CN102526765B - 一种Aβ斑块显像剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种基于正电子断层成像术(PET)以及单光子发射计算机断层成像术(SPECT)的Aβ斑块显像剂及其制备方法。显像剂的化学结构式如通式I所示：

Description

一种Aβ斑块显像剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种基于正电子断层成像术(PET)以及单光子发射计算机断层成像术(SPECT)的Aβ斑块显像剂及其制备方法。
背景技术
阿兹海默病(Alzheimer′s disease，简称AD)又称老人痴呆症，是一种渐进性神经退化疾病，是引起认知功能障碍和痴呆的最常见病因。症状表现为逐渐严重的认知障碍，如记忆障碍、学习障碍、注意障碍、空间认知机能、问题解决能力的障碍等。调查显示，10％的60岁以上的老人以及50％的80岁以上的老人都会受到阿兹海默病的影响。对AD患者神经病理学检测表明，其细胞内出现神经纤维纠结(高度磷酸化tau蛋白)以及细胞外有老年斑块(senile plaque)堆积，其中β淀粉样蛋白(beta-amyloid，Aβ)为老年斑块内最主要的成份。
研究表明，多余的Aβ的形成是神经开始退化的最初表现。具有可溶性以及扩散性的Aβ7和Aβ神经斑块对神经细胞有毒害作用。临床医学目前还很难区分神经的正常退化与AD病退化，除了尸检以外还没有一种简单有效的方法来确定脑部是否有Aβ斑块存在。因此发展基于正电子断层成像术(PET)以及单光子发射计算机断层成像术(SPECT)的显像剂，用于检测人脑内部Aβ斑块的存在，有助于早期AD病的诊断。
目前已经报道的基于正电子断层成像术(PET)以及单光子发射计算机断层成像术(SPECT)的显像剂主要有[11C]PIB、[11C]SB-13、[18F]FDDNP、[123I]IMPY、[18F]PEGN3-SB、[18F]styrylpyridine等，其结构式如下：
近年来，随着对各类Aβ斑块显像剂研究的进一步深入，提供新的能够有效检测Aβ斑块存在的化合物及其制备方法已经成为诊断AD病是否病发的关键。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于正电子断层成像术(PET)以及单光子发射计算机断层成像术(SPECT)的Aβ斑块显像剂。
本发明的目的还在于提供一种Aβ斑块显像剂的制备方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种Aβ斑块显像剂，其化学结构式如通式I所示：
其中，X选自H或D，Y选自H或D，且X、Y至少一个为D。
当通式I中的X为H，Y为D时，即其结构式为：
时，
其制备方法如下：
(1)将5g式2所示化合物、4.5g无水碳酸钠加入20ml重水中，加热回流反应8～12小时，之后蒸出重水，得剩余物，向所述剩余物中加重水20ml，继续回流8～12小时，反应完全后蒸出重水，向蒸出重水后得到的剩余物中加入乙醇20ml，抽滤，收集滤液，滤饼用10ml的乙醇洗涤，将乙醇洗涤液与所述滤液合并，蒸除溶剂，得到式3所示化合物；
(2)将4g式3所示化合物加入30ml的三氯氧磷中，加热回流反应2小时，反应结束后减压蒸除三氯氧磷，向所得剩余物中加入30ml的冰水，然后调pH值至7～8，用二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，得到式4所示化合物；
(3)将1.05g的2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙醇溶于10ml二氧六环中，然后向所述二氧六环中加入NaH0.21g，常温下反应1小时，然后再向所述二氧六环中加入式4所示化合物的二氧六环溶液7ml，所述式4所示化合物的二氧六环溶液中含有式4所示化合物0.5g，之后加热回流反应8～12小时，抽滤，滤饼经提纯，得到式5所示化合物；
(4)将0.2g式5所示化合物、0.45gNBS加入到15ml的乙腈中，在氮气保护下回流反应2小时，制得式6所示化合物；
(5)将0.2g式6所示化合物、0.2g的4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-苯乙烯、0.2g无水碳酸钾、0.4g四丁基溴化铵、20mg醋酸钯加入15ml的无水DMF中，氮气保护下加热至65℃反应24小时，制得式7所示化合物；
(6)将0.16g式7所示化合物溶于10ml二氯甲烷中，制得式7所示化合物的二氯甲烷溶液，将所述式7所示化合物的二氯甲烷溶液冷却至0℃，然后向所述式7所示化合物的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸1.5ml，之后升至室温，继续反应30分钟，反应结束后得到的反应体系调节pH值至8～9，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液经提纯，制得式8所示化合物；
合成反应路线为：
当通式I中的X为D，Y为H时，即其结构式为：
时，
其制备方法如下：
(1)将2.6g间氯苯胺加入30ml水中，然后再向水中加入4.8g的(Boc)2O，之后于35℃反应2小时，所得反应体系用二氯甲烷萃取，萃取液经浓缩、提纯，得到式9所示化合物；
(2)将4.5g式9所示化合物加入100mlDMF中，溶解，之后室温下再向DMF中加入NaH0.72g，室温下反应1小时，然后向反应液中滴加碘甲烷14.2g，常温继续搅拌反应2小时，过滤，向滤液中加入H2O，用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩、提纯，得到式10所示化合物；
(3)将12g式10所示化合物、15g连二频哪醇硼酸酯、0.6gPd(OAc)2、1.4gPCy3和15gKOAc加入250ml二氧六环中，在氮气保护下，于105℃反应8～12小时，过滤，浓缩滤液，提纯，制得式11所示化合物；
(4)将3.3g式11所示化合物、0.120g Pd(OAc)2、3g K2CO3、1.95g CuI、8gD2O加入20ml二氧六环中，氮气保护下，于120℃反应8～12小时，浓缩反应体系，所得反应体系浓缩物用乙酸乙酯洗涤，之后过滤，所得滤液浓缩、提纯，得到式12所示化合物；
(5)将1.9g式12所示化合物溶解于30mlDMF中，之后放入冰水浴，再向DMF中加入NBS2.6g，然后在冰水浴下反应30分钟，升至室温反应8～12小时，然后向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液经浓缩、提纯，得到式13所示化合物；
(6)将3.5g式13所示化合物溶解于40mlTHF中，然后降至-78℃，向THF中滴加正丁基锂的正己烷溶液4ml，所述正丁基锂的正己烷溶液中正丁基锂的浓度为2.5mol/l，滴加完毕后在-78℃下继续反应1小时，然后向反应体系中滴加4ml的DMF，再在-78℃下反应1小时，然后升至室温，反应2小时，然后在冰水浴下用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分液，分出有机相，所述有机相经干燥、浓缩、提纯，制得式14所示化合物；
(7)将12gCH3PPh3Br加入50mlTHF中，抽真空后氮气保护，冰水浴下向THF中滴加t-BuOK的THF溶液，t-BuOK的THF溶液中含有4gt-BuOK，滴加完毕后室温下反应1小时，再置于冰水浴下，向反应体系中滴加式14所示化合物的THF溶液，式14所示化合物的THF溶液中含有1.6g的式14所示化合物，之后反应8～12小时，反应结束后所得反应体系过滤，有机相经浓缩、提纯，制得式15所示化合物；
(8)将式16所示化合物0.18g、式16所示化合物0.18g、Pd(OAc)25.6mg、TBAB 0.35g、K2CO30.2g加入5mlDMF中，氮气保护下，于65℃反应8～12小时，反应结束后向反应体系中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液经浓缩、提纯，制得式17所示化合物；
(9)将138mg式17所示化合物溶于20ml二氯甲烷中，室温下再向二氯甲烷中加入CF3COOH，搅拌8～12小时，之后向反应体系中加入饱和NaOH溶液，中和至中性，用二氯甲烷萃取，萃取液经浓缩，得到式18所示化合物；
合成反应路线为：
当通式I中的X为D，Y为D时，即其结构式为：
时，
其制备方法如下：
(1)将式15所示化合物0.18g、式6所示化合物0.18g、Pd(OAc)25.6mg、K2CO3 0.2g、TBAB 0.35g加入5mlDMF中，氮气保护下，于65℃反应48小时，之后向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液经浓缩、提纯，得到式19所示化合物；
(2)将138mg式19所示化合物溶于20ml二氯甲烷中，室温下向二氯甲烷中加入CF3COOH，搅拌反应8～12小时，然后向反应体系中加入饱和NaOH溶液，中和至中性，用二氯甲烷萃取，萃取液经浓缩、提纯，制得式20所示化合物；
合成反应路线为：
本发明提供了一种新的氘代苯乙烯基吡啶类显像剂，为Aβ斑块显像剂提供了新的选择化合物，也为Aβ斑块显像剂的合成开辟了一条新途径。
氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，药物分子中的氢被选择性的替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时由于碳氘键的结合比碳氢键更加稳定，可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此药物分子中将被分解的某个特定的碳氢键被氘代为相应的碳氘键后，将会延缓其分解过程，使氘代药物在身体里作用的时间更长，效果更优于原来的药物。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供的Aβ斑块显像剂的结构式如下所示：
合成路线为：
具体包括以下步骤：
(1)将5g式2所示化合物、4.5g无水碳酸钠加入20ml的重水中，并加热回流反应过夜；反应完后蒸出重水，并补加新的重水20ml，继续回流过夜，反应结束后蒸出重水，加入乙醇20ml抽滤，滤饼用10ml的乙醇洗涤，合并有机相，蒸出溶剂后得到式3所示化合物4.5g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.63(t，J＝7.8，1H)；7.48(d，J＝7.8，2H)；
(2)将4g式3所示化合物加入30ml的三氯氧磷中，加热回流反应2小时，反应结束后减压蒸出多余的三氯氧磷，然后加入30ml的冰水，并用氢氧化钠溶液调pH值到8，用2×40ml的二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸出有机溶剂后得到式4所示的化合物1.8g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.67-7.63(m，1H)；7.33(dd，J＝0.8；8，1H)；7.22(d，J＝7.4，1H)；
(3)将1.05g的2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙醇溶于10ml的二氧六环中，分批加入NaH0.21g，常温下反应1小时，然后加入式4所示化合物的二氧六环溶液7ml，其中含有式4所示化合物0.5g，加热回流反应过夜，反应结束后抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，浓缩后通过柱层析提纯，得到式5所示化合物0.55g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.54(m，1H)；6.84(d，J＝7.0，1H)；6.76(d，J＝8.4，1H)；4.61-4.59(m，1H)；4.48-4.46(m，3H)；3.86-3.84(m，2H)；3.78-3.76(m，1H)；3.72-3.70(m，5H)；
(4)0.2g式5所示化合物、0.45gNBS加入到15ml的乙腈中，在氮气保护下回流反应2小时，反应结束后通过柱层析提纯，得到式6所示化合物0.2g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.63(d，J＝8.8，1H)；6.70(d，J＝8.8，1H)；4.63-4.61(m，1H)；4.51-4.49(m，1H)；4.46-4.33(m，2H)；3.86-3.83(m，2H)；3.79-3.77(m，1H)；3.74-3.70(m，5H)；
(5)分别将0.2g式6所示化合物、0.2g 4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-苯乙烯、0.2g无水碳酸钾、0.4g四丁基溴化铵、20mg醋酸钯加入15ml的无水DMF中，氮气保护下加热至65℃反应24小时，反应结束后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，浓缩后通过逐层析提纯，共得到式7所示化合物0.16g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.80(d，J＝8.8，1H)；7.44(d，J＝8.4，2H)；7.23(d，J＝8.4，2H)；6.99(d，J＝16.8，1H)；6.95(d，J＝16.4，1H)；6.80(d，J＝8.8，1H)；4.64-4.62(m，1H)；4.52-4.49(m，3H)；3.89-3.87(m，2H)；3.80-3.79(m，1H)；3.76-3.71(m，5H)；3.72(s，3H)；1.46(s，9H)；
(6)将0.16g的式7所示化合物溶于10ml的二氯甲烷中，0℃下加入三氟乙酸1.5ml，然后升至室温，继续反应30分钟，反应结束后用氢氧化钠溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后，通过逐层析得到式8所示化合物0.12g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.78(d，j＝8.8，1H)；7.37(d，J＝8.8，2H)；6.92(d，J＝16.4，1H)；6.83(d，J＝16.4，1H)；6.79(d，J＝8.8，1H)；6.64(d，J＝8.8，2H)；4.69-4.63(m，1H)；4.53-4.49(m，3H)；3.90-3.87(m，2H)；3.82-3.80(m，1H)；3.75-3.72(m，5H)；2.89(s，3H)。
实施例2
本实施例提供的Aβ斑块显像剂的结构式如下所示：
合成路线为：
具体包括以下步骤：
(1)称取间氯苯胺2.6g于100ml单口烧瓶中，加入30ml水，而后向体系内加入4.8g(Boc)2O，35℃反应2小时，反应体系用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩有机相，柱层析分离得式9所示化合物4.8g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.52(s，1H，)；7.21-7.14(m，2H)；7.0(d，1H，J＝4.6Hz)；6.53(s，1H)；1.52(s，9H)；
(2)称取式9所示化合物4.5g于250ml单口烧瓶中，加入100ml DMF，溶解，室温下向体系内分批加入NaH 0.72g，室温下反应1小时，然后向反应体系内滴加碘甲烷14.2g，并常温搅拌两小时，过滤，滤液加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩有机相，通过柱层析得到式10所示化合物4.5g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.26(s，1H)；7.23(d，1H，J＝7.8Hz)；7.15-7.13(m，2H)；
(3)称取式10所示化合物12g，然后与15g连二频哪醇硼酸酯、0.6gPd(OAc)2、1.4g PCy3、15g KOAc混合，置于500ml单口烧瓶中，加入250ml二氧六环，N2保护下，105℃反应过夜，过滤，浓缩滤液，通过柱层析得式11所示化合物13g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.64(s，1H)；7.62-7.60(m，1H)；7.33(d，2H，J＝4.8Hz)；3.26(s，3H)；1.44(s，9H)；1.34(s，12H)；
(4)称取式11所示化合物3.3g、与0.120g Pd(OAc)2、3g K2CO3、1.95g CuI、8g D2O混合，置于100ml单口烧瓶中，加人20ml二氧六环，N2保护下，120℃反应过夜，浓缩体系，乙酸乙酯洗，过滤，浓缩滤液，通过柱层析得式12所示化合物1.5g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.32(t，1H，J＝8.0Hz)；7.23(s，1H)；7.22(d，1H，J＝2.5Hz)；7.16(d，1H，J＝7.3Hz)；3.26(s，3H)；1.45(s，9H)；
(5)称取式12所示化合物1.9g，溶解于30ml DMF中，冰水浴下分批加入NBS 2.6g，加完后冰水浴下反应30分钟，升至室温反应过夜，向体系内加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后通过柱层析得式13所示化合物1.2g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.43(d，1H，J＝9.2Hz)；7.15(s，1H)；7.13(d，1H，J＝4.4Hz)；3.23(s，3H)；1.45(s，9H)；
(6)称取式13所示化合物3.5g，溶解于40ml THF中，冷却至-78℃下缓慢滴加n-BuLi的正己烷溶液4ml(浓度为2.5M)，滴加完毕，-78℃下反应1小时，滴加DMF 4ml，于-78℃下再反应1小时，升至室温，反应2小时，冰水浴下用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，反应30分钟，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后通过柱层析得式14所示化合物1.8g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.94(s，1H)；7.83(d，1H，J＝9.0Hz)；7.45-7.42(m，2H)；3.31(s，3H)；1.48(s，9H)；
(7)称取12g的CH3PPh3Br加入50ml THF中，抽真空后换氮气保护，冰水浴下滴加t-BuOK的THF溶液，其中含有4g t-BuOK，滴加完毕后室温下反应1小时，再于冰水浴下滴加式14所示化合物的THF溶液，其中含有1.6g的式14所示化合物，反应过夜，反应体系过滤，浓缩有机相，通过柱层析得式15所示化合物1.5g；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.36(d，1H，J＝9.2Hz)；7.20-7.18(m，2H)；6.69(dd，1H，J1＝10.9Hz，J2＝17.6Hz)；5.71(d，1H，J＝17.6Hz)；5.23(d，1H，J＝10.9Hz)；3.25(s，3H)；1.45(s，9H)；
(8)称取式16所示化合物0.18g、式15所示化合物0.18g，与5.6mgPd(OAc)2、0.35g TBAB、0.2g K2CO3混合，置于10ml小反应器，加入5ml DMF，氮气保护下，65℃反应过夜，反应完全，体系中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后通过柱层析得式17所示化合物138mg；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.18(d，1H，J＝2.2Hz)；8.0(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)；7.44(d，1H，J＝9Hz)；7.24-7.22(m，2H)；6.97(d，2H，J＝1.3Hz)；6.8(d，1H，J＝8.7Hz)；4.63(t，1H，J＝4.2Hz)；4.52-4.49(m，3H)；3.88(t，2H，J＝4.7Hz)；3.80(t，1H，J＝4.2Hz)；3.75-3.71(m，5H)；3.27(s，3H)；1.46(s，9H)；
(9)将138mg式17所示化合物溶于20ml的二氯甲烷中，室温下加入少量CF3COOH，搅拌过夜，反应完全，加入饱和NaOH溶液中和至中性，二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后通过柱层析得式18所示化合物108mg；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.13(d，1H，J＝2.4Hz)；7.76(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝8.7Hz)；7.35(d，1H，J＝9Hz)；6.87(m，2H，J1＝16.3Hz，J2＝39.4Hz)；6.77(d，1H，J＝8.7Hz)；6.62-6.6(m，2H)；4.62(t，1H，J＝4.2Hz)；4.52-4.49(m，3H)；3.88(t，2H，J＝4.8Hz)；3.80(t，1H，J＝4.2Hz)；3.75-3.71(m，5H)；2.87(s，3H)。
实施例3
本实施例提供的Aβ斑块显像剂的结构式如下所示：
合成反应路线为：
具体包括以下步骤：
(1)将0.18g式15所示化合物、0.18g式6所示化合物、5.6mg Pd(OAc)2、0.2g K2CO3、0.35gTBAB混合，置于10ml小反应器中，加入5ml DMF，氮气保护下，65℃反应2天，反应完全，体系中加入水，之后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后通过柱层析得式19所示化合物127mg；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，1H，J＝8.7Hz)；7.44(d，1H，J＝9Hz)；7.23(m，2H)；6.97(d，2H，J＝1.9Hz)；6.8(d，1H，J＝8.7Hz)；4.63(t，1H，J＝4.2Hz)；4.52-4.49(m，3H)；3.88(t，2H，J＝4.8Hz)；3.80(t，1H，J＝4.2Hz)；3.76-3.71(m，5H)；3.27(s，3H)，1.46(s，9H)；
(2)将138mg式19所示化合物溶于20ml二氯甲烷中，室温下加入少量CF3COOH，搅拌反应过夜，加入饱和NaOH溶液中和至中性，二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后，柱层析得式20所示化合物108mg；该化合物的核磁分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.76(d，1H，J＝8.7Hz)；7.35(d，1H，J＝9Hz)；6.87(m，2H)；6.77(d，1H，J＝8.7Hz)；6.62-6.6.(m，2H)；4.62(t，1H，J＝4.2Hz)；4.52-4.49(m，3H)；3.88(t，2H，J＝4.8Hz)；3.80(t，1H，J＝4.2Hz)；3.75-3.71(m，5H)；2.87(s，3H)。

Claims (3)

1.一种Aβ斑块显像剂的制备方法，其特征在于，当通式Ⅰ中的X为H，Y为D时，其制备方法包括以下步骤：
（1）将5g式2所示化合物、4.5g无水碳酸钠加入20ml重水中，加热回流反应8～12小时，得到式3所示化合物；
（2）将4g式3所示化合物加入30ml的三氯氧磷中，加热回流反应2小时，得到式4所示化合物；
（3）将1.05g的2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙醇溶于10ml二氧六环中，然后向所述二氧六环中加入NaH0.21g，常温下反应1小时，然后再向所述二氧六环中加入式4所示化合物的二氧六环溶液7ml，所述式4所示化合物的二氧六环溶液中含有式4所示化合物0.5g，之后加热回流反应8～12小时，得到式5所示化合物；
（4）将0.2g式5所示化合物、0.45gNBS加入到15ml的乙腈中，在氮气保护下回流反应2小时，制得式6所示化合物；
（5）将0.2g式6所示化合物、0.2g的4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-苯乙烯、0.2g无水碳酸钾、0.4g四丁基溴化铵、20mg醋酸钯加入15ml的无水DMF中，氮气保护下加热至65℃反应24小时，制得式7所示化合物；
（6）将0.16g式7所示化合物溶于10ml二氯甲烷中，制得式7所示化合物的二氯甲烷溶液，将所述式7所示化合物的二氯甲烷溶液冷却至0℃，然后向所述式7所示化合物的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸1.5ml，之后升至室温，反应30分钟，制得式8所示化合物；
2.一种Aβ斑块显像剂的制备方法，其特征在于，当通式Ⅰ中的X为D，Y为H时，其制备方法包括以下步骤：
（1）将2.6g间氯苯胺加入30ml水中，然后再向水中加入4.8g的(Boc)2O，之后于35℃反应2小时，得到式9所示化合物；
（2）将4.5g式9所示化合物加入100mlDMF中，溶解，之后室温下再向DMF中加入NaH0.72g，室温下反应1小时，然后向反应液中滴加碘甲烷14.2g，常温继续搅拌反应2小时，得到式10所示化合物；
（3）将12g式10所示化合物、15g连二频哪醇硼酸酯、0.6gPd(OAc)2、1.4gPCy3和15gKOAc加入250ml二氧六环中，在氮气保护下，于105℃反应8～12小时，制得式11所示化合物；
（4）将3.3g式11所示化合物、0.120g Pd(OAc)2、3g K2CO3、1.95g CuI、8gD2O加入20ml二氧六环中，氮气保护下，于120℃反应8～12小时，得到式12所示化合物；
（5）将1.9g式12所示化合物溶解于30mlDMF中，之后放入冰水浴，再向DMF中加入NBS2.6g，然后在冰水浴下反应30分钟，升至室温反应8～12小时，得到式13所示化合物；
（6）将3.5g式13所示化合物溶解于40mlTHF中，然后降至-78℃，向THF中滴加正丁基锂的正己烷溶液4ml，所述正丁基锂的正己烷溶液中正丁基锂的浓度为2.5mol/l，滴加完毕后在-78℃下继续反应1小时，然后向反应体系中滴加4ml的DMF，再在-78℃下反应1小时，然后升至室温，反应2小时，制得式14所示化合物；
（7）将12gCH3PPh3Br加入50mlTHF中，抽真空后氮气保护，冰水浴下向THF中滴加t-BuOK的THF溶液，t-BuOK的THF溶液中含有4gt-BuOK，滴加完毕后室温下反应1小时，再置于冰水浴下，向反应体系中滴加式14所示化合物的THF溶液，式14所示化合物的THF溶液中含有1.6g的式14所示化合物，之后反应8～12小时，制得式15所示化合物；
（8）将式16所示化合物0.18g、式16所示化合物0.18g、Pd(OAc)25.6mg、TBAB0.35g、K2CO30.2g加入5mlDMF中，氮气保护下，于65℃反应8～12小时，制得式17所示化合物；
（9）将138mg式17所示化合物溶于20ml二氯甲烷中，室温下再向二氯甲烷中加入CF3COOH，搅拌8～12小时，得到式18所示化合物；
3.一种Aβ斑块显像剂的制备方法，其特征在于，当通式Ⅰ中的X为D，Y为D时，其制备方法包括以下步骤：
（1）将式15所示化合物0.18g、式6所示化合物0.18g、Pd(OAc)25.6mg、K2CO30.2g、TBAB0.35g加入5mlDMF中，氮气保护下，于65℃反应48小时，得到式19所示化合物；
（2）将138mg式19所示化合物溶于20ml二氯甲烷中，室温下向二氯甲烷中加入CF3COOH，搅拌反应8～12小时，制得式20所示化合物；
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