EP2619590A2 - Verbindungen für die diagnostik neurodegenerativer erkrankungen an der retina - Google Patents

Verbindungen für die diagnostik neurodegenerativer erkrankungen an der retina

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EP2619590A2
EP2619590A2 EP11804932.9A EP11804932A EP2619590A2 EP 2619590 A2 EP2619590 A2 EP 2619590A2 EP 11804932 A EP11804932 A EP 11804932A EP 2619590 A2 EP2619590 A2 EP 2619590A2
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EP
European Patent Office
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alkyl
alkenyl
alkynyl
coo
enantiomers
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11804932.9A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Boris Schmidt
Daniel Kieser
Alexander BOLÄNDER
Jochen Herms
Roland Hans Heyny-Von Haussen
Jiamin GU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen LMU
Technische Universitaet Darmstadt
Klinikum Darmstadt GmbH
Original Assignee
Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen LMU
Technische Universitaet Darmstadt
Klinikum Darmstadt GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen LMU, Technische Universitaet Darmstadt, Klinikum Darmstadt GmbH filed Critical Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen LMU
Publication of EP2619590A2 publication Critical patent/EP2619590A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders

Definitions

  • the present invention describes compounds having affinity for the A ⁇ protein, for ⁇ -synuclein and / or for tau-PHF aggregates, which are suitable as preferably fluorescent probes for the in vivo diagnosis of neurodegenerative diseases, e.g. Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • the compounds are characterized by suitable physicochemical properties (such as excitation wavelength, emission wavelength, Stokes shift, extinction) and high affinity and selectivity to the Zieiproteinen.
  • the present invention relates to the use of such compounds for diagnostic purposes and to a method for the diagnosis of neurodegenerative diseases.
  • Alzheimer's or Parkinson's disease brings considerable benefits to the patient in therapy.
  • the reliable diagnosis of Alzheimer's disease is currently only possible by postmortem microscopy.
  • CT Computed Tomography
  • MRI Magnetic Resonance Imaging
  • PET Positron Emission Tomography
  • WO2009155017 discloses radiopharmaceutical compositions which have a high affinity for amyloid plaques and are detected by positron emission tomography.
  • WO2007136996 describes cyanine dyes which are used for the labeling of biomolecules, eg for the in vivo diagnosis of cancer.
  • US20020133019 discloses thioflavine derivatives for ante-mortem in vivo diagnosis of, among others, Alzheimer's disease. Labeled thioflavins bind to amyloid plaques and are detected by gamma imaging, MRI or NMR spectroscopy.
  • CSF cerebrospinal fluid
  • An object of the present invention is to provide suitable diagnostic probes for the detection of neurodegenerative diseases that can be detected by an optical detection method.
  • the present invention solves this problem by the use of certain compounds for the diagnosis of neurodegenerative diseases.
  • these compounds have at least three of the following properties a) -f):
  • TPSA topological polar surface area
  • This stabilization may be by hydrogen bonding or van der Waals interactions of the aryl units with the target protein.
  • Such a twist may be due to 1, 3 allyl stress or by 1, 4 Butadiene voltage of alkylated vinyl aromatic be induced.
  • Particularly preferred compounds or probes are aromatic molecules which have a ⁇ -electron system extended over at least two aromatic rings or aromatic ring systems.
  • compounds of the following classes have three or more of the aforementioned properties, so that the present invention provides the arylaminothiazoles, 2H-ndol-2-ylidene-1-propene-1-yl-indolium cations, benzothiazolylidene-1-propenyl-benzothiazolium cations Benzoxazolylidene-1-propenylbenzoxazolium cations, 4,6-divinylpyrimidines, 3,6-divinylpyridazines, 2,5-divinylpyrazines, [4- (1, 3-benzothiazol-2-yl) phenyl] hydrazones and / or diarylureas, which have an affinity for the A ⁇ protein, ⁇ -synuclein and / or tau-PHF aggregates and are therefore suitable for the diagnosis of neurodegenerative diseases.
  • Compounds of the class of arylaminothiazoles include compounds which preferably have the following general structure:
  • X, Y, Z independently of one another denote carbon or nitrogen and
  • R, R 2, R 3, R 4 independently of one another d-Ce-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 4 -C 6 -Alkeninyl, C 3 -C 0 cycloalkyl, thioalkyl, alkoxy, CC 6 alkanoyl, C 6 -C 6 - aryl, C 6 -C 6 -heteroaryl, CRCE-haloalkyl, C2-C6 haloalkenyl, C 2 -C 6 haloalkynyl, C 4 -C 6 - Haloalkeninyl, C 3 -C 0 -allococycloalkyl, -H, -OH, -OCH 3) -OC 2 H 5 , -OCF 3 , -OC 2 F 5 , -NH 2 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 H 5
  • divinyl aromatics more preferably divinyl nitrogen heteroaromatics, and most preferably divinyl pyrimidines, divinyl pyridines, divinyl pyrazines, divinyl pyridazines and divinyl triazines.
  • Compounds of the class of 4,6-divinylpyrimidines include compounds which preferably have the folloWing general structure:
  • Ar represents one of the following cyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic radicals:
  • X means carbon or nitrogen
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 4 -C 6 -Alkeninyl, C 3 -C 0 - cycloalkyl, thioalkyl, alkoxy, C C6-alkanoyl, C6 -Ci6 aryl, C 6 -C 16 -heteroaryl, dC 6 haloalkyl, C 2 -C 6 haloalkenyl, C 2 -C 6 - haloalkynyl, C 4 - C 6 -haloalkeninyl, C 3 -Cio-halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH 3 , - OC 2 H 5 ,
  • Ar represents one of the following cyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic radicals:
  • X means carbon or nitrogen
  • R 1, R 2 and R 3 independently of one another CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C4-C6 -Alkeninyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, Thioaikyl, alkoxy, C 1 -C 6 -alkanoyl, C 6 -C 6 - Aryl, C6-Ci6-heteroaryl, -C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 haloalkenyl, C 2 -C 6 haloa kinyl, C 4 -C 6 -Haloalkeninyl, C 3 -C 0 halocycloalkyl, -H,!
  • Compound compounds of the [4- (1,3-benzothiazol-2-yl) phenyl] hydrazones include compounds which preferably have the following general structure:
  • Ar represents one of the following cyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic radicals:
  • X means carbon or nitrogen
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 4 -C 6 -alkeninyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, thioalkyl, alkoxy, Ci-Ce-alkanoyl, C 6 -C 16 - aryl, C 6 -C 6 -heteroaryl, CC 6 haloalkyl, C 2 -C 6 -Haioalkenyl, C 2 -C 6 haloalkynyl, C 4 -C 6 -Haloalkeninyl , C 3 -C 10 -halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH 3 , -OC 2 H 5 , -OCF 3 , -OC 2 F 5 , -NH 2> -N (CH 3
  • Compounds of the class of 3,6-divinylpyridazines include compounds which preferably have the following general structure:
  • Ar represents one of the following cyclic, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic radicals:
  • X means carbon or nitrogen
  • R 1, R 2 and R 3 are independently -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 4 -C 6 -Alkeninyl, C 3 -C 0 cycloalkyl, thioalkyl, alkoxy , C 1 -C 6 -alkanoyl, C 6 -C 6 - Aryl, C 6 -C 6 heteroaryl, Ci-C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl -Haloa!, C 2 -C 6 haloalkynyl, C 4 -C 6 -Haloalkeninyl, C 3 -Cio-halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH 3 , -OC 2 H 5 , -OCF 3 , -OC 2 F 5 , -NH 2> -N (CH 3 ) 2 , -N (C
  • X, X ⁇ Y, ⁇ ', Z, Z' are independently carbon or nitrogen and R, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 independently of one another 6 -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl , C 2 -C 6 -alkynyl, C 4 -C 6 -alkeninyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, thioalkyl, alkoxy, C 1 -C 6 -alkanoyl, C 6 -C 16 -aryl, C 6 -C 6 -heteroaryl , C 1 -C 6 -haloalkyl, C 2 -C 6 -haloalkenyl, C 2 -C 6 -haloalkynyl, C 4 -C 6 -haloalkeninyl, C 3 -C 0 -Ha [ocycloalkyl, -H, -OH, -OCH 3 , -OC 2 H
  • Compounds of the class of 2H-indol-2-ylidene-1-propen-1-yl-indolium cations, benzothiazolylidene-1-propenyl-benzothiazolium cations and benzoxazolylidene-1-propenyl-benzoxazolium cations include compounds which preferably have the following general structure:
  • R is hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , alkoxy;
  • X represents -Cl, -Br, -I, -OTs, -OMs;
  • Y is O, S, CR R 2 ;
  • R and R 2 are independently -CH 3 or -C 2 H 5 ;
  • Z is O or CH 2 ;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • C r C 6 alkyl means: -CH 3 , -C 2 H 5 , -C 3 H 7 , -CH (CH 3 ) 2, -C 4 H 9, -CH 2 -CH (CH 3 ) 2, - CHiCH ⁇ -C ⁇ Hs , -C (CH 3 ) 3 , -C 5 H 11, -CH (CH 3 ) -C 3 H 7 , -CH 2 -CH (CH 3 ) -C 2 H 5 , -CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) 2 , -CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) 2 , -CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) 2 ,
  • -C ⁇ CH 3 ) 2 -CH (CH 3 ) 2, -C 2 H 4 -C (CH 3 ) 3 , or -CH (CH 3 ) -C (CH 3 ) 3 .
  • Preferred are -CH 3 , -C 2 H 5 , -C 3 H 7 , -CH (CH 3 ) 2 , -C 4 H 9 , -CH 2 -CH (CH 3 ) 2, -CH (CH 3 ) - C 2 H 5, -C ⁇ CH 3 ) 3 and -C 5 Hn.
  • Particularly preferred are -CH 3 , -C 2 H 5, -C 3 H 7 and -CH (CH 3 ) 2 .
  • thioalkyl -S-C 1 -C 6 signifies alkyl wherein C 1 -C 6 -alkyl has the significance given above.
  • the following radicals are preferred: -S-CH 3 , -S-C 2 H 5 , -SC 3 H 7 , -S-CH (CH 3 ) 2 , -SC 4 H 9 , -S-CH 2 -CH (CH 3 ) 2, -S-CH (CH 3 ) -C 2 H 5i -SC (CH 3 ) 3 and -SC 5 Hn.
  • SC 3 H 7, -S-CH (CH 3) 2 and -S-C (CH 3) 3 - particularly preferably -S-CH 3l -SC 2 H 5, are.
  • Ci-C 6 haloalkyl means a Ci-C 6 alkyl group containing at least one halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • C 2 -C 6 haloalkenyl means a C 2 -C 6 alkenyl group containing at least one halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • C 2 -C 6 Haloalkynyl means a C 2 -C 6 alkynyl group containing at least one halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • C4-C6 -Haloalkeninyl means a C4-C6 -Alkeninyl group which contains at least one halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and C 3 -C halocycloalkyl 0 represents a C 3 -C -cycloalkyl 0 Group containing at least one halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • alkyloxy or "alkoxy” means -O-C 1 -C 6 -alkyl wherein C 1 -C 6 -alkyl has the meaning given above.
  • the following C 1 -C 6 -alkoxy groups are preferred: -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-C 3 H 7 , -O-CH (CH 3 ) 2, -O-C 4 H 9 , -O-CH 2 -CH ⁇ CH 3 ) 2 , -O-CH (CH 3 ) -C 2 H 5 , -O-C (CH 3 ) 3, and -O-C 5 Hn.
  • Especially preferred are -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-C 3 H 7 , -O-CH (CH 3 ) 2 and -O-C (CH 3 ) 3 .
  • CH (CH 3 ) -CH CH-CH 3
  • -CH (CH 3 ) -CH 2 -CH CH-CH 3
  • -CH 2 -CH CH-CH (CH 3 ) 2
  • substituents from the group of phenols methylaniline, dimethylaniline, methyl-2-aminopyridine, dimethyl-2-aminopyridine.
  • Particular preference is given to compounds having three aromatic rings which are connected to one another via vinyl bridges, resulting in extended ⁇ -electron systems.
  • Particular preference is given to compounds of the abovementioned classes with delocalized electrons via at least 15 atoms involved. More preferred are compounds having ⁇ -electron systems extending over at least 20 atoms, and particularly preferred are delocalized electron systems extending over 22 or more atoms.
  • the classification of neurodegenerative diseases is based both on the clinical presentation with typical topographic distribution and cell type of the degenerative process as well as on the deposition of structurally altered proteins such as prion protein, tau, beta-amyloid, alpha-synuclein, TDP-43 and / or Huntington.
  • the fluorescence of the substances according to the invention is either enhanced or significantly shifted when bound to the target proteins. As a result, only the necessary signal-to-noise ratio is possible.
  • diagnosis or diagnosis covers the areas of in vivo, in vitro, ex vivo diagnostics. Generally, the diagnosis or diagnosis is used exclusively or mainly to provide information.This information provides information about:
  • samples derived from the human body are used, e.g. Blood, serum, plasma, seminal fluid, spinal fluid, peritoneal fluid, saliva, sputum, tear fluid, urine, biopsy material or tissue donation. Obtaining such a sample may or may not be part of the diagnostic procedure. In certain embodiments of the present invention, obtaining the sample intended for diagnosis is not a step in the diagnostic method of the invention.
  • the compounds of the invention are detected after binding to the A ⁇ protein, ⁇ -synuclein and / or tau-PHF aggregates in the retina.
  • arylaminothiazoles 2H-indol-2-ylidene-1-propene-1-yl-indolium cations according to the invention, benzothiazolylidene-1-propenylbenzothiazolium cations, benzoxazolylidene-1-propenylbenzoxazolium cations, 4,6-divinylpyrimidines, 3,6-divinylpyridazines, 2,5-divinylpyrazines, [4- (1, 3-benzothiazol-2-yl) phenyl] hydrazones and / or diarylureas are particularly preferably used for the diagnosis of newly rodegenerativen diseases.
  • the invention comprises a method for the diagnosis of neurodegenerative diseases, a) administering at least one compound selected from the group of arylaminothiazoles, 2H-indol-2-ylidene-1-propene-1-yl-indolium cations, benzothiazolylidene-1-propenylbenzothiazolium cations,
  • the invention further encompasses a method for the in vivo detection of A ⁇ protein, ⁇ -synuclein and / or tau-PH F aggregates,
  • Divinylpyrimidines 3,6-divinylpyridazines, 2,5-divinylpyrazines, [4- (1,3-benzothiazol-2-yl) phenyl] hydrazones and diaryl ureas;
  • the compounds mentioned herein preferably act as fluorescent probes. They have a (preferably high) affinity for the Aß protein, a-synuclein and / or tau-PHF aggregates and bind - preferably specifically - to them.
  • the binding of the compounds of the invention to one or more of the above target proteins is optically detectable.
  • the increase in absorbance upon binding to the target protein is preferably characterized by a> 10x increase in signal-to-noise improvement over the free compound and can be determined experimentally, for example, by reducing background noise.
  • Preference is given to compounds which have an extinction coefficient of ⁇ > 10,000 L mor crrf 1 .
  • the determination of the extinction coefficient bz.w the extinction is carried out in certain embodiments at 25 ° C, pH 7, the respective absorption maximum of the compound with DMSO as a solvent.
  • the difference between the excitation maximum and the emission maximum is called the Stokes shift and this value essentially determines how well a compound is suitable for fluorescence studies.
  • the compounds according to the invention are preferably characterized by a Stokes shift> 20 nm. Particular preference is furthermore given to compounds which have a half-life in vivo of> 60 min. For this purpose, in certain embodiments, residence time and excretion rate of correspondingly labeled probes (eg 3 H, C, 8 F) are determined.
  • the affinity of the fluorescent probes is usually determined indirectly by the displacement of fluorescent or radioactive reference ligands.
  • the affinity of the ligands of the invention is characterized by displacement of thioflavin S, thioflavin T or 11 C-PIB with an EC50 ⁇ 300nM. This can e.g. as described in Lockhart et al., March 4, 2005, The Journal of Biological Chemistry, 280, 7677-7684 under Material & Methods, in particular the two paragraphs "Radioligand Competition Assay” and "Fluorescence Competition Assay” ,
  • the diffusivity of a compound through the endothelium of the blood-brain barrier is largely determined by its lipid solubility (lipophilicity) and size.
  • the compounds of the invention have a molecular weight ⁇ 500 g / mol.
  • the log P value and the log D value are model measures of the relationship between lipophilicity (fat solubility) and hydrophilicity (water solubility) of a substance. The expectation is to be able to estimate the distribution coefficients of this substance in other systems with an aqueous and a lipophilic phase with the help of the octanol-water partition coefficient.
  • the log P value is greater than one if a substance is better soluble in fat-like solvents such as / 7-octanol, less than one if it is better soluble in water. Accordingly, log P value is positive for lipophilic and negative for hydrophilic substances. Preference is given to compounds which have a log P value of from 1 to 2.8. In further embodiments, compounds with a log D ⁇ 5 are preferred. The log P value or the log D value are measured by an octanol / water two-phase system and UV / VI S spectroscopy at 25 ° C. and pH 7.
  • TPSA topological polar surface area
  • the compounds according to the invention are further characterized by good photostability (low photobleaching) and by a short-lived singlet excitation against long-lasting triplet excitation.
  • the compounds of the invention have one or more of the following physicochemical properties. Particular preference is given to compounds which have at least three of the following properties a) -f):
  • TPSA topological polar surface area
  • TPSA topological polar surface area
  • TPSA topological polar surface area
  • the compounds according to the invention have at least three of the following properties a) -f), where at least one of the properties a) and d) is selected:
  • TPSA topological polar surface area
  • the compounds according to the invention have at least three of the following properties a) -i):
  • TPSA topological polar surface area
  • the compounds disclosed herein are particularly advantageous for the early diagnosis of new rodegenerative diseases from the group of tauopathies.
  • the group of tauopathies includes newly rodegenerative diseases, the common feature of which is the accumulation of the tau protein, a small molecule phosphoprotein that attaches to and supports the assembly of supporting cytoskeletal proteins (microtubules) in the brain.
  • the compounds referred to herein are used for the early diagnosis of tauopathies, e.g. Alzheimer's disease, corticobasal degeneration, agryophilic grain disease, Pick's disease, FTDP-17 (frontotemporal dementia and parkinsonism of chromosome 17) or progressive supranuclear palsy.
  • tauopathies e.g. Alzheimer's disease, corticobasal degeneration, agryophilic grain disease, Pick's disease, FTDP-17 (frontotemporal dementia and parkinsonism of chromosome 17) or progressive supranuclear palsy.
  • the compounds according to the invention are furthermore advantageous for the early diagnosis of neurodegenerative diseases from the group of synucleinopathies.
  • the group of synucleinopathies includes newly rodegenerative diseases whose common feature is the accumulation of the a-synuclein protein in the brain, e.g. Parkinson's disease.
  • the ⁇ -synuclein protein is a protein of 140 amino acids that normally occurs only in the presynaptic processes of neurons.
  • a detectable optical response is characterized in that a change or appearance of an optical signal can be observed or measured by instruments.
  • the optical response is a change in fluorescence, such as a change in intensity, excitation or emission wavelength, fluorescence lifetime, or fluorescence polarization.
  • the fluorescent probes are administered parenterally.
  • the compounds are administered enterally.
  • the compounds are ora! administered.
  • the compositions containing the compounds of this invention typically contain an effective concentration of the compounds in an aqueous solution or suspension which may further contain buffers, surfactants, thixotropic agents, cosolvents, flavoring agents or the like.
  • the compounds herein are preferably capable of crossing the blood-brain barrier.
  • the compounds used according to the invention can overcome the blood-retinal barrier.
  • the disease-causing protein deposits are also in the retina.
  • the compounds disclosed in the present application are detected after attachment to an A ⁇ protein, ⁇ -synuclein and / or tau-PHF aggregates in the patient's retina.
  • the detection takes place by means of adaptation of the optical fiber optics or the fluorescence microscopy.
  • Detection at the retina is done in one embodiment using adapted retinal scanners.
  • the confocal retinal laser scanner from Heidelberger Engineering can be used (Heidelberg Retina Angiograph 2, HRA2).
  • HRA2 Heidelberg Retina Angiograph 2, HRA2.
  • the detection can also take place via a fundus camera and / or via a laser scanner in combination with fluorescence ⁇ eg ICG) and autofluorescence techniques (eg lipofuscin).
  • fluorescence lifetime microscopy (FLIM) and spectral fluorescence distribution can be used to highly sensitively determine the binding of the probe of the present invention to the target
  • FLIM fluorescence lifetime microscopy
  • spectral fluorescence distribution can be used to highly sensitively determine the binding of the probe of the present invention to the target
  • the tissue-sparing excitation of dyes via multiphoton microscopy further provides a high-penetration method
  • Light sources are both laser and filtered light sources.
  • the detection takes place by means of suitable filter systems or detectors which are known in the prior art. Excitation in the wavelength range of 380-900 nm and emission at 400-1000 nm are preferred. The excitation between 450-500 nm and the emission at 600-650 nm or 600-700 nm is particularly preferred.
  • Alzheimer's dementia is diagnosed due to the assured absence of tau aggregates in the intestinal epithelium.
  • the tau aggregation in the intestinal epithelium correlates inversely with the diagnosis of Alzheimer's dementia: the lack of detection of tau aggregates with the disclosed compounds is a sure sign of Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention are the following compounds:
  • Example 2 BSc4097: 4,4 ⁇ , 1 ⁇ ) -2,2 ⁇ 2- ( ⁇ ⁇ ) ⁇ -4,6- ⁇ ) 0 ⁇ 3 ( ⁇ -2,1-diyl) bis (N, N-dimethylaniline) Synthesis: 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (100 mg, 0.64 mmol), 4- (dimethylamino) benzaldehyde (193.5 mg, 1.29 mmol) and Aliquat 336 (25 mg, 0.06 mmol) are dissolved in 5M NaOH solution (10 ml). The solution is heated for 1 h at 1 10 ° C to boiling, then stirred for 3 h at T.
  • BSc4328 4,6-bis ((E) -2- (naphthalen-1-yl) vinyl) pyrimidine
  • BSC4352 4.4, - (1E i 1 'E) -2,2, - (pyrazine-2,5-diyl) bis (ethene-diyl 2 t 1) to (W, W dimethylaniline)
  • BSc4354 2,5-bis (4-ethoxystyryl) pyrazine
  • Nicotinaldehyde (107 mg, 1 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) and NaOH (3 g, 75 mmol) are added to the reaction solution and heated at reflux for 3 hours. The cooled reaction solution is washed twice with water, dried over Na 2 SO 4 and the solvent removed in vacuo. After purification by column chromatography (1: 1 EtOAc / hexane, silica gel) 257 mg, (77.9%) of BSc4337 are obtained.
  • BSc4007 W- (4- (7- (Diethylamirol) -2-oxo-2H-chromen-3-yl) thiazol-2-yl) nicotinohydrazide
  • 6-Substituted 1-methyl-2-PEG-benzo [d] thiazole-3-ium 6-substituted 2-methylbenzo [d] thiazole (5 mmol) is dissolved in a 10 ml flask with 2-ethoxyethyl-4-toluenesulfonates ( 6 mmol). The reaction mixture is heated under argon atmosphere to 120 ° C and stirred for 12 hours, whereby the reaction mixture turns violet. Allow to cool to room temperature. The resulting precipitate is recrystallized from ethyl acetate to give 6-substituted 1-methyl-2-PEG-benzo [d] thiazole-3-ium colorless solid.
  • 6-Substituted 1-methyl-2-PEG-benzo [d] oxazol-3-ium 6-substituted 2-methylbenzo [d] oxazole (5 mmol) is dissolved in a 10 ml flask with 2-ethoxyethyl-4-toluenesulfonates ( 6 mmol). The reaction mixture is heated under argon atmosphere to 120 ° C and stirred for 12 hours, whereby the reaction mixture turns violet. Allow to cool to room temperature. The resulting precipitate is recrystallized from ethyl acetate to give 6-substituted 1-methyl-2-PEG-benzo [d] oxazol-3-ium colorless solid.
  • Betspiel 21 Staining protocol for the compounds of the invention
  • the tissue samples were fixed in 10% buffered Formaiin solution and embedded in paraffin. 4 ⁇ thick sections were made on the microtome and mounted on slides in a water bath. The deparaffination took place via the following steps:
  • the dyes according to the invention were dripped onto the tissue section from 0.01-1% ethanolic or methanolic solution (50-200 ⁇ l) and incubated in a moist, EtOH / MeOH saturated and light-protected chamber for 10 minutes.
  • a moist, EtOH / MeOH saturated and light-protected chamber for 10 minutes.
  • up to 10% DMSO was added and optionally filtered through a syringe filter (0.45pm pore size).
  • the samples were stained with the dyes of the present invention as described in Example 21 and then examined with a Zeiss Axioskop, ABO 100Hg Fluore, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX.
  • a FITC filter or a DAPI filter was used. The results can be seen in FIGS. 1 to 21 and show the binding and visualization of the dyes according to the invention.
  • Radioligand Competition Assay The affinity of the compounds of the invention was checked by a radioligand competition assay. For this, A ⁇ - (1-42) -peptide was incubated in a concentration of 10 mg / ml in PBS with 0.1% BSA together with [125 IJIMPY 0.1 nM and different ligand concentrations for 3 h at 20 ° C and then through a Whatman GF / B Filter filtered.
  • FIG. 1 staining with BSc4258 human brain tissue, patient AD +; amyloid
  • Plaque Plaque
  • FITC filter Zeiss Axioskop
  • ABO 100Hg fluorescent lamp camera: Leica DFC300FX
  • Figure 2 staining with BSc4090 ammone horn, male 89J, AD +, A ⁇ plaque, FITC filter, Zeiss Axioscope, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX
  • Figure 3 staining with BSc4090 ammone horn, male 89J, AD +, A ⁇ plaque, DAPI Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX
  • Figure 4 Staining with BSc4097 Ammonium horn, male 89J, AD +, A ⁇ plaque, DAPI filter, Zeiss Axioscope, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica
  • Figure 5 Staining with BSc4097 Ammonium horn, male 89J, AD +, A ⁇ plaque
  • Figure 6 Staining with BSc4327 Ammonium horn, male 82J, AD +, A ⁇ in one
  • Figure 8 Staining with BSc4352 Ammonshorn, male 82J, AD +, A ⁇ plaque, DAPI filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX
  • Figure 9 Staining with BSc4352 Ammonium horn, male 82J, AD +, A ⁇ plaque, DAPI Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX
  • Figure 10 Staining with BSc4353 Ammonium horn, male 82J, AD +, Aß in one
  • Angiopathy FITC filter, Zeiss Axioscope, ABO 100Hg fluorescent lamp,
  • Figure 1 Staining with BSc4353 Ammonium horn, male 89J, AD +, A ⁇ plaque, FITC filter, Zeiss Axioscope, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX
  • Figure 12 Staining with BSc4354 Ammonium horn, male 82J, AD +, A ⁇ in one
  • Angiopathy FITC filter, Zeiss Axioscope, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX
  • Figure 13 Staining with BSc4354 Ammonshorn, male 89J, AD +, A ⁇ plaque, FITC filter, Zeiss Axioscope, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX
  • Figure 14 staining with BSc4342 ammone horn, male 89J, AD +, A ⁇ plaque, DAPI Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX
  • Figure 5 Staining with BSc4342 Ammonshorn, male 89J, AD +, A ⁇ plaque, DAPI filter, Zeiss Axioscope, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX
  • Figure 16 Staining with BSc4337 Ammonshorn, male 89J, AD +, A ⁇ plaque, DAPI filter, Zeiss Axioscope, ABO 100Hg fluorescence ampe, camera: Leica DFC300FX
  • Figure 17 Staining with BSc4337 Ammonshorn, male 89J, AD +, A ⁇ plaque, DAPI filter, Zeiss Axioscope, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX
  • FIG. 18 staining with BSc4007 ammone horn, male 89J, AD, tau fibril,
  • FIG. 19 staining with BSc4138 ammone horn, male 89J, AD, tau fibril,
  • Figure 20 Staining with BSc4138 Ammonium horn, male 89J, AD, A ⁇ plaque, DAPI filter; Zeiss Axioskop, ABO 100Hg fluorescent lamp, camera: Leica DFC300FX)

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit hoher Affinität für das Aβ-Protein, α-Synuclein oder für Tau-PHF-Aggregate, welche als vorzugsweise fluoreszente Sonden für die in vivo Diagnostik von neu rodegenerativen Erkrankungen geeignet sind, wie z.B. Alzheimer Demenz und Morbus Pakinson. Die Verbindungen zeichnen sich durch geeignete physikochemische Eigenschaften (Anregungswellenlänge, Emissionswellenlänge, Stokes-Shift, Extinktion) sowie hoher Affinität und Selektivität zu den Zielproteinen aus.

Description

Verbindungen für die Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen
an der Retina
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung beschreibt Verbindungen mit Affinität für das Aß-Protein, für α-Synuclein und/oder für Tau-PHF-Aggregate, welche als vorzugsweise fluoreszente Sonden für die in vivo Diagnostik von neurodegenerativen Erkrankungen geeignet sind, wie z.B. Alzheimer Demenz und Morbus Parkinson. Die Verbindungen zeichnen sich durch geeignete physikochemische Eigenschaften (wie Anregungswellenlänge, Emissionswellenlänge, Stokes-Shift, Extinktion) sowie hohe Affinität und Selektivität zu den Zieiproteinen aus. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher Verbindungen zu Diagnosezwecken sowie ein Verfahren zur Diagnose neurodegenerativer Erkrankungen.
Die frühzeitige Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Morbus Parkinson bringt für die Patienten erhebliche Vorteile in der Therapie. Allerdings ist die sichere Diagnose des Morbus Alzheimer, insbesondere die der frühen Krankheitsstadien, zum gegenwärtigen Zeitpunkt nur durch postmortale mikroskopische Untersuchung sicher möglich.
Die aktuellen Methoden am lebenden Alzheimer-Patienten sind heterogen und stützen sich auf Fremdanamnese, bildgebende Verfahren, kognitive Tests und Ausschluss anderer neurodegenerativer Erkrankungen. Die Diagnose am lebenden Patienten, vor allem im frühen Stadium der Erkrankung, ist oft nicht klar von anderen Demenzen abzugrenzen. Wenn erste Symptome im Kurzzeitgedächtnis auftreten, sind meist bereits erhebliche pathologische Veränderungen im Gehirn erfolgt. Zum Teil können diese Veränderungen mit so genannten nicht invasiven Untersuchungsmethoden erkannt werden, wie z.B. Computertomografie (CT), Magnetresonanztomografie (MRT) und Positronenemissionstomografie (PET).
WO2009155017 offenbart radiopharmazeutische Zusammensetzungen, die eine hohe Affinität für Amyloid-Plaques besitzen und über Positronenemissionstomografie nachgewiesen werden.
WO2007136996 beschreibt cyanine Farbstoffe, die zur Markierung von Biomolekülen genutzt werden, z.B. für die in vivo Diagnose von Krebs. US20020133019 offenbart Thioflavin-Derivate für die ante mortem in vivo Diagnose unter anderem von Alzheimer. Markierte Thioflavine binden dabei an Amyloid- Plaques und werden über Gamma-Imaging, MRT oder NMR-Spektroskopie detektiert.
Keine dieser Methoden und Farbstoffe ist in der Lage, frühe Stadien der Krankheiten zu erkennen und benötigt im Falle der Positronenemissionstomografie eine sehr teure und nicht weit verbreitete Infrastruktur.
Die Entnahme von Rückenmarksflüssigkeit (Liquor cerebrospinalis) zum Nachweis erhöhter Aß-Werte erfordert eine Rückenmarkspunktion. Es stellt damit eine invasive Untersuchungsmethode dar, ist mit einer nicht zu vernachlässigenden Komplikationsrate verbunden und somit insbesondere nicht für Vorsorgeuntersuchungen geeignet.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, geeignete diagnostische Sonden für den Nachweis von neu rodegenerativen Erkrankungen bereitzustellen, die über ein optisches Detektionsverfahren nachgewiesen werden können.
Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe durch die Verwendung von bestimmten Verbindungen zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung weisen diese Verbindungen mindestens drei der folgenden Eigenschaften a) - f) auf:
a) eine > 10fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aß-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-
Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
b) einen Stokes-Shift von > 20 nm,
c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L-mor1 -cm~1 ,
d) EC50 < 300 nM
e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 A2.
Bevorzugt sind Verbindungen, auch Sonden genannt, deren Konformation im angeregten Zustand durch Bindung an das Zielprotein stabilisiert wird. Diese Stabilisierung kann durch Wasserstoffbrückenbindung oder van der Waals- Interaktionen der Aryleinheiten mit dem Zielprotein erfolgen. Dies führt bei bevorzugten Sonden zu einer Stabilisierung des nicht-planaren, angeregten Zustandes. Eine derartige Verdrillung kann durch 1 ,3-Allylspannung oder durch 1 ,4- Butadienspannung alkylierter Vinylaromaten induziert werden. Somit sind Verbindungen oder Sonden mit einer Styryleinheit, d.h. einer Vinylgruppe an einem Benzenring oder allgemein einer C=C-Doppelbindung oder C=0-Doppe!bindung oder C=N-Doppelbindung oder N=N-Doppelbindung an einem Aromaten oder Heteroaromenten bevorzugt. Bei dem Aromaten oder Heteroaromaten, an den die C=C, C=0, C=N oder N=N-Gruppe gebunden ist, handelt es sich vorzugsweise um Benzene, Naphthalin, Toluene, Xylene, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin oder 1 ,3,5-Triazin. Insbesondere bevorzugte Verbindungen oder Sonden sind aromatische Moleküle, welche ein über mindestens zwei aromatische Ringe oder aromatische Ringsysteme ausgedehntes π-Elektronensystem aufweisen. Somit besitzen bevorzugte Verbindungen oder Sonden ein System aus (4n+2) delokalisierten Elektronen, worin n = 1 , 2, 3, 4 oder 5 ist.
Insbesondere weisen Verbindungen der folgenden Stoffklassen drei und mehr der vorgenannten Eigenschaften auf, so dass die vorliegende Erfindung die Bereitstellung von Arylaminothiazolen, 2H-!ndol-2-yliden-1 -propen-1 -yl- indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1 -propenyl-benzothiazoliumkationen, Benzoxazolyliden-1-propenyl-benzoxazoliumkationen, 4,6-Divinylpyrimidinen, 3,6- Divinylpyridazinen, 2,5-Divinylpyrazinen, [4-(1 ,3-Benzothiazol-2- yl)phenyl]hydrazonen und/oder Diarylharnstoffen betrifft, welche eine Affinität zum Aß-Protein, α-Synuclein und/oder Tau-PHF-Aggregaten besitzen und daher zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen geeignet sind.
Verbindungen der Substanzklasse der Arylaminothiazole umfassen Verbindungen, die vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
worin
X, Y, Z unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und
R , R2, R3, R4 unabhängig voneinander d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C C6-Alkanoyl, C6-Ci6- Aryl, C6-Ci6-Heteroaryl, CrCe-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C 0-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3) -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -N02l -F, -Ci, -Br, -I, 7P(0)(OH)2l -P(0)(OCH3)2, -P(0)(OC2H5)2, -COOH, -COO-d-Ce-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-d-Ce-Alkyl, -0-CO-C2-C6-Alkenyl, -0-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO- NH(CrC6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(d- C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-A]kinyl)2, -NH{C C6-Alkyl), -NH(C2-C6-A!kenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl)T -N(C C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-Ci-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SOz-d-Ce-Alkyl, -S02-C2-C6-Alkenyl, -SOz-C^Ce-Alkinyl, -S03H, -S03-C Ce-Alkyl, -S03-C2-C6-Alkenyl, -S03-C2-C6-Alkinyl, -S02NH2, -0-COO-d-C6- Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-d-C6-Alkyl, -NH-CO-N(d-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
Bevorzugt sind Divinylaromaten, weiter bevorzugt Divinylstickstoffheteroaromaten und insbesondere bevorzugt Divinylpyrimidine, Divinylpyridine, Divinylpyrazine, Divinylpyridazine und Divinyltriazine.
Verbindungen der Substanzklasse der 4,6-Divinylpyrimidine umfassen Verbindungen, die vorzugsweise fol ende allgemeine Struktur aufweisen:
worin
Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R1 , R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C C6-Alkanoyl, C6-Ci6-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, d-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6- Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-Cio-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, - OC2H5,
-OCF3, -OC2F5, -NH2, -N{CH3)2, -N(C2H5)2) -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, _N02, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-d-Ce-Alkyl, -COO-d-Ce-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C C6- Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -0-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C C6- Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkiny!, -CO-NH(Ci-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(Ci-C6-Alkyi)2, -CO- N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NHfd-Ce-Alkyl), -NH(C2-C6- Aikenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(CrC6-Alky])2, -N(C2-C6-Alkenyl)2) -N(C2-C6- Alkinyl)2, -SO-d-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO^d- Ce-Alkyl, -SO^d-Ce-Alkenyl, -SO^d-Ce-Alkinyl, -SO3H, -S03-d-C6-Alkyl, -S03-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -S02NH2l -O-COO-d-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-N(d-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, D taste reo mere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
Verbindungen der Substanzklasse der 2,5-Divinylpyrazine umfassen Verbindungen, die vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
worin
Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioaikyl, Alkoxy, Ci-C6-Alkanoyl, C6-Ci6- Aryl, C6-Ci6-Heteroaryl, CrC6-Haloalkyl, C-2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloa!kinyl, C4-C6-Haloalkeninyl , C3-Ci0-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3l -OC2H5l -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3r -SC2H5, -COCH3, _NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(0)(OC2H5)2, -COOH, -COO-Ci-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-d-Ce- Alkyl, -0-CO-C2-C6-Alkenyl, -0-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-CrC6- Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alktnyl), -CO-N(Ci-C6-Alkyl)2, -CO- N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C C6-Alkyl), -NH(C2-C6- Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(Ci-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6- Alkinyl)2, -SO-CrC6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SOjz-d- Ce-Alkyl, -SO2-C2-C6- Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-CrC6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-N(Ci-C6-Alkyl)2l -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
Verbindungen der Substanzklasse der [4-(1 ,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone umfassen Verbindungen, die vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
worin
Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, Ci-Ce-Alkanoyl, C6-C16- Aryl, C6-C 6-Heteroaryl, C C6-Haloalkyl, C2-C6-Haioalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2> -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2, -P(0)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-d-Ce-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -0-CO-C C6- Alkyl, -0-CO-C2-C6-A!kenyl, -0-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-Ci-C6- Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH{C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C-,-C6-Alkyl)2, -CO- N(C2-C6-Alkenyi)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(Ci-C6-Alkyl), -NH(C2-C6- Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(Ci-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6- Alkinyl)2, -SO-C C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1- Ce-Alkyl, -SO^-d-Ce-Alkenyl, -SO^d-Ce-Alkinyl, -SO3H, -SOs-d-Ce-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -S02NH2, -O-COO-Ci-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2l -NH-CO-NH-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-N{CrC6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
Verbindungen der Substanzklasse der 3,6-Divinylpyridazine umfassen Verbindungen, die vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
worin
Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
0' 
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, Ci-C6-Alkanoyl, C6-Ci6- Aryl, C6-Ci6-Heteroaryl, Ci-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloa!kenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-Cio-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2> -N(CH3)2, -N(C2H5)2) -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, _N02, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2, -P(O)(OCH3)2l -P{O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-d-Ce-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-A!kinyl, -O-CO-d-C6- Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2) -NH-CO-d-Ce- Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(CrC6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(d-C6-Alkyl)2, -CO- N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(d-C-6-Alkyl), -NH(C2-C6- Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C C6-Alkyi)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6- Alkinyl)2l -SO-d-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO^d- Ce-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -S03-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -S02NH2, -O-COO-d-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-N(d-C6-Alkyl)2l -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
Verbindungen der Substanzklasse der Diarylharnstoffe umfassen Verbindungen, d vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
worin
X, X\ Y, Υ', Z, Z' unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und R , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, Ci-Ce-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-Ci6-Heteroaryl, Ci-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6- Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C 0-Ha[ocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3) , -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P{O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-d-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2- Ce-Alkinyl, -O-CO-Ci-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-d-Ce-Alkyl, _NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6- Alkinyl, -CO-NH(C C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(Ci-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N{Ci-Ce-Alkyl)2, -N(C2-C6- Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2- Ce-Alkinyl, -SOz-Ci-Ce-Alkyl, -S02-C2-C6-Alkenyl, -S02-C2-C6-Alkinyl, -S03H, -S03-Ci-C6-Alkyl, -S03-C2-C6-Alkenyl, -S03-C2-C6-Alkinyl, -S02NH2, -O-COO-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-d-Cs-Alkyl, -NH-CO-N(Ci-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
Verbindungen der Substanzklasse der 2H-lndol-2-yliden-1 -propen-1-yl- indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1 -propenyl-benzothiazoliumkationen und Benzoxazolyliden-1 -propenyl-benzoxazoliumkationen umfassen Verbindungen, die vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
worin
R für Wasserstoff, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, Alkoxy steht;
X bedeutet -Cl, -Br, -I, -OTs, -OMs;
Y bedeutet O, S, CR R2;
worin R und R2 unabhängig voneinander für -CH3 oder -C2H5 stehen;
Z bedeutet O oder CH2; und
n steht für 0, 1 , 2 oder 3.
Wie hierin verwendet bedeutet "CrC6-Alkyl": -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CHiCH^-C^Hs, -C(CH3)3, -C5H11 , -CH(CH3)-C3H7, -_CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2,
-C(CH3)2-C2Hs, — CH;2— C(CH3)3, — CH(C2H5)2, — C2H -CH(CH3)2, -CeHi3, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9,
-CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7,
-C{CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, oder -CH(CH3)-C(CH3)3. Bevorzugt sind -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C{CH3)3 und -C5Hn. Insbesondere bevorzugt sind -CH3, -C2H5, -C3H7 und -CH(CH3)2.
Wie hierin verwendet bedeutet "C2-C6-Alkenyl" -CH=CH2l -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H^CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, — CH2— CH— C H— C2H , — C H— CH— C3H7, — CH2— CH=CH— CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3l -CH=CH-CH2-CH=CH2> -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2,
-CH2-CH(CH3)-CH=CH2l -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3> -CH=CH-CH(CH3)2,
-CH=C(CH3)-C2H5l -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C{CH3)2-CH=CH2l -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2,
-CH=C(CH3)-CH=CH2l -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2,
— C3Hs— CH=CH— CH3, — C2H4— CH=CH— C2Hs, — CH2— CH=CH— C3H7,
-CH=CH-C4H9, -C3H^C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2,
-CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3,
-C{CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C{CH3)=CH2, --CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C{CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2,
-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3> -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2,
-C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2,
CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C{CH3)=CH2, -CH=CH-
-CH=CH-CH=C{CH3)2j -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C{CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2 oder -CH=CH-CH==CH-CH=CH2.
Bevorzugt sind -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2l -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3. Insbesondere bevorzugt sind -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 und -CH=CH-CH3.
Wie hierin verwendet bedeutet "C2-C6-Alkinyl" -C^CH, -C C-CH3, 2H5, — C3H6— C=CH, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C C-C2H5, -CsC-C3H7L -CH(CH3)-C=CH, -CH2-CH(CH3)-C=CH, -CH{CH3)-CH2-C=CH, -CH(CH3)-C^C-CH3,
— C4He— C=CH, — C3He— C=C— CH3, — C2H— C=C— C2H5, — CH2— C=C— C3H7, -C=C-C4H9) -C2H4-CH(CH3)-C=CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C=CH,
-CH(CH3)-C2H4-C=CH, -CH2-CH(CH3)-C=C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C=C-CH3,
-CH(CH3)-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH(CH3)2, -C=C-CH(CH3)-C2H5, -C=C-CH2-CH(CH3)2, -C=C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C5C-CH3, -C(CH3)2-C=C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C=CH, -CH2-CH(C2H5)-CsCH, -C(CH3)2-CH2-C=CH1 -CH2-C(CH3)2-C=CH, -CH{CH3)-CH(CH3>-CsCH, -CH(C3H7)-C=CH, -C(CH3){C2H5)-C=CH, -C=C-C=CH, -CH^C^C-CsCH, -C=C-CEC-CH3, -CH(CECH)2, -C2H4-CSC-CECH , -CH2-CSC-CH2-CSCH ,
— C=C— C2H— C=CH, -CH2-C=C-C=C-CH3, -CsC-CH2-CsC-CH3, — C=C— C=C— C2H5, -C=C-CH{CH3)-C=CH, CH(CH3)-C=C-C=CH, -ΟΗ(ΟΞΟΗ)-ΟΗ2-ΟΞΟΗ, — C(C=CH)2— CH3, CH(C=CH)2 oder -CH(CECH)-CSC-CH3.
Bevorzugt sind -C=CH und -C^C
Wie hierin verwendet bedeutet "C4-C6-Alkeninyr -C^C-CH=CH2, -CH=CH- C=C , -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3l - CH=CH-CsC-CH3, -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2- C=CH, -C(CH3)=CH-C^CH, -CH=C(CH3)-C=CH, -C=C-C(CH3)=CH2, oder -CsC-CsC-C^CH.
Wie hierin verwendet bedeutet "Thioalkyl" -S-CrC6-Alkyl, worin CrCe-Alkyl die oben angegebene Bedeutung hat. Bevorzugt sind folgende Reste -S-CH3, -S- C2H5, -S-C3H7, -S-CH(CH3)2, -S-C4H9, -S-CH2-CH(CH3)2, -S-CH(CH3)-C2H5i -S-C(CH3)3 und -S-C5Hn. Insbesondere bevorzugt sind -S-CH3l -S-C2H5, - S-C3H7, -S-CH(CH3)2 und -S-C(CH3)3.
Wie hierin verwendet bedeutet Ci-C6-Haloalkyl eine Ci-C6-Alkyl-Gruppe, welche mindestens ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, lod, enthält. Bevorzugt sind die Gruppen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, - CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CH2Br und -CH2-CH2I.
Dementsprechend bedeutet C2-C6-Haloalkenyl eine C2-C6-Alkenyl-Gruppe, welche mindestens ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, lod, enthält.
C2-C6-Haloalkinyl bedeutet eine C2-C6-Alkinyl-Gruppe, welche mindestens ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, lod, enthält. C4-C6-Haloalkeninyl bedeutet eine C4-C6-Alkeninyl-Gruppe, welche mindestens ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, lod, enthält und C3-Ci0-Halocycloalkyl bedeutet eine C3-Ci0-Cycloalkyl-Gruppe, welche mindestens ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, lod, enthält. Wie hierin verwendet bedeuten "Alkyloxy" oder "Alkoxy" -0-Ci-C6-Alkyl, worin Cr C6-Alkyl die oben angegebene Bedeutung hat. Die folgenden Ci-C6-Alkoxy- Gruppen sind bevorzugt: -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -0-CH(CH3)2, -0-C4H9, -0-CH2-CH{CH3)2, -0-CH(CH3)-C2H5, -0-C(CH3)3 und -0-C5Hn. Insbesondere bevorzugt sind -O-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -0-CH(CH3)2 und - 0-C(CH3)3.
Wie hierin verwendet bedeutet "Ci-Ce-Alkanoyl" oder "Acyl" eine C6-Ci6-Aryl- oder d-Ce-Alkyl-Gruppe, welche über eine Carbonylfunktion (-C(=0)-) angebunden ist, wie im Folgenden wiedergegeben: -CO-C-i-Ce-Alkyl, worin Ci-Ce-Aikyl die oben angegebene Bedeutung hat oder -CO-C6-C16-Aryl und "Aryl" für Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Heteroaryl oder substituiertes Herteroaryl steht. Bevorzugt sind -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-C3H7, -CO-CH{CH3)2, -CO-C4H9, -CO-CH2-CH(CH3)2, -CO-CH(CH3)-C2H5, -CO- C(CH3)3 und -CO-C5Hn. Insbesondere bevorzugt sind -CO-CH3, -CO-C2H5l - CO-C3H7, -CO-CH(CH3)2 und -CO-C(CH3)3.
Bevorzugte Substituenten sind folgende:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -0-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3) -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -N02, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2, -P(0)(OCH3)2, -P(0)(OC2H5)2, -P(0)<OCH(CH3)2)2,
-C(OH)[P(0)(OH)2]2f -Si(CH3)2(C{CH3)3), -Si(C2H5)3, -Si(CH3)3, -N3l -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2) -COC(CH3)3l -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7l -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2> -CON(cyclo-C3H5)2,
-CON[CH{CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5,
-NHCOC3H7, -NHCO-cyclo-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-0-cyclo-C3H5l -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC{CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5> -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH{CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -S02CH3, -S02C2H5, -S02C3H7, -SOs-cyclo-CsHs, -S02CH(CH3)2, -S02C(CH3)3, -S03H, -S03CH3, -S03C2H5, -S03C3H7> -S03-cyclo-C3H5, -S03CH(CH3)2, -S03C(CH3)3, -S02NH2, -OCF3, -OC2F5, -0-COOCH3, -0-COOC2H5l -0-COOC3H7l -0-COO-cyclo-C3H5, -0-COOCH(CH3)2, -0-COOC(CH3)3l -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3,
-NH-CO-NHC2H5l -NH-CO-NHC3H7j -NH-CO-NH-cyclo-C3H5) -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2]. -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3,
NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)- N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -NH-C(=NH)- N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -0-CO-NH2, -0-CO-NHCH3, -O- CO-NHC2H5, -0-CO-NHC3H7, -0-CO-NH-cyclo-C3H5, -0-CO-NH[CH(CH3)2], -0-CO-NH[C(CH3)3], -0-CO-N(CH3)2, -0-CO-N(C2H5)2,
-0-CO-N{C3H7)2j -0-CO-N(cyclo-C3H5)2, -0-CO-N[CH(CH3)2]2,
-0-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -0-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -0-CO-0-cyclo-C3H5, -0-CO-OCH(CH3)2, -0-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C4H7, cyclo-CsHg, cyclo-C6Hn, cyclo-C7H13, cyclo-CeH15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, ~C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5Hn, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15l -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2> -C2H4-CH(CH3)- C2H5> -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CHH^CHa^CsHs, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3) -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2l -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2) -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2l
-CH(CH3)-CH=CHr -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2> -CH=CH-CH=CH-CH3,
-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2,
-CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3)
-C(CH3)=CH-C2H5l -C{CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2,
-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3,
-C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9,
-C3H6-C{CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2,
CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2,
-CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2)
-CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2) -C(CH3)2-CH=CH-CH3f -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5>- C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-
-C(C4H9)=CH2l -C(C3H7)=CH-CH3( -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2,
-C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4- CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH- CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2l -CH2-C{CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2- C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2l -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2,
C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2) -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-
C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH- CH=CH-CH=CH2, -C=CH, -C=C-CH3, -CH2-CsCH, -C2H4-C^CH, -CH2- C=C-CH3, -C=C-C2H5, -C3H6-CECH, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C^C-C2H5, -CH(CH3)-CH2-C C H , -CH(CH3)-CsC-CH3, -C4H8-CsCH, -C3H6-C=C-CH3l -C2H4-CEC-C2H5, — CH2 — C=C— C3H7, — C=C— C4Hg, — C2H4— CH(CH3)— C=CH,
-CH(CH3)-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH(CH3)2, -C C-CH (CH3)-C2H5, -CsC-CH2-CH(CH3)2, -CsC-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C=C- CH3, _C(CH3)2-CsC-CH3, -CH(C2H5)-CH2-CsCH, -CH2-CH(C2H5)-CEC H , -C(CH3)2-CH2-CECH , -CH2-C(CH3)2-CECH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C C H , H , -ΟΗ^ΟΞΟ-ΟΞΟΗ, -C C-C^C-CH3, -CH(CSCH)2[ -C2H4-C=C-C=CH, -CH2-C=C-CH2-C=CH, -C C-C2H4-C^CH , -CH2-CsC-C=C-CH3,
-C=C-CH2-C=C-CH3, -CSC-CSC-C2H5J -CEC-CH(CH3)-CSCH,
-CH(CH3)-C=C-C=CH, -CH(CECH)-CH2-CSCH , -C(CECH)2-CH3, -CH2-CH(C=CH)2, -CH(C^CH)-C C-CH3.
Besonders bevorzugt sind Substituenten aus der Gruppe der Phenole, Methylanilin, Dimethylanilin, Methyl-2-aminopyridin, Dimethyl-2-aminopyridin. Alle erfindungsgemäß eingesetzten und verwendbaren Verbindungen der Gruppe der Arylaminothiazole, 2H-lndol-2-yliden-1-propen-1 -yl-indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1-propenyl-benzothiazoliumkationen, Benzoxazolyliden-1- propenyl-benzoxazoliumkationen, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5- Divinylpyrazine, [4-(1 ,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und/oder der Diarylharnstoffe verfügen vorzugsweise über mindestens zwei und weiter bevorzugt über drei aromatische Ringe, welche direkt oder über eine Vinylbrücke oder über eine Harnstoff brücke miteinander verbunden sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit drei aromatischen Ringen, welche über Vinylbrücken miteinander verbunden sind, wodurch sich ausgedehnte π-Elektronensysteme ergeben. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der vorgenannten Klassen mit delokalisierten Elektronen über mindestens 15 beteiligte Atome. Weiter bevorzugt sind Verbindungen mit π-Elektronensystemen, welche sich über mindestens 20 Atome erstrecken und insbesondere bevorzugt sind delokalisierte Elektronensysteme, welche sich über 22 oder mehr Atome erstrecken.
Bei den 4,6-Divinylpyrimidinen, 3,6-Divinylpyridazinen und den 2,5-Divinylpyrazinen sind 22 Atome am π-Elektronensystem beteiligt, wenn Ar für einen 6-Ring steht, und das π-Elektronensystem erstreckt sich über 20 Atome, wenn Ar ein 5-Ring ist. Die oben genannten Verbindungen können als fluoreszente Sonden zur Diagnostik von neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt werden. Hierbei sind alle Arten von Erkrankungen eingeschlossen, die zu einem fortschreitenden Verlust von Nervenzellen führen. Die Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen basiert sowohl auf der klinischen Präsentation mit topographisch typischer Verteilung und involviertem Zelltyp des degenerativen Prozesses als auch auf der Ablagerung von strukturell veränderten Proteinen wie Prion-Protein, Tau, Beta-Amyloid, Alpha- Synuclein, TDP-43 und/oder Huntington. Die Fluoreszenz der erfindungsgemäßen Substanzen wird bei Bindung an die Zielproteine entweder verstärkt oder signifikant verschoben. Dadurch ist erst das notwendige Signal-Rausch-Verhältnis möglich. Der Begriff„Diagnostik oder Diagnose" umfasst dabei die Bereiche in vivo, in vitro, ex vivo Diagnostik. Generell dient die Diagnostik oder Diagnose ausschließlich oder hauptsächlich dazu, Informationen zu liefern. Diese Informationen geben Aufschluss über:
physiologische oder pathologische Zustände oder
angeborene Anomalien oder
dienen zur Prüfung auf Unbedenklichkeit und/oder Verträglichkeit bei potentiellen Empfängern und/oder
· zur Überwachung therapeutischer Maßnahmen.
Bei der in vitro bzw. ex vivo Diagnostik werden vom menschlichen Körper stammende Proben verwendet, wie z.B. Blut, Serum, Plasma, Seminalflüssigkeit, Spinalflüssigkeit, peritoneale Flüssigkeit, Speichel, Sputum, Tränenflüssigkeit, Urin, Biopsiematerial oder Gewebespenden. Das Gewinnen einer solchen Probe kann, muss aber nicht, Teil des diagnostischen Verfahrens sein. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das Gewinnen der zur Diagnose vorgesehenen Probe kein Schritt des erfindungsgemäßen Diagnoseverfahrens. Bei der in vivo Diagnostik werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Bindung an das Aß-Protein, α-Synuclein und/oder Tau-PHF-Aggregate in der Retina nachgewiesen.
Die erfindungsgemäßen Arylaminothiazole, 2H-lndol-2-yliden-1-propen-1 -yl- indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1-propenyl-benzothiazoliumkationen, Benzoxazolyliden-1-propenyl-benzoxazoliumkationen, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6- Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1 ,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und/oder Diarylharnstoffe werden besonders bevorzugt zur Diagnose von neu rodegenerativen Erkrankungen eingesetzt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Arylaminothiazole, 2H- lndol-2-yliden-1-propen-1 -yl-indo!iumkationen, Benzothiazolyliden-1-propenyl- benzothiazoliumkationen, Benzoxazolyliden-1 -propenyl-benzoxazoliumkationen, 4,6- Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1 ,3-Benzothiazol-2- yl)phenyl]hydrazone oder Diarylharnstoffe in der Retina nachgewiesen.
Die Erfindung umfasst insbesondere ein Verfahren zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen umfassend, a) Verabreichen wenigstens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Arylaminothiazole, 2H-lndol-2-yliden-1 -propen-1 -yl-indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1 -propenyl-benzothiazoliumkationen,
Benzoxazolyiiden-1-propenyl-benzoxazoliumkationen, 4,6- Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1 ,3- Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und Diarylharnstoffe; und
b) Diagnostizieren der (vermuteten) neurodegenerativen Erkrankung in der Retina. Die Erfindung umfasst weiterhin ein Verfahren zur in vivo Detektion von Aß-Protein, α-Synuclein und/oder Tau-PH F-Aggregaten umfassend,
a) Verabreichen wenigstens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Arylaminothiazole, 2H-lndol-2-yliden-1 -propen-1 -yl-indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1 -propenyl-benzothiazoliumkationen,
Benzoxazolyliden-1-propenyl-benzoxazoliumkationen, 4,6-
Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1 ,3- Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und Diarylharnstoffe; und
b) Detektieren der (gebundenen) Aß-Proteine, α-Synucleine oder Tau-PHF- Aggregate in der Retina.
Die hierin genannten Verbindungen wirken vorzugsweise als fluoreszente Sonden. Sie besitzen eine (vorzugsweise hohe) Affinität für das Aß-Protein, a-Synuclein und/oder für Tau-PHF-Aggregate und binden - vorzugsweise spezifisch - an diese. Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an eines oder mehrere der oben genannten Zielproteine ist optisch detektierbar. Die Extinktionszunahme bei Bindung an das Zielprotein ist bevorzugt gekennzeichnet durch eine >10x Zunahme der Verbesserung des Signai-Rausch-Verhältnisses gegenüber der freien Verbindung und kann experimentell z.B. durch die Verringerung des Hintergrundrauschens bestimmt werden. Bevorzugt sind Verbindungen, die einen Extinktionskoeffizienten von ε >10.000 L mor crrf 1 aufweisen. Die Bestimmung des Extinktionskoeffizienten bz.w der Extinktion erfolgt in bestimmten Ausführungsformen bei 25°C, pH 7, dem jeweiligen Absorptionsmaximum der Verbindung mit DMSO als Lösungsmittel.
Der Unterschied zwischen Exzitationsmaximum und Emissionsmaximum wird als Stokes-Shift bezeichnet und dieser Wert bestimmt im Wesentlichen, wie gut eine Verbindung für Fluoreszenz-Untersuchungen geeignet ist. Umso größer der Stokes- Shift, desto leichter können Unterschiede zwischen Emission und Exzitation detektiert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugterweise durch einen Stokes-Shift >20 nm charakterisiert. Besonders bevorzugt sind weiterhin Verbindungen, die eine Halbwertszeit in vivo von >60 min besitzen. Hierzu werden in bestimmten Ausführungsformen Verweildauer und Ausscheidungsrate entsprechend markierter Sonden (z.B. 3H, C, 8F) bestimmt.
Die Affinität der fluoreszenten Sonden wird im Regelfall durch die Verdrängung von fluoreszenten oder radioaktiven Referenzliganden indirekt bestimmt. In einer Ausführungsform ist die Affinität der erfindungsgemäßen Liganden durch eine Verdrängung von Thioflavin S, Thioflavin T oder 11 C-PIB mit einem EC50 < 300nM charakterisiert. Diese kann z.B. gemessen werden, wie in Lockhart et al., March 4, 2005, The Journal of Biological Chemistry, 280, 7677-7684 unter Material & Methoden beschrieben worden ist, im Speziellen die beiden Absätze„Radioligand Competition Assay" und„Fluorescence Competition Assay".
Bevorzugt sind Verbindungen, die eine erhöhte potentielle Hirngängigkeit bei reduzierter Bindung an weiße Himmasse aufweisen sowie eine reduzierte Plasmaprotein-Bindung besitzen. Das Diffusionsvermögen einer Verbindung durch die Endothelien der Blut-Hirn- Schranke wird maßgeblich durch seine Fettlöslichkeit (Lipophilie) und Größe bestimmt. In einer bevorzugten Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Molmasse <500 g/mol. Der log P-Wert und der log D-Wert sind Modellmaße für das Verhältnis zwischen Lipophilie (Fettlöslichkeit) und Hydrophilie (Wasserlöslichkeit) einer Substanz. Die Erwartung ist, mit Hilfe des Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten die Verteilungskoeffizienten dieses Stoffes in anderen Systemen mit einer wässrigen und einer lipophilen Phase abschätzen zu können. Der log P-Wert ist größer als eins, wenn eine Substanz besser in fettähnlichen Lösungsmitteln wie /7-Oktanol löslich ist, kleiner als eins wenn sie besser in Wasser löslich ist. Entsprechend ist log P-Wert positiv für lipophile und negativ für hydrophile Substanzen. Bevorzugt sind Verbindungen, die einen log P-Wert von 1 bis 2,8 haben. In weiteren Ausführungsformen sind Verbindungen mit einem log D-Wert < 5 bevorzugt. Die Messung des log P-Werts oder des log D-Werts erfolgt über ein Oktanol/Wasser- Zwei-Phasensystem und UV/VI S-Spektroskopie bei 25°C und pH 7. Da nicht für alle Chemikalien der log P-Wert und/oder der log D-Wert gemessen werden kann, gibt es auch andere Modelle für die Vorhersage, z.B. durch Quantitative Struktur-Aktivitäts- Beziehungen (QSAR) oder durch Linear Free Energy Relationships (LFER). Die potentielle Hirngängigkeit der Verbindungen kann auch über die topological polar surface area (TPSA oder topologische polare Oberfläche) definiert werden. Diese ist definiert als die Summe der Oberflächenbeiträge der polaren Atome (in der Regel Sauerstoffatome, Stickstoffe und/oder Wasserstoffatome) in einem Molekül. Die Berechnung wurde unter anderem von Ertl, P. et al., Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment based contributions and its application to the prediction of drug transport properties, J. Med. Chem., 2000, 43, 3714-3717 beschrieben. Bevorzugt sind damit insbesondere Verbindungen mit einem TPSA <70 Ä2
Ladungsfreiheit bzw. eine schwache Basizität der Verbindungen fördern die gute Penetration durch die Blut-Hirnschranke Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin durch eine gute Photostabilität (geringe Photobleichung) und durch eine kurzlebige Singulettanregung gegenüber einer langlebigen Triplettanregung charakterisiert.
In weiteren Ausführungsformen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine oder mehrere der folgenden physikochemischen Eigenschaften. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, welche mindestens drei der folgenden Eigenschaften a) - f) aufweisen:
a) eine > 0-fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aß-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF- Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
b) einen Stokes-Shift von > 20 nm,
c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L möll ern"1,
d) EC50 < 300 nM,
e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 Ä2.
Bevorzugt sind weiterhin Ausführungsformen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens drei der folgenden Eigenschaften a) - f) aufweisen, wobei mindestens eine ausgewählt ist von den Eigenschaften e) - f):
a) eine > 10-fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aß-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-
Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
b) einen Stokes-Shift von > 20 nm,
c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L»mor1*cm"1 ,
d) EC50 < 300 nM, e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 A2.
Weiterhin bevorzugt sind Ausführungsformen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens drei der folgenden Eigenschaften a) - g) aufweisen, wobei mindestens eine ausgewählt ist von den Eigenschaften e) - g):
a) eine > 10-fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aß-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF- Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
b) einen Stokes-Shift von > 20nm,
c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 Ι_·ΠΊθΓ ·ατΓ1,
d) EC50 < 300 nM,
e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 A2,
g) einen log D-Wert < 3.
Ebenso bevorzugt sind Ausführungsformen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens drei der folgenden Eigenschaften a) - f) aufweisen, wobei mindestens eine ausgewählt ist von den Eigenschaften a) und d):
a) eine > 10-fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aß-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-
Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
b) einen Stokes-Shift von > 20 nm,
c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 Ι_·ιηοΓ1·ατι" ,
d) EC50 < 300 nM,
e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 A2.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens drei der folgenden Eigenschaften a) - i) auf:
a) eine > 10-fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aß-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF- Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
b) einen Stokes-Shift von > 20 nm,
c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L*morlecm~1 ,
d) EC50 < 300 nM,
e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 A2,
g) eine Molmasse <500 g/mol, h) eine Halbwertszeit in vivo von > 60 min,
i) einen log D-Wert < 3.
Die hierin offenbarten Verbindungen sind besonders vorteilhaft für die frühzeitige Diagnose von neu rodegenerativen Erkrankungen aus der Gruppe der Tauopathien. Die Gruppe der Tauopathien umfasst neu rodegenerative Krankheitsbilder, deren gemeinsames Merkmal die Ansammlung des Tau-Proteins, eines niedermolekularen Phosphoproteins, welches sich in Zellen an stützende Zytoskelett-Proteine (Mikrotubuli) anlagert und deren Zusammenbau reguliert, im Gehirn ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die hierin genannten Verbindungen für die frühzeitige Diagnose von Tauopathien genutzt, wie z.B. Morbus Alzheimer, kortikobasale Degeneration, agryophilic grain disease, Morbus Pick, FTDP-17 (Frontotemporale Demenz und Parkinsonismus des Chromosoms 17) oder progressive supranukleäre Blickparese.
Die Verbindungen sind erfindungsgemäß weiterhin vorteilhaft für die frühzeitige Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen aus der Gruppe der Synucleinopathien. Die Gruppe der Synucleinopathien umfasst neu rodegenerative Krankheitsbilder, deren gemeinsames Merkmal die Ansammlung des a-Synuclein- Proteins im Gehirn ist, wie z.B. Morbus Parkinson. Das α-Synuclein-Protein ist ein Protein von 140 Aminosäuren, das normalerweise nur in den presynaptischen Fortsätzen von Neuronen vorkommt. α-Synuclein ist ein Hauptbestandteil von neuronalen intrazellulären Proteinaggregaten (= Levy-Körperchen), dem charakteristischen neuropathologischen Merkmal der Synucleinopathien.
Diagnostische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der Arylaminothiazole, 2H-lndol-2-yliden-1-propen-1 -yl-indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1 -propenyl-benzothiazoliumkationen, Benzoxazolyliden-1 - propenyl-benzoxazoliumkationen, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5- Divinylpyrazine, [4-(1 ,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und Diarylharnstoffe, werden in einer zum Erreichen einer detekti erbaren optischen Antwort in der bildgebenden Diagnostik effektiven Dosis verabreicht. Eine detektierbare optische Antwort ist dadurch charakterisiert, dass eine Änderung oder das Auftreten eines optischen Signais beobachtet oder durch Instrumente gemessen werden kann. In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der optischen Antwort um eine Änderung der Fluoreszenz, wie z.B. eine Änderung in der Intensität, Exzitations- oder Emissionswellenlänge, Fluoreszenzlebensdauer oder Fluoreszenz-Polarisation. Die Verbindungen aus der Gruppe der Arylaminothiazole, 2H-lndol-2-yliden-1 - propen-1-yl-indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1-propenyl-benzothiazoliumkat- ionen, Benzoxazolyliden-1 -propenyl-benzoxazoliumkationen, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1 ,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]- hydrazone und Diarylharnstoffe können systemisch oder lokal verabreicht werden. In einer Ausführungsform werden die Verbindungen intravenös verabreicht. In einer anderen Ausführungsform werden die fluoreszenten Sonden parenteral verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen enteral verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen ora! verabreicht. Die Zusammensetzungen mit den erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen enthalten typischerweise eine effektive Konzentration der Verbindungen in einer wässrigen Lösung oder Suspension, welche weiterhin Puffer, Tenside, Thixotropiermittel, Cosolventien, Geschmacksmittel oder dergleichen enthalten kann. Die hierin genannten Verbindungen sind vorzugsweise in der Lage, die Blut-Hirn- Schranke zu überwinden. In weiteren Ausführungsformen können die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen die Blut-Retina-Schranke überwinden.
Neben dem Gehirn befinden sich die krankheitsursächlichen Proteinablagerungen auch in der Retina.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die in der vorliegenden Anmeldung offenbarten Verbindungen nach Anlagerung an ein Aß-Protein, α-Synuclein und/oder Tau-PHF-Aggregate in der Retina des Patienten nachgewiesen. Der Nachweis erfolgt mittels Adaption der Lichtfaseroptiken oder der Fluoreszenzmikroskopie.
Die Detektion an der Retina erfolgt in einer Ausführungsform unter Verwendung adaptierter Retinascanner. Hierzu kann z.B. der konfokale Retina-Laserscanner der Firma Heidelberger Engineering benutzt werden (Heidelberg Retina Angiograph 2, HRA2). Die Detektion kann auch über eine Funduskamera und/oder über einen Laserscanner in Kombination mit Fluoreszenz- {z.B. ICG) und Autofluoreszenztechniken (z.B. Lipofuszin) erfolgen. Alternativ kann die Bestimmung der Fluoreszenzlebensdauer („fluorescence lifetime microscopy", FLIM) und der spektralen Fluoreszenzverteilung zur hochsensitiven Bestimmung der Bindung der erfindungsgemäßen Sonde an das Target verwendet werden. Die gewebeschonende Anregung von Farbstoffen über die Multiphotonen-Mikroskopie bietet weiterhin ein Verfahren mit hoher Eindringtiefe. Als Lichtquellen sind sowohl Laser als auch mit Filtern versehene Lichtquellen geeignet. Die Detektion erfolgt mittels geeigneter Filtersysteme oder Detektoren, die im Stand der Technik bekannt sind. Bevorzugt ist eine Exzitation im Wellenlängenbereich von 380-900 nm und eine Emission bei 400-1000 nm. Besonders bevorzugt ist die Exzitation zwischen 450-500 nm und die Emission bei 600-650 nm oder 600-700 nm.
In einer weiteren Ausführungsform wird Alzheimer Demenz aufgrund der gesicherten Abwesenheit von Tau-Aggregaten im Darmepithel diagnostiziert. Die Tau- Aggregation im Darmepithel korreliert invers mit der Diagnose Alzheimer Demenz: Der fehlende Nachweis von Tau-Aggregaten mit den offenbarten Verbindungen ist ein sicheres Zeichen für Alzheimer Demenz.
Bevorzugt ist eine Verwendung der Verbindungen der Arylaminothiazole, 2H-lndol-2- yliden-1-propen-1 -yl-indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1-propenyl- benzothiazoliumkationen, Benzoxazolyliden-1 -propenyl-benzoxazoliumkationen, 4,6- Divinylpyrimidine, 3,6-Dävinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1 ,3-Benzothiazol-2- yl)phenyl]hydrazone und/oder Diaryl harn Stoffe für die Herstellung eines Diagnosemittels zur Diagnose von neu rodegenerativen Erkrankungen.
Über den Nachweis der vorgenannten Aggregate in der Retina ist es erstmals möglich neurodegenerative Erkrankungen nicht-invasiv und ante mortem zu erkennen und damit vorteilhaft einfach und schnell nachzuweisen. Der Einsatz der Verbindungen als fluoreszente Sonden hat den Vorteil, den apparativen Aufwand und damit auch die Kosten erheblich zu senken. In besonders bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um folgende Verbindungen:
4-((1 E)-2-(6-(4-(Dimethylamino)styryl)pyrimidin-4-yl)vinyl)-N,N-dimethylbenzyl- amin
, ^(1 E,1Έ)-2J2^(2-(MethyHhio)pyrimidin 6-diyl) is(ethen-2J1 -diyl)bis{N(N- dimethylanilin)
,6-bis((E)-2-(Naphthalen-1-yl)vinyl)pyrimidin
,5-bis((£)-2-(1 -Methyl-1 H-pyrrol-2-yl)vinyl)py
2,5-bis(4-Methoxystyryl)pyrazin
(Z)-1 -(4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-((9-methyl-9H-carbazol-3- yl)methylen)hydrazin
(Z)-1 -(4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-((pyridin-3-yl)methylen)hydrazin
AT-(4-(7-(Diethylamino)-2-oxo-2H-chromen-3-yl)thiazol-2-yl)nicotinhydrazid
1-{Benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-yl)-3-(3-fluorbenzyl)harnstoff
4,4,-(1 E,1 Έ)-2,2,-(Pyrimidin-4J6-diyJ)bis(1 -methylethen-2,1-diyl)bis(N,N■ dimethylanilin)
^^-( E 'EJ- ^'-iS-Methyl yrimidin^^-diyObisiethen^^-diylJbisfN.N- dimethylanilin)
N^N 4,4'-(1 E,1 ^-2,2 Pyrimidin-4,6-diyl)bis(ethen-2,1 -diyl)bis(N,N,3,5-tetramethyl- anilin)
4,4,-(1 E,1,E)-2,2,-(Pyrimidin-4l6-diyl)bis(2-methylethen-2,1-diyl)bis(N,N- dimethylanilin)
2-[3-(1 ,3-Dihydro-1-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-3,3-dimethyl-2H-indol-
2-yliden)-1 -propen-1-yl]-1-{2-[2-{2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-3,3-dimethyl-3H-indoliumchlorid
2-[3-[1 ,3-Dihydro-1 -(2-methoxyethyl)-3,3-dimethyl-2H-indol-2-yliden]-1 -propen- 1-yl]-1 -(2-methoxyethyl)-3,3-dimethyi 3H-indoliumchlorid
2-[3-(1 ,3-Dihydro-1 ,3,3-trimethyl-2H-indol-2-yliden)-1 -propen-1 -yl]-1 ,3,3- trimethyl-3H-indoliumiodid
2-[3-(1 ,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1 -octyl-2H-indol-2-yliden)-1 -propen-1 -yl]-3,3- dimethyl-1 -octyl-indoliumbromid
2-[3-(1 ,3-Dihydro-3J3-dimethyl-1 -butyl-2H-indol-2-yIiden)-1 -propen-1-yl]-3,3- dimethyl-1 -butyl-indotiumiodid
S-Nitro^-IS-iS-nitro-l ^-dihydro-I ^.S-trimethyl^H-indol^-ylidenJ-l -propen-1 - yl]- 1 ,3,3-trimethyl-3H-indoliumiodid
5-Bromo-2-[3-(5-bromo-1,3-dihydro-1 ,3,3-trimethyl-2H-indol-2-yliden)-1 -propen- 1 -yl]- ,3,3-trimethyl-3H-indoliumiodid
3-Methyi-2-[3-{3-methyl-2(3H)-benzothiazolyliden)-1 -propenyl]- benzothiazoliumiodid Beispiele
Beispiel 1 :
BSc4090: 4-((1 E)-2-{6-{4-(Dimethylamino)styryl)pyrimidin-4-yl)vinyl)-N,N- dimethylbenzenamin
Synthese: 4,6-Dimethylpyrimidin (100 mg, 0,92 mmol), 4-
(Dimethylamino)benzaldehyd (275 mg, 1 ,85 mmol) und Aliquat 336 (13 mg, 0,03 mmol) werden in 5M NaOH-Lösung (10 ml) gelöst Die Lösung wird für 1 h bei 1 10 °C zum Sieden erhitzt, anschlieiiend für 3 h bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Die Lösung wird filtriert und der erhaltene Feststoff aus Methanol (15 ml) umkristallisiert. Es werden 65 mg (20 %) von BSc4090 als gelber Feststoff erhalten.
1 H-NMR (CDCI3, 500 MHz): δ = 8,90 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 7,06 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 2,93 (s, 12H) ppm.
13C-N R (CDCI3, 125 MHz): δ = 163.4, 158.5, 151 .5, 137.6, 129.5, 124.2, 121.2, 115.4, 1 12.4, 40.6 ppm.
MS (El) m/z = 370 (M+), 326, 283
Beispiel 2: BSc4097: 4,4χΐΕ,1Έ)-2,2Μ2-( βΙΙιγΙ^ϊο)ργπιτιϊάϊη-4,6-άϊγΙ)0Ϊ3(βΙΙΐθη-2,1 - diyl)bis(N,N-dimethylanilin) Synthese: 4,6-Dimethylpyrimidin-2-thiol (100 mg, 0,64 mmol), 4-(Dimethylamino)- benzaldehyd (193,5 mg, 1 ,29 mmol) und Aliquat 336 (25 mg, 0,06mmol) werden in 5M NaOH-Lösung (10 ml) gelöst. Die Lösung wird für 1 h bei 1 10 °C zum Sieden erhitzt, anschließend für 3 h bei T gerührt. Die Lösung wird filtriert und der erhaltene Feststoff aus Methanol (15 ml) umkristallisiert. Es werden 175 mg BSc4097 (65 %) als gelber Feststoff erhalten. H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 7,80 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 6,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,77 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 3,01 (s, 12H), 2,67 (s, 3H) ppm.
13C-NMR (CDCI3, 125 MHz): δ = 171 ,2, 163,1 , 151 ,0, 137,1 , 129,1 , 124,0, 121 ,1 , 1 12,1 , 1 10,7, 40,2, 14,2 ppm. MS (El) m/z = 416 (M+), 401 , 369, 326
Beispiel 3:
BSc4327: 4,6-bis((E)-2-(1 -Methyl-1H-pyrrol-2-yl)vinyl)pyrimidin
Synthese: 4,6-Dimethylpyrimidin (150 mg, 1 ,38 mmol), 1 -Methyl-1 H-pyrrol-2- carbaldehyd (302,3 mg, 2,77 mmol) und Aliquat 336 (55 mg, 0,13 mmol) werden in 5M NaOH-Lösung (1 5 ml) gelöst. Die Lösung wird für 1 h bei 1 10 DC zum Sieden erhitzt, anschließend für 3 h bei RT gerührt. Die Lösung wird filtriert und der erhaltene Feststoff säulenchromatographisch aufgereinigt (Axel Semrau FlashMaster Cy/EE gradient). Es werden 162 mg BSc4327(40 %) als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 8,98 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 7,00 (s, 1 H), 6,73 (q, m, 6H), 6,21 (m, 2H), 3,77 (s, 6H) ppm.
C-NMR (CDCI3, 125 MHz): δ = 162,7, 158,5, 130,8, 125,9, 124,4, 121 ,4, 1 16,1 , 110,0, 109,1 , 108,3, 34,3 ppm.
MS (ESI) m/z = 289.2 (M+( )), 275.2, Beispiel 4:
BSc4328: 4,6-bis((E)-2-(naphthalen-1 -yl)vinyl)pyrimidin
Synthese: 4,6-Dimethylpyrimidin (100 mg, 0,92 mmol), 1 -Naphthaldehyd (287,4 mg, 1 ,84 mmol) und Aliquat 336 (37 mg, 0,09 mmol) werden in 5M NaOH-Lösung (15 ml) gelöst. Die Lösung wird für 1 h bei 1 10 °C zum Sieden erhitzt, anschließend für 3 h bei RT gerührt. Die Lösung wird filtriert und der erhaltene Feststoff säulenchromatographisch aufgereinigt (Axel Semrau Flash aster Cy/EE gradient). Es werden 1 10 mg BSc4328 (40 %) als grüngelber Feststoff erhalten. H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 9,12 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,78 (m, 6H), 7,45 (m, 6H), 7,24 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 15,6 Hz, 2H) ppm. 3C-NMR (CDCI3, 125 MHz): δ = 162,8, 158,8, 134,1 , 133,7, 133,2, 131 ,5, 129,7, 128,5, 126,6, 126,1 , 125,5, 124,5 123.7, 1 16,9 ppm.
MS (El) m/z = 383 (Μ+(' ), 275.2,
Beispiel 5:
BSC4352: 4,4,-(1Ei1 'E)-2,2,-(Pyrazin-2,5-diyl)bis(ethen-2t1 -diyl)bis(W,W- dimethylanilin)
Synthese: 2,5-Dimethylpyrazin (0,125 g, 1 ,16 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 4-(Dimethylamino)benzaldehyd (0,345 g, 2,32 mmol) sowie Kalium-f-butanolat (0,26 g, 2,32 mmol) versetzt und für 4 h auf 80 °C erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Dabei kristallisiert ein Feststoff aus. Die Lösung mit dem auskristallisierten Feststoff wird filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0,308 g (Ausbeute: 72 %) des Produktes BSc4352 als roter Feststoff erhalten. H-NM (CDCI3, 500 MHz): δ = 8,49 (s, 2H), 7,62 (d, J = 16 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 4H), 6,96 (d, J = 16 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 4H), 3,02 (s, 12H) ppm.
13C-NMR {CDCI3, 125 MHz): δ = 149,7, 148,0, 141 ,7, 132,8, 127,5, 123,7, 1 18,7, 111 ,2, 39,3 ppm.
Beispiel 6:
BSc4353: 2,5-bis((£)-2-(1 -Methyl-1H-pyrrol-2-yl)vinyl)pyrazin
Synthese: 2,5-Dimethylpyrazin (0,125 g, 1 ,16 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1 -Methyl-1 H-pyrrol-2-carbaldehyd (0,252 g, 2,32 mmol) sowie Kalium-i-butanolat (0,26 g, 2,32 mmol) versetzt und für 4 h auf 80 °C erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Dabei kristallisiert ein Feststoff aus. Die Lösung mit dem auskristallisierten Feststoff wird filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0,215 g (Ausbeute: 64 %) des Produktes BSc4353 als orange-roter Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCI3. 500 MHz): δ = 8,040 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,70 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,19 (m, 2H), 3,76 (s, 6H) ppm.
1JC-NMR (CDCI3, 125 MHz): δ = 147,8, 142,1 , 130,5, 124,1 , 120,6, 1 19,3, 107,9, 107,8, 33,3 ppm. Beispiel 7:
BSc4354: 2,5-bis(4- ethoxystyryl)pyrazin
Synthese: 2,5-Dimethylpyrazin (0,125 g, 1 ,16 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 4-Methoxybenzaldehyd (0,315 g, 2,32 mmol) sowie Kalium-i-butanolat (0,26 g, 2,32 mmol) versetzt und über 4 h auf 80 °C erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Dabei kristallisiert ein Feststoff aus. Die Lösung mit dem auskristallisierten Feststoff wird filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0,370 g (Ausbeute: 93 %) des Produktes BSc4354 als gelber Feststoff erhalten.
1H-NMR (CDCI3, 500 MHz): δ = 8,54 (s, 2H), 7,67 (d, J = 16 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,04 (d, J = 16 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 4H), 3,85 (s, 6H) ppm.
13C-NMR (CDCI3, 125 MHz): δ = 158,3, 146,9, 141 ,0, 131 ,7, 126,7, 120,0, 1 12,3, 53,4 ppm.
Beispiel 8:
BSc4342: (Z)-1 -{4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-((9-methyl-9H-carbazol-3- yl)methylen)hydrazin
Synthese: Zu 4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)anilin (226 mg, 1 mmol) in 6 N HCI(aq) (1 ml) wird bei 0 DC NaN02 (76 mg, 1 ,1 mmol) in Wasser (1 ml) zugegeben und 5 min gerührt. Die erhaltene Lösung wird bei -5 °C langsam zu einer Lösung von SnCI2 (500 mg, 2,6 mmol) in konz. HCI(aq) (0,5ml) gegeben und im Anschluss 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 9-Methyl-9H-carbazol-3-carbaldehyd (226 mg, 1 mmol) in Tetra hydrofu ran (30 ml) und NaOH (3 g, 75 mmol) werden zu der Reaktionslösung gegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser gewaschen über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (1 :1 EtOAc/Hexan, Kieselgel) werden 291 mg (67,4 %) BSc4342 erhalten. H-N R (500 MHz, DMSO): δ= 10,87-10,84 (s, 1 H), 8,44-8,42 (s, 1 H), 8,26-8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,19-8,16 (s, 1 H), 8,08-8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,99-7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98-7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94-7,90 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,67-7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,63-7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,40- 7,36 (td, J = 8,0 Hz, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 7,28-7,23 (m, 3H), 3,92-3,90 (s, 3H) ppm. 13C-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 167,60, 153,77, 148,09, 140,95, 140,82, 140,39, 133,76, 128,66, 126,36, 126,23, 125,91 , 124,47, 123,82, 123,67, 122,51 , 122,10, 121 ,89, 121 ,55, 120,36, 1 19,36, 1 18,69, 1 1 1 ,84, 109,46, 109,30, 29,04 ppm.
MS (El): m/z = 432(M)+.
Beispiel 9:
BSc4337: (Z)-1 -(4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-((pyridin-3- yl)methylen)hydrazin
Synthese: Zu 4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)anilin (226 mg, 1 mmol) in 6N HCI(aq) (1 ml) wird bei 0 °C NaNO2 (76 mg, 1 ,1 mmol) in H2O (1 ml) zugegeben und 5 min gerührt. Die erhaltene Lösung wird bei -5 °C langsam zu einer Lösung von SnCl2 (500 mg, 2,6 mmol) in konz. HCI(aq) (0,5 ml) gegeben und im Anschluss 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nicotinaldehyd (107 mg, 1 mmol) in Tetra hydrofu ran (30 ml) und NaOH (3 g, 75 mmol) werden zu der Reaktionslösung gegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser gewaschen über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (1 :1 EtOAc/Hexan, Kieselgel) werden 257 mg, (77,9 %) BSc4337 erhalten.
1H-N R (500 MHz, DMSO): δ= 1 1 ,07-1 1 ,05 (s, H), 8,86-8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,53-8,50 (dd, J = 5,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,13-8,10 (dt, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,09-8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,00-7,95 (m, 4H), 7,52-7,47 (td, J = 8,0 Hz, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 7,46-7,42 (m, 1 H), 7,41-7,37 (td, J = 8,0Hz, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 7,28-7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ppm. 13C-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 167,40, 153,70, 149,00, 147,58, 147,28, 135,60, 133,84, 132,24, 131 ,13, 128,66, 126,28, 124,62, 123,74, 123,58, 122,00, 121 ,94, 1 12,30 ppm.
MS (El): m/z = 330{M)+.
Beispiel 10:
BSc4007: W-(4-(7-(Diethylamir.o)-2-oxo-2H-chromen-3-yl)thiazol-2- yl)nicotinohydrazid
Synthese: 3-(2-Carbamothioylhydrazinecarbonyl)pyridiniumchlorid (0,116 g, 0,5 mmol) wird in ca. 3 ml EtOH gelöst, mit 3-(2-Bromoacetyl)-7-(diethylamino)-2H- chromen-2-οη (0,169 g, 0,5 mmol) versetzt und unter Rückfluss erhitzt (30 min). Der Ansatz wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein Feststoff (Hydrobromid des Phenylthiazolbenzhydrazides) ausfällt. Die Lösung wird filtriert und der gewonnene Feststoff mit kaltem EtOH gewaschen. Zur Überführung des Rohproduktes in die salzfreie Form wird der Feststoff in EE gelöst/suspendiert und mit ges. NaHCO3-Lsg. (3 x 25 ml) und ges. NaCI-Lsg. (1 x 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0,150 g (Ausbeute: 69 %) des Produktes BSc4007 als gelben Feststoff. 1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ = 11,13 (s, NH), 9,75 (s, NH), 9,12 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,60 (d, J =8,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,50 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,18 (t, J =7,1 Hz, 6H) ppm. 1JC-NMR (CDCI3, 125 MHz): δ = 171,8, 165,5, 159,9, 155,6, 153,1, 150,9, 148,7, 145,4, 139,8, 135,6, 130,2, 128,5, 124,2, 113,7, 109,8, 108,3, 106,8, 96,5, 45,0, 12,7 ppm.
Beispiel 11:
BSc4138 : 1-(Benzo[c][1,2, 5]oxadiazol-5-yl)-3-(3-fluorobenzyl)harnstoff
Synthese: 100 mg (0,529 mmol, 1 Äq.) 2, ,3-Benzoxadiazol-5-carbonsäureazid werden in 3 ml trockenem DMF gelöst. Zu der Lösung werden 80 mg (0,635 mmol, 1,2 Äq.) 4-Fluorobenzylamin gegeben und bei 55 °C für 24 h gerührt. Das Reaktions produkt wird mit Wasser versetzt und gekühlt. Anschließende Filtration und Waschen des Rückstandes mit Wasser ergeben 118 mg (Ausbeute 42%) des Produktes BSc4138 als weißen Feststoff. H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ = 4,54 (d, J = 5,91 Hz, 2H ), 7,11 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,58 ( m, 1H ), 9,45 (t, J = 5,9 Hz, NH ) ppm.
13C-NMR (DMSO, 125 MHz): δ = 42,38, 113,60, 113,94, 115,73, 116,32, 123,23, 130,20, 131,31, 137,64, 141,85, 148,74, 149,00, 162,15, 164,59 ppm.
Beispiel 12: allgemeine Synthese
Schema 1
n = 0 - 3
Reaktion von p-Tolylsulfonsäurechlorid mit Polyethylenglycol Eine Lösung von Polyethylenglycol (10 mmol, 1.0 eq.) in THF (3 mL) wird tropfenweise zu einer Lösung von NaOH (13 mmol, 1 .3 eq.) in 1 mL Wasser bei 0°C gegeben. Anschließend wird p-Toluolsulfonsäurechlorid (1 1 mmol, 1 .1 eq.) der Reaktionsmischung zugegeben. Nach 12 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von 2.5ml Wasser beendet und man extrahiert mit DCM (20 mL). Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2N HCl (15 mL) und gesättigter wässriger NaCI-Lösung (15 mL) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
5-substituiertes-2,3,3-Trimethylindolenin: Eine Mischung von Phenylhydrazin- Hydrochlorid (1 mmol) und 3-Methyl-2-butanon (1 .2 mmol) wird in Eisessig (5 mL) gelöst und für 12 Stunden unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in DCM (30 mL) aufgenommen, mit 10%iger wässriger Na2C03-Lösung gewaschen (2 χ 30 mL) und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (SiO2; Ethylacetat: Cyclohexan = 1 :2) und man erhält das Produkt als gelbe Flüssigkeit.
1-PEG-2,3,3-Trimethyl-5-substituiertes-3H-indoliumiodid: 5-Substitutes-2,3,3- trimethyl-indolenin (5 mmol) und 2-Methoxyethyl 4-Toluolsulfonat (10 mmol) werden in wasserfreiem Acetonitril (10 mL) gelöst. Die Reaktionsmischung wird über 4 Tage zum Rückfluss erhitzt, wobei sich die Reaktionsmischung nach violett verfärbt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und reinigt das Rohprodukt säulenchromatographisch (Si02; CH2CI2: CH3OH = 10:1 ) und erhält das Produkt als violette Flüssigkeit.
Eine Lösung von 1-PEG-2,3,3-Trimethyl-5-substituiertes-3H-indoliumiodid (1 mmol) und Triethylorthoformiat (2 mmol) in 1 mL trockenem Pyridin werden über 16 Stunden unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung säulenchromatographisch gereinigt (Si02; CH2CI2: CH3OH = 10: 1 ) und man erhält das Endprodukt als wachsartigen Feststoff. Sc
n = 0 - 3
5-substituierte 3-Ethyl-2,3-dimethyiindoIenine:
Eine Mischung von Phenylhydrazin-Hydrochlorid (1 mmol) und 3-Methylpentan-2-on (1.2 mmol) wird in Eisessig (5 mL) gelöst und für 12 Stunden unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in DCM (30 mL) aufgenommen, mit 10%iger wässriger Na2C03-Lösung gewaschen (2 χ 30 mL) und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (Si02; Ethylacetat: Cyclohexan = 1 :2).
1-PEG-3-ethyl-2,3-dimethyl-5-substitute-3H-indolium iodide:
5-Substituiertes 3-Ethyl-2,3-dimethylindolenin (5 mmol) und 2-Methoxyethyl-4- toluolsulfonat (10 mmol) werden in wasserfreiem Acetonitril (10 mL) gelöst. Die Reaktionsmischung wird über 4 Tage zum Rückfluss erhitzt, wobei sich die Reaktionsmischung nach violett verfärbt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und reinigt das Rohprodukt säulenchromatographisch (Si02; CH2CI2: CH3OH = 10:1 ) und erhält 1 -PEG-3-ethyl-2,3-dimethyl-5-substituiertes-3H-indoliumiodid. Eine Lösung von 1 -PEG-3-ethyl-2,3-dimethyl-5-substituiertes-3H-indoliumiodid (1 mmol) und Triethylorthoformiat (2 mmol) in 1 ml_ trockenem Pyridin werden über 16 Stunden unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung säulenchromatographisch gereinigt (Si02; CH2CI2: CH3OH = 10:1 ) und man erhält das Endprodukt.
Schema 3:
6-Substituiertes 1 -Methyl-2-PEG-benzo[d]thiazol-3-ium: 6-substituiertes 2- Methylbenzo[d]thiazol (5 mmol) wird in einem 10 ml_ Kolben mit 2- ethoxyethyl-4- toluolsulfonate (6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Argonatmosphäre auf 120°C erhitzt und über 12 Stunden gerührt, wobei sich die Reaktionsmischung nach violett verfärbt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Der sich bildende Niederschlag wird aus Ethylacetat umkristallisiert und man erhält 6-substituiertes 1-Methyl-2-PEG-benzo[d]thiazol-3-ium farblosen Feststoff.
Eine Lösung von 6-substituiertem 1-Methyl-2-PEG-benzo[d]thiazol-3-ium (1 mmol) und Triethylorthoformiat (2 mmol) in 1 mL trockenem Pyridin werden über 16 Stunden unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung säulenchromatographisch gereinigt {Si02; CH2CI2: CH3OH = 10:1 ) und man erhält das Endprodukt.
Schema 4:
6-Substituiertes 1 -Methyl-2-PEG-benzo[d]oxazol-3-ium: 6-substituiertes 2- Methylbenzo[d]oxazol (5 mmol) wird in einem 10 ml_ Kolben mit 2- ethoxyethyl-4- toluolsulfonate (6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Argonatmosphäre auf 120 °C erhitzt und über 12 Stunden gerührt, wobei sich die Reaktionsmischung nach violett verfärbt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Der sich bildende Niederschlag wird aus Ethylacetat umkristallisiert und man erhält 6-substituiertes 1 -Methyl-2-PEG-benzo[d]oxazol-3-ium farblosen Feststoff.
Eine Lösung von 6-substituiertem 1-Methyl-2-PEG-benzo[d]oxazol-3-ium (1 mmol) und Triethylorthoformiat (2 mmol) in 1 ml_ trockenem Pyridin werden über 16 Stunden unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung säulenchromatographisch gereinigt (Si02; CH2CI2: CH3OH = 10:1 ) und man erhält das Endprodukt.
Schema 5:
n = 0 - 3
Die entsprechende Ausgangsverbindung (5mmol) und das Halogenalkan (10 mmol) werden in wasserfreiem Acetonitril (10 mL) gelöst und die Reaktionsmischung wird über 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur kann das Produkt abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen werden. Es wird für den nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
Eine Lösung des entsprechenden Salzes (1 mmol) und Triethylorthoformiat (2 mmol) in 1 mL trockenem Pyridin werden über 16 Stunden unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Si02; ΟΗΞΟΙ2: CH3OH = 10:1 ) und man erhält das Endprodukt als farbigen Feststoff.
Beispiel 13:
2-[3-(1 ,3-Dihydro-1-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-3,3-dimethyl-2H-indol- 2-yliden)-1 -propen-1 -yl]-1 -{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-3,3-dimethyl-3H-indoliumchlorid (BSc 47
1H-NMR (500 MHz, DMSO): 5= 8.41 -8.33 (t, J = 13.0 Hz, 1 H), 7.65-7.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.48-7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44-7.39 (td, J = 8.0 Hz, J = 1.0 Hz, 2H), 7.31-7.26 (td, J = 8.0 Hz, J = 1 .0 Hz, 2H), 6.58-6.52 {d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.38-4.30 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.85-3.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.55-3.50 (m, 4H), 3.44-3.40 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 4H), 3.31 -3.27 (m, 4H), 3.17-3.14 (s, 6H), 1 .72-1.66 (s, 12H) ppm.
13C-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 174.47, 149.74, 142.1 1 , 140.28, 128.34, 125.01 , 122.23, 1 11.91 , 103.06, 71.10, 70.23, 69.67, 69.51 , 67.11 , 57.90, 48.82, 44.12, 27.36 ppm
MS (El): m/z = 622
Beispiel 14:
2-[3-[1 ,3-Dihydro-1 -(2-methoxyethyl)-3,3-dimethyl-2H-indol-2-yliden]-1-propen- 1-yi]-1 -(2-methoxyethyl)-3,3-dimethyl^3H-indoliumchlorid (BSc 4741 )
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 8.43-8.35 (t, J = 13.0 Hz, 1 H), 7.65-7.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.32-7.27 (td, J = 8.0 Hz, J = 1 .5 Hz, 2H), 6.55-6.50 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.37-4.31 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.28-3.24 (s, 6H), 1.72-1 .65 (s, 12H) ppm.
13C-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 174.51 , 149.88, 142.16, 140.29, 128.39, 125.05, 122.26, 1 1 1.84, 102.96, 68.77, 58.59, 48.84, 44.09, 27.40 ppm
MS (ESI): m/z = 445.2
Beispiel 15:
2-[3-(1 ,3-Dihydro-1 ,3,3-trimethyl-2H-indol-2-yliden)-1 -propen-1 -yl]-1 ,3,3- trimethyl-3H-indoliumiodid (BSc 4704)
1H-NMR (500 MHz, DMSO): ö= 8.37-8.30 (t, J = 13.5 Hz, 1 H), 7.64-7.60 (d, J ~ 7.0 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.46-6.41 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.66- 3.62 (s, 6H), 1.72-1.65 (s, 12H) ppm.
13C-NMR (500 MHz, DMSO): 5= 174.44, 149.64, 142.72, 140.59, 128.67, 125.28, 122.48, 1 1 1.52, 102.72, 48.92, 31 .44, 27.36 ppm
MS (ESI): m/z = 357.1
Beispiel 16:
5-Nitro-2-[3-{5-nitro-1 ,3-dihydro-1 ,3,3-trimethyl-2H-indol-2-yliden)-1 -propen-1 - yl]- 1 ,3,3-trimethyl-3H-indoliumiodid (BSc 4705 (JG 268))
1H-NMR (500 MHz, DMSO): 5= 8.61-8.59 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.47-8.40 (t, J = 13.5 Hz, 1 H), 8.40-8.36 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz, 2H), 7.72-7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76-6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.75-3.72 (s, 6H), 1 .78-1.74 (s, 12H) ppm.
13C-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 178.47, 151.52, 147.80, 144.54, 141.86, 125.41 , 118.25, 1 12.08, 105.73, 54.83, 48.96, 32.17, 26.82 ppm
MS (El): m/z = 446
Beispiel 17:
2-[3-(1 ,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1 -octyl-2H-indol-2-yliden)-1 -propen-1 -yl]-3,3- dimethyl-1 -octyl-indoliumbromid (BSc4737 (JG 279))
1H-N R (500 MHz, DMSO): δ= 8.39-8.31 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 7.67-7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49-7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45-7.40 (td, J = 8.0 Hz, J = 1.0 Hz, 2H), 7.31-7.26 (td, J = 8.0 Hz, J = 1.0 Hz, 2H), 6.68-6.62 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.19-4.11 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.71-1.64 (s, 12H), 1.44-1.35 (m, 4H), 1.35-1.26 (m, 4H), 1.26-1.14 (m, 20H), 0.83-0.78 (t,J= 7.0 Hz, 6H), ppm.
13C-NMR (500 MHz, DMSO): 5= 173.62, 149.71, 141.74, 140.49, 128.52, 125.06, 122.41, 111.46, 102.66, 48.74, 43.69, 31.14, 28.76, 28.74, 28.66, 28.54, 27.34, 26.94, 25.91, 21.94, 13.78 ppm
MS (ESI): m/z = 609.4
Beispiel 18:
2-[3-(1,3-Dihydro-3,3-dimethyl-1-butyl-2H-indol-2-yliden)-1-propen-1-yl]-3,3- dimethyl-1-butyl-indoliumiodid (BSc4739)
1H-NMR (500 MHz, DMSO): ö= 8.40-8.32 {t, J = 13.5 Hz, 1H), 7.66-7.62 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.32-7.27 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 2H), 6.60-6.55 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.17-4.11 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.77-1.71 (m, 4H), 1.71-1.66 (s, 12H), 1.48-1.40 (m, 4H), 0.97-0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H), ppm.
3C-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 173.74, 149.80, 141.78, 140.54, 128.54, 125.09, 122.41, 111.47, 102.47, 48.79, 43.61,29.12, 17.36, 19.45, 13.70 ppm
MS (ESI): m/z = 441.3
Beispiel 19:
5-Bromo-2-[3-(5-bromo-1,3-dihydro-1,3,3-trimethyl-2H-indol-2-yliden)-1-propen- 1-yl]- 1,3,3-trimethyl-3H-indoliumiodid (BSc4742)
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 8.34-8.26 (t, J = 13.5 Hz, 1 H), 7.94-7.91 {d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.66-7.62 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 7.45-7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.48-6.42 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.65-3.60 (s, 6H), 1 .71-1.65 (s, 12H) ppm.
13C-NMR (500 MHz, DMSO): δ= 174.08, 149.58, 142.71 , 141.93, 131.17, 125.52, 117.43, 1 13.25, 103.09, 48.93, 31 .49, 26.94, 26.22 ppm
MS (ESI): m/z = 515.0
Beispiel 20:
3-Methyl-2-[3-(3-methyl-2(3H)-benzothiazolyliden)-1 -propenyl]- benzothiazoliumiodid BSc4706 () 1H-NMR (500 MHz, DMSO): 6 = 7.99-7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.56-7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56-6.49 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.84-3.76 (s, 6H) ppm.
13C-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 164.77, 145.93, 141 .66, 127.85, 124.98, 124.71 , 122.81 , 1 13.43, 98.81 , 33.41 ppm
MS (ESI): m/z = 337
Betspiel 21 : Färbeprotokoll für die erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Gewebeproben wurden in 10% gepufferter Formaiin-Lösung fixiert und in Paraffin eingebettet. Am Mikrotom wurden 4μίη dicke Schnitte angefertigt und im Wasserbad auf Objektträger aufgezogen. Die Entparaffinierung erfolgte über folgende Schritte:
Xylol 15 min, 100% Ethanol 10 min, 96% Ethanol 10 min, 70% Ethanol 10 min und Lagerung in Wasser bis zur Färbung.
Die Färbung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte anschließend über folgende Arbeitsschritte: 2. Leitungswasser bläuen 5min _
3. Färbelösung 5min Siehe Erläuterung
4. EtOH/MeOH spülen - mit 3-6 ml
5. Leitungswasser spülen 3-5min _
6. 1 % Essigsäure 10-20min Differenzieren
7. Leitungswasser spülen 5min -
8. Eindecken - Mit Glycerin-Puffer-Gemisch
Zu Arbeitsschritt 3:
Die erfindungsgemäßen Farbstoffe wurden aus 0,01 -1 % ethanolischer oder methanolischer Lösung auf den Gewebsschnitt aufgetropft (50-200pL) und in einer feuchten, EtOH/MeOH gesättigten und lichtgeschützten Kammer für 10min inkubiert. Bei schwer löslichen Substanzen wurde bis zu 10% DMSO zugegeben und gegebenenfalls durch einen Spritzenfilter (0,45pm Porengröße) filtriert.
Beispiel 22:
Mikroskopie der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Proben wurden, wie in Beispiel 21 beschrieben, mit den erfindungsgemäßen Farbstoffen gefärbt und dann mit einem Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluore, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX untersucht. Je nach dem eingesetzten Farbstoff wurde entweder ein FITC-Filter oder ein DAPI-Filter benutzt. Die Ergebnisse sind in den Figuren 1 - 21 zu sehen und zeigen die Bindung und Visualisierung der erfindungsgemäßen Farbstoffe.
Beispiel 23:
Nachweis der erfindungsgemäßen Farbstoffe in der Retina
APPswe/PS1ÄE9 transgenen Mäusen wurde der erfindungsgemäße Farbstoff BSc4090 i.p. injiziert und mit einem Retinascanner visualisiert. In Figur 22 sind die Aß-Plaques in der Retina als weiße Ablagerungen deutlich zu erkennen. Beispiel 24:
Radioliganden-Kompetitionsassay Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde über einen Radioliganden Kompetitionsassay überprüft. Hierzu wurde Aß-(1 -42)-Peptid in einer Konzentration von 10 mg/ml in PBS mit 0.1 % BSA zusammen mit [125IJIMPY 0.1 nM und unterschiedlichen Konzentrationen des Liganden für 3 h bei 20°C inkubiert und anschließend durch einen Whatman GF/B Filter filtriert.
Figurenbeschreibung
Figur 1 : Färbung mit BSc4258 humanes Hirngewebe, Patient AD+; amyloider
Plaque), FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
Figur 2: Färbung mit BSc4090 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aß Plaque, FITC- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX Figur 3: Färbung mit BSc4090 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aß Plaque, DAPI- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
Figur 4: Färbung mit BSc4097 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aß Plaque, DAPI- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica
DFC300FX
Figur 5: Färbung mit BSc4097 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aß Plaque
(Übersicht), DAPI-Filter, Zeiss Axioskop, ABO lOOHg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
Figur 6: Färbung mit BSc4327 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aß in einer
Angiopathie, FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX Figur 7: Färbung mit BSc4328 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aß Plaque, DAPI- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
Figur 8: Färbung mit BSc4352 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aß Plaque, DAPI- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX Figur 9: Färbung mit BSc4352 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aß Plaque, DAPI- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
Figur 10: Färbung mit BSc4353 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aß in einer
Angiopathie, FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe,
Kamera: Leica DFC300FX
Figur 1 : Färbung mit BSc4353 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aß Plaque, FITC- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
Figur 12: Färbung mit BSc4354 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aß in einer
Angiopathie, FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
Figur 13: Färbung mit BSc4354 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aß Plaque, FITC- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX Figur 14: Färbung mit BSc4342 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aß Plaque, DAPI- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
Figur 5: Färbung mit BSc4342 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aß Plaque, DAPI- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX Figur 16: Färbung mit BSc4337 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aß Plaque, DAPI- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenz!ampe, Kamera: Leica DFC300FX
Figur 17: Färbung mit BSc4337 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aß Plaque, DAPI- Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fiuoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
Figur 18: Färbung mit BSc4007 Ammonshorn, männlich 89J, AD, Tau-Fibrille,
DAPI-Filter; Zeiss Axioskop, ABO l OOHg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX)
Figur 19: Färbung mit BSc4138 Ammonshorn, männlich 89J, AD, Tau-Fibrille,
DAPI-Filter; Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenziampe, Kamera: Leica DFC300FX)
Figur 20: Färbung mit BSc4138 Ammonshorn, männlich 89J, AD, Aß Plaque, DAPI- Filter; Zeiss Axioskop, ABO 100Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX)
Färbung mit BSc4090, APPswe/PS1ÄE9 transgene Maus, Aß Plaque, Retinascan

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen, wobei die Verbindung mindestens drei der folgenden Eigenschaften a) - f) aufweist:
a) eine > 10-fache Extinktionszunahme nach Bindung an das Aß-Protein, a- Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
b) einen Stokes-Shift von > 20nm,
c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L mor^cm"1 ,
d) EC50 < 300nM
e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 A2.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei eine Verbindung von Arylaminothiazolen, 2H-lndol-2-yliden-1 -propen-1 -yl-indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1 - propenyl-benzothiazoliumkationen, Benzoxazolyliden-1 -propenyl- benzoxazoliumkationen, 4,6-Divinylpyrimidinen, 3,6-Divinylpyridazinen, 2,5-
Divinylpyrazinen, [4-(1 ,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazonen und/oder Diarylharnstoffen zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt wird. 3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die neu rodegenerative Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe der Tauopathien.
4. Verwendung nach einem der Anspüche 1 - 3, wobei die neu rodegenerative Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend oder bestehend aus Morbus Alzheimer, kortikobasaler Degeneration, agryophilic grain disease,
Morbus Pick, FTDP-17 oder progressiver supranukleärer Blickparese.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 4, wobei die Verbindung spezifisch an Aß-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate bindet.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 5, wobei die Verbindung und deren Bindung an ein Aß-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate mittels Lichtfaseroptik oder Fluoreszenzspektroskopie detektiert werden kann. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 6, wobei die Arylaminothiazole folgende allgemeine Struktur besitzen:
worin
X, Y, Z unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und R1 , R2, R3, R4 unabhängig voneinander d-Ce-Alkyl, C-2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C -C6-A!keninyl, C3-Ci0-Cycloaikyl, Thioalkyl, Alkoxy, d-C6- Alkanoyl, C6-Ci6-Aryl, C6-Ci6-Heteroaryl, Ci-C6-Haloalkyl, C2-C6- Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C -C6-Haloalkeninyl, C3-Ci0-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2> -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P{0)(OCH3)2, -P(0)(OC2H5)2, -COOH, -COO-d-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -0-CO-d-C6-Alkyl, -O-CO- C2-C6-Alkenyl, -0-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-d-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(d-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Aikinyl), -CO-N(Ci-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N{C2-C6-Alkinyl)2, -NH{d-C6-Alkyl), -NH(C2- Ce-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(d-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-d-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyl, -SOz-CrCe-Alkyl, -S02-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -S03-d-C6-Alkyl, -S03-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C C6-Alkyl, -NH-CO-N(C C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 6, wobei die 4,6-Divinylpyrimidine folgende allgemeine Struktur besitzen: 64
65
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, Cs-C^-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, (VC6- Alkanoyl, Ce-C^-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, CrC6-Haloalkyl, C2-C6-
Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-Ci0-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5) -OCF3, -OC2F5, -NH2l -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3l -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2, -P(0)(OCH3)2, -P(0)(OC2H5)2, -COOH, -COO-Ci-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -0-CO-C C6-Alkyl, -O-CO- C2-C6-Alkenyl, -0-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-Ci-Ce-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(Ci-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C C6-Alkyl), -NH(C2- Ce-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(Ci-C6-Alkyl)2l -N(C2-C6-Alkenyl)2> -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-d-Ce-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyl, -SO^d-Ce-Alkyl, -S02-C2-C6-Alkenyl, -SO^C Ce-Alkinyt, -SO3H, -SOa-CrCe-Alkyl, -S03-C2-C6-Alkenyl, -S03-C2-C6-Alkinyl, -S02NH2, -O-COO-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-Ci-C6-Alkyl, -NH-CO-N{C C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind;
sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 6, wobei die 2,5-Divinylpyrazine folgende allgemeine Struktur besitzen: worin
Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
69
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C C6- Alkanoyl, C6-C 6-Aryl, C6-C 6-Heteroaryl, d-C6-Haloalkyl, C2-C6-
Haloalkenyl, C-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-Ci0-Halocycloalkyl, _H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2) -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(0)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-d-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -0-CO-C C6-Alkyl, -O-CO-
C2-C6-A!kenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2l -NH-CO-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(d-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(d-C6-Alkyl), -NH(C2- C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(d-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2j
-N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyl,
-SO3H, -SOa-CrCe-Alkyl, -S03-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-d-C6-Alkyl, -NH-CO-N(Ci-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind;
sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 6, wobei die [4-(1 ,3-Benzothiazol- 2-yl)phenyl]hydrazone folgende allgemeine Struktur besitzen:
worin
Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
72
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R , R2 und R3 unabhängig voneinander C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C C6- Alkanoyl, C6-Ci6-Aryl, C6-Ci6-Heteroaryl, CrC6-Haloalkyl, C2-C6-
Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C -C6-Haloalkeninyl, C3-Cio-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0){OH)2, -P(0)(OCH3)2, -P(0)(OC2H5)2, -COOH, -COO-d-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -0-CO-Ci-C6-Alkyl, -O-CO- C2-C6-Alkenyl, -0-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2l -NH-CO-d-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(d-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N{d-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(Ci-C6-Alkyl), -NH(C2- C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(d-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyi)2, -SO-C C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyl, -S02-C1-C6-Alkyl, -S02-C2-C6-Alkenyl, -SO^C^Ce-Alkinyl, -S03H, -SOs-CrCe-Alkyl, -S03-C2-C6-Alkenylp -S03-C2-C6-A[kinyl, -S02NH2, -O-COO-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-NH2, - H-CO-NH-d-C6-Alkyl, -NH-CO-N(d-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind;
sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 6, wobei die 3,6-Divinylpyridazine folgende allgemeine Struktur besitzen:
worin
Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder h
76
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenylp C2-C6- Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, d-C6- Alkanoyl, C6-Ci6-Aryl, C6-d6-Heteroaryl, d-C6-Haloalkyl, C2-C6-
Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-Ci0-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5l -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2> -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(0)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -0-CO-d-C6-Alkyl, -O-CO-
C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2l -NH-CO-d-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C C6-A]kyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(d-C6-Alkyl), -NH(C2- Ce-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(d-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2,
-N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyi, -SO^d-Ce-Alkyl, -S02-C2-C6-Alkenyl, -SO^d-Ce-Alkinyl, -SO3H, -SO3-Ci-C6-A[kyl, -S03-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2l -O-COO-d-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C C6-Alkyl, -NH-CO-N(C C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind;
sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 6, wobei die Diarylharnstoffe folgende allgemeine Struktur besitzen:
worin
X, X', Y, Υ', Z, Z' unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und
R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, d- C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C 6-Heteroaryl, C C6-Haloalkyl, C2-C6- Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-Cio-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N{CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5( -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P{0)(OH)2, -P(0)(OCH3)2, -P(0)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -0-CO-C C6-Alkyl, -O-CO- C2-C6-A!kenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2> -NH-CO-C C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NHtC Ce-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(CrC6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C C6-Alkyl), -NH(C2- Ce-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-d-Ce-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyl, -SO^Ci-Ce-Alkyl, -SO^d-Ce-Alkenyl, -SO^C^Ce-Alkinyl, -SO3H, -SOs-d-Ce-Alk l, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -S03-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-CrC6-Alkyl, -NH-CO-N(C C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 6, wobei die 2H-lndol-2-yliden-1- propen-1-yl-indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1 -propenyl- benzothiazoliumkationen und BenzoxazolyIiden-1 -propenyl- benzoxazoliumkationen folgende allgemeine Struktur besitzen:
worin
R für Wasserstoff, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, Alkoxy steht;
X bedeutet -Cl, -Br, -I, -OTs, -OMs;
Y bedeutet O, S, CR1R2;
worin R1 und R2 unabhängig voneinander für -CH3 oder -C2H5 stehen;
Z bedeutet O oder CH2; und
n steht für 0, 1 , 2 oder 3; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
Arylaminothiazol mit der folgenden allgemeinen Struktur:
worin
X, Y, Z unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C 0-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C C6- Alkanoyl, C6-Ci6-Aryl, C6-Ci6-Heteroaryl, Ci-C6-Haloalkyl, C2-C6- Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-Cio-Halocyc!oalkyl, _H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3> -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5l -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(0)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-d-Ce-Alkyl, -O-CO- C2-C6-Alkenyl, -0-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C C6-A!kyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(CrC6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-A!kinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2l -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2l -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C C6-Alkyl), -NH(C2- Ce-Alkenyl), -NH{C2-C6-Alkinyl)r -N{Ci-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-d-Ce-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyl, -S02-C C6-Alkyl) -S02-C2-C6-Alkenyl, -S02-C2-C6-Alkinyl, -S03H, -S03-CrC6-Alkyl, -S03-C2-C6-Alkenyl, -S03-C2-C6-Alkinyl( -SO2NH2, -O-COO-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-d-Ce-Alkyl,
-NH-CO-N(C C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen. 15. 4,6-Divinylpyrimidin mit der folgenden allgemeinen Struktur:
worin
Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R , R2 und R3 unabhängig voneinander C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C4-Ce-Alkeninyl, C3-C 0-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, -Ce- Alkanoyl, C6-Ci6-Aryl, C6-Ci6-Heteroaryl, d-C6-Haloalkyl, C2-C6- Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyi, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-Ci0-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N{C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2, -P(0)(OCH3)2) -P(0)(OC2H5)2, -COOH, -COO-d-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-d-C6-Alky!, -O-CO- C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-d-C6-Alkyl, -N H-CO-C2-C6-Alkenyl , -N H-CO-C2-C6-AI kinyl , -CO-N H (d -C6-Al kyl ), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(d-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(d-C6-Alkyl), -NH(C2- C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-AI kinyl )2, -SO-d-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyl, -SO^d^-Alkyl, -SOz-d-Ce-Alkenyl, -SO^C^Ce-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C C6-Alkyl, -S03-C2-C6-Alkenyl> -S03-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -0-COO-d-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C C6-Alkyl, -NH-CO-N(d-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind;
sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
16. 2,5-Divinylpyrazin mit der ur: worin
Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht: 85
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R , R2 und R3 unabhängig voneinander CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C^-CQ- Alkanoyl, C6-Ci6-Aryl, C6-Ci6-Heteroaryl, C C6-Haloalkyl, C2-C6- Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-Ce-Haloalkeninyl, C3-Ci0-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5> -COCH3, -NO2, -F, ~CI, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-d-Ce-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyi, -COO-C2-C6-Alkinyl, -0-CO-C C6-Alkylt -O-CO- C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NHfd-Ce-Alkyl), -NH{C2- C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C C6-Alkyl)2l -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N{C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyl, -S02-Ci-C6-A]kyl, -S02-C2-C6-Alkenyl, -S02-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SOa-CrCe-Alkyl, -S03-C2-C6-Alkenyl, -S03-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-N(Ci-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Phoder -CH=CH-Ph sind;
sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
17. [4-(1 ,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazon mit der folgenden allgemeinen Struktur:
worin
Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocydischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
88
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C4-C6-Alkeniny!, C3-Ci0-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C C6- Alkanoyl, C6-Ci6-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C C6-Haloalkyl, C2-C6- Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-Cio-Halocycloalkyl, _H, -OH, -OCH3, -OC2H5> -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -N02, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2, -P{0)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-d-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-d-C6-Alkyl, -O-CO- C2-C6-Alkenyl, -0-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-d-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(d-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(Ci-C6-Alkyl), -NH(C2- C-6-Alkenyl). -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyl, -SO^d-d-Aikyl, -SO^d-Ce-Alkenyl, -SO^d-Ce-Alkinyl, -SO3H, -SO3-d-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-d-Ce-Alkyl, -NH-CO-NH2j -NH-CO-NH-d-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind;
sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
3,6-Divinyipyridazin mit der folgenden allgemeinen Struktur:
worin Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
92
worin
X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
R , R2 und R3 unabhängig voneinander Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, Ci-C6- Alkanoyl, C6-Ci6-Aryl, C6-Ci6-Heteroaryl, d-Ce-Haloalkyl, C2-C6-
Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Ha[oalkeninyl, C3-Ci0-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2) -COOH, -COO-C C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-d-Cß-Alkyl, -O-CO-
C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-Ce-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-CrC6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH{Ci-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(CrC6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C C6-Alkyl), -NH{C2- C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-d-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyl, -SOH Ce-Alkinyl, -SO3H, -S03-CrC6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -S03-C2-C6-Alkinyl, -S02NH2, -O-COO-d-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-d-C6-Alkyl, -NH-CO-N(Ci-C6-Alkyt)2l -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind;
sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
19. Diarylharnstoff mit der folgenden allgemeinen Struktur:
worin
X, X', Y, Y\ Z, Z' unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und
R1 , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C C6-Alkanoyl, C6-Ci6-Aryl, C6-Ci6-Heteroaryl, C C6-Haloalkyl, C2-C6- Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-Ci0-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -N02, -F, -Cl, -Br, -I, -P(0)(OH)2, -P(0)(OCH3)2, -P(0)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -0-CO-d-C6-Alkyl, -O-CO- C2-C6-Alkenyi, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N{d-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N{C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C C6-Alkyl), -NH(C2- Ce-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-d-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6- Alkinyl, -SO2-C C6-Alkyl, -SO^d-Ce-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -S03H, -SOa-CrCe-Alkyf, -S03-C2-C6-Alkeny1, -S03-C2-C6-Alkinyl, -S02NH2) -O-COO-d-Cs-Alkyl, -NH-CO-NH2> -NH-CO-NH-C C6-Alkyl, -NH-CO-N(C C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
20. 2H-lndol-2-yliden-1-propen-1-yl-indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1- propenyi-benzothiazoliumkationen und Benzoxazolyliden-1 -propenyl- benzoxazoliumkationen mit der folgenden allgemeinen Struktur:
R für Wasserstoff, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, Alkoxy steht;
X bedeutet -Cl, -Br, -I, -OTs, -OMs;
Y bedeutet O, S, CR1R2;
worin R und R2 unabhängig voneinander für -CH3 oder -C2H5 stehen;
Z bedeutet O oder CH2; und
n steht für 0, 1 , 2 oder 3; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
21 Ex-vivo-Verfahren zur Diagnose von neu rodegenerativen Erkrankungen umfassend die folgenden Schritte:
a) Zugeben einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Arylaminothiazole, 2H-lndol-2-yliden-1-propen-1-yl-indoliumkationen, Benzothiazolyliden-1 -propenyl-benzothiazoliumkationen,
Benzoxazolyliden-1 -propenyl-benzoxazoliumkationen, 4,6- Divinylpyrimidine, 3,6-DivinyIpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1 ,3- Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone oder der Diarylharnstoffe, zu einer Probe oder Biopsie eines Patienten mit einer neu rodegenerativen Erkrankung; und
b) Diagnostizieren der neurodegenerativen Erkrankung mittels Lichtfaseroptik oder Fluoreszenzmikroskop.
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