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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen
Formel (I)
in der
R
1, R
2, R
3,
R
4 und R
5 jeweils
unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Nitro-,
Amino-, Trifluormethyl-, Trifluoralkoxy-, Cyano-, Hydroxy-, (C
1-C
6)-Alkyl- oder
(C
1-C
6)-Alkoxygruppe
bedeuten.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in Form der Basen oder der Additionssalze mit Säuren vorliegen.
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Erfindungsgemäß kann man
die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch herstellen,
daß man
1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan der Formel (II)
mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel (III) umsetzt
in der R
1,
R
2, R
3, R
4 und R
5 die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen, dann eine Cyclisierung der erhaltenen
Verbindung in Gegenwart des Dimeren des 4-Methoxyphenylthionophosphin-sulfids
(Lawesson-Reagens) oder in Gegenwart des 2,4-Disulfids von 2,4-Bis(phenylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan
(vgl. Synt. Commun. (1984), 827) bewirkt.
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Die
Herstellung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan ist in J. Med. Chem.,
36 (1993), 2311–2320
beschrieben.
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind im Handel erhältlich oder
mit Hilfe von in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich.
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Die
folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.
Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen
Verbindungen.
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Die
in Klammern in den Titeln der Beispiele angegebenen Nummern entsprechen
jenen in der ersten Spalte der weiter unten angegebenen Tabelle
1.
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In
den Bezeichnungen der Verbindungen ist der Bindestrich "–" Teil des Wortes, während der Bindestrich "_" lediglich dazu dient, die Trennung
am Ende der Zeile zu verdeutlichen; dieser Bindestrich ist in Abwesenheit
einer Trennung zu unterdrücken
und darf weder durch einen normalen Bindestrich noch durch eine Leertaste
ersetzt werden.
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Beispiel 1 (Verbindung
Nr. 1).
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Hydrobromid von 4-(2-Phenylthiazol-5-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
2:1.
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1.1 N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-benzamid.
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Man
beschickt einen 50 ml-Kolben mit 1,06 g (5,9 mMol) N-Benzoylglycin
(Hippursäure)
in Lösung
in 20 ml Chloroform, gibt dann 2,9 g (17,9 mMol) 1,1'-Carbonyl-bis-1H-imidazol
zu und rührt
dann während
1 Stunde bei Raumtemperatur.
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Man
gibt 0,75 g (5,9 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan in Lösung in
5 ml Chloroform zu und rührt während 24
Stunden.
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Man
verdampft das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (90/10/1).
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Man
erhält
1,3 g des Produkts in Form eines Öls.
-
1.2. Hydrobromid von 4-(2-Phenylthiazol-5-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
2:1.
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Man
beschickt einen 100 ml-Kolben mit 1,3 g (4,5 mMol) N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-benzamid
in Lösung
in 50 ml Toluol, gibt 1,8 g (4,5 mMol) des Dimeren von 4-Methoxyphenylthionophosphin-sulfid
(Lawesson-Reagens) zu und erhitzt die Mischung während 18 Stunden auf 120°C.
-
Man
verdampft das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5). Man
löst das
erhaltene Produkt in Isopropylalkohol und gibt eine 33 %-ige Lösung von
Bromwasserstoffsäure in
Essigsäure
zu. Man gewinnt die erhaltenen Kristalle (0,14 g) durch Filtration.
Schmelzpunkt:
275–277°C.
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Beispiel 2 (Verbindung
Nr. 5).
-
Hydrobromid von 4-[2-(2-Methylphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
2:1.
-
2.1. N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-2-methylbenzamid.
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Man
beschickt einen 50 ml-Kolben bei Raumtemperatur mit einer Lösung von
0,47 g (2,28 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dioxan. Anschließend gibt
man 0,4 g (2,07 mMol) N-(o-Toluyl)-glycin zu und rührt während 30
Minuten bei Raumtemperatur.
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Man
gibt 0,26 g (2,07 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan in Lösung in
5 ml Dioxan zu und rührt
die Mischung während
1 Stunde.
-
Man
gibt 50 ml Wasser zu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und
extrahiert die wäßrige Phase mit
Chloroform. Man extrahiert die organische Phase mit einer wäßrigen 0,1
N Chlorwasserstoffsäurelösung, stellt
die wäßrige Phase
durch Zugabe einer wäßrigen konzentrierten
Natriumhydroxidlösung
auf einen pH-Wert von 10 ein und extrahiert mit Chloroform.
-
Man
trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein und erhält 0,41
g des Produkts in Form eines Feststoffs.
Schmelzpunkt: 177°C.
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2.2. Hydrobromid von 4-[2-(2-Methylphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
2:1.
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Man
beschickt einen 50 ml-Kolben mit 0,41 g (1,36 mMol) N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-2-methylbenzamid
in Suspension in 20 ml Xylol, gibt 0,611 g (1,5 mMol) 2,4-Bis(phenylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid zu und
erhitzt die Mischung während
20 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
-
Man
verdampft das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5).
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Man
löst das
erhaltene Produkt in Ethanol, gibt eine 33 %-ige Lösung von
Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure
zu und kristallisiert die erhaltenen Kristalle aus Isopropylalkohol
um.
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Man
erhält
0,168 g des Produkts in Form eines Feststoffs.
Schmelzpunkt:
276–279°C.
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Beispiel 3 (Verbindung
Nr. 7)
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Oxalat von 4-[2-(3-Methoxyphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
1:1.
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3.1. N-(3-Methoxybenzoyl)-glycin.
-
Man
beschickt einen 50 ml-Kolben mit einer Lösung von 1,5 g (20 mMol) Glycin
in 20 ml einer wäßrigen 2N
Natriumhydroxidlösung,
erhitzt das Medium auf 50°C,
gibt tropfenweise 3,1 ml (20 mMol) 3-Methoxybenzoylchlorid zu und
rührt die
Mischung während
30 Minuten bei 50°C.
Man kühlt
auf Raumtemperatur ab und rührt
während
20 Stunden.
-
Dann
kühlt man
das Reaktionsmedium auf 4°C
ab und gibt langsam 2 ml einer wäßrigen konzentrierten
Chlorwasserstoffsäurelösung zu.
Man gewinnt den erhaltenen Niederschlag durch Filtration und kristallisiert
ihn aus Toluol um.
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Man
erhält
2,77 g Kristalle.
Schmelzpunkt: 124°C.
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3.2. N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-3-methoxybenzamid.
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Man
beschickt einen 50 ml-Kolben mit 0,42 g (2 mMol) N-(3-Methoxybenzoyl)-glycin
in 20 ml Dioxan, gibt 0,45 g (2,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid
zu, rührt
die Mischung während
30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 0,25 g (2 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan
zu und rührt
während
weiterer 2 Stunden. Dann gibt man 20 ml Wasser zu, filtriert den
gebildeten Niederschlag ab und extrahiert das Filtrat mit Chloroform.
Man extrahiert die organische Phase mit einer wäßrigen 0,1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, stellt
die wäßrige Extraktionsphase
durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Natriumhydroxidlösung bis
zu einem pH-Wert von 10 alkalisch und extrahiert mit Chloroform.
Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt unter
vermindertem Druck ein.
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Man
erhält
0,43 g des Produkts in Form eines amorphen Feststoffs.
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3.3. Oxalat von 4-[2-(3-Methoxyphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
1:1.
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Man
beschickt einen 25 ml-Kolben mit 0,42 g (1,32 mMol) N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-y1)-2-oxoethyl]-3-methoxybenzamid
in Suspension in 15 ml Xylol, gibt 0,59 g (1,45 mMol) 2,4-Bis(phenylthio)-1,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid zu und
erhitzt die Mischung während
20 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
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Man
gibt eine wäßrige 0,5N
Natriumhydroxidlösung
zu und extrahiert die wäßrige Phase
mit Chloroform. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat,
dampft unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
säulenchromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (90/10). Man
löst das
erhaltene Produkt in Aceton, gibt eine Lösung von Oxalsäure in Aceton
zu und gewinnt die erhaltenen Kristalle (0,166 g) durch Filtration.
Schmelzpunkt:
192–193°C.
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Beispiel 4 (Verbindung
Nr. 6)
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Oxalat von 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
1:1.
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4.1. N-(4-Methoxybenzoyl)-glycin.
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Man
beschickt einen 250 ml-Kolben mit einer Lösung von 2,93 g (39 mMol) Glycin
in 41 ml einer wäßrigen 1N
Natriumhydroxidlösung,
kühlt auf
4°C ab,
gibt gleichzeitig tropfenweise im Verlaufe von 45 Minuten 41 ml
einer wäßrigen 1N
Natriumhydroxidlösung
und eine Lösung
von 7 g (0,041 Mol) 4-Methoxybenzoylchlorid in 10 ml Dioxan zu und
rührt die
Mischung während
20 Stunden. Man gibt eine wäßrige konzentrierte
Chlorwasserstoffsäurelösung bis
zu einem pH-Wert von 1 zu, gewinnt den gebildeten Niederschlag durch
Filtration und kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um.
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Man
erhält
3,74 g des Produkts.
Schmelzpunkt: 173°C.
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4.2. N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-4-methoxybenzamid.
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Man
beschickt einen 50 ml-Kolben mit 0,42 g (2 mMol) N-(4-Methoxybenzoyl)-glycin
in Lösung
in 20 ml Dioxan, gibt 0,45 g (2,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid
zu, rührt
die Mischung während
30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 0,25 g (2 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan
zu und rührt
die Mischung während
einer weiteren Stunde.
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Dann
gibt man 20 ml Wasser zu, filtriert den gebildeten Niederschlag
ab, extrahiert das Filtrat mit Chloroform, extrahiert die organische
Phase mit einer wäßrigen 0,1
N Chlorwasserstoffsäurelösung, stellt
die wäßrige Extraktionsphase
durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf
einen pH-Wert von 10 alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man
trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck ein.
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Man
erhält.
0,49 g des Produkts in Form eines amorphen Feststoffs.
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4.3. Oxalat von 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
1:1.
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Man
beschickt einen 25 ml-Kolben mit 0,47 g (1,48 mMol) N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-4-methoxybenzamid
in Lösung
in 15 ml Xylol, gibt 0,66 g (1,63 mMol) 2,4-Bis(phenylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid zu und
erhitzt die Mischung während
2 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
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Man
verdampft das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Ethylacetat:/Methanol/Diethylamin-Mischung
(95/5/0,5). Man löst
das erhaltene Produkt in Ethanol, gibt eine Lösung von Oxalsäure in Ethanol
zu und gewinnt die erhaltenen Kristalle (0,176 g) durch Filtration.
Schmelzpunkt:
219–222°C.
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Beispiel 5 (Verbindung
Nr. 8).
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Oxalat von 4-[2-(3-Bromphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
1:1.
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5.1. N-(3-Brombenzoyl)-glycin.
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Man
beschickt einen 50 ml-Kolben mit einer Lösung von 1,5 g (20 mMol) Glycin
in 20 ml einer wäßrigen 2N
Natriumhydroxidlösung.
Man erhitzt das Medium auf 50°C
und gibt tropfenweise 2,6 ml (20 mMol) 3-Brombenzoylchlorid zu,
rührt die
Mischung während
30 Minuten bei dieser Temperatur, kühlt auf Raumtemperatur ab und
rührt während 20
Stunden.
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Man
kühlt das
Reaktionsmedium auf 4°C
ab, gibt langsam 2 ml einer wäßrigen konzentrierten
Chlorwasserstoffsäurelösung zu,
gewinnt den erhaltenen Niederschlag durch Filtration und kristallisiert
ihn aus Toluol um.
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Man
erhält
3,21 g Kristalle.
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5.2. N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-3-brombenzamid.
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Man
beschickt einen 100 ml-Kolben mit 0,77 g (3 mMol) N-(3-Brombenzoyl)-glycin
in Lösung
in 30 ml Dioxan, gibt 0,68 g (3,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid
zu, rührt
die Mischung während
30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 0,38 g (3 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan
zu und rührt
die Mischung während
weiterer 2 Stunden.
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Dann
gibt man 30 ml Wasser zu, filtriert den gebildeten Niederschlag
ab, extrahiert das Filtrat mit Chloroform und extrahiert dann die
organische Phase mit einer wäßrigen 0,1
N Chlorwasserstoffsäurelösung. Man stellt
die wäßrige Extraktionsphase
durch Zugabe einer wäßrigen konzentrierten
Natriumhydroxidlösung
auf einen pH-Wert von 10 alkalisch und extrahiert mit Chloroform.
Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt
sie unter vermindertem Druck ein.
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Man
erhält
0,95 g des Produkts in Form eines Öls.
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5.3. Oxalat von 4-[2-(3-Bromphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
1:1.
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Man
beschickt einen 25 ml-Kolben mit 0,93 g (2,54 mMol) N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-3-brombenzamid
in Lösung
in 25 ml Xylol, gibt 1,14 g (2,79 mMol) 2,4-Bis(phenylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid
zu und erhitzt die Mischung während
2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft
das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Ethylacetat/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5).
Man löst
das erhaltene Produkt in Ethanol, gibt eine Lösung von Oxalsäure in Ethanol
zu und gewinnt die erhaltenen Kristalle (0,055 g) durch Filtration.
Schmelzpunkt:
161–163°C.
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Die
nachfolgende Tabelle 1 verdeutlicht die chemischen Strukturen und
die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.
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Legende
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In
der Spalte "Salz" steht "HBr" für ein Hydrobromid
und "ox." für ein Oxalat.
Das entsprechende Säure:Base-Molverhältnis ist
ebenfalls angegeben.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
waren Gegenstand von Untersuchungen, die ihr Interesse als therapeutische
Substanzen nachgewiesen haben.
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So
wurden sie im Hinblick auf ihre Affinität gegenüber Nicotin-Rezeptoren, die
die Untereinheit α7 aufweisen, untersucht mit Hilfe der von
Marks und Collins in Mol. Pharmacol., 22 (1982), 554 und von Marks
und coll. in Mol. Pharmacol. 30 (1986), 427 beschriebenen Methoden.
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Man
enthauptet männliche
Ratten OFA mit einem Gewicht von 150 bis 200 g und entnimmt schnell das
gesamte Gehirn, welches man mit einer PolytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung
in 15 Volumen einer 0,32 M Saccharoselösung bei 4°C homogenisiert, wonach man
während
10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Man entfernt den Zentrifugenrückstand
und zentrifugiert die überstehende
Flüssigkeit
während
20 Minuten bei 4°C
und 8000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand und homogenisiert ihn
mit Hilfe einer PolytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung in 15 Volumen
bidestillierten Wassers bei 4°C
und zentrifugiert dann erneut während
20 Minuten bei 8000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand
und zentrifugiert die überstehende
Flüssigkeit
und die Deckschicht ("Buffy
coat") während 20
Minuten bei 40000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand,
suspendiert ihn erneut in 15 Volumen bidestillierten Wassers bei
4°C und
zentrifugiert noch einmal während
20 Minuten bei 40000 g, bevor man das Material bei –80°C aufbewahrt.
-
Am
Tag der Untersuchung taut man das Gewebe langsam auf und suspendiert
es in 5 Volumen Puffer. Man präinkubiert
150 μl dieser
Membransuspension während
30 Minuten bei 37°C
im Dunkeln und in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden
Verbindung. Dann inkubiert man die Membranen während 60 Minuten bei 37°C im Dunkeln
in Gegenwart von 50 μl
1 nM [3H]-α-Bungarotoxin in einem Endvolumen
von 250 μl
eines 20 mM HEPES-Puffers. Man unterbricht die Reaktion durch Filtration über Whatman
GF/CTM-Filter, die man zuvor während 3
Stunden mit 0,05 % Polyethylenimin behandelt hat. Man spült die Filter
zweimal mit 5 ml Puffer bei 4°C
und mißt
die auf jedem Filter zurückgehaltene
Radioaktivität
durch Flüssigszintigraphie. Man
bestimmt die nichtspezifische Bindung in Gegenwart von 1 μM α-Bungarotoxin;
die nichtspezifische Bindung repräsentiert etwa 60 % der gesamten
auf dem Filter zurückgehaltenen
Bindung. Für
jede Konzentration der untersuchten Verbindung bestimmt man den
Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [3H]-α-Bungarotoxin
und berechnet dann den CI50-Wert, das heißt die Konzentration
der Verbindung, die die spezifische Bindung um 50 % inhibiert.
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Die
CI50-Werte der affinsten erfindungsgemäßen Verbindungen
liegen zwischen 0,020 und 0,500 μM.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden weiterhin untersucht bezüglich
ihrer Affinität
gegenüber
Nicotin-Rezeptoren, die die Untereinheit α4β2 aufweisen
unter Anwendung der von Anderson und Arneric in Eur. J. Pharmacol.,
253 (1994), 261 und von Hall et coll. in Brain Res., 600 (1993),
127 beschriebenen Methoden.
-
Man
enthauptet männliche
Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g und entnimmt
schnell das gesamte Gehirn, welches man in 15 Volumen einer 0,32
M Saccharoselösung
bei 4°C
homogenisiert, worauf man während
10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Man entfernt den Zentrifugenrückstand und
zentrifugiert die überstehende
Flüssigkeit
während
20 Minuten bei 4°C
und 20000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand und homogenisiert ihn
mit Hilfe einer PolytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung in 15 Volumen
bidestillierten Wassers bei 4°C
und zentrifugiert dann während
20 Minuten bei 8000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand
und zentrifugiert die überstehende
Flüssigkeit
und die Deckschicht ("Buffy
coat") während 20
Minuten bei 40000 g und gewinnt den Zentrifugenrückstand, den man in 15 ml bidestilliertem
Wasser in Suspension bringt und erneut einmal bei 40000 g zentrifugiert,
bevor man das Material bei –80°C aufbewahrt.
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Am
Tag der Untersuchung taut man das Gewebe langsam auf und suspendiert
es in 3 Volumen des Puffers. Man inkubiert 150 μl dieser Membransuspension während 120
Minuten bei 4°C
in Gegenwart von 100 μl
1 nM [3H]-Cytisin in einem Endvolumen von
500 μl des
Puffers in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung.
Man unterbricht die Reaktion durch Filtration über Whatman GF/BTM-Filter,
die man zuvor mit Polyethylenimin behandelt hat und spült die Filter
zweimal mit 5 ml Puffer bei 4°C,
wonach man die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität durch
Flüssigszintigraphie
mißt.
Man bestimmt die nichtspezifische Bindung in Gegenwart von 10 μM (-)-Nicotin;
die nichtspezifische Bindung repräsentiert 75 bis 85 % der gesamten
auf dem Filter zurückgehaltenen
Bindung. Für
jede Konzentration der untersuchten Verbindung bestimmt man den
Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [3H]-Cytisin und berechnet dann den CI50-Wert, das heißt die Konzentration der Verbindung,
die die spezifische Bindung um 50 % inhibiert.
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Die
CI50-Werte der affinsten erfindungsgemäßen Verbindungen
liegen zwischen 1,4 und 4 μM.
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Die
obigen Ergebnisse zeigen, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen
selektive Liganden für
die Untereinheiten α7 darstellen im Vergleich zu den Untereinheiten α4β2 des
Nicotin-Rezeptors.
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Die
Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungen legen die Verwendung
der Verbindungen bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Störungen oder
Erkrankungen nahe, die mit einer Dysfunktion der Nicotin-Rezeptoren
verknüpft
sind, insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems. Diese Störungen umfassen
Erkenntnisveränderungen,
insbesondere des Gedächtnisses,
jedoch auch Aufmerksamkeitsstörungen, die
mit der Alzheimerschen Krankheit, dem pathologischen Altern (Age
Associates Memory Impairment, AAMI), dem Parkinson-Syndrom, der
Trisomie 21 (Down's
Syndrom), dem Korsakoff-Alkohol-Syndrom und Gefäßdemenzien (Multiinfarkt-Dementia,
MDI) verknüpft
sind.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch nützlich
sein bei der Behandlung von motorischen Störungen, die man bei der Parkinsonschen
Krankheit oder anderen Nervenerkrankungen beobachtet, wie der Huntington
Chorea, dem Tourette-Syndrom, der tardiven Dyskinesie und der Hyperkinesie.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch für
die heilende oder symptomatische Behandlung von Gehirngefäßvorfällen, Schlaganfällen und
hypoxischen Gehirnepisoden eingesetzt werden. Sie können verwendet
werden im Fall von psychiatrischen Erkrankungen, wie der Schizophrenie,
von Depressionen und der Angst, Panikanfällen, krampfartigen und besessensartigen
Verhalten.
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Sie
können
Symptomen vorbeugen, die eine Folge sind des Entzugs von Tabak,
Alkohol und verschiedenen Substanzen, die zu einer Abhängigkeit
führen,
wie Kokain, LSD, Cannabis und Benzodiazepinen.
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Demzufolge
betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen,
die eine wirksame Dosis mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung
in Form der Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder
Solvats und gegebenenfalls in Mischung mit geeigneten Trägermaterialien
enthalten.
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Die
Trägermaterialien
werden in Abhängigkeit
von der pharmazeutischen Form und dem angestrebten Verabreichungsweg
ausgewählt.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen können
in dieser Weise bestimmt sein für die
Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, topischem,
intratrachealem, intranasalem, transdermalem, rektalem oder intraokularem
Wege.
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Die
Einheitsverabreichungsformen können
beispielsweise Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Pulver, oral zu
nehmende oder injizierbare Lösungen
oder Suspensionen, transdermale Pflaster ("Patch") oder Suppositorien sein. Für die topischen
Verabreichung kann man auf Salben, Lotionen und Tropfen zurückgreifen.
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Die
genannten Einheitsformen sind derart dosiert, daß sie eine tägliche Verabrei chung
von 0,01 bis 20 mg des Wirkstoffs pro kg Körpergewicht in Abhängigkeit
von der galenischen Form ermöglichen.
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Für die Herstellung
von Tabletten gibt man den gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff
zu einem pharmazeutischen Trägermaterial,
welches aus Verdünnungsmitteln,
wie beispielsweise Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Stärke, und
Formulierungshilfsmitteln, wie Bindemitteln (Polyvinylpyrrolidon,
Hydroxypropylmethylcellulose, etc.), Fließverbesserungsmitteln, wie
Siliciumdioxid, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerol-tribehenat
oder Natriumstearylfumarat aufgebaut sein können. Man kann auch Netzmittel oder
oberflächenaktive
Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, zugeben.
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Die
Herstellungstechniken können
das direkte Verpressen, die Trockengranulation, die Feuchtgranulation
oder das Schmelzen in der Wärme
umfassen.
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Die
Tabletten können
nicht umhüllt,
dragiert, beispielsweise mit Saccharose, oder mit verschiedenen Polymeren
oder anderen geeigneten Materialien umhüllt sein. Sie können derart
ausgelegt sein, daß sie
eine schnelle, verzögerte
oder verlängerte
Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen
aufgrund von Matrixpolymeren oder in der Umhüllung verwendeten spezifischen
Polymeren.
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Für die Herstellung
von Gelkapseln vermischt man den Wirkstoff mit trockenen (einfache
Mischung, Trockengranulation, Feuchtgranulation oder Schmelzen in
der Wärme),
flüssigen
oder halbfesten pharmazeutischen Trägermaterialien.
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Die
Gelkapseln können
hart oder weich und gegebenenfalls umhüllt sein in der Weise, daß man eine schnelle,
verlängerte
oder verzögerte
Wirkung erzielt (beispielsweise für eine enterale Form).
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Eine
Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers für die Verabreichung in Form
von Tropfen kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien
Süßungsmittel,
Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptikum, einem Geschmacksgeber
und einem Farbstoff enthalten.
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Die
in Wasser dispergierbaren Pulver und Granulate können den Wirkstoff in Mischung
mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Dispersionsmitteln,
wie Polyvinylpyrrolidon, sowie zusammen mit Süßungsmitteln und Geschmacksverbesserungsmitteln
enthalten.
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Für die Verabreichung
auf rektalem Wege greift man auf Suppositorien zurück, die
mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln hergestellt
werden, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen.
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Für die parenterale
Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen,
isotonische Salzlösungen oder
sterile injizierbare Lösungen,
welche pharmakologisch verträgliche
Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten, wie bei spielsweise
Propylenglykol oder Butylenglykol.
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Der
Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden,
gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien
oder Hilfsstoffen oder mit einer polymeren Matrix oder mit einem
Cyclodextrin (transdermale Pflaster, Zubereitungen mit verlängerter
Wirkstofffreisetzung).
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Die
erfindungsgemäßen topischen
Zubereitungen enthalten ein mit der Haut verträgliches Medium. Sie können insbesondere
in Form von wäßrigen,
alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen
Lösungen,
Gelen, Wasser-in-Öl-
oder Öl-in-Wasser-Emulsionen,
die das Aussehen einer Creme oder eines Gels besitzen, in Form von
Mikroemulsionen, Aerosolen oder auch in Form von Vesikel-Dispersionen,
welche ionische und/oder nichtionische Lipide enthalten, vorliegen.
Diese galenischen Formen werden mit Hilfe der auf diesem Gebiet üblichen
Verfahrensweisen hergestellt.
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Schließlich können die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen neben einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
weitere Wirkstoffe enthalten, die bei der Behandlung der oben angesprochenen
Störungen
oder Erkrankungen nützlich
sein können.