DE60103394T2 - 4-(2-phenylthiazol-5-yl)1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanederivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung - Google Patents

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Description

  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    in der
    R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Trifluoralkoxy-, Cyano-, Hydroxy-, (C1-C6)-Alkyl- oder (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeuten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der Basen oder der Additionssalze mit Säuren vorliegen.
  • Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch herstellen, daß man 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan der Formel (II)
    Figure 00010002
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt
    Figure 00010003
    in der R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dann eine Cyclisierung der erhaltenen Verbindung in Gegenwart des Dimeren des 4-Methoxyphenylthionophosphin-sulfids (Lawesson-Reagens) oder in Gegenwart des 2,4-Disulfids von 2,4-Bis(phenylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan (vgl. Synt. Commun. (1984), 827) bewirkt.
  • Die Herstellung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan ist in J. Med. Chem., 36 (1993), 2311–2320 beschrieben.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind im Handel erhältlich oder mit Hilfe von in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Verbindungen.
  • Die in Klammern in den Titeln der Beispiele angegebenen Nummern entsprechen jenen in der ersten Spalte der weiter unten angegebenen Tabelle 1.
  • In den Bezeichnungen der Verbindungen ist der Bindestrich "–" Teil des Wortes, während der Bindestrich "_" lediglich dazu dient, die Trennung am Ende der Zeile zu verdeutlichen; dieser Bindestrich ist in Abwesenheit einer Trennung zu unterdrücken und darf weder durch einen normalen Bindestrich noch durch eine Leertaste ersetzt werden.
  • Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1).
  • Hydrobromid von 4-(2-Phenylthiazol-5-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan 2:1.
  • 1.1 N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-benzamid.
  • Man beschickt einen 50 ml-Kolben mit 1,06 g (5,9 mMol) N-Benzoylglycin (Hippursäure) in Lösung in 20 ml Chloroform, gibt dann 2,9 g (17,9 mMol) 1,1'-Carbonyl-bis-1H-imidazol zu und rührt dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur.
  • Man gibt 0,75 g (5,9 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan in Lösung in 5 ml Chloroform zu und rührt während 24 Stunden.
  • Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (90/10/1).
  • Man erhält 1,3 g des Produkts in Form eines Öls.
  • 1.2. Hydrobromid von 4-(2-Phenylthiazol-5-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan 2:1.
  • Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 1,3 g (4,5 mMol) N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-benzamid in Lösung in 50 ml Toluol, gibt 1,8 g (4,5 mMol) des Dimeren von 4-Methoxyphenylthionophosphin-sulfid (Lawesson-Reagens) zu und erhitzt die Mischung während 18 Stunden auf 120°C.
  • Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5). Man löst das erhaltene Produkt in Isopropylalkohol und gibt eine 33 %-ige Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zu. Man gewinnt die erhaltenen Kristalle (0,14 g) durch Filtration.
    Schmelzpunkt: 275–277°C.
  • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 5).
  • Hydrobromid von 4-[2-(2-Methylphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan 2:1.
  • 2.1. N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-2-methylbenzamid.
  • Man beschickt einen 50 ml-Kolben bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,47 g (2,28 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dioxan. Anschließend gibt man 0,4 g (2,07 mMol) N-(o-Toluyl)-glycin zu und rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
  • Man gibt 0,26 g (2,07 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan in Lösung in 5 ml Dioxan zu und rührt die Mischung während 1 Stunde.
  • Man gibt 50 ml Wasser zu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform. Man extrahiert die organische Phase mit einer wäßrigen 0,1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, stellt die wäßrige Phase durch Zugabe einer wäßrigen konzentrierten Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 ein und extrahiert mit Chloroform.
  • Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein und erhält 0,41 g des Produkts in Form eines Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 177°C.
  • 2.2. Hydrobromid von 4-[2-(2-Methylphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan 2:1.
  • Man beschickt einen 50 ml-Kolben mit 0,41 g (1,36 mMol) N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-2-methylbenzamid in Suspension in 20 ml Xylol, gibt 0,611 g (1,5 mMol) 2,4-Bis(phenylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid zu und erhitzt die Mischung während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5).
  • Man löst das erhaltene Produkt in Ethanol, gibt eine 33 %-ige Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zu und kristallisiert die erhaltenen Kristalle aus Isopropylalkohol um.
  • Man erhält 0,168 g des Produkts in Form eines Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 276–279°C.
  • Beispiel 3 (Verbindung Nr. 7)
  • Oxalat von 4-[2-(3-Methoxyphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan 1:1.
  • 3.1. N-(3-Methoxybenzoyl)-glycin.
  • Man beschickt einen 50 ml-Kolben mit einer Lösung von 1,5 g (20 mMol) Glycin in 20 ml einer wäßrigen 2N Natriumhydroxidlösung, erhitzt das Medium auf 50°C, gibt tropfenweise 3,1 ml (20 mMol) 3-Methoxybenzoylchlorid zu und rührt die Mischung während 30 Minuten bei 50°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und rührt während 20 Stunden.
  • Dann kühlt man das Reaktionsmedium auf 4°C ab und gibt langsam 2 ml einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man gewinnt den erhaltenen Niederschlag durch Filtration und kristallisiert ihn aus Toluol um.
  • Man erhält 2,77 g Kristalle.
    Schmelzpunkt: 124°C.
  • 3.2. N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-3-methoxybenzamid.
  • Man beschickt einen 50 ml-Kolben mit 0,42 g (2 mMol) N-(3-Methoxybenzoyl)-glycin in 20 ml Dioxan, gibt 0,45 g (2,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zu, rührt die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 0,25 g (2 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan zu und rührt während weiterer 2 Stunden. Dann gibt man 20 ml Wasser zu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und extrahiert das Filtrat mit Chloroform. Man extrahiert die organische Phase mit einer wäßrigen 0,1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, stellt die wäßrige Extraktionsphase durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 10 alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein.
  • Man erhält 0,43 g des Produkts in Form eines amorphen Feststoffs.
  • 3.3. Oxalat von 4-[2-(3-Methoxyphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan 1:1.
  • Man beschickt einen 25 ml-Kolben mit 0,42 g (1,32 mMol) N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-y1)-2-oxoethyl]-3-methoxybenzamid in Suspension in 15 ml Xylol, gibt 0,59 g (1,45 mMol) 2,4-Bis(phenylthio)-1,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid zu und erhitzt die Mischung während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man gibt eine wäßrige 0,5N Natriumhydroxidlösung zu und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (90/10). Man löst das erhaltene Produkt in Aceton, gibt eine Lösung von Oxalsäure in Aceton zu und gewinnt die erhaltenen Kristalle (0,166 g) durch Filtration.
    Schmelzpunkt: 192–193°C.
  • Beispiel 4 (Verbindung Nr. 6)
  • Oxalat von 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan 1:1.
  • 4.1. N-(4-Methoxybenzoyl)-glycin.
  • Man beschickt einen 250 ml-Kolben mit einer Lösung von 2,93 g (39 mMol) Glycin in 41 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung, kühlt auf 4°C ab, gibt gleichzeitig tropfenweise im Verlaufe von 45 Minuten 41 ml einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung und eine Lösung von 7 g (0,041 Mol) 4-Methoxybenzoylchlorid in 10 ml Dioxan zu und rührt die Mischung während 20 Stunden. Man gibt eine wäßrige konzentrierte Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 1 zu, gewinnt den gebildeten Niederschlag durch Filtration und kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um.
  • Man erhält 3,74 g des Produkts.
    Schmelzpunkt: 173°C.
  • 4.2. N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-4-methoxybenzamid.
  • Man beschickt einen 50 ml-Kolben mit 0,42 g (2 mMol) N-(4-Methoxybenzoyl)-glycin in Lösung in 20 ml Dioxan, gibt 0,45 g (2,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zu, rührt die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 0,25 g (2 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan zu und rührt die Mischung während einer weiteren Stunde.
  • Dann gibt man 20 ml Wasser zu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, extrahiert das Filtrat mit Chloroform, extrahiert die organische Phase mit einer wäßrigen 0,1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, stellt die wäßrige Extraktionsphase durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck ein.
  • Man erhält. 0,49 g des Produkts in Form eines amorphen Feststoffs.
  • 4.3. Oxalat von 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan 1:1.
  • Man beschickt einen 25 ml-Kolben mit 0,47 g (1,48 mMol) N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-4-methoxybenzamid in Lösung in 15 ml Xylol, gibt 0,66 g (1,63 mMol) 2,4-Bis(phenylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid zu und erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Ethylacetat:/Methanol/Diethylamin-Mischung (95/5/0,5). Man löst das erhaltene Produkt in Ethanol, gibt eine Lösung von Oxalsäure in Ethanol zu und gewinnt die erhaltenen Kristalle (0,176 g) durch Filtration.
    Schmelzpunkt: 219–222°C.
  • Beispiel 5 (Verbindung Nr. 8).
  • Oxalat von 4-[2-(3-Bromphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan 1:1.
  • 5.1. N-(3-Brombenzoyl)-glycin.
  • Man beschickt einen 50 ml-Kolben mit einer Lösung von 1,5 g (20 mMol) Glycin in 20 ml einer wäßrigen 2N Natriumhydroxidlösung. Man erhitzt das Medium auf 50°C und gibt tropfenweise 2,6 ml (20 mMol) 3-Brombenzoylchlorid zu, rührt die Mischung während 30 Minuten bei dieser Temperatur, kühlt auf Raumtemperatur ab und rührt während 20 Stunden.
  • Man kühlt das Reaktionsmedium auf 4°C ab, gibt langsam 2 ml einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung zu, gewinnt den erhaltenen Niederschlag durch Filtration und kristallisiert ihn aus Toluol um.
  • Man erhält 3,21 g Kristalle.
  • 5.2. N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-3-brombenzamid.
  • Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 0,77 g (3 mMol) N-(3-Brombenzoyl)-glycin in Lösung in 30 ml Dioxan, gibt 0,68 g (3,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zu, rührt die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 0,38 g (3 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan zu und rührt die Mischung während weiterer 2 Stunden.
  • Dann gibt man 30 ml Wasser zu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, extrahiert das Filtrat mit Chloroform und extrahiert dann die organische Phase mit einer wäßrigen 0,1 N Chlorwasserstoffsäurelösung. Man stellt die wäßrige Extraktionsphase durch Zugabe einer wäßrigen konzentrierten Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck ein.
  • Man erhält 0,95 g des Produkts in Form eines Öls.
  • 5.3. Oxalat von 4-[2-(3-Bromphenyl)-thiazol-5-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan 1:1.
  • Man beschickt einen 25 ml-Kolben mit 0,93 g (2,54 mMol) N-[2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-oxoethyl]-3-brombenzamid in Lösung in 25 ml Xylol, gibt 1,14 g (2,79 mMol) 2,4-Bis(phenylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid zu und erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Ethylacetat/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5). Man löst das erhaltene Produkt in Ethanol, gibt eine Lösung von Oxalsäure in Ethanol zu und gewinnt die erhaltenen Kristalle (0,055 g) durch Filtration.
    Schmelzpunkt: 161–163°C.
  • Die nachfolgende Tabelle 1 verdeutlicht die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • Tabelle
    Figure 00070001
  • Legende
  • In der Spalte "Salz" steht "HBr" für ein Hydrobromid und "ox." für ein Oxalat. Das entsprechende Säure:Base-Molverhältnis ist ebenfalls angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von Untersuchungen, die ihr Interesse als therapeutische Substanzen nachgewiesen haben.
  • So wurden sie im Hinblick auf ihre Affinität gegenüber Nicotin-Rezeptoren, die die Untereinheit α7 aufweisen, untersucht mit Hilfe der von Marks und Collins in Mol. Pharmacol., 22 (1982), 554 und von Marks und coll. in Mol. Pharmacol. 30 (1986), 427 beschriebenen Methoden.
  • Man enthauptet männliche Ratten OFA mit einem Gewicht von 150 bis 200 g und entnimmt schnell das gesamte Gehirn, welches man mit einer PolytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung in 15 Volumen einer 0,32 M Saccharoselösung bei 4°C homogenisiert, wonach man während 10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Man entfernt den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit während 20 Minuten bei 4°C und 8000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand und homogenisiert ihn mit Hilfe einer PolytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung in 15 Volumen bidestillierten Wassers bei 4°C und zentrifugiert dann erneut während 20 Minuten bei 8000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit und die Deckschicht ("Buffy coat") während 20 Minuten bei 40000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand, suspendiert ihn erneut in 15 Volumen bidestillierten Wassers bei 4°C und zentrifugiert noch einmal während 20 Minuten bei 40000 g, bevor man das Material bei –80°C aufbewahrt.
  • Am Tag der Untersuchung taut man das Gewebe langsam auf und suspendiert es in 5 Volumen Puffer. Man präinkubiert 150 μl dieser Membransuspension während 30 Minuten bei 37°C im Dunkeln und in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung. Dann inkubiert man die Membranen während 60 Minuten bei 37°C im Dunkeln in Gegenwart von 50 μl 1 nM [3H]-α-Bungarotoxin in einem Endvolumen von 250 μl eines 20 mM HEPES-Puffers. Man unterbricht die Reaktion durch Filtration über Whatman GF/CTM-Filter, die man zuvor während 3 Stunden mit 0,05 % Polyethylenimin behandelt hat. Man spült die Filter zweimal mit 5 ml Puffer bei 4°C und mißt die auf jedem Filter zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintigraphie. Man bestimmt die nichtspezifische Bindung in Gegenwart von 1 μM α-Bungarotoxin; die nichtspezifische Bindung repräsentiert etwa 60 % der gesamten auf dem Filter zurückgehaltenen Bindung. Für jede Konzentration der untersuchten Verbindung bestimmt man den Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [3H]-α-Bungarotoxin und berechnet dann den CI50-Wert, das heißt die Konzentration der Verbindung, die die spezifische Bindung um 50 % inhibiert.
  • Die CI50-Werte der affinsten erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen 0,020 und 0,500 μM.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden weiterhin untersucht bezüglich ihrer Affinität gegenüber Nicotin-Rezeptoren, die die Untereinheit α4β2 aufweisen unter Anwendung der von Anderson und Arneric in Eur. J. Pharmacol., 253 (1994), 261 und von Hall et coll. in Brain Res., 600 (1993), 127 beschriebenen Methoden.
  • Man enthauptet männliche Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g und entnimmt schnell das gesamte Gehirn, welches man in 15 Volumen einer 0,32 M Saccharoselösung bei 4°C homogenisiert, worauf man während 10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Man entfernt den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit während 20 Minuten bei 4°C und 20000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand und homogenisiert ihn mit Hilfe einer PolytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung in 15 Volumen bidestillierten Wassers bei 4°C und zentrifugiert dann während 20 Minuten bei 8000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit und die Deckschicht ("Buffy coat") während 20 Minuten bei 40000 g und gewinnt den Zentrifugenrückstand, den man in 15 ml bidestilliertem Wasser in Suspension bringt und erneut einmal bei 40000 g zentrifugiert, bevor man das Material bei –80°C aufbewahrt.
  • Am Tag der Untersuchung taut man das Gewebe langsam auf und suspendiert es in 3 Volumen des Puffers. Man inkubiert 150 μl dieser Membransuspension während 120 Minuten bei 4°C in Gegenwart von 100 μl 1 nM [3H]-Cytisin in einem Endvolumen von 500 μl des Puffers in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung. Man unterbricht die Reaktion durch Filtration über Whatman GF/BTM-Filter, die man zuvor mit Polyethylenimin behandelt hat und spült die Filter zweimal mit 5 ml Puffer bei 4°C, wonach man die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintigraphie mißt. Man bestimmt die nichtspezifische Bindung in Gegenwart von 10 μM (-)-Nicotin; die nichtspezifische Bindung repräsentiert 75 bis 85 % der gesamten auf dem Filter zurückgehaltenen Bindung. Für jede Konzentration der untersuchten Verbindung bestimmt man den Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [3H]-Cytisin und berechnet dann den CI50-Wert, das heißt die Konzentration der Verbindung, die die spezifische Bindung um 50 % inhibiert.
  • Die CI50-Werte der affinsten erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen 1,4 und 4 μM.
  • Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen selektive Liganden für die Untereinheiten α7 darstellen im Vergleich zu den Untereinheiten α4β2 des Nicotin-Rezeptors.
  • Die Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungen legen die Verwendung der Verbindungen bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Störungen oder Erkrankungen nahe, die mit einer Dysfunktion der Nicotin-Rezeptoren verknüpft sind, insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems. Diese Störungen umfassen Erkenntnisveränderungen, insbesondere des Gedächtnisses, jedoch auch Aufmerksamkeitsstörungen, die mit der Alzheimerschen Krankheit, dem pathologischen Altern (Age Associates Memory Impairment, AAMI), dem Parkinson-Syndrom, der Trisomie 21 (Down's Syndrom), dem Korsakoff-Alkohol-Syndrom und Gefäßdemenzien (Multiinfarkt-Dementia, MDI) verknüpft sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch nützlich sein bei der Behandlung von motorischen Störungen, die man bei der Parkinsonschen Krankheit oder anderen Nervenerkrankungen beobachtet, wie der Huntington Chorea, dem Tourette-Syndrom, der tardiven Dyskinesie und der Hyperkinesie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die heilende oder symptomatische Behandlung von Gehirngefäßvorfällen, Schlaganfällen und hypoxischen Gehirnepisoden eingesetzt werden. Sie können verwendet werden im Fall von psychiatrischen Erkrankungen, wie der Schizophrenie, von Depressionen und der Angst, Panikanfällen, krampfartigen und besessensartigen Verhalten.
  • Sie können Symptomen vorbeugen, die eine Folge sind des Entzugs von Tabak, Alkohol und verschiedenen Substanzen, die zu einer Abhängigkeit führen, wie Kokain, LSD, Cannabis und Benzodiazepinen.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine wirksame Dosis mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung in Form der Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats und gegebenenfalls in Mischung mit geeigneten Trägermaterialien enthalten.
  • Die Trägermaterialien werden in Abhängigkeit von der pharmazeutischen Form und dem angestrebten Verabreichungsweg ausgewählt.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können in dieser Weise bestimmt sein für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, topischem, intratrachealem, intranasalem, transdermalem, rektalem oder intraokularem Wege.
  • Die Einheitsverabreichungsformen können beispielsweise Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Pulver, oral zu nehmende oder injizierbare Lösungen oder Suspensionen, transdermale Pflaster ("Patch") oder Suppositorien sein. Für die topischen Verabreichung kann man auf Salben, Lotionen und Tropfen zurückgreifen.
  • Die genannten Einheitsformen sind derart dosiert, daß sie eine tägliche Verabrei chung von 0,01 bis 20 mg des Wirkstoffs pro kg Körpergewicht in Abhängigkeit von der galenischen Form ermöglichen.
  • Für die Herstellung von Tabletten gibt man den gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff zu einem pharmazeutischen Trägermaterial, welches aus Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Stärke, und Formulierungshilfsmitteln, wie Bindemitteln (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, etc.), Fließverbesserungsmitteln, wie Siliciumdioxid, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerol-tribehenat oder Natriumstearylfumarat aufgebaut sein können. Man kann auch Netzmittel oder oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, zugeben.
  • Die Herstellungstechniken können das direkte Verpressen, die Trockengranulation, die Feuchtgranulation oder das Schmelzen in der Wärme umfassen.
  • Die Tabletten können nicht umhüllt, dragiert, beispielsweise mit Saccharose, oder mit verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllt sein. Sie können derart ausgelegt sein, daß sie eine schnelle, verzögerte oder verlängerte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen aufgrund von Matrixpolymeren oder in der Umhüllung verwendeten spezifischen Polymeren.
  • Für die Herstellung von Gelkapseln vermischt man den Wirkstoff mit trockenen (einfache Mischung, Trockengranulation, Feuchtgranulation oder Schmelzen in der Wärme), flüssigen oder halbfesten pharmazeutischen Trägermaterialien.
  • Die Gelkapseln können hart oder weich und gegebenenfalls umhüllt sein in der Weise, daß man eine schnelle, verlängerte oder verzögerte Wirkung erzielt (beispielsweise für eine enterale Form).
  • Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers für die Verabreichung in Form von Tropfen kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptikum, einem Geschmacksgeber und einem Farbstoff enthalten.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver und Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Dispersionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie zusammen mit Süßungsmitteln und Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.
  • Für die Verabreichung auf rektalem Wege greift man auf Suppositorien zurück, die mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln hergestellt werden, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen.
  • Für die parenterale Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten, wie bei spielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen oder mit einer polymeren Matrix oder mit einem Cyclodextrin (transdermale Pflaster, Zubereitungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung).
  • Die erfindungsgemäßen topischen Zubereitungen enthalten ein mit der Haut verträgliches Medium. Sie können insbesondere in Form von wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen, Gelen, Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsionen, die das Aussehen einer Creme oder eines Gels besitzen, in Form von Mikroemulsionen, Aerosolen oder auch in Form von Vesikel-Dispersionen, welche ionische und/oder nichtionische Lipide enthalten, vorliegen. Diese galenischen Formen werden mit Hilfe der auf diesem Gebiet üblichen Verfahrensweisen hergestellt.
  • Schließlich können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen neben einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) weitere Wirkstoffe enthalten, die bei der Behandlung der oben angesprochenen Störungen oder Erkrankungen nützlich sein können.

Claims (4)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00130001
    in der R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Trifluoralkoxy-, Cyano-, Hydroxy-, (C1-C6)-Alkyl- oder (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeuten, in Form der Base oder der Säureadditionssalze.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Diazabicyclo[3.2.2)nonan mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt
    Figure 00130002
    in der R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dann eine Cyclisierung der erhaltenen Verbindung in Gegenwart des Dimeren des 4-Methoxyphenylthionophosphin-sulfids (Lawesson-Reagens) oder in Gegenwart des 2,4-Disulfids von 2,4-Bis(phenylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan bewirkt.
  3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach Anspruch 1 besteht.
  4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem Trägermaterial enthält.
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