリメチルアミン//酢酸 20/25/55//0.8/1.2;pH
4.8）により精製した。望ましい分画を回収し、±20ml
の水を添加した。この溶液を水酸化ナトリウム溶液 2N
で処理してpH11に合わせた。この溶液を、10mlの水酸化
ナトリウム（pH10.5）および10mlの蒸留水を使用して再
びRP−Bondapack（100ml）カラムを通過させた。カラム
に送風して見かけ上乾燥させた後、放射活性トレーサー
を±0.5mlのエタノール中において回収した。ラベル化
物の収率:97％、総計の放射化学物質の収率：±75％で
ある４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェ
ノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニル］
−５−ヨード−２−メトキシベンズアミド、［５−
125I］を取得した。
類似した方式において、以下の ４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニル］−５
−ヨード−２−メトキシベンズアミド、［５−131I］、 ４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニル］−５
−ブロモ−２−メトキシベンズアミド、［５−76Br］、
および ４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニル］−５
−ブロモ−２−メトキシベンズアミド、［５−77Br］、
を製造した。
D.薬剤学的実施例 実施例７ 組織ホモジネートもしくは細胞から調製した細胞膜分
画を、特別なレセプターに対して特異的に結合すること
が知られている放射活性［3H］−ラベル化物質（以後［
3H］−リガンドとして記載される）と共にインキュベー
トした。各々のレセプター部位について使用する［3H］
−リガンドを表１において示し、同様にこれらのテスト
の実験条件が記載されている引用文献も記載した。
インキュベーション後、ラベル化膜をガラス繊維フィ
ルター上に回収し、そして5mlの冷却緩衝溶液で２度す
すいで非結合性［3H］−リガンドを除去した。それに続
いて膜を回収してあるガラス繊維フィルターをプラスチ
ック製のミニバイアル中に入れ、そして2.0mlのUltima
Gold（商標）シンチレーションカクテルを添加した。
バイアルを激しく振盪させ、そして４℃において24時間
保持した。その後放射活性を液体シンチレーション分光
計中において計測した。当該放射活性は［3H］−リガン
ドによる膜ラベル化に比例する。
［3H］−リガンドによる特異的膜ラベル化を、当該レ
セプター部位に結合させるための［3H］−リガンドと競
合することが知られている他の物質（ラベル化されてい
ない）によるレセプター部位のラベル化の選択的阻害に
より、非特異的膜ラベル化から識別した。残存する非特
異的ラベル化を当該レセプター部位に関するすべてのア
ッセイから引き去った。
本発明の非放射活性化合物のレセプター結合親和性を
決定するために、当該化合物を様々な濃度（10-10から1
0-5Mの範囲にわたる）において、膜および［3H］−リガ
ンドを含むインキュベーション混合物に対して添加し
た。インキュベーション中には、テスト化合物はレセプ
ターとの結合について［3H］−リガンドと競合すること
ができる。その後膜を回収し、そして放射活性を先に記
載したように測定した。
高結合親和性を有する化合物はレセプターに対する結
合から［3H］−リガンドを追い出すことができ、そして
その結果回収した膜の放射活性が減少するであろう。し
たがって、残存する放射活性を測定することにより、テ
スト化合物の結合親和性を測定する手段を得たことにな
る。表１において示される値はIC50−値であり、すなわ
ちテスト化合物が［3H］−リガンド結合の50％を阻害す
ることができるモル濃度である。
その表においては「5HT2、5HT1A、5HT1B、5HT1D、5HT
1C、5HT3」のすべては異なる種類のセロトニンレセプタ
ー部位を意味し、「α２」はα２−アドレナリン作用性
レセプター部位を意味し、「H1」はヒスタミン−H1レセ
プター部位を意味し、そして「D2」はドパミン−D2−レ
セプター部位を意味する。
本発明の化合物のセロトニン5HT2レセプターについて
の特異性が先の表において明らかに示されている。
実施例８ ラットの尾動脈におけるセロトニンの効果についての拮
抗薬活性 絶食させた雄ラット（210−235g）からの尾動脈をテ
ストに使用した。長さ５−6cmおよび幅2mmを有する２本
の螺旋状細片を各動脈から取得し、そして酸化させたク
レブス−ヘンセレイト（Krebs−Henseleit）溶液を含む
100mlの器官用浴槽中に垂直に封入させた。その器官用
浴槽中に対して２分間、各回毎に10分間の間隔を開けて
セロトニン（40ng/ml）の単回用量を添加することによ
り動脈細片の最大限以下の収縮を生じさせた。収縮の大
きさは薬剤を添加する前および５分後に測定した。収縮
が回復し、そして正常状態になっているか否かを観察す
る目的で、洗浄後に作用薬を再び３回添加した。表１は
先のテストにおける式（Ｉ）の化合物の数についてのＭ
の単位でのED50−値を示す。このED50−値は、その正常
値の少なくとも50％だけ収縮の大きさを低減させる関連
試薬の最小濃度である。
E.組成物の実施例 実施例9:フィルムコート錠剤 錠剤中核部の調製 100グラムのA.I.、570グラムの乳糖、および200グラ
ムのスターチの混合物を良く混合させ、そしてその後約
200mlの水中の５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよ
び10グラムのポリビニルピロリドンで湿潤させた。湿式
粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふる
いにかけた。その後100グラムの微細結晶セルロースお
よび15グラムの水素化植物油を添加した。この全体物を
良く混合させ、そして錠剤に圧縮させて約10mgの活性成
分を含む10,000錠の錠剤を取得した。
コートティング 75mlの変成エタノール中の10グラムのメチルセルロー
スの溶液に対して、150mlのジクロロメタン中の５グラ
ムのエチルセルロースの溶液を添加した。その後、75ml
のジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオ
ールを添加した。10グラムのポリエチレングリコールを
75mlのジクロロメタン中に溶かしそして溶解させた。後
者の溶液を前者の溶液に添加し、そして2.5グラムのオ
クタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロ
リドン、および30mlの濃厚な呈色懸濁液を添加し、そし
てその全体物をホモジネートさせた。コーティング用装
置内において錠剤の中核部を、このようにして取得され
た混合物でコートした。
実施例10:注射可能溶液 1.8グラムのメチル４−ヒドロキシ安息香酸および0.2
グラムのプロピル４−ヒドロキシ安息香酸を、注射のた
めの約0.5の沸騰水中に溶解させた。約50℃に冷まし
た後、攪拌しながら４グラムの乳酸、0.05グラムのプロ
ピレングリコール、および4gのA.I.を添加した。この溶
液を室温にまで冷まし、そして１までの注射用の水を
適量補足して4mg/mlのA.I.を含んでなる溶液を取得し
た。この溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器内に
充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/24 25/24 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｂ 59/00 Ｃ０７Ｂ 59/00 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｃ０７Ｍ 5:00 // Ｃ０７Ｍ 5:00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ (56)参考文献 特開 昭58−90552（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/58 A61K 31/4468 A61K 49/00 C07B 59/00 G01N 33/566 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、 R1は、水素もしくはハロを表し、 R2は、ハロを表し、 R3は、水素もしくはハロを表し、 R4およびR5は、水素、C1-4アルキル、もしくはハロC1-4
    アルキルを各々独立して表し、 また基NR4R5はアジドであることができ、そして Alkは、C2-4アルカンジイルを表す） を有する化合物、その化合物の製薬学的に許容される酸
    付加塩もしくはその化合物の立体異性体。
  2. 【請求項２】化合物が、 ４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキ
    シ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニル］−５
    −ヨード−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フル
    オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
    ジニル］−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［３−（４−フル
    オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
    ジニル］−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（２−ブロモ−４−フル
    オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
    ジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキ
    シ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリジニル］−２
    −メトキシベンズアミド、 ４−アジド−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フル
    オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
    ジニル］−２−メトキシベンズアミド、 ４−アジド−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキ
    シ）プロピル］−メチル−４−ピペリジニル］−５−ヨ
    ード−２−メトキシベンズアミド、 ４−アジド−５−ブロモ−Ｎ−［１−［３−（４−フル
    オロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−４−ピペリ
    ジニル］−２−メトキシベンズアミド、あるいはそれら
    の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩である、請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ヨウ素、臭素、もしくはフッ素の放射活性
    同位体である少なくとも一つのハロを有する、請求項１
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】化合物が、４−アミノ−Ｎ−［１−［３−
    （４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４−メチル−
    ４−ピペリジニル］−５−ヨード−２−メトキシベンズ
    アミド、［５−125I］もしくは［５−123I］である、請
    求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１に記載の化合物を有効成分とする
    セロトニン介在性の症状を治療するための製薬学的組成
    物。
  6. 【請求項６】請求項１に記載の化合物の治療学的有効量
    を、製薬学的に許容される担体と混合することを特徴と
    する、請求項５に記載の製薬学的組成物の調製の方法。
  7. 【請求項７】医薬として使用するための、請求項１に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】式（II）の中間体を式（III）のカルボン
    酸と反応させ、 （上記式中、R1、R2、R3、R4、R5およびAlkは請求項１
    に記載の式（Ｉ）について定義したとおりである） 式（Ｉ）の化合物を製造し、そして場合により式（Ｉ）
    の化合物を官能基変換反応により相互に他の化合物に転
    化させ、そして所望により式（Ｉ）の化合物を治療学的
    に活性な非毒性酸付加塩に転化させ、あるいは逆に酸付
    加塩をアルカリを使用して遊離塩基へと転化させ、そし
    て／またはその立体化学的異性体を製造することを特徴
    とする、請求項１に記載の化合物の製造の方法。
  9. 【請求項９】請求項１に記載の化合物の放射ラベル化し
    た化合物を有効成分とする生物学的材料における5HT2−
    レセプターの標識用調製物。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載の化合物の放射ラベル化
    した化合物であって、5HT2−レセプター部位に結合する
    化合物を有効成分とする器官の画像化剤。
JP50417594A 1992-07-17 1993-07-08 ４−アミノ−ｎ−（４−メチル−４−ピペリジニル）−２−メトキシベンズアミド類 Expired - Fee Related JP3257677B2 (ja)

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