ES2342334T3 - Nuevo derivado del 1,4-diaza-biciclo(3.2.2.)nonilo oxadiazolilo y su uso medico. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo oxadiazolilo que es 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazolo-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Nuevo derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo y su uso médico.
Esta invención se refiere a un nuevo derivado
del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo y su uso en la fabricación de composiciones
farmacéuticas. Se ha descubierto que el compuesto de la invención es
un enlazante colinérgico en los receptores acetilcolinos
nicotínicos.
Debido a su perfil farmacológico, el compuesto
de la invención puede ser útil para el tratamiento de enfermedades
o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema
colinérgico del sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso
periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con
contracción muscular suave, enfermedades o trastornos endocrinos,
enfermedades o trastornos neurodegenerativos, enfermedades o
trastornos inflamatorios, dolor, y síndrome de abstinencia provocado
por el cese en el abuso de sustancias químicas.
El neurotransmisor colinérgico endógeno,
acetilcolina, ejerce su efecto biológico a través de dos tipos de
receptores colinérgicos, los receptores acetilcolinos muscarínicos
(RAChm) y los receptores acetilcolinos nicotínicos (RAChn).
Es bien sabido que los receptores acetilcolinos
muscarínicos dominante cuantitativamente sobre los receptores
acetilcolinos nicotínicos en el área del cerebro relevante para la
memoria y el entendimiento, y mucha investigación destinada al
desarrollo de agentes para el tratamiento de trastornos relacionados
con la memoria se ha enfocado en la síntesis de moduladores de la
recepción de acetilcolino muscarínico.
Sin embargo, recientemente, ha emergido un
interés en el desarrollo de moduladores RAChn. Diversas enfermedades
se asocian con la degeneración del sistema colinérgico, por
ejemplo, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia vascular y
deterioro cognitivo debido a enfermedad de daño orgánico cerebral
relacionado directamente con alcoholismo. De hecho, varios
trastornos del SNC pueden ser atribuidos a una deficiencia
colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia
aderenérgica o una deficiencia serotonérgica.
La Patente Internacional PCT 2003/044020
describe ciertos derivados de la tiadazola de
1,4-diazabicicloaceno y la Patente Internacional
PCT 2004/029053 describe ulteriores derivados de la diazola de
1,4-diazabicicloalceno útiles como moduladores de
los receptores nicotínicos. Sin embargo, el derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la presente invención no ha sido descrito aún.
La presente invención está enfocada a
proporcionar un modulador nuevo del receptor acetilcolino
nicotínico, modulador que es útil para el tratamiento de
enfermedades o trastornos relacionados con los receptores
colinérgicos.
Debido a su perfil farmacológico, el compuesto
de la invención puede ser útil para el tratamiento de enfermedades
o trastornos tan diversos como los relacionados con el sistema
colinérgico del sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso
periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con la
contracción muscular suave, enfermedades o trastornos endocrinos,
enfermedades o trastornos neurodegenerativos, enfermedades o
trastornos inflamatorios, dolor, y síndrome de abstinencia
provocado por el cese en el abuso de sustancias químicas.
El compuesto de la invención puede ser también
útil como herramienta de diagnóstico o agente de monitorización en
variados métodos de diagnóstico, y en para procesar imágenes de
receptor in vivo (neuroimagen), y pueden ser usados con o
sin etiqueta.
En su primer aspecto, la invención proporciona
un nuevo derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo que es
4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En su segundo aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva del derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención, o una sal de adición del mismo
farmacéuticamente aceptable, junto al menos un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto ulterior, la invención se
relaciona con el uso derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención, o una sal de adición del mismo
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de una composición
farmacéutica o medicamento para el tratamiento, prevención o alivio
de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero,
incluyendo al ser humano, siendo esa enfermedad, trastorno o
afección sensible a la modulación de receptores colinérgicos.
Otros objetivos de la invención serán evidentes,
para un experto en la materia, de la siguiente descripción
detallada y de los ejemplos.
En su primer aspecto, se proporciona un nuevo
derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo.
El derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención es
4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferente, el derivado del
1,4-diaza- biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención es
Sal de ácido fumárico
4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonato.
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención puede ser suministrado en cualquier
forma adecuada para la administración deseada. Formas adecuadas
incluyen sales farmacéuticamente (esto es, fisiológicamente)
aceptables, y formas pre- o pro-dróguicas del
compuesto de la invención.
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente
aceptables incluyen, sin intención de exhaustividad, las sales de
adición ácidas orgánicas e inorgánicas no-tóxicas
tales como el hidrocloruro derivado del ácido hidroclórico, el
hidrobormido derivado del ácido hidrobrómico, el nitrato derivado
del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el
fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido
sulfúrico, el formato derivado del ácido fórmico, el acetato
derivado del ácido acético, el aconato derivado de ácido aconítico,
el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el benzenosulfonato
derivado del ácido benzenosulfónico, el benzoato derivado del ácido
benzoico, el cinnamato derivado del ácido cinnámico, el citrato
derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido
embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato
derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido
glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato
derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico,
el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del
ácido mandélico, el metanosulfonato derivado del ácido sulfónico
metano, el naftaleno-2-sulfonato
derivado del ácido
naftaleno-2-sulfónico, el fetalato
derivado del ácido fetálico, el salicilato derviado del ácido
salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato
derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido
succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el
tolueno-p-sulfonato derivado del
ácido sulfónico p-tolueno, y similares. Tales sales
pueden formarse por procedimientos conocidos y descritos en el
estado de la técnica.
Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que
puede no ser considerado farmacéuticamente aceptable, puede ser
útil en la preparación de sales útiles como intermediarias en la
obtención de un derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención y su sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de sales catiónicas farmaceúticamente
aceptables de un derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención incluyen, sin pretensión de
exhaustividad, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el
zinc, el aluminio, el litio, el colino, el lisino y la sal de
amonio, y similares, de un compuesto de la invención que contenga
un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden estar formadas por
procedimientos conocidos y descritos en el estado de la
técnica.
Ejemplos adicionales de sales de adición
farmacéuticamente aceptables incluyen, sin intención de
exhaustividad, las sales de adición ácidas orgánicas e inorgánicas
no-tóxicas tales como el hidrocloruro, el
hidrobormido, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el
formato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el benzenosulfonato,
el benzoato, el cinnamato, el citrato, el embonato, el enantato, el
fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el
malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el
naftaleno-2-sulfonato derivado, el
fetalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el
tartrato, el tolueno-p-sulfonato, y
similares. Tales sales pueden formarse por procedimientos conocidos
y descritos en el estado de la técnica.
Las sales metálicas de un derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención incluyen sales metálicas alcalinas
como la sal de sodio de un compuesto de la invención que contenga un
grupo carbóxido.
El compuesto de la invención puede ser usado en
una forma clasificada o no. En el contexto de esta invención, el
compuesto clasificado tiene uno o más átomos reemplazados por un
átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la
masa atómica o número de masa que se encuentran habitualmente en la
naturaleza. El etiquetado permitirá una fácil detección
cuantitativa de dicho compuesto.
Los compuestos etiquetados de la invención
pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radio
indicadores o agentes de monitorización en variados métodos de
diagnóstico, y para formación de imágenes recibidas in
vivo.
El isómero etiquetado de la invención contiene
preferentemente al menos un radionucleido como etiqueta. Todos los
radionucleidos emisores de positrones son candidatos para su uso
como tales. En el contesto de esta invención, el radionucleido se
selecciona preferentemente de ^{2}H (deuterio), ^{3}H (tritio),
^{13}C, ^{14}C, ^{131}I, ^{125}I, ^{123}I y ^{18}F.
El método físico para detectar el isómero
etiquetado de la presente invención puede ser seleccionado por
Tomografía de Emisión de Posición (TEP), Tomagrafía Computerizada
de Formación de Fotón Único (TCFFU), Espectroscopia de Resonancia
Magnética (ERM), Imagen por Resonancia Magnética (IRM) y Tomografía
Axial Computerizada por Rayos X (TAC), o combinaciones de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención puede ser preparado por métodos
convencionales para la síntesis química, por ejemplo, los descritos
en los ejemplos de trabajo. Las materias primas para los procesos
descritos en la presente solicitud son conocidas o pueden ser
preparadas por métodos convencionales a partir de productos
químicos disponibles en el mercado.
Igualmente, un compuesto de la invención puede
ser transformado en otro compuesto de la invención utilizando
medios convencionales.
Los productos finales de las reacciones
descritas aquí, pueden ser aislados por técnicas convencionales,
como por ejemplo, por extracción, cristalización, destilación,
cromatografía, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención está destinada al
suministro de un nuevo vinculante o modulador de los receptores
nicotínicos, ligador y modulador útiles para el tratamiento de una
enfermedades o trastornos relacionados con los receptores
colinérgicos, y, en particular el receptor acetilcolino nicotínico
(RAChn). El compuesto de la invención muestra una pronunciada
selectividad del subtipo del receptor \alpha7 acetilcolino
nicotínico.
Debido a su perfil farmacológico, el compuesto
de la invención puede ser útil para el tratamiento de enfermedades
o afecciones tan diversas como enfermedades relacionadas con el
Sistema Nervioso Central, enfermedades relacionadas con el Sistema
Nervioso Periférico, enfermedades relacionados con contracción
muscular suave, enfermedades endocrinas, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, dolor, y síndrome de
abstinencia provocado por el cese en el abuso de sustancias
químicas.
El compuesto de la presente invención puede ser
útil para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno
cognitivo, déficit de aprendizaje, déficits y disfunciones de
memoria, síndrome de Down, enfermedad de Alzheimer, trastorno de
hiperactividad por déficit de atención, síndrome de Tourette,
psicosis, depresión, trastorno bipolar, manía, depresión maníaca,
esquizofrenia, déficits cognitivos o de atención relacionados con la
esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastorno de pánico, trastornos de la alimentación como la anorexia
nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, complejo
demencial de síndrome de inmunodeficiencia adquirida, demencia
senil, autismo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad, trastorno de ansiedad no
obsesivo compulsivo, trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos
neurodegenerativos, anoxia transitoria, neurodegeneración inducida,
neuropatía, neuropatía diabética, dislexia periférica, discinesia
tardía, hipercinesia, dolor suave, dolor moderado o severo, dolor
agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor
post-operativo, dolor del miembro fantasma, dolor
inflamatoria, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor
central, dolor relacionado con neuropatía diabética, con neuralgia
post terapeútica, o con daño nervioso periferal, bulimia, síndrome
post-traumática, fobia social, trastornos del sueño,
pseudo-demencia, síndrome de Ganser, síndrome
pre-menstrual, síndrome de fase luteal tardía,
fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía,
jet lag, arritmias, contracciones musculares suaves, angina de
pecho, síndrome de parto prematuro, colitis, asma, discinesia
tardía, hipercinesia, eyaculación precoz, disfunción eréctil,
hipertensión, trastornos inflamatorios, trastorno dérmico
inflamatorio, acné, rosácea, enfermedad de Crohn, enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, diarrea o síndrome de
abstinencia provocado por la finalización en el uso de sustancias
adictivas, incluyendo productos que contengan nicotina como el
tabaco, opioides como la heroína, cocaína y morfina,
benzodiacepinas y drogas similares a las benzodiacepinas, y
alcohol.
En una realización más preferida, el compuesto
de la presente invención puede ser útil para el tratamiento,
prevención o alivio de dolor, dolor suave, dolor moderado o severo,
dolor agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor
post-operativo, dolor del miembro fantasma, dolor
inflamatoria, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor
central, dolor relacionado con neuropatía diabética, con neuralgia
post terapéutica, o con daño nervioso periférico.
El compuesto de la presente invención puede ser
también útil para el tratamiento, prevención o alivio de
enfermedades, trastornos o afecciones asociados con contracciones
musculares suaves, trastornos convulsivos, angina de pecho,
síndrome de parto prematuro, colitis, asma, discinesia tardía,
hipercinesia, eyaculación precoz o disfunción eréctil.
El compuesto de la presente invención puede ser
también útil para el tratamiento, prevención o alivio de trastornos
neurodegenerativos, anoxia transitoria o neurodegeneración
inducida.
En otra realización más preferida, el compuesto
de la presente invención puede ser útil para el tratamiento,
prevención o alivio de trastornos inflamatorios, trastorno dérmico
inflamatorio, acné, rosácea, enfermedad de Crohn, enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa o diarrea.
El compuesto de la presente invención puede ser
también útil para el tratamiento, prevención o alivio de neuropatía
diabética, esquizofrenia, déficits cognitivos o de atención
relacionados con la esquizofrenia o depresión.
Finalmente, el compuesto de la presente
invención puede ser también útil para el tratamiento de síndrome de
abstinencia provocado por la finalización en el uso de sustancias
adictivas. Tales sustancias adictivas incluyen productos que
contengan nicotina como el tabaco, opioides como la heroína, cocaína
y morfina, benzodiacepinas y drogas similares a las
benzodiacepinas, y alcohol. El abandono de sustancias adictivas es,
en general, una traumática experiencia caracterizada por ansiedad y
frustración, ira, ansiedad, dificultades para la concentración,
inquietud, disminución de la frecuencia cardíaca y un incremento de
apetito y de peso.
En este contexto, el término "tratamiento",
incluye tratamiento, prevención, profilaxis y alivio de síndrome de
abstinencia y de la abstinencia, así como tratamiento resultante en
una ingestión voluntariamente reducida de sustancias adictivas.
Finalmente, el compuesto de la invención puede
ser usado como un agente de diagnóstico, por ejemplo, para la
identificación y localización de receptores nicotínicos en tejidos
variados.
En el momento presente, se contempla que una
dosis adecuada del ingrediente farmacéuticamente activo (IFA) esté
en el intervalo de entre alrededor de 0.1 a alrededor de 1000 mg IFA
al día, más preferiblemente de entre 30 a alrededor de 100 mg IFA
al día, dependiendo, sin embargo, de la forma exacta de
administración, la forma en la que cual se administra, la
indicación, el sujeto y, en particular, el peso corporal del sujeto
implicado, y, ulteriormente, la preferencia y experiencia del
médico o veterinario responsable.
En otro aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva del derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención.
Mientras que un derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención puede ser administrado para su uso
terapéutico en forma pura, es preferible introducir el ingrediente
activo, opcionalmente en la forma de una sal aceptable
fisiológicamente, en una composición farmacéutica junto con uno o
más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes
y/u otros auxiliares farmacéuticos de uso común.
En una realización preferida, la invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado
del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable
o derivado de la misma, junto con uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en el estado de
la técnica. El o los portadores deben ser "aceptables" en el
sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la fórmula
y no dañinos para su recibidor.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser administradas por cualquier vía conveniente, que se
adecue a la terapia deseada. Las vías de administración preferidas
incluyen la administración oral, en especial en tableta, en
cápsula, en drage, en polvos, o en forma líquida, y administración
parenteral, en particular inyección cutánea, subcutánea,
intramuscular o intravenosa. La composición farmacéutica de la
invención puede ser fabricada por cualquier persona capacitada
mediante el uso de métodos normalizados y técnicas convencionales
apropiadas para la formulación deseada. Si se desea, se pueden
utilizar composiciones adaptadas para proporcionar una liberación
sostenida del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser las adecuadas para administración oral, rectal,
bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual),
transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo infusión o inyección
cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa,
intraarterial, intracerebral, inyección o infusión intraocular), o
aquellas en una forma adecuada para administración por inhalación o
insuflación, incluyendo polvos y administración por aerosol líquido
o por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de
sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de
polímeros hidrofóbicos sólidos que contengan el compuesto de la
invención, matrices que pueden estar en forma de productos
adaptados, como por ejemplo, películas o microcápsulas.
El derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención, junto con un adyuvante, portador o
diluyente convencional, puede ser así situada en la forma de
composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas. Tales
formas incluyen sólidos, y, en particular, tabletas, cápsulas
rellenas con la misma, formas de polvos y paletas, y líquidos, en
particular soluciones acuosas y no acuosas, suspensiones,
emulsiones, elixires, y cápsulas rellenas con las mismas, todas
para uso oral, supositorios para administración rectal; y
soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales
composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de
las mismas, pueden comprender ingredientes convencionales en
proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios
activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden
cualquier cantidad efectiva y adecuada del ingrediente activo que
corresponde al intervalo de dosis diaria pretendida.
El derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la presente invención puede ser administrada en una
amplia variedad de formas de dosis oral y parenteral. Será obvio
para los expertos en la materia que las siguientes formas de
dosificación pueden comprender, como principio activo, o bien una
composición química de la invención o una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto químico de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas del
derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la presente invención, los portadores
farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos.
Las preparaciones de formas sólidas incluyen polvos, tabletas,
píldoras, cápsulas, pastillas, supositorios y gránulos solubles. Un
portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar
también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizadores,
lubricantes, agentes de suspensión, vinculantes, preservativos,
agentes desintegradores de tabletas, o un material de
encapsulación.
En polvos, el portador es un sólido
delicadamente dividido, que está mezclado con el principio activo
delicadamente dividido.
En tabletas, el principio activo está mezclado
con el portador, teniendo la necesaria capacidad enlazante en
proporciones adecuadas y compactadas y la forma y tamaño
deseados.
Los polvos y tabletas contienen preferentemente
de cinco o diez a alrededor del setenta por ciento del principio
activo. Portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, fécula,
gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de socio,
una cera de baja fusión, mantequilla de cacao, y semejantes. El
término "preparación" pretende incluir la formulación del
compuesto activo con material de encapsulación como portador,
disponiéndose así de una cápsula en la cual el principio activo,
con o sin portadores, está rodeado por un portador, que, está así
asociado al mismo. De manera similar, se incluyen pastillas o
unidades con forma romboidal. Pueden ser usadas como formas sólidas
adecuadas para la administración oral tanto las tabletas, como los
polvos, cápsulas, píldoras, pastillas, y unidades romboidales.
Para preparar supositorios, en primer lugar se
fusiona una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicérido
ácido graso o mantequilla de cacao, y el componente activo se
dispersa en la misma de forma homogénea, como agitándolo. La mezcla
homogénea fundida se vierte en moldes con formas adecuadas, se deja
enfriar y, en consecuencia, se solidifica.
Las composiciones adecuadas para administración
vaginal pueden tener la presentación de pesarios, tampones, cremas,
geles, pastas, espumas o sprays, conteniendo, además del componente
activo, cualesquiera portadores conocidos en el estado de la
técnica como adecuados.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones de glicol de
agua o agua-propileno. Por ejemplo, preparaciones
líquidas para inyección parenteral pueden ser formuladas como
soluciones en solución de glicol en polietileno acuoso.
El derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de acuerdo a la presente invención puede así ser
formulado para administración parenteral (por ejemplo, por
inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y
puede ser presentada en forma de dosis unitarias en ampollas,
jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en contenedores
multidosis con un preservativo añadido. Las composiciones pueden
tener la forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en
vehículos acuosos u oleaginosos, y pueden contener agentes de
formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o
dispersión. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar
en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido
estéril o por liofilización de solución, para su constitución con
un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril,
antes de su uso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral
pueden ser preparadas mediante la disolución del componente activo
en agua y la adición de agentes colorantes, aromatizantes,
estabilizadores o de engrosamiento, todos ellos adecuados, según se
desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso
oral pueden ser hechas mediante la dispersión del componente activo
delicadamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas
naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien
conocidos.
\newpage
También se incluyen preparaciones de forma
sólida, destinados para su conversión, poco antes de su uso, en
preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Además del componente activo, tales preparaciones pueden comprender
agentes colorantes, aromatizantes, estabilizadores, amortiguadores,
endulzantes naturales y artificiales, de dispersión, de
engrosamiento, de disolución, y semejantes.
Para administración tópica a la epidermis, el
derivado del
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la invención puede ser formulado como ungüentos,
cremas o lociones, o un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas
pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa u oleaginosa
con la adición de agentes adecuados de engrosamiento y/o formación
de gel. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u
oleaginosa y, en general, contendrán también uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersores,
agentes de suspensión, agentes de engrosamiento o agentes
colorantes.
Las composiciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen formas romboidales que comprenden el
agente activo en una base aromatizada, generalmente sacarosa y
acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente
activo en una base inerte, tales como gelatina y glicerina o
sacarosa y acacia; y limpiadores bucales que comprenden el
ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican
directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por
ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un rociador. Las
composiciones pueden ser suministradas en forma de una sola dosis o
multi-dosis.
La administración al tracto respiratorio puede
ser también llevada a cabo por medio de una formulación de aerosol,
en la cual el ingrediente activo se proporciona en un paquete
presurizado con un propulsor adecuado, tal como un
clorofluorcarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifuormetano,
triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono, u
otro gas adecuado. El aerosol puede también contener,
convenientemente, también un revestidor, como la lecitina. La dosis
de droga puede ser controlada mediante el suministro de una válvula
de medición.
Alternativamente, los ingredientes activos
pueden ser suministrados en forma de un polvo seco, por ejemplo,
una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, tal
como la lactosa, almidón, derivados del almidón tales como la
celulosa de hidroxipropilmetilo y la polivinilopirrolidona (PVP). De
forma conveniente, el portador del polvo formará un gel en la
cavidad nasal. La composición del polvo puede ser presentada en
forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de,
por ejemplo, gelatina, o en paquetes de ampolla desde los que se
puede administrar el polvo por medio de un inhalador.
En las composiciones previstas para su
administración por el tracto respiratorio, incluyendo composiciones
intranasales, el compuesto tendrá, generalmente, una forma de
pequeña partícula, por ejemplo, del orden de unos 5 micrones o
menos. Tal forma de partícula puede ser obtenida por métodos
conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo, por
micronización.
Si se desea, pueden ser empleadas composiciones
adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente
activo.
Las preparaciones farmacéuticas están,
preferentemente, en formas de dosificación unitaria. En tales
formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que
contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada,
conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tal
como tabletas empaquetadas, cápsulas y polvos en frascos o ampollas.
También puede ser la forma de dosificación unitaria, en sí misma,
una cápsula, tableta, pastilla o forma romboidal, o puede ser un
número apropiado de cualquiera de estas en forma empaquetada.
Son composiciones preferentes las tabletas o las
cápsulas para administración oral y líquidos para administración
intravenosa e infusión continua.
Detalles ulteriores sobre técnicas de
formulación y administración se pueden encontrar en la edición más
reciente de las Ciencias Farmacéuticas de Remington (Maack
Publishing Co., Easton, PA).
Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a
aquella cantidad de ingrediente activo que mejora los síntomas o el
estado. La eficacia terapéutica y la toxicidad, por ejemplo,
ED_{50} y LD_{50}, pueden ser determinadas por procedimientos
farmacológicos normalizados en cultivos de células o en animales de
laboratorio. La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y
tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse por la relación
LD_{50}/ED_{50}. Son preferidas las composiciones farmacéuticas
que muestran grandes índices terapéuticos.
La dosis administrada debe, por supuesto, ser
ajustada cuidadosamente a la edad, peso y condiciones del individuo
en tratamiento, así como la vía de administración, la forma y
régimen de dosificación, y el resultado deseado, y la dosis exacta
debería, por supuesto, ser determinada por el clínico.
La dosificación real depende de la naturaleza y
severidad de la enfermedad que se trata, y está en el ámbito
discrecional del médico, y puede ser variada por adaptación de la
dosis a las circunstancias particulares de esta invención de forma
que produzca el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se
contempla aquí que son adecuadas para tratamientos terapéuticos las
composiciones farmacéuticas que contengan de entre alrededor de 0,1
miligramos a alrededor de 500 miligramos de ingrediente activo por
dosis individual, preferiblemente de entre alrededor de 1 a
alrededor de 100 miligramos, más preferentemente de entre alrededor
de 1 a alrededor de 10 miligramos.
El ingrediente activo puede ser administrado en
una o varias dosis diarias. Un resultado satisfactorio puede ser
obtenido, en varios casos, en una dosificación tan baja como la de
0,1 \mug/kg i.v. y 1 \mug/kg p.o. El límite superior del
intervalo de dosificación se considera, en la actualidad, que es de
entre 10 mg/kg i.v. a 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son
de entre alrededor de 0,1 \mug/kg a alrededor de 10 mg/kg/día
i.vo., y de alrededor de 1 \mug/kg a alrededor de 100 mg/kg/día
p.o.
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La invención es ilustrada con referencia a los
siguientes ejemplos, que no tratan de limitar, en ninguna forma, el
ámbito reivindicado de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Preparatorio
Todas las reacciones que implican reagentes
sensibles al aire o intermediarios fueron llevadas a cabo bajo
nitrógeno y en solventes anhidrosos. Se usó magnesio de sulfato como
agente de secado en los procedimientos de diagnóstico diferencial y
los solventes fueron evaporados bajo presión reducida.
El compuesto del título fue preparado de acuerdo
con J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 (y de acuerdo
con el método ligeramente modificado descrito infra).
A la solución de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ano
(15.8 g; 113 mmol) en dioxano absoluto (130 ml) LiAIH_{4} (4.9 g;
130 mmol) se añadió sub-argón.
La mezcla tuvo un reflujo de 6 horas y entonces
se le dejó alcanzar la temperatura ambiente. A la mezcla reactiva
se le añadió agua (5 ml en 10 ml de dioxano) por gotas, la mezcla
fue agitada durante 0.5 horas y entonces filtrada a través de
filtro de cristal. El disolvente fue evaporado y el residuo fue
destilado usando aparato Kugelrohr a 90ºC (0.1 mbar) para conseguir
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (11.1
gr.; 78%) como material higroscópico incoloro.
A la solución de hidroclorido
3-quinuclidinono (45 g; 278 mmol) en 90 ml de agua,
se añadieron hidroclorido de hidroxilamina (21 g; 203 mmol) y
acetato de sodio (CH_{3}COOHx3H_{2}O; 83 g; 610 mmol), la mezcla
fue agitada a 70ºC durante 1 hora y, entonces, enfriada a 0ºC. El
material cristalino separado fue filtrado (sin lavado) y secado
in vacuo para producir 40.0 gr. de oximo.
El oximo 3-quinuclidinona (40.0
grs.) se añadió durante 2 horas en pequeñas porciones a acido
polifosfórico (190 grs) precalentado a 120ºC. La temperatura de la
solución durante la reacción se mantuvo a 130ºC. Después de la
adición de todo el oximo, la solución fue agitada durante 20 minutos
a la misma temperatura, entonces se transfirió a un vaso esmaltado
y se le dejo alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla acida fue
neutralizada por una solución de carbonato de potasio (500 grs. en
300 ml. de agua), transferido a una redoma de 2000 ml de capacidad,
diluida con 300 ml de agua y extraída con cloroformo (3 x 600 ml).
Los extractos orgánicos combinados fueron secados con sulfato de
sodio, evaporado el disolvente y el residuo solido secado in
vacuo para obtener 30.0 grs. (77%) de la mezcla de
lactámicos.
La cristalización de la mezcla obtenida de
1,4-dioxeno (220 ml) dio 15.8 grs. (40.5%) de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-3-ono
como unos cristales grandes incoloros con mp.
211-212ºC.
Método
A
Una mezcla
de1,4-diazabiciclo[3.2.2.]nonano (6.36 grs,
50.4 mmol),
2-benzo[1,3]dioxol-5-ilo-5-benzilo-sulfanilo-[1,3,4]oxadiazolo
(15.0 grs., 48.0 mmol), DMF (20 ml.) y
N,N-diisopropiletilamina (13.0 grs., 100.8 mmol) fue
agitada a 100ºC durante 20 horas. La cromatografía en gel de sílice
con cloroformo, 10% de metanol, y 1% de amoníaco acuoso como
solvente, dio el producto como un sólido amorfo. Producción: 4.4
grs. (29%). La sal correspondiente se obtuvo por adición de un éter
dietílico y mezcla de metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. La
sal de fumarato de producto fue recristalizada desde el
isopropanol. Producción desde la base libre: 3.2 grs. (61 %).
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra
315.1463 Da. Calc. 315.145716 Da. dev. 1.9 ppm.
Método
B
Se añadió Benzilbromido (20.2 grs, 118.1 mmol)
en un período de tiempo de sobre unos 5 minutos a una mezcla de
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazolo-2-tiolo
(25 grs., 112.5 mmol), trietilamina (22.8, 225 mmol) y etanol (200
ml, 99%). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se añadió hidróxido de sodio acuoso (150 ml., 1 M)
y agua (100 ml.), seguido por filtración. El producto fue aislado
como un sólido. Producción: 31.0 grs. (94%).
Método
C
Se añadió hidrácido de ácido
benzo[1,3]dioxolo-5-carboxílico
(45.8 grs., 254 mmol) a una mezcla de hidróxido de potasio (15.7
grs., 280 mmol) y metanol (350 ml.). La mezcla fue agitada durante
30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió disulfuro de carbono
(38.7 grs., 508 mmol). La mezcla fue agitada al reflujo durante 20
horas, seguida por otra porción de disulfuro de carbono (12.7 grs.,
167 mmol) y reflujo durante 4 horas. Se añadió agua (300 ml.) y el
exceso de disulfuro de carbono y de metanol fue evaporado. La
suspensión acuosa fue acidificada por la adición ácido hidroclórico
concentrado con un pH 3-4. El producto se precipitó,
se filtró y fue lavado con agua (50 ml.). Producción: 53.5 grs.
(95%) como polvo amarillo.
Método
D
Se agitó una mezcla de hidrácido de ácido
benzo[1,3]dioxolo-5-carboxílico
(42.7 grs., 257.0 mmol) y tionilclorido (163 grs., 1.36 mol) a 65ºC
durante 6 días. La mezcla de cloruro
benzo[1,3]dioxolo-5-carbonilo
fue evaporada, disuelta en tetrahidrofurano (200 ml.) y se añadió a
una mezcla de monohidrato hidrazino (154.4 grs., 3.08 mol) y
tetrahidrofurano (250 ml) a -25ºC, seguida por agitación durante 0.5
horas a -25ºC. Se añadió agua (200 ml), seguida por filtración. El
material sólido (35.0 grs.) fue aislado por filtración y otra parte
de material sólido (10.8 grs.) fue aislada por extracción del
filtrado con etilo acetato, seguida por secado y evaporación.
Producción: 45.8 grs. (99%).
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo, la afinidad de un derivado de
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo para ligar un subtipo-\alpha_{7}
de receptores nicotínicos se determina en un ensaye normalizado
llevado a cabo, esencialmente, como se describe, por ejemplo, en la
patente PCT 2006/087306.
La evaluación de testado se presenta como un
IC_{50} (la concentración de la sustancia de testado que inhibe
la vinculación específica de
3H-\alpha-Bungarotoxina en un
50%).
El resultado de este experimento se presenta en
la tabla 1 infra.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. Un derivado de
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo que es
4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazolo-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El derivado de
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de la reivindicación 1, que es
sal de ácido fumárico de
4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-[1,3,4]oxadiazolo-2-ilo)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto farmacéutico que comprenda una
cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o una sal
de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al
menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
4. El derivado de
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o una sal
de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como
una composición farmacéutica o medicamento.
5. El derivado de
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o una sal
de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el
tratamiento, prevención o alivio del dolor, dolor suave, moderado o
severo, dolor de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado
por migraña, dolor postoperatorio, dolor de miembro fantasma, dolor
inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor
central, dolor relacionado con neuropatía diabética, con neuralgia
post herpética o con daño en nervios periféricos.
6. El derivado de
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo
oxadiazolilo de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o una sal
de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el
tratamiento, prevención o alivio de un trastorno inflamatorio, de
un trastorno cutáneo inflamatorio, acné, rosácea, enfermedad de
Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa o
diarrea.
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