ES2536449T3 - Derivados de tioflavina para uso en diagnosis de la enfermedad de Alzheimer - Google Patents
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Abstract
Un compuesto fijador de amiloide de la fórmula siguiente o una sal no tóxica soluble en agua del mismo: en donde Z es S, NR', O o CR', en cuyo caso la forma tautómera correcta del anillo heterocíclico resulta ser un indol en el cual R' es H o un grupo C1-C8 alquilo:**Fórmula** Y es NR1R2, OR2 o SR2; en donde el nitrógeno de**Fórmula** no es una amina cuaternaria; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, un grupo C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n >= 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X (en donde X >= F, Cl, Br o I), (C>=O)-R', Rph, (CH2)nRph (en donde n >= 1, 2, 3 ó 4 y Rph representa un grupo fenilo insustituido o sustituido, en donde los sustituyentes de Rph se seleccionan del grupo constituido por F, Cl, Br, I, un grupo C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n >= 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (en donde X >= F, Cl, Br o I), CN, (C>=O)-R', N(R')2, NO2, (C>=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR' (en donde R' es H o un grupo C1-C8 alquilo), un trialquil-estaño y un grupo quelante (con o sin un grupo metálico quelado) de la forma W-L o V-W-L, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH2O- y -CH2NH-; W es -(CH2)n en donde n >= 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y L es:**Fórmula** en donde M se selecciona del grupo constituido por Tc y Re; y R' es H o un grupo C1-C8 alquilo); cada uno de R3-R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, Br, un grupo C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n >= 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (en donde X >= F, Cl, Br o I), CN, (C>=O)-R', N(R')2, NO2, (C>=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'>=CR'-Rph, CR2'>=CR2'-Rph, un trialquil-estaño y un grupo quelante (con o sin un grupo metálico quelado) de la forma W-L o V-W-L, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH2O- y -CH2NH-; W es -(CH2)n en donde n >= 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y L es:**Fórmula**
Description
en donde R15 se selecciona independientemente de lo siguiente: 5 H,
y R16 es
en donde Q se selecciona independientemente de una de las estructuras siguientes:
15 en donde n = 0, 1, 2, 3 ó 4,
20
Z es S, NR', O, o C(R')2 en donde R' es H o un grupo C1-C8 alquilo; U es N o CR'; Y es NR1R2, OR2 o SR2;
25 cada R17-R24 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, un grupo C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n = 1, 2 ó 3), CF3, CH2-CH2X, CH2-CH2X, CH2CH2CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (en donde X = F, Cl, Br o I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph y CR2'-CR2-Rph; en donde al menos uno de los sustituyentes R1-R10 se selecciona del grupo constituido por 3H, 131I, 125I, 123I, 76Br,75Br, CH2-CH2-X*, O-CH2-CH2-X*, CH2-CH2-CH2X*, O-CH2-CH2-CH2X* (en donde X* = 131I, 123I, 76Br o 75Br), 19F, un
30 sustituyente que contiene carbono seleccionado del grupo constituido por C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' , CF3, CH2-CH2X, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (en donde X=F, Cl, Br o I), CN, (C=O)-R', (C=O)N(R')2, O(CO)R', COOR', CR'=CR'-Rph y CR2'-CR2'-Rph en donde al menos un carbono es 11C, 13C o 14C y un grupo quelante (con grupo metálico quelado) de la forma W-L* o V-W-L*, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH2O- y -CH2NH-; W es -(CH2)n donde n = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y L* es:
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en donde Q se selecciona independientemente de una de las estructuras siguientes:
en donde n = 0, 1, 2, 3 ó 4,
10
Z es S, NR', O, o C(R')2 en donde R' es H o un grupo C1-C8 alquilo;
15 U es N o CR'; Y es NR1R2, OR2 o SR2; cada R17-R24 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, un grupo C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n = 1, 2 ó 3), CF3, CH2-CH2X, CH2-CH2X, CH2CH2CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (en donde X = F, Cl, Br o I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph y CR2'-CR2-Rph;
20 en donde al menos uno de los sustituyentes R1-R10 se selecciona del grupo constituido por 3H, 131I, 125I, 123I, 76Br,75Br, CH2-CH2-X*, O-CH2-CH2-X*, CH2-CH2-CH2X*, O-CH2-CH2-CH2X* (en donde X* = 131I, 123I, 76Br, 75Br o 18F), 19F, un sustituyente que contiene carbono seleccionado del grupo constituido por C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' , CF3, CH2-CH2X, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (en donde X=F, Cl, Br o I), CN, (C=O)-R', (C=O)N(R')2, O(CO)R', COOR', CR'=CR'-Rph y CR2'-CR2'-Rph en donde al menos un carbono es 11C, 13C o 14C y un grupo quelante
25 (con grupo metálico quelado) de la forma W-L* o V-W-L*, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH2O- y -CH2NH-; W es -(CH2)n donde n = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y L* es:
en donde M* es 99mTc; 30 o L* es:
y en donde R15 se selecciona independientemente de lo siguiente: H,
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que tiene al menos uno de los sustituyentes R3-R10 seleccionados del grupo constituido por 131I, 125I, 123I, 76Br, 75Br,18F y 19F, que comprende el paso de marcar un compuesto como se ha definido arriba en el cual al menos uno de los sustituyentes R3-R10 es un trialquil-estaño, por reacción del compuesto con una sustancia que contiene 131I, 125I, 123I,76Br, 75Br, 18F o 19F.
En una realización adicional, la invención se refiere a un método in vivo para detectar depósitos de amiloide en un individuo, que comprende los pasos de: (a) administrar una cantidad detectable de una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto fijador de amiloide como se ha preparado arriba o una sal no tóxica soluble en agua del mismo, y (b) un portador farmacéuticamente aceptable, y
(b) detectar la fijación del compuesto al depósito amiloide en el individuo.
En un aspecto preferido de esta realización, el depósito de amiloide está localizado en el cerebro del individuo. En un aspecto particularmente preferido de esta realización, el individuo es sospechoso de padecer una enfermedad o síndrome seleccionado del grupo constituido por Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Alzheimer familiar, Síndrome de Down y homocigosis para el alelo de la apolipoproteína E4. En otro aspecto particularmente preferido de esta realización, la detección se selecciona del grupo constituido por producción de imágenes gamma, producción de imágenes de resonancia magnética y espectroscopia de resonancia magnética. En un aspecto preferido de esta realización, la producción de imágenes gamma es PET o SPECT. En otro aspecto preferido de esta realización, la composición farmacéutica se administra por inyección intravenosa. En otro aspecto preferido de la realización, la ratio de (i) fijación del compuesto a un área cerebral distinta del cerebelo a (ii) fijación del compuesto al cerebelo, en un individuo, se compara con la ratio en un individuo normal.
Otra realización se refiere a un método de detección de depósitos de amiloide en tejido de biopsia o tejido humano o animal tejido post-mortem que comprende los pasos de: (a) incubar tejido fijado en formalina o recién congelado con una solución de un compuesto fijador de amiloide como se ha preparado arriba para formar un depósito marcado y a continuación, (b) detectar los depósitos marcados. En un aspecto preferido de esta realización, la solución está compuesta de 25-100% de etanol, siendo el resto de la solución agua, en donde la solución está saturada con un compuesto fijador de amiloide de acuerdo con la presente invención. En un aspecto particularmente preferido de esta realización, la solución se compone de un tampón acuoso (tal como Tris o fosfato) que contiene 0-50% etanol, en donde la solución contiene 0,0001 a 100 μM de un compuesto fijador de amiloide de acuerdo con la presente invención. En un aspecto particularmente preferido de esta realización, la detección se efectúa por técnicas microscópicas seleccionadas del grupo constituido por microscopía de campo brillante, de fluorescencia, de láserconfocal, y de polimerización cruzada.
Una realización adicional se refiere a un método de cuantificación de la cantidad de amiloide en tejido de biopsia o tejido post-mortem que comprende los pasos de: a) incubar un derivado radiomarcado de un compuesto fijador de amiloide como se ha preparado arriba con un homogeneizado de biopsia o tejido post-mortem, b) separar el derivado radiomarcado fijado al tejido del derivado radiomarcado no fijado al tejido de un compuesto fijador de amiloide de la presente invención, c) cuantificar el derivado radiomarcado fijado al tejido de un compuesto fijador de amiloide de la presente invención, y d) convertir las unidades de derivado radiomarcado fijado al tejido de un compuesto fijador de amiloide de la presente invención en unidades de microgramos de amiloide por 100 mg de tejido por comparación con un estándar.
Otra realización se refiere a un método de diferenciación de un cerebro con enfermedad de Alzheimer de un cerebro normal que comprende los pasos de: a) incubar tejido de (i) el cerebelo y (ii) otra área del mismo cerebro distinta del cerebelo, procedente de individuos normales y de individuos que se sospecha padecen enfermedad de Alzheimer con un compuesto fijador de amiloide como se ha preparado arriba de tal modo que el amiloide contenido en el tejido se fija al derivado radiomarcado de un compuesto fijador de amiloide de la presente invención; b) cuantificar la cantidad de amiloide fijada al derivado radiomarcado de un compuesto fijador de amiloide de la presente invención de acuerdo con el método arriba citado; c) calcular la ratio de la cantidad de amiloide en el área del cerebro distinta del cerebelo a la cantidad de amiloide en el cerebelo; d) comparar la ratio para la cantidad de amiloide en el tejido de individuos normales con la ratio para la cantidad de amiloide en el tejido de individuos sospechosos de padecer la enfermedad de Alzheimer; y e) determinar la presencia de enfermedad de Alzheimer si la ratio del cerebro de un individuo sospechoso de padecer enfermedad de Alzheimer es superior a 90% de las ratios obtenidas de los cerebros de individuos normales.
Otras realizaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de esta invención aquí descrita. Se pretende que la memoria descriptiva se considere como simplemente ilustrativa, estando indicado el verdadero alcance de la invención por las reivindicaciones siguientes.
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Los derivados de primulina se preparan basándose en el método de Schubert (Schubert, M. Zur Kenntnis der Dehydrothiotoluidin- y Primulin-sulfosäuren, Justus Liebigs Ann. Chem. 558, 10-33,1947) por condensación de 2amino-5-metiltiofenol con cloruro 2-(p-nitrofenil)-benzotiazol-6-carboxílico y reducción subsiguiente del grupo nitro con cloruro de estaño en etanol. Los derivados básicos de primulina sustituidos se sintetizan con los cloruros de p
5 nitrobenzoílo sustituidos apropiados y 2-aminotiofenol sustituido en R7-R10.
Siguiendo la misma estrategia arriba indicada, los otros derivados de primulina reivindicados pueden sintetizarse empleando en su lugar el derivado de ácido 3-mercapto-4-aminobenzoico sustituido apropiado (v.g. ácido 2-, 5-, o 6metil-3-mercapto-4-aminobenzoico), el derivado de cloruro de 4-nitro-benzoílo apropiado (v.g. cloruro de 2- o 3-metil4-nitro-benzoílo) o el derivado de 2-amino-5-metiltiofenol apropiado (v.g. 3,5-, 4,5-, o 5,6-dimetil-2-aminotiofenol).
10 Ejemplo 2: Síntesis de derivados de 2-[2-(4'-aminofenil)-etilenil]-benzotiazol
Ruta 3: Un ejemplo de la síntesis de BTEA-0, 1, 2 y BTAA-0, 1, 2, que son representativos del grupo de compuestos BTEA y BTAA fue según el esquema de reacción que se muestra a continuación:
(a) Trans-2-(4-Nitrofeniletenil)benzotiazol (11)
15 Se añadió gota a gota cloruro de trans-4-nitrocinamilo 10 (1,77 g, 9,5 mmoles, 1,2 eq) en DMF (20 ml) a una solución de 2-aminotiofenol 9 (1,0 g, 8,0 mmoles) en DMF (15 ml) a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mixtura de reacción se vertió en una solución de carbonato de sodio al 10% (100 ml). El precipitado se recogió por filtración a presión reducida. La recristalización en metanol dio 1,92 g (85,1%) del producto 11.
20 (b) 2-(4-Aminofeniletenil)benzotiazol (12)
Una mixtura de 2-(4-nitrofeniletenil)benzotiazol 11 (500 mg, 1,7 mmoles) y cloruro de estaño(II) dihidratado (1,18 g, 5,2 mmoles) en etanol anhidro (20 ml) se calentó a reflujo bajo N2 durante 4 horas. Se eliminó el etanol por evaporación a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml), se lavó con solución de NaOH (1 N, 3 x 20 ml) y agua (3 x 20 ml), y se secó sobre MgSO4. La evaporación a sequedad dio 40 mg (8,0%) del producto 12.
25 (c) 2-(4-Metiliminofeniletenil)benzotiazol (13)
Una mixtura de 2-(4-aminofeniletenil)benzotiazol 12 (7 mg), MeI (3,9 mg) y K2CO3 anhidro (100 mg) en DMSO (anhidro, 0,5 ml) se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mixtura de reacción se purificó por TLC en fase inversa (MeOH:H2O = 7:1) para dar 2,5 mg (32,7%) del producto 13.
(D) 2-(4-Aminofeniletileno)benzotiazol (14)
30 Se disolvió 2-(4-nitrofeniletenil)benzotiazol (30 mg, 0,10 mmoles) en MeOH (10 ml). Se añadió Pd/C (10%, 40 mg) y la mixtura de reacción se agitó en atmósfera de H2 a la temperatura ambiente durante 60 horas. Se filtró el catalizador y se lavó con metanol (aprox. 2 ml). La evaporación del filtrado dio el producto bruto que se purificó por
19
proporcionar una solución/suspensión final de hidróxido de sodio acuoso al 10%. Se añadieron partes alícuotas de esta mixtura con intervalos de 1 minuto a una solución agitada de ferricianuro de potasio (2,29 g, 6,9 mmoles, 4 equiv.) en agua (5 ml) a 80-90ºC. La mixtura de reacción se calentó durante 0,5 horas más y se dejó enfriar luego. El precipitado se recogió por filtración a vacío y se lavó con agua, se purificó en columna flash (hexano:acetato de etilo
5 = 4:1 para dar 130 mg (26%) del producto 5. 1HNMR(300MHz, acetona-d6) δ: 8,45(m, 4H), 8,07(d, J = 8,5Hz, 1H, H4), 7,69(s, 1H, H-7), 7,22(d, J = 9,0Hz, 1H, H-5), 3,90(s, 3H, MeO).
(d) 6-Metoxi-2-(4-aminofenil)benzotiazol (6)
Una mixtura de 6-metoxi-2-(4-nitrofenil)benzotiazol 5 (22 mg, 0,77 mmoles) y cloruro de estaño(II) dihidratado (132 mg, 0,45 mmoles) en etanol a ebullición se agitó bajo nitrógeno durante 4 horas. Se evaporó el etanol y el residuo se
10 disolvió en acetato de etilo (10 ml), se lavó con hidróxido de sodio 1 n (2 ml) y agua (5 ml), y se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente dio 19 mg (97%) del producto 6 como un sólido amarillo.
(e) 6-Metoxi-2-(4-metilaminofenil)benzotiazol (7) y 6-metoxi-2-(4-dimetilaminofenil)benzotiazol (8)
Una mixtura de 6-metoxi-2-(4-aminofenil)benzotiazol 6 (15 mg, 0,059 mmoles), MeI (8,3 mg, 0,060 mmoles) y K2CO3 (100 mg, 0,72 mmoles) en DMSO (anhidro, 0,5 ml) se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mixtura de reacción se 15 purificó por TLC en fase inversa (MeOH:H2O = 7:1) para dar 2,0 mg (13,3%) de 6-metoxi-2-4metilaminofenilbenzotiazol 7 y 6 mg (40% de 6-metoxi-2-(4-dimetilaminofenil)benzodiazol 8. 1HNMR de 7 (300MHz, acetona-d6) δ: 7,85(d, J=8,7Hz, 2H, H-2' 6'), 7,75(dd, J = 8,8Hz, J = 1,3Hz, 1H, H-4), 7,49(d, J = 2,4Hz, 1H, H-7), 7,01 (dd, J = 8,8Hz, J = 2,4Hz, H-5), 6,78(d, J = 7,6Hz, 2H, H-3' 5'), 3,84(s, 3H, MeO), 2,91 (s, 3H, NMe), 1HNMR de 8 (300MHz, acetona-d6) δ: 7,85(d, J = 8,7Hz, 2H, H-2' 6'), 7,75(dd, J = 8,8Hz, J=1,3Hz, 1 H, H-4), 7,49 (d, J = 2,4Hz,
20 1H, H-7), 7,01 (dd, J = 8,8Hz, J = 2,4Hz, H-5), 6,78(d, J = 7,6Hz, 2H, H-3' 5'), 3,84(s, 3H, MeO), 3,01 (s, 6H, NMe2).
Siguiendo la misma estrategia arriba indicada, los otros derivados de 2-(4'-aminofenil)-benzotiazol reivindicados pueden sintetizarse sustituyendo el derivado de anilina sustituido apropiado (v.g. 2-, 3-, o 4-metilanilina) y el derivado de cloruro de 4-nitro-benzoílo apropiado (v.g. cloruro de 2- o 3-metil-4-nitro-benzoílo).
Ejemplo 4: Síntesis de derivados de BTA sin sustitución R7-R10
25 Ruta 2: Ejemplo de la síntesis de compuestos BTA-0, -1, -2, que son representativos del grupo de compuestos BTA sin R7-R10 (Garmaise et al., "Anthelmintic Quaternary Salts. III. Benzothiazolium Salts" J. Med. Chem. 12: 30-36, 1969):
(a) 2-(4-Nitrofenil)benzotiazol (19)
30 Una solución de cloruro de 4-nitrobenzoílo (1,49 g, 8,0 mmoles) en benceno (anhidro, 10 ml) se añadió gota a gota a 2-aminotiofenol (1,0 g, 8,0 mmoles en 10 ml de benceno) a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se mantuvo en agitación durante 16 horas. Se extinguió la reacción con agua (20 ml). Se separó la capa acuosa y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. El producto bruto se purificó en columna flash (hexano:acetato de etilo = 85:15) para dar 1,5 g (73,2%) de producto como un
35 sólido amarillo claro.
(b) 2-(4-Aminofenil)benzotiazol (20)
Una mixtura de 2-(4-nitrofenil)benzotiazol (105 mg, 0,40 mmoles) y cloruro de estaño(II) dihidratado (205 mg, 0,91 mmoles) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo bajo N2 durante 4 horas. Después de eliminar el etanol por evaporación a vacío, se disolvió el residuo en acetato de etilo (20 ml), y se lavó con solución de NaOH (1 N, 3 x 20
40 ml) y agua (3 x 20 ml), se secó y se evaporó a sequedad para dar 102 mg (97%) del producto.
21
- Tabla 1. Propiedades in vitro e in vivo de varios derivados de Tioflavina T marcados con 11C prometedores
- Estructura del Compuesto BTA Marcado con 11C
- Ki (nM) para las fibrillas Aβ logP Absorción en el cerebro del Ratón a los 2 min (%ID/g*kg) Absorción en el cerebro del Ratón a los 30 min (%ID/g*kg) Ratio de los Valores de Absorción 2 min/30 min
- -metil
- 21 3.3 (est.) 0,32 ± 0,07 0,17 ± 0,05 1,9
- -metil-
- No testado 3.9 (est.) 0,15 ± 0,06 0,16 ± 0,02 0,9
- imagen29
- 30 1.9 (est.) 0,60 ± 0,04 0,39 ± 0,05 1,5
- -metil
- 5,7 2,7 0,43 ± 0,11 0,094 ± 0,038 4,6
- -metil
- 2,3 3,3 (est,) 0,32 ± 0,09 0,42 ± 0,10 0,8
- -metil
- 9,6 2,7 0,44 ± 0,14 0,057 ± 0,010 7,7
de 30 g). Además, los valores de concentración de radiactividad en el cerebro a los 30 minutos eran menores que
Los datos que se muestran en la Tabla 1 son notables, particularmente para los derivados 6-MeO-BTA-1 marcados
con 11C y BTA-1. Estos compuestos exhibían una afinidad relativamente alta para Aβ, con valores Ki < 10 nM, y
5 penetraban fácilmente en el cerebro de ratón con valores de absorción > 0,4% ID/g*kg (o > 13% ID/g para animales
0,1% ID/g*kg, dando como resultado ratios de concentración de 2 min a 30 min > 4. Los dos compuestos N,N
dimetilados se aclaraban con menor rapidez del tejido cerebral del ratón que los derivados N-metilados.
Análogamente, la única amina primaria actualmente testable, 6-MeO-BTA-0, exhibía un aclaramiento pobre del 10 cerebro. Este resultado sorprendente e inesperado respalda el uso específico de la amina secundaria (v.g. -NHCH3)
como agente de producción de imágenes in vivo.
Ejemplo 7: Experimentos de Producción de Imágenes PET in vivo en Babuinos
Se prepararon grandes cantidades de BTA-1, 6-Me-BTA-1, y 6-MeO-BTA-1 marcados con "C de actividad específica
alta (> 2000 Ci/mmol) para estudios de producción de imágenes del cerebro en babuinos anestesiados de 20-30 kg 15 utilizando el tomógrafo Siemens/CTI HR+ en modo de recogida de datos 3D (resolución nominal FWHM 4,5 mm). Se
realizaron estudios de producción de imágenes del cerebro después de la inyección intravenosa de 3-5 mCi de
radiotrazador. Las curvas típicas tiempo-actividad corregidas por atenuación y desintegración para una región de
interés del córtex frontal para cada uno de los tres compuestos se muestran en Fig. 6. Debe observarse que la
absorción absoluta en el cerebro de estos 3 compuestos en los babuinos es muy similar a la encontrada en los 20 ratones (es decir, aproximadamente 0,47 a 0,39% ID/g*kg). Sin embargo, la velocidad normal de aclaramiento del
cerebro de los tres radiotrazadores es considerablemente más lenta en los babuinos comparados con los ratones,
con ratios de pico-a-60 min comprendidas en el intervalo de 2,4 a 1,6 comparadas con ratios tan altas como 7,7 a los
23
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 Y es NR1R2, OR2 o SR2; en donde el nitrógeno deimagen6 no es una amina cuaternaria;5 cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, un grupo C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n = 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X (en donde X = F, Cl, Br o I), (C=O)-R', Rph, (CH2)nRph (en donde n = 1, 2, 3 ó 4 y Rph representa un grupo fenilo insustituido o sustituido, en donde los sustituyentes de Rph se seleccionan del grupo constituido por F, Cl, Br, I, un grupo C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n = 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (en donde X = F, Cl, Br o I),10 CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR' (en donde R' es H o un grupo C1-C8 alquilo), un trialquil-estaño y un grupo quelante (con o sin un grupo metálico quelado) de la forma W-L o V-W-L, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH2O- y -CH2NH-; W es -(CH2)n en donde n = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y L es:imagen7 en donde M se selecciona del grupo constituido por Tc y Re;y R' es H o un grupo C1-C8 alquilo);20 cada uno de R3-R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, Br, un grupo C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n = 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (en donde X = F, Cl, Br o I), CN, (C=O)-R', N(R')2, NO2, (C=O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph, CR2'=CR2'-Rph, un trialquil-estaño y un grupo quelante (con o sin un grupo metálico quelado) de la forma W-L o V-W-L, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH2O- y -CH2NH-; W es -(CH2)n en donde n = 0, 1, 2, 3, 4 ó25 5; y L es:imagen8 30en donde M se selecciona del grupo constituido por Tc y Re;- o en donde cada uno de R1-R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por un grupo quelante (con
- o sin un ion metálico quelado) de la forma W-L y V-W-L, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO- y -CO-; W es -(CH2)n donde n = 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; L es:
imagen9 imagen10 y en donde R15 se selecciona independientemente de lo siguiente: 15 H,imagen11 o un grupo quelante fijador de amiloide (con un grupo metálico quelado) o una sal del mismo no tóxica soluble en agua de la forma:imagen12 imagen13 31imagen14 imagen15 imagen16
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