JP2012102106A - アルツハイマー病の生前診断ならびにアミロイド沈着物のインビボ画像化および予防に用いるためのチオフラビン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】6-メトキシ-2-(4-アミノフェニル)ベンゾチアゾール、6-メトキシ-2-(4'-メチルアミノフェニル)ベンゾチアゾール、6-メトキシ-2-(4-ジメチルアミノフェニル)ベンゾチアゾール、2-(4'-メチルアミノフェニル)-ベンゾチアゾール、6-メチル-2-(4'-メチルアミノフェニル)ベンゾチアゾール等のアミロイド結合化合物。該化合物は、老人斑の蓄積が広く見られる疾患(家族性アルツハイマー病、ダウン症候群、およびアポリポタンパク質E4対立遺伝子のホモ接合体)を有する患者の診断および治療に使用される。
【選択図】図1
Description
本出願は、米国特許出願第60/227,601号(その全体が参照として本明細書中に組み入れられる)である。
本発明は、生きた患者のアミロイド沈着物の画像化に適切な化合物の同定に関する。より詳細には、本発明はアルツハイマー病の生前診断を可能にするインビボ脳でのアミロイド沈着物の画像化に関する。本発明はまた、このような化合物の治療用途に関する。
アルツハイマー病(「AD」)は、記憶喪失および他の認識欠損によって特徴付けられる神経変性疾患である。マッカーン(McKhann)ら、Neurology、34、939、1984。合衆国では痴呆の最も一般的な原因である。ADは40代から50代の若い世代でも罹患し得るが、危険な脳生検なしでは疾患の存在の同定は困難であるので、発症時期は未知である。ADの罹患率は加齢につれて増加し、罹患人口は85歳から90歳では40%から50%の高さに達すると予測されている。エバンス(Evans)ら、JAMA、262、2551、1989;カッツマン(Katzman)、Neurology、43、12、1993。
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
の1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩;または
構造F〜J:
ZはS、O、NR'、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキルであり、
UはCR'(式中、R'はHまたは低級アルキル基)またはN(UがNである場合にQが
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R1およびR2は、H、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C=O)-R'、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4であり、Rphは、非置換フェニル基またはR3〜R14について以下に定義される、任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)からなる群より独立して選択され、
各R3〜R14は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph、CR2'=CR2'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR1〜R14について定義される任意の非フェニル置換基から選択されたフェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)、トリアルキルスズ、および式W-LもしくはV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは、COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より選択され、Wは-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、Lは、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または
各R1およびR2は、式W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)であり、Wは-(CH2)n(nは、2、3、4、または5である)であり、Lは、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または
各R1〜R14は、式W-LおよびV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは-COO-および-CO-からなる群より選択され、Wは-(CH2)n(nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、Lは、
R15は、
H、
の1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩;または
式:
H、
R16は、
Qは、以下の構造:
Zは、S、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
UはNまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR26、またはSR26であり、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph、およびCR'2=CR'2-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される任意の非フェニル置換基から選択されたフェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)からなる群より独立して選択される)
のアミロイド結合キレート化合物(キレート化金属基を含むか、または含まない)もしくはその水溶性無毒性塩
が提供される。
M*は99mTcである)
のキレート基(キレート化金属基を含む);および式W-L*もしくはV-W-L*(Vが-COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より選択され、Wが-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、L*が:
R15は以下:
H、
のキレート基(キレート化金属基を含む);または
式:
H、
R16は、
ZはS、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
Uは、NまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph、およびCR2'=CR2'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される任意の非フェニル置換基から選択されたフェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)
のキレート化合物(キレート化金属基を含む)からなる群より選択される。
かつさらに、本発明のアミロイド結合化合物が構造AまたはEである場合、R2は、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C=O)-R'、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4である)からなる群より選択され、
本発明のアミロイド結合化合物が構造Bである場合、R2は、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3であり、R'はHまたはCH3であり、nは1ではない)、CF3、CH2-CH2X、およびCH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)からなる群より選択され、
本発明のアミロイド結合化合物が構造Cである場合、R2は、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C=O)-H、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4である)からなる群より選択されるか、または
本発明のアミロイド結合化合物が構造Dである場合、R2は、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C=O)-R'、Rph、および(CH2)nRphからなる群より選択され、R2が(CH2)nRphである場合、R8はCH3ではないと定義される。
M*は99mTcである)
のキレート基(キレート化金属基を含む);ならびに式W-L*またはV-W-L*(Vが-COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より選択され、Wが-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、L*が:
R15は以下:
H、
のキレート基(キレート化金属基を含む);または
式:
H、
R16は、
ZはS、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
Uは、NまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph、およびCR2'-CR2'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される任意の非フェニル置換基から選択されたフェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)から独立して選択される)
のキレート化合物(キレート化金属基を含む)からなる群より選択される。
ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH3であり、R3〜R14はHである;
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、R6〜R14はHである;
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、R8はOHであり、R6〜R7およびR9〜R14はHである;
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はHであり、R2はCH2-CH2-CH2-Fであり、R3〜R14はHである;
ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH2-CH2-Fであり、R3〜R14はHである;
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、R9〜R14はHである;または、
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はCH3であり、R2〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、R9〜R14はHである。
ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH3であり、R3〜R14はHである;
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、R6〜R14はHである;
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、R8はOHであり、R6〜R7およびR9〜R14はHである;
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はHであり、R2はCH2-CH2-CH2-Fであり、R3〜R14はHである;
ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH2-CH2-Fであり、R3〜R14はHである;
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、R9〜R14はHである;または
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はCH3であり、R2〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、R9〜R14はHである。
(b)標識沈着物を検出する段階を含む、生検または死後のヒトまたは動物組織中のアミロイド沈着物を検出する方法に関する。本態様の好ましい局面では、溶液は、25%から100%のエタノールから構成されており、溶液の残りが水であり、溶液が本発明のアミロイド結合化合物で飽和されている。本態様の特に好ましい局面では、溶液は、0%から50%のエタノールを含む水性緩衝液(トリスまたはリン酸など)から構成されており、溶液が0.0001μMから100μMの本発明のアミロイド結合化合物を含む。本態様の特に好ましい局面では、検出を、明視野顕微鏡法、蛍光顕微鏡法、レーザー共焦点顕微鏡法、および直交偏光顕微鏡法からなる群より選択される顕微鏡技術によって行う。
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
の1つであるか;または
本発明のアミロイド結合化合物の放射性標識誘導体もしくはその水溶性無毒性塩が、以下の式F〜J:
ZはS、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキルであり、
UはCR'(式中、R'はHまたは低級アルキル基)またはN(UがNである場合にQが
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R1およびR2は、H、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C=O)-R'、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4であり、Rphは、非置換フェニル基またはR3〜R14について以下に定義される任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)からなる群より独立して選択され、
各R3〜R14は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR1〜R14について定義される任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)、トリアルキルスズ、および式W-LもしくはV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは、COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より独立して選択され、Wは-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、Lは、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか;または
各R1およびR2は、式W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)であり、Wは-(CH2)n(nは、2、3、4、または5である)であり、Lは、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか;もしくは
各R1〜R14は、式W-LおよびV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは-COO-および-CO-からなる群より選択され、Wは-(CH2)n(nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、Lは、
R15は、以下:
H、
の1つであるか;もしくは
式:
H、
R16は、
Qは、以下の構造:
Zは、S、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
UはNまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph、およびCR'2=CR'2-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される任意の非フェニル置換基から選択されたフェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)からなる群より独立して選択される)のアミロイド結合キレート化合物(キレート化金属基を含むか含まない)もしくはその水溶性無毒性塩である。
本発明は、チオフラビン化合物およびその放射性標識誘導体の、インビボでの血液脳関門を通過して老人斑中に沈着した(しかし拡散していない)Aβ、脳血管アミロイド中に沈着したAβ、およびNFT中に沈着したタンパク質からなるアミロイドに結合する能力を利用する。本発明の化合物は、組織切片中のアミロイドを染色し、インビトロで合成Aβに結合することが公知のチオフラビンSおよびTの非第四級アミン誘導体である。ケレニー(Kelenyi)、J. Histochem. Cytochem. 、15、172、1967;バーンズ(Burns)ら、J. Path. Bact. 、94、337、1967;Gunternら、Experientia、48、8、1992;ルバイン(LeVine)、Meth. Enzymol. 、309、274、1999。
逆平行β構造中にAβペプチド鎖を作製するために、コンピュータモデリングプログラム(Alchemy2000 Tripost,Inc. 、St. Louis、MO)を使用して分子モデリングを行った。キルシュナー(Kirschner)ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、83、503、1986。アミロイドペプチドを、ヘパリンループ中に置き(Hilbichら、J. Mol. Biol. 、218、149、1991)、さらなる構造を改良せずに使用した。βシート原線維に特徴的な、他の鎖と4.76Åの間隔をあけるようにAβペプチドを整列させた。キルシュナー(Kirschner)、前出。チオフラビンT誘導体をエネルギー的に最小にし、AβのAsp-23/Gln-15/His-13(1〜42)と最大に接触するように原線維モデルと整列させた。
チオフラビン誘導体結合の特徴を、クリサミンG結合について以前に記載のように、合成Aβ(1〜40)および2-(4'-[11C]メチルアミノ-フェニル)-ベンゾチアゾール([N-メチル-11C]BTA-1)のリン酸緩衝生理食塩水(pH7.0)溶液またはグリシン緩衝液/20%エタノール(pH8.0)溶液を使用して分析した。クランク(Klunk)ら、Neurobiol. Aging、15、691、1994。
チオフラビンS(ThS)およびチオフラビンT(ThT)を、ファルマコフォア(pharmacophore)として使用した(例えば、図1を参照のこと)。両化合物は、第四級アミンを含むので、結果として非常に親水性が高いことに留意のこと。
ThT(例えば、図1を参照のこと)は、アミロイドの組織学的染色として使用されている蛍光色素である(Burnsら、「チオフラビンTでのアミロイド沈着物の染色特異性(The specificity of the staining of amyloid deposits with thioflavine T)」、Journal of Pathology & Bacteriology、94、337〜344、1967)。ThTは、AD脳中の斑(例えば、図3を参照のこと)、変化(tangle)、神経網糸、および脳血管のアミロイド(CVA)をわずかに染色する。予備組織染色は、2-(4'-アミノフェニル)-6-メチル-ベンゾチアゾール(6-Me-BTA-O)および第四級アミン2-(4'-ジメチルアミノフェニル)-6-メチル-ベンゾチアゾール(6-Me-BTA-2)もまた、死後AD脳中の斑および変化を染色することを示す(例えば、図3参照のこと)。6-Me-BTA-Oおよび6-Me-BTA-2の濃度を段階的に減少させる実験では、6-Me-BTA-Oおよび6-Me-BTA-1による染色は、いずれも依然として10nMのBTA化合物のみを含む染色溶液で検出できることが示された。対照的に、BTP(2-フェニルベンゾチアゾール)は斑を染色しないようであるが、この化合物は、BTA誘導体ほど蛍光性を示さない。したがって、これらの化合物の開発において、組織染色は、AD脳内での染色特異性の評価、ならびに結合アッセイで使用した濃度と類似の濃度範囲を超える、染色溶液のスクリーニングによる結合親和性の評価の2つの目的に使用した。
ThTのβアミロイドへの結合機構についてはいくつかの理論が存在するが、特定の理論が証明も容認もされていない。しかし、この機構は特異的かつ飽和可能である(LeVine、「チオフラビンTでのβシートアミロイドアミロイド原線維構造の定量(Quantification of beta-sheet amyloid fibril structures with thioflavinT)」、Meth. Enzymol. 、309、272〜284、1999)。したがって、以下の構造および結合特性に基づいて、Aβ上の潜在的結合部位を位置付けて、コンゴレッド(CR)/クリサミンG(CG)結合モデル(Klunkら、「アルツハイマー病のβアミロイドタンパク質の小分子プローブの開発(Developments of small molecule probes for the beta-amyloid protein of Alzheimer's disease)」、Neurobiol. Aging、15、691〜698、1994)と類似の様式で結合モデルを開発することが可能なはずである。第1に、ThTおよびCGは生理学的pHde正電荷であり、共通の結合部位を有する可能性は低い。これは、Aβ原線維への[3H」CG結合についてのThTの競合の欠損によって支持される(例えば、図5を参照のこと)。
組織染色による結合の評価、特に特異性の評価が有用である。あまり蛍光性を示さない化合物BTPは、十分に結合しないかまたは十分に蛍光を発しないために、染色され得ない。AD組織染色に加えて、分光光度法によって定量的な結合アッセイを行うことができる(LeVine、前出)。このアッセイは、ThTがアミロイド原線維に結合する場合に起こる、異染性スペクトルシフトに依存する。このアッセイは、この異染性シフトを示す蛍光性の高い化合物を個別にスクリーニングするのに有用であり得る一方で、競合アッセイには有用でないと判定されている。例えば、被験化合物(例えば、CG)はThT-Aβ複合体(およびThTのみ)の蛍光を消光することが一般に認められている。消光するがThT部位に結合しない化合物は、誤って結合するようである。したがって、凝集Aβを使用した典型的な放射性リガンド結合アッセイにおいて放射性標識ThTを使用することが好ましい。このアッセイでは、フィルター上に捕捉されたAβへの放射性標識ThT結合の阻害は、真のThT結合阻害を示し、被験化合物の蛍光性が高い必要はない。
実施例1:プリムリン塩基誘導体の合成
経路1:プリムリン化合物の合成例は、以下に記載の反応スキームによる:
経路3:BTEAおよびBTAA化合物群の代表であるBTEA-0、1、2およびBTAA-0、1、2の合成例は、以下に示す反応スキームに従った:
トランス4-ニトロシンナミルクロリド10(1.77g、9.5mmol、1.2当量)のDMF(20ml)溶液を、2-アミノチオフェノール9(1.0g、8.0mmol)のDMF(15ml)溶液に室温で滴下して加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を10%炭酸ナトリウム溶液(100ml)に注いだ。減圧濾過によって沈殿を回収した。メタノールからの再結晶により、1.92g(85.1%)の生成物11を得た。
2-(4-ニトロフェニルエテニル)ベンチアゾール11(500mg、1.7mmol)と塩化スズ(II)二水和物(1.18g、5.2mmol)混合物の無水エタノール(20ml)溶液を、N2下で4時間還流した。真空蒸発によってエタノールを除去した。残渣を、酢酸エチル(20ml)に溶解し、NaOH溶液(1N、3×20ml)および水(3×20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発乾固によって、40mg(8.0%)の生成物12が得られた。
2-(4-アミノフェニルエテニル)ベンゾチアゾール12(7mg)、Mel(3.9mg)および無水K2CO3(100mg)混合物のDMSO(無水、0.5ml)溶液を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を、逆相TLC(MeOH:H2O=7:1)で精製して、2.5mg(32.7%)の生成物13を得た。
2-(4-ニトロフェニルエテニル)ベンゾチアゾール(30mg、0.10mmol)を、MeOH(10mL)に溶解した。Pd/C(10%、40mg)を添加し、反応混合物を、室温のH2雰囲気下で60時間撹拌した。触媒を濾過し、メタノール(約2ml)で洗浄した。濾液の蒸発によって粗生成物が得られ、これをTLC(ヘキサン:酢酸エチル=70:40)で精製して、15mg(50%)の生成物を得た。
2-アミノチオフェノール9(0.51g、4.1mmol)、トランス-4-ジメチルアミノ桂皮酸14(0.79g、4.1mmol)、およびPPA(10g)の混合物を、220℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%炭酸カリウム溶液(約400mL)に注いだ。減圧濾過によって残渣を回収した。フラッシュカラム(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)での精製によって、黄色固体として560mg(48.7%)の生成物15を得た。
2-(4-ジメチルアミノフェニルエテニル)ベンゾチアゾール(12mg、0.038mmol)を、MeOH(5mL)中に溶解した。Pd/C(10%、20mg)を添加し、反応混合物を、室温のH2雰囲気下で16時間撹拌した。触媒を濾過し、メタノール(約1ml)で洗浄した。濾液の蒸発により、7mg(58%)の生成物を得た。
経路1:置換基R7〜R10およびR3〜R6を有するBTA化合物群の代表である、6-MeO-BTA-0、-1、-2の合成例(Shiら、「抗腫瘍ベンゾチアゾール 3、2-(4-アミノフェニル)ベンゾチアゾールの合成ならびにインビトロおよびインビボにおける乳癌細胞系に対するそれらの活性評価(Antitumor Benzothiazoles. 3. Synthesis of 2-(4-Aminophenyl)benzothiazoles and Evaluation of Their Activities against Breast Cancer Cell Lines in Vitro and in Vivo)」、J. Med. Chem. 39:3375-3384、1996):
p-アニシジン1(1.0g、8.1mmol)を無水ピリジン(15ml)中に溶解し、4-ニトロベンゾイルクロリド2(1.5g、8.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間静置した。反応混合物を水に注ぎ、真空濾過によって沈殿物を回収し、5%炭酸水素ナトリウム(2×10ml)で洗浄した。生成物3を、さらなる精製をせずに次の段階で使用した。
4-メトキシ-4'-ニトロチオベンズアニリン3(1.0g、3.7mmol)およびラウェッソン試薬(0.89g、2.2mmol、0.6当量)混合物のクロロベンゼン(15mL)溶液を、4時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して、橙色固体として820mg(77.4%)の生成物4を得た。
4-メトキシ-4'-ニトロチオベンズアニリド4(0.5g、1.74mmol)を、少量のエタノール(約0.5mL)で湿らせ、30%水酸化ナトリウム水溶液(556mg、13.9mmol、8当量)を添加した。混合物を水で希釈して、最終的に10%水酸化ナトリウム水溶液溶液/懸濁液とした。この混合物のアリコートを、80℃〜90℃の撹拌フェリシアン化カリウム(2.29g、6.9mmol、4当量)水溶液(5mL)に1分間隔で添加した。反応混合物をさらに0.5時間加熱し、冷却した。真空濾過によって沈殿物を回収し、水で洗浄し、フラッシュカラム(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)での精製によって、130mg(26%)の生成物5を得た。
6-メトキシ-2-(4-ニトロフェニル)ベンゾチアゾール5(22mg、0.077mmol)および塩化スズ(II)二水和物(132mg、0.45mmol)混合物の煮沸エタノール溶液を、窒素下で4時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(2mL)および水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の蒸発により、黄色固体として19mg(97%)の生成物を得た。
6-メトキシ-2-(4-アミノフェニル)ベンゾチアゾール6(15mg、0.059mmol)、Mel(8.3mg、0.060mmol)、およびK2CO3(100mg、0.72mmol)混合物のDMSO(無水、0.5ml)溶液を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を逆相TLC(MeOH:H2O=7:1)で精製して、2.0mg(13.3%)の6-メトキシ-2-4-メチルアミノフェニルベンゾチアゾール7および6mg(40%)の6-メトキシ-2-(4-ジメチルアミノフェニル)ベンゾチアゾール8を得た。
経路2:R7〜R10を含まないBTA群の代表であるBTA-0、-1、-2化合物の合成例(Garmaiseら、「駆虫第四級塩III:ベンゾチアゾリウム塩 (Anthelmintic Quaternary Salts. III. Benzothiazolium Salts)」、J. Med. Chem. 、12、30〜36、1969):
4-ニトロベンゾイルクロリド(1.49g、8.0mmol)のベンゼン(無水、10ml)溶液を、2-アミノチオフェノール(1.0g、8.0mmol、10mlベンゼン溶液)に室温で滴下し加えた。反応混合物を16時間撹拌した。反応を水(20mL)で停止させた。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した(3×10ml)。化合した有機相を乾燥および蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラム(ヘキサン:酢酸エチル=85:15)で精製して、淡黄色固体として1.5g(73.2%)の生成物を得た。
2-(4-ニトロフェニル)ベンゾチアゾール(105mg、0.40mmol)および塩化スズ(II)二水和物(205mg、0.91mmol)混合物のエタノール(20mL)溶液を、N2下で4時間還流した。真空乾燥によるエタノールの除去後、残渣を酢酸エチル(20ml)に溶解し、NaOH溶液(1N、3×20ml)および水(3×20ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、102mg(97%)の生成物を得た。
2-(4-アミノフェニル)ベンゾチアゾール20(15mg、0.066mmol)、Mel(9.4mg、0.066mol)、およびK2CO3(135mg、0.81mmol)混合物のDMSO(無水、0.5ml)溶液を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を、逆相TLC(MeOH:H2O=6:1)で精製して、1.5mg(10%)の2-(4-メチルアミノフェニル)ベンゾチアゾール21および2.5mg(16.7%)の2-(4-ジメチルアミノフェニル)ベンゾチアゾール(23)を得た。
2-アミノチオフェノール9(0.5g、4.0mmol)、4-ジメチルアミノ安息香酸22(0.66g、4.0mmol)、およびPPA(10g)の混合物を、220℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%炭酸カリウム溶液(約400mL)にそそいだ。真空濾過によって残渣を回収し、964mgの生成物23が得られ、これは1HNMR分析に基づいて純度約90%であった。MeOH中で100mgの23を再結晶することにより、80mgの純粋な生成物を得た。
経路1:上記の6-MeO-BTA化合物についての一般的手順に従うが、p-アニシジンをベンジジンに替え、16当量の4-ニトロベンゾイルクロリドを使用して、以下の化合物を得る。
実施例6:チオフラビン誘導体のAβに対する親和性および脳への取り込み
[3H]CGおよび合成Aβ(1-40)を使用した最初の競合結合研究を行って、CG、ThS、およびThTが同一の部位に結合するかどうかを決定した。ThSはAβ(1-40)上の結合部位について[3H]CGと競合するが、ThTは競合しないことが決定された(例えば、図5を参照のこと)。次いで、高比活性[N-メチル-11C]BTA-1(表1を参照のこと)を、BTA-0のメチル化によって合成した。[N-メチル-11C]BTA-1および200nM Aβ(1-40)原線維を使用して結合研究を行った。[N-メチル-11C]BTA-1の特異的結合は、約70%であった。図5(右のパネルを参照のこと)は、[N-メチル-11C]BTA-1結合アッセイを使用したThT、BTA-0、BTA-1、およびBTA-2によるAβ部位に関する競合曲線を示す。Kiは以下であった:BTA-2については3.0±0.8nM;BTA-1については9.6±1.8nM;BTA-0については100±16nM;ThTについては1900±510nM。ThTの第四級アミンは、Aβ原線維への結合に必要ではないだけでなく、結合親和性を減少させるようである。
20kgから30kgの麻酔ヒヒでの脳画像研究のために、Siemens/CTI HR+断層撮影機を3Dデータ回収モード(公称のFWHM解像度4.5mm)の断層撮影機を使用して、大量の高比活性(>2000Ci/mmol)の11C標識BTA-1、6-Me-BTA-1、および6-Meo-BTA-1を調製した。3mCiから5mCiの放射性追跡子の静脈内注射に続いて脳画像研究を行った。3つの各化合物についての関心対象の前頭皮質領域の典型的な減衰および崩壊補正時間-活性曲線を図6に示す。ヒヒにおけるこれら3つの化合物の絶対的な脳への取り込み量は、マウスに非常に類似していることに留意のこと(すなわち、約0.47%ID/g*kgから0.39%ID/g*kg)。しかし、3つ全ての放射性追跡子の通常の脳クリアランス速度は、ヒヒではマウスと比較して有意に遅く、ピーク:60分の比は、マウスにおける30分での7.7ほどの高い比と比較して2.4〜1.6の範囲である。3つの化合物の最大の脳取り込みおよびクリアランス速度の順位もまた、マウスおよびヒヒで同一であった。放射性追跡子の脳取り込みは、血流に制限されないようであった(図6、挿入グラフ)。3つ全ての化合物注射後のヒヒにおける動脈血試料が得られ、これらはその代謝プロフィールが非常に類似していることを示した。逆相分析用HPLCカラムの空隙体積(4mL)付近に溶出した極性の高い代謝産物のみが、注射後の全測定時点で血漿中に認められた一方で、非代謝追跡子が約20mLで溶出された。3つ全ての化合物についての血漿中の典型的な非代謝注射物量は、およそ以下であった:2分で90%;30分で35%;および60分で20%。
AD脳および8月齢トランスジェニックPS1/APP(このモデルが何を示すか説明する)マウス由来の死後脳組織切片を、非標識BTA-1で染色した。PS1/APPマウスモデルには、3月齢ほどの早期に脳内のアミロイド斑中にAβ原線維が沈着し始める二重トランスジェニックマウスにおいてアルツハイマー病を発症させることが公知の、2つのヒト遺伝子変異が組み合わされている。典型的な蛍光顕微鏡写真を図8に示すが、死後ADおよびPS1/APP脳組織内のBTA-1によるアミロイド斑染色が明らかに目視可能である。脳血管アミロイドが明るく染色された(図8、右)。AD脳の他の特徴的な神経病理学的特徴(神経原線維変化(NFT))は、AD脳でBTA-1によってより弱く染色された(図8、左)。NFTは、アミロイド沈着トランスジェニックマウスモデルでは認められていない。
3匹の17月齢PS1/APPトランスジェニックマウスに、単回用量の10mg/kgのBTA-1のDMSO、プロピレングリコール、およびpH7.5のPBS溶液(v/v/v=10/45/45)を腹腔内(ip)注射した。24時間後、多光子顕微鏡を使用し、頭蓋開窓技術(cranial window technique)を使用して生きたマウスの脳の高解像度画像を得た。生きたPS1/APPマウスにおけるBTA-1の典型的なインビボ画像を図9に示し、斑および脳血管アミロイドを明確に区別できる。多光子顕微鏡研究は、生きたPS1/APPトランスジェニックマウスにおけるAβに対するBTA-1のインビボ特異性を示す。
Claims (43)
- 構造A〜E:
式中YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
の1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩;または
構造F〜J:
式中ZはS、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキルであり、
UはCR'(式中、R'はHまたは低級アルキル基)またはN(UがNである場合にQが
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R1およびR2は、H、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C=O)-R'、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4であり、Rphは、非置換フェニル基またはR3〜R14について以下に定義される任意の非フェニル置換基から選択されたフェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)から独立して選択され、
各R3〜R14は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph、CR2'=CR2'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR1〜R14について定義される任意の非フェニル置換基から選択されたフェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)、トリアルキルスズ、および式W-LまたはV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは、COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より独立して選択され、Wは-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、Lは、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または
各R1およびR2は、式W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)であり、Wは-(CH2)n(nは、2、3、4、または5である)であり、Lは、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または
各R1〜R14は、式W-LおよびV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは-COO-および-CO-からなる群より選択され、Wは-(CH2)n(式中nは、2、3、4、または5である)であり、Lは、
R15は、以下:
H、
の1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩;または
式:
H、
R16は、
Qは、以下の構造:
Zは、S、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
UはNまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph、およびCR'2=CR'2-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される、任意の非フェニル置換基から選択されたフェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)からなる群より独立して選択される)
のアミロイド結合キレート化合物(キレート化金属基を含むか、または含まない)もしくはその水溶性無毒性塩。 - R1〜R14の少なくとも1つの置換基が、131I、123I、76Br、75Br、18F、CH2-CH2-X*、O-CH2-CH2-X*、CH2-CH2-CH2-X*、O-CH2-CH2-CH2-X*(式中、X*は、131I、123I、76Br、75Br、または18Fである)、19F、125I、少なくとも1つの炭素が11Cまたは13Cである、請求項1記載の炭素含有置換基、式W-L*もしくはV-W-L*(式中Vが-COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より選択され、Wが-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、L*が:
M*は99mTcである)のキレート基(キレート化金属基を含む)、および式W-L*もしくはV-W-L*(式中Vが-COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より選択され、Wが-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、L*が:
R15は以下:
H、
または以下の式:
H、
R16は、
ZはS、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
Uは、NまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph、およびCR2'=CR2'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)の請求項1記載のキレート化合物(キレート化金属基を含む)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - ZはSであり、YはNであり、R1はHであり、かつ
請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造AまたはEである場合、R2は、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C=O)-R'、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4である)からなる群より選択され、
請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造Bである場合、R2は、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3であり、R'はHまたはCH3であり、nは1ではない)、CF3、CH2-CH2X、およびCH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)からなる群より選択され、
請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造Cである場合、R2は、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C=O)-H、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4である)からなる群より選択され、
請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造Dである場合、R2は、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C=O)-R'、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4である)からなる群より選択され、R2が(CH2)nRphである場合、R8はCH3ではない、請求項1記載の化合物。 - R3〜R14の少なくとも1つの置換基が、131I、123I、76Br、75Br、18F、CH2-CH2-X*、O-CH2-CH2-X*、CH2-CH2-CH2-X*、O-CH2-CH2-CH2-X*(式中、X*は、131I、123I、76Br、75Br、または18Fである)、19F、125I、少なくとも1つの炭素が11Cまたは13Cである、請求項1記載の炭素含有置換基、式W-L*もしくはV-W-L*(Vが-COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より選択され、Wが-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、L*が:
M*は99mTcである)
のキレート基(キレート化金属基を含む)、および式W-L*もしくはV-W-L*(Vが-COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より選択され、Wが-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、L*が:
R15は以下:
H、
のキレート基(キレート化金属基を含む);
または以下の式:
H、
R16は、
ZはS、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
Uは、NまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2である、
請求項1記載のキレート化合物(キレート化金属基を含む)
からなる群より選択され、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph、およびCR2'=CR2'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)から独立して選択される、請求項3記載の化合物。 - ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はHであり、R2はCH3であり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
- ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH3であり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
- ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、かつR6〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
- ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、R8はOHであり、かつR6〜R7およびR9〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
- ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はHであり、R2はCH2-CH2-CH2-Fであり、R3〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
- ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH2-CH2-Fであり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
- ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、R9〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
- ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はCH3であり、R2〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、かつR9〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
- ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はHであり、R2はCH3であり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
- ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH3であり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
- ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、R6〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
- ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、R8はOHであり、かつR6〜R7およびR9〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
- ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はHであり、R2はCH2-CH2-CH2-Fであり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
- ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH2-CH2-Fであり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
- ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、かつR9〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
- ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はCH3であり、R2〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、かつR9〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
- 少なくとも1つの置換基R3〜R14が、CN、OCH3、OH、およびNH2からなる群より選択される、請求項3記載の化合物。
- アミロイド結合化合物が、構造B、構造C、および構造Dからなる群より選択され、R1はHであり、R2はCH3であり、R8はCN、CH3、OH、OCH3、およびNH2からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R3〜R7およびR9〜R14がHである、請求項22記載の化合物。
- 合成Aβペプチドまたはアルツハイマー病脳組織への結合によって測定した場合、0.0001μMと10.0μMとの間の解離定数(KD)で化合物がAβに結合する、請求項1記載の化合物。
- 合成Aβペプチドまたはアルツハイマー病脳組織への結合によって測定した場合、0.0001μMと10.0μMとの間の解離定数(KD)で化合物がAβに結合する、請求項3記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物(式中、少なくとも1つの置換基R1〜R14がトリアルキルスズである)を131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fまたは19F含有基質と該化合物との反応によって標識する段階を含む、131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fおよび19Fからなる群より選択される、少なくとも1つの置換基R1〜R14を有する、請求項1記載の化合物の合成方法。
- 請求項1記載の構造A〜EまたはE〜Jの化合物(式中、ZはSであり、YはNであり、R1はHであり、少なくとも1つの置換基R3〜R14がトリアルキルスズである)を131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fまたは19F含有基質と該化合物との反応によって標識する段階を含む、131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fおよび19Fからなる群より選択される、少なくとも1つの置換基R3〜R14を有する、請求項1記載の化合物の合成方法。
- (a)請求項1記載の化合物および(b)薬学的に許容される担体を含む、アミロイド沈着物のインビボ画像化のための薬学的組成物。
- (a)請求項1記載の構造A〜EまたはF〜Jの化合物(ZはSであり、YはNであり、R1はHである)および(b)薬学的に許容される担体を含む、アミロイド沈着物のインビボ画像化のための薬学的組成物。
- (a)検出可能な量の請求項28記載の薬学的組成物を投与する段階、および
(b)被験体中のアミロイド沈着物への化合物の結合を検出する段階
を含む、被験体のアミロイド沈着物のインビボ検出法。 - アミロイド沈着物が被験体の脳に位置する、請求項30記載の方法。
- 被験体がアルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群、およびアポリポタンパク質E4対立遺伝子のホモ接合体からなる群より選択される疾患または症候群を有する疑いがある、請求項30記載の方法。
- 検出が、γ画像化、磁気共鳴画像化、および磁気共鳴分光法からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
- 検出をγ画像化によって行い、該γ画像化はPETまたはSPECTのいずれかである、請求項33記載の方法。
- 薬学的組成物を静脈内注射によって投与する、請求項30記載の方法。
- 被験体における(i)化合物の小脳以外の脳領域への結合の、(ii)化合物の小脳への結合との比を、正常な被験体における比と比較する、請求項30記載の方法。
- (a)ホルマリン固定組織または新鮮凍結組織を請求項1記載の化合物溶液とインキュベートし、標識沈着物を形成させる段階、および
(b)該標識沈着物を検出する段階
を含む、生検または死後のヒトまたは動物組織中のアミロイド沈着物の検出法。 - 溶液が、25%から100%のエタノールから構成されており、該溶液の残りが水であり、該溶液が構造A〜EまたはF〜Jの1つを有する化合物で飽和されている、請求項37記載の方法。
- 溶液が0%から50%のエタノールを含む水性緩衝液から構成されており、該溶液が0.0001μMから100μMの構造A〜EまたはF〜Jの1つを含む化合物を有する、請求項37記載の方法。
- 検出を、明視野顕微鏡法、蛍光顕微鏡法、レーザー共焦点顕微鏡法、および直交偏光顕微鏡(cross-polarization)法からなる群より選択される顕微鏡技術によって行う、請求項37記載の方法。
- a)生検または死後組織のホモジェネートと共に請求項1記載の化合物の放射性標識誘導体をインキュベートする段階であって、化合物のR1〜R14置換基の少なくとも1つを、125I、3H、および少なくとも1つの炭素が14Cである、請求項1記載の炭素含有置換基からなる群より選択される放射性標識で標識する段階、
b)請求項1記載の化合物の、組織非結合性放射性標識誘導体から組織結合性放射性標識誘導体を分離する段階、
c)請求項1記載の化合物の、組織結合性放射性標識誘導体を定量する段階、ならびに
d)標準との比較によって請求項1記載の化合物の組織結合性放射性標識誘導体の単位を組織100mgあたりのアミロイドのμg単位に変換する段階
を含む、生検または死後組織中のアミロイド量の定量法。 - 放射性標識誘導体が、構造A〜E:
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
の1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩;または
構造F〜J:
ZはS、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキルであり、
UはCR'(式中、R'はHまたは低級アルキル基)またはN(UがNである場合にQが
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R1およびR2は、H、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C=O)-R'、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4であり、Rphは、非置換フェニル基またはR3〜R14について以下に定義される、任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)からなる群より独立して選択され、
各R3〜R14は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph、CR2'=CR2'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR1〜R14について定義される、任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)、トリアルキルスズ、および式W-LもしくはV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは、COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より独立して選択され、Wは-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、Lは、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または
各R1およびR2は、式W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか含まない)であり、Wは-(CH2)n(nは、2、3、4、または5である)であり、Lは、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または
各R1〜R14は、式W-LおよびV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは-COO-および-CO-からなる群より選択され、Wは-(CH2)n(nは、2、3、4、または5である)であり、Lは、
R15は、以下:
H、
の1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩;または
以下の式:
H、
R16は、
Qは、以下の構造:
Zは、S、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
UはNまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)-R'、N(R')2、NO2、(C=O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'=CR'-Rph、およびCR'2=CR'2-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される、任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)からなる群より独立して選択される)
のアミロイド結合キレート化合物(キレート化金属基を含むか、または含まない)もしくはその水溶性無毒性塩である、請求項41記載の方法。 - a)正常な被験体およびアルツハイマー病を有する疑いのある被験体由来の
(i)小脳および
(ii)同一の脳の小脳以外の別領域
由来の組織を得る段階、
b)該組織中のアミロイドが請求項1記載の放射性標識誘導体と結合するように、請求項1記載の放射性標識誘導体と共に該組織をインキュベートする段階、
c)薬学的に許容される担体と共に検出可能な量の請求項1記載の化合物を含む薬学的組成物を投与し、化合物の該被験体のアミロイド沈着物への結合を検出することによる、請求項1記載の化合物の放射性標識誘導体に結合したアミロイド量を定量する段階、
d)小脳以外の脳領域中のアミロイド量と小脳中のアミロイド量との比を計算する段階、
e)正常な被験体由来の組織中のアミロイド量の比と、アルツハイマー病を有する疑いのある被験体由来の組織中のアミロイド量の比を比較する段階、
f)アルツハイマー病を有する疑いのある被験体の脳由来の比が、正常な被験体の脳から得た比の90%を超える場合に、アルツハイマー病の存在を決定する段階
を含む、アルツハイマー病の脳と正常な脳とを識別する方法。
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