KR20090015155A - 신규한 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

신규한 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 및 이의 의학적 용도 Download PDF

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다니엘 베. 팀메르만
스테벤 샤를레스 로에셀
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뉴로서치 에이/에스
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 신규한 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 및 이의 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 니코틴계 아세틸콜린 수용체에서 콜린성 리간드인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은, 이의 약리학적 프로파일로 인하여, 중추 신경계(CNS)의 콜린성 시스템 관련 질환, 말초신경계(PNS) 관련 질환, 평활근 수축 관련 질환 또는 장애, 내분비 질환 또는 장애, 신경변성 관련 질환 또는 장애, 염증 관련 질환 또는 장애, 통증, 및 화학물질의 남용의 중단에 따른 금단 증후군과 같은 다양한 범위의 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다.
[화학식 I]
Figure 112008090110845-PCT00004
위의 화학식 I에서,
Ar은 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로 치환된 페닐 그룹이다.
1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴, 콜린

Description

신규한 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 및 이의 의학적 용도 {Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl oxadiazolyl derivatives and their medical use}
본 발명은 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 신규한 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 및 이의 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 니코틴계 아세틸콜린 수용체에서 콜린성 리간드인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은, 이의 약리학적 프로파일로 인하여, 중추 신경계(CNS)의 콜린성 시스템 관련 질환, 말초신경계(PNS) 관련 질환, 평활근 수축 관련 질환 또는 장애, 내분비 질환 또는 장애, 신경변성 관련 질환 또는 장애, 염증 관련 질환 또는 장애, 통증, 및 화학물질의 남용의 중단에 따른 금단 증후군과 같은 다양한 범위의 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다.
내인성 콜린성 신경전달물질인 아세틸콜린은 2가지 종류의 콜린성 수용체, 즉 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR) 및 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)를 통해 생물학적 효과를 나타낸다.
기억 및 인지에 중요한 뇌 영역에서 무스카린 아세틸콜린 수용체가 니코틴 아세틸콜린 수용체보다 양적으로 우세하다는 것이 익히 확립된 바, 기억 관련 장애의 치료용 제제의 개발을 목표로 하는 많은 연구들은 무스카린 아세틸콜린 수용체 조절제의 합성에 집중되어 왔다.
그러나, 최근에는 nAChR 조절제의 개발에 대한 관심이 나타나고 있다. 여러 질환은 콜린성 시스템의 변성, 즉, 알츠하이머 유형의 노인성 치매, 혈관성 치매 및 알코올 중독과 직접적으로 관련된 기질적 뇌 손상 질환으로 인한 인지 손상과 관련되어 있다.
국제 공개공보 제WO 2004/029053호는 니코틴 수용체의 조절제로서 유용한 1,4-디아자비사이클로알칸 유도체에 대해 기술하고 있다. 하지만, 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체에 대해서는 기술한 것이 없다.
발명의 개요
본 발명은 콜린성 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 신규한 니코틴 조절제의 제공에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 이의 약리학적 프로파일로 인하여, 중추 신경계(CNS)의 콜린성 시스템 관련 질환, 말초신경계(PNS) 관련 질환, 평활근 수축 관련 질환 또는 장애, 내분비 질환 또는 장애, 신경변성 관련 질환 또는 장애, 염증 관련 질환 또는 장애, 통증, 및 화학물질의 남용의 중단에 따른 금단 증후군과 같이 다양한 범위의 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다양한 진단 방법, 특히 생체내 수용체 영상(신경영상)에서 진단 기구 또는 모니터링 제제로서 유용하게 사용되기도 하고, 표지된 형태 또는 미표지된 형태로 사용될 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008090110845-PCT00001
위의 화학식 I에서,
Ar은 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로 치환된 페닐 그룹이다.
제2 측면에서, 본 발명은 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 치료학적 유효량으로 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 사람을 포함한 포유동물에서 콜린성 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약제학적 조성물/약제의 제조를 위한, 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사 디아졸릴 유도체의 치료학적 유효량을, 콜린성 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 사람을 포함한 살아있는 동물 신체에 투여하는 단계를 포함하는, 사람을 포함한 살아있는 동물 신체에서 콜린성 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
당업자는, 기타 본 발명의 목적들을, 이하 상세한 설명과 실시예를 통해 분명하게 알 수 있을 것이다.
1,4- 디아자 - 비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체
제1 측면에서, 신규한 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체가 제공된다. 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 화학식 I로 표시될 수 있다.
화학식 I
Figure 112008090110845-PCT00002
위의 화학식 I에서,
Ar은 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로 치환된 페닐 그룹이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체는 Ar이 메틸렌디옥시로 치환된 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체는 Ar이 에틸렌디옥시로 치환된 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
더 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체는 4-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노난 또는 4-[5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노난 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
가장 바람직한 양태에서, 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체는 4-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노난 푸마르산 염 또는 4-[5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노난 푸마르산 염이다.
본 명세서에 기술된 양태들의 2종 이상의 임의의 배합물이, 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주한다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체는 의도한 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 본 발명의 화합물의 약제학적으로(또는 생리학적으로) 허용되는 염 및 프리드럭 또는 프로드럭 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가염의 예로는 염산 유래의 염산염, 브롬화수소산 유래의 브롬화수소산염, 질산 유래의 질산염, 과염소산 유래의 과염소산염, 인산 유래의 인산염, 황산 유래의 황산염, 포름산 유래의 포르메이트, 아세트산 유래의 아세테이트, 아코니트산 유래의 아코네이트, 아스코르브산 유래의 아스코르베이트, 벤젠설폰산 유래의 벤젠설포네이트, 벤조산 유래의 벤조에이트, 신남산 유래의 신나메이트, 시트르산 유래의 시트레이트, 엠본산 유래의 엠보네이트, 에난트산 유래의 에난테이트, 푸마르산 유래의 푸마레이트, 글루탐산 유래의 글루타메이트, 글리콜산 유래의 글리콜레이트, 락트산 유래의 락테이트, 말레산 유래의 말리에이트, 말론산 유래의 말로네이트, 만델산 유래의 만델레이트, 메탄설폰산 유래의 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설폰산 유래의 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈산 유래의 프탈레이트, 살리실산 유래의 살리실레이트, 소르브산 유래의 소르베이트, 스테아르산 유래의 스테아레이트, 석신산 유래의 석시네이트, 타르타르산 유래의 타르트레이트, p-톨루엔 설폰산 유래의 톨루엔-p-설포네이트 등과 같은 비독성 무기 산 및 유기 산 부가염이 비제한적으로 포함된다. 이러한 염의 제조는 당업계에 널리 공지되고 개시되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 것으로 간주될 수 없는 옥살산과 같은 기타 산이, 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체의 약제학적으로 허용되는 양이온 염의 예로는 본 발명의 화합물의 음이온 그룹을 포함하는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜린, 리신, 암모늄 염 등이 포비제한적으로 포함된다. 이러한 양이온 염은 당업계에 공지되고 개시되어 있는 절차에 따라 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 부가염의 다른 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 황산염, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말리에티트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-설포네이트 및 등과 같은 비독성 무기 산 및 유기 산 부가염이 비제한적으로 포함된다. 이러한 염의 제조는 당업계에 공지되고 개시되어 있는 절차에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체의 금속 염으로는, 카복시 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 나트륨 염과 같은 알칼리 금속 염이 포함된다.
본 발명의 내용에서, N-함유 화합물의 "오늄 염" 또한 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 사료된다. 바람직한 "오늄 염"으로는 알킬-오늄 염, 사이클로알킬-오늄 염 및 사이클로알킬알킬-오늄 염이 포함된다.
표지된 화합물
본 발명의 화합물은 표지된 형태 또는 미표지된 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 정황에서, 표지된 화합물은, 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 원자 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 원자 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 하나 이상의 원자를 갖는다. 표지화는 상기 화합물의 용이한 정량적 검출을 허용할 것이다.
본 발명의 표지된 화합물은 다양한 진단 방법 및 생체내 수용체 영상술에서진단 기구, 방사성추적자 또는 모니터링 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 표지된 이성체는 표지로서 1종 이상의 방사선핵종을 함유한다. 양전자 방출 방사선핵종은 사용될 수 있는 모든 후보이다. 본 발명의 정황에서, 방사선핵종은 2H(중수소), 3H(삼중수소), 13C, 14C, 131I, 125I, 123I 및 18F로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 표지된 이성체를 검출하는 물리적 방법은 양전자 방출 단층촬영술(PET), 단일광자방출단층촬영법(SPECT), 자기공명분광분석법(MRS), 자기공명조영술(MRI), 전산화단층 X레이 촬영술(CAT) 및 이의 조합된 방법으로부터 선택될 수 있다.
1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체의 제조방법
본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체는 실시예에 기술된 바와 같은 통상의 화학적 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법들의 출발 물질은 공지된 것이거나 또는 시중에서 입수용이한 화학물질로부터 통상의 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있는 것이다.
또한, 본 발명의 한 화합물은 통상의 방법에 따라 본 발명의 또 다른 화합물로 전환될 수도 있다.
본 명세서에 기술된 반응의 최종 생성물은 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상의 기술로 분리할 수 있다.
생물학적 활성
본 발명은 콜린성 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용한, 니코틴 수용체, 특히 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 신규한 리간드 및 조절제의 제공에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 니코틴 아세틸콜린 α7 수용체 서브타입에 대한 현저한 선택성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 이의 약리학적 프로파일로 인하여, CNS 관련 질환, PNS 관련 질환 또는 장애, 평활근 수축 관련 질환, 내분비 장애, 신경변성 관련 질환, 염증 관련 질환, 통증, 및 화학물질의 남용의 중단에 따른 금단 증후군과 같은 다양한 범위의 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 인지장애, 학습 결손, 기억력 결손 및 기능장애, 다운증후군, 알츠하이머병, 주의력 결핍증, 주의력 결핍증 과다활동 장애(ADHD), 뚜렛 증후군, 정신병, 우울증, 양극성장애, 조증, 조울증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 또는 주의력 결핍증, 강박반응성 장애(OCD), 공황장애, 식이장애(예를 들면, 신경성 식욕부진증, 대식증 및 비만), 기면증, 침해수용, AIDS-치매, 노인성 치매, 자폐증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성측삭경화증(ALS), 불안, 비-OCD 불안 장애, 경련성 장애, 간질, 신경변성 장애, 일과성 무산소증, 유도된 신경변성, 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 페리페릭(periferic) 난독증, 지발성 이상운동증, 운동과잉증, 경한(mild) 통증, 중간(moderate) 통증, 심한(severe) 통증, 급성 통증, 만성 통증, 재발성 통증, 편두통에 의한 통증, 수술후 통증, 환상지통, 염증성 통증, 신경병증 통증, 만성 두통, 중추 통증, 당뇨병성 신경병증 관련 통증, 치료후 신경통 관련 통증, 말초신경손상 관련 통증, 대식증, 외상후 증후군, 사회공포증, 수면장애, 거짓치매, 간저 증후군, 월경전 증후군, 말기 황체기 증후군, 섬유근육통, 만성피로 증후군, 무언증, 발모광, 시차증후군, 부정맥, 평활근 수축, 협심증, 조숙분만진통, 설사, 천식, 지발성 이상운동증, 운동과잉증, 조루 사정, 발기 장애, 고혈압, 염증성 장애, 염증성 피부 장애, 여드름, 딸기코, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 설사; 또는 니코틴 함유 제품(예를 들면, 담배), 오피오이드(예를 들면, 헤로인, 코카인 및 모르핀), 벤조디아제핀, 벤조디아제핀-유사 약물 및 알콜을 포함하는 중독성 물질 사용 중지에 의한 금단 증후군의 치료, 예방 또는 경감에 유용할 수 있다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 통증, 경한 통증, 중간 통증, 심한 통증, 급성 통증, 만성 통증, 재발성 통증, 편두통에 의한 통증, 수술후 통증, 환상지통, 염증성 통증, 신경병성 통증, 만성 두통, 중추 통증, 당뇨병 신경병증 관련 통증, 치료후 신경통 관련 통증 또는 말초신경 손상 관련 통증의 치료, 예방 또는 경감에 유용할 수 있다.
더 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 평활근 수축과 관련된 질환, 장애 또는 상태, 경련성 장애, 협심증, 조숙분만, 경련, 설사, 천식, 간질, 지발성 이상운동증, 운동과잉증, 조루 사정 또는 발기 장애의 치료, 예방 또는 경감에 유용할 수 있다.
더 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 신경변성 장애, 일과성 무산소증 또는 유도된 신경변성의 치료, 예방 또는 경감에 유용할 수 있다.
더욱 더 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 염증성 장애, 염증성 피부 장애, 여드름, 딸기코, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염 또는 설사의 치료, 예방 또는 경감에 유용할 수 있다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병성 신경병증, 정신분열증, 정신분열증 관련 인지결핍 또는 주의력 결핍증, 또는 우울증의 치료, 예방 또는 경감에 유용할 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 중독성 물질의 사용 중단에 의한 금단 증후군의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 중독성 물질에는 니코틴 함유 제품(예를 들면, 담배), 오피오이드(예를 들면, 헤로인, 코카인 및 모르핀), 벤조디아제핀, 벤조디아제핀 유사 약물 및 알콜이 포함된다. 일반적으로, 중독성 물질의 금단은 불안 및 좌절, 분노, 불안, 집중 곤란, 안절부절증, 심박수 감소 및 식욕 증진과 체중 증가를 특징으로 하는 외상 경험이다.
이러한 상황에서, "치료"는 금단 증후군 및 금단의 치료, 예방, 방지 및 경감, 및 중독성 물질의 자발적 복용 감소를 초래하는 치료를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 다양한 조직에 존재하는 니코틴 수용체의 동정 및 위치결정 등을 위한 진단제로서 사용된다.
현재, 활성 약제학적 성분(API: active pharmaceutical ingredient)의 적합한 투여량은 정확한 투여 방식, 투여되는 형태, 고려되는 징후, 개체 및 특히 개체의 체중, 및 추가로 담당의 또는 담당 수의사의 선호도 및 경험 등에 따라 API 약 0.1 내지 약 1000mg/day, 더욱 바람직하게는 API 약 10 내지 약 500mg/day, 가장 바람직하게는 API 약 30 내지 약 100mg/day 범위 이내인 것으로 예상된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 마이크로몰 이하 및 마이크로몰 범위, 즉 1μM 이하부터 약 100μM 범위의 생물학적 활성을 나타낸다.
약제학적 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체를 치료학적 유효량으로 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체가 치료용으로 사용하기 위해 미가공 화합물의 형태로 투여될 수 있는 한편, 임의로 생리학적으로 허용되는 염 형태인 활성 성분을, 1종 이상의 조제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 다른 통상의 약제학적 보조제와 함께 약제학적 조성물 중에 도입시키는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 유도체를, 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 당업계에 공지되어 사용되고 있는 다른 치료학적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 담체(들)는 당해 제형의 나머지 성분들과 혼화성이고 이의 수용체에게 유해하지 않다는 점에서 "허용성"이어야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 치료법에 적합한 임의의 간편한 경로를 통해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로에는 경구 투여, 특히 정제, 캡슐제, 당제, 산제 또는 액제; 및 비경구 투여, 특히 피부, 경피, 근육내 또는 정맥내 주사 등이 포함된다. 당업자는, 본 발명의 약제학적 조성물을 목적하는 제형에 적합한 통상의 기술과 표준 방법의 사용을 통해 제조할 수 있다. 목적하는 경우에, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 개조된 조성물로 사용될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 기관지, 비측, 폐측, 국소(협측 및 설하를 포함함), 경피, 질 또는 비경구(피부, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안내 주사 또는 주입을 포함함) 투여용으로 적합한 형태; 또는 흡입이나 통기에 의한 투여, 예를 들면, 산제 및 액체 에어로졸 투여용으로 적합한 형태; 또는 지속방출 시스템에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 지속방출 시스템의 적합한 예로는, 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 성형물의 형태일 수 있는, 본 발명의 화합물을 함유하는 고체형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함된다.
따라서, 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체는 통상의 조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 또는 이의 단위 투여량 형태로 제조될 수 있다. 이러한 형태로는 고체, 특히 정제, 충전된 캡슐제, 산제 및 펠릿 형태; 및 액체, 특히 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제; 및 이들이 모두 경구용으로 충전된 캡슐제; 직장 투여용의 좌제; 및 비경구용의 멸균 주사액이 포함된다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여량 형태는, 추가의 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상의 성분을 통상의 비율로 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여량 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위에 알맞은 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체는 매우 다양한 경구 및 비경구 투여형으로 투여될 수 있다. 다음과 같은 투여형이 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다.
본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체로부터 약제학적 조성물을 제조하는 데에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제로는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 및 분산성 과립제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화물로서 작용할 수도 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합능이 있는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.
바람직하게는, 당해 산제 및 정제는 활성 화합물을 5% 또는 10% 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. "제제"는 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분이 담체로 싸여 있어 서로 결합되어에 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것을 의미한다. 유사하게, 카세제, 로젠지제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지제는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 우선 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 교반 등에 의해 당해 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 당해 균질 혼합물을 간편하게 크기가 조정되는 금형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
질 투여에 적합한 조성물은 활성 성분 이외에도 당업계에서 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 제제는 용액제, 현탁제 및 유를 포함하며, 예를 들면, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 있다. 예를 들면, 비경구 주사 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로서 제형화될 수 있다.
본 발명에 따르는 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체는 비경구 투여용(예를 들면, 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의한)으로 제형화될 수 있으며, 앰풀, 사전충전된 주사기, 소용량 주입액, 또는 보존제가 첨가된 다회용량 용기에 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 당해 조성물은 유성이나 수성 비히클 중의 현탁제, 용액제 또는 유제와 같은 형태일 수 있고, 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 포함할 수 있다. 그렇지 않으면, 당해 활성 성분은 멸균 고체의 무균 분리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되고 사용 전에 발열원이 제거된 멸균수와 같은 적합한 비히클로 구성되는 산제 형태일 수 있다.
경구용으로 적합한 수용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요한 경우 적합한 착색제, 향미제, 안정제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 또는 기타 널리 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환시키는 고체 형태 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 이러한 제제는 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등을 포함할 수 있다.
표피로의 국소 투여 시에는 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체는 연고, 크림 또는 로션으로 또는 경피형 패치로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 유화제, 안정제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제 중의 하나 이상을 추가로 함유할 것이다.
구강에 국소 투여하기에 적합한 조성물에는 가향 기제, 일반적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성제를 포함하는 로젠지제; 슈크로스 및 아카시아 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기제에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척액이 있다.
용액제 또는 현탁제는 점적기, 피펫 또는 스프레이와 같은 통상의 수단에 의해 비강에 직접 투여된다. 당해 조성물은 단일 또는 다회 투여형으로 제공될 수 있다.
또한, 기도로의 투여는, 활성 성분이 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 클로로플루오로카본(CFC), 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제에 의해 가압된 팩에 제공되어 있는 에어로졸 제형을 사용하여 달성될 수 있다. 에어로졸은 유용하게는 레시틴과 같은 표면활성제를 포함할 수도 있다. 약물의 용량은 계량 밸브를 장착시켜 조절할 수 있다.
그렇지 않으면, 활성 성분은 하이드록시프로파일메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 전분 유도체, 전분, 락토스와 같은 적합한 분말 기제에 화합물의 분말 혼합물과 같은 무수 분말의 형태로 제공될 수도 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 당해 분말 조성물은, 당해 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩이나, 예를 들면, 젤라틴을 포함하는 캡슐이나 카트리지 중의 단위 투여형으로 존재할 수 있다.
비내 조성물을 포함하는, 기도 투여용의 조성물에서, 당해 화합물은 일반적으로 5마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기일 수 있다. 이러한 입자 크기는 마이크론화 등과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
필요한 경우에는 활성 성분을 지속 방출하도록 개조된 조성물이 사용될 수 있다.
당해 약제학적 제제는 단위 투여형인 것이 바람직하다. 이러한 투여형에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 당해 단위 투여형은 분리된 양의 제제가 팩키지에 담겨 있는 팩키지 제제, 예를 들면, 팩키지 정제, 캡슐제, 및 바이엘이나 앰풀 중의 산제일 수 있다. 또한, 당해 단위 투여형은 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지제 자체이거나, 또는 이러한 임의의 제형 중의 적절한 수가 팩키지 형태로 구성될 수도 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐제 및 정맥내 투여 및 연속 주입을 위한 액제가 바람직한 조성물이다.
제형 및 투여 기술에 대한 더욱 상세한 설명은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co,, Easton, PA]의 최신판에서 찾아볼 수 있다.
치료학적 유효량은 증후군 또는 상태를 완화시키는 활성 성분의 양을 의미한다. 치료학적 효능 및 독성, 예를 들면, ED50 및 LD50은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약리학적 절차에 따라 측정될 수 있다. 치료학적 효과와 독성 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, LD50/ED50 비로 나타낼 수 있다. 치료 지수가 큰 약제학적 조성물이 바람직하다.
투여되는 용량은 물론 치료 대상 개체의 연령, 체중 및 상태, 뿐만 아니라 투여 경로, 투약량 형태 및 섭생, 목적하는 결과 등에 맞게 조심스럽게 조정되어야 하며, 물론 정확한 투약량은 의사가 결정해야 한다.
실제 투약량은 치료받는 질환의 본질 및 병도에 좌우되고, 의사의 판단에 달려있으며, 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 본 발명의 특수 상황에 따른 투약량의 역가에 의해 변동될 수 있다. 하지만, 현재로서는 개별 용량당 활성 성분을 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10mg 함유하는 약제학적 조성물이 치료요법적 치료에 적합한 것으로 간주된다.
활성 성분은 1일 1회 또는 수회 용량으로 투여될 수 있다. 특정 경우에는 정맥내 0.1㎍/kg 및 경구 1㎍/kg 정도의 낮은 투약량에서 만족스러운 결과가 수득될 수 있다. 투약량 범위의 상한선은 현재 정맥내 약 10mg/kg 및 경구 100mg/kg인 것으로 간주된다. 바람직한 범위는 정맥내 약 0.1㎍/kg 내지 약 10mg/kg/day, 및 경구 약 1㎍/kg 내지 약 10mg/kg/day p.o. 범위이다.
치료방법
본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체는 유용한 니코틴계이며, 콜린성 기능이상을 수반하는 다양한 병은 물론 nAChR 조절제의 작용에 반응하는 각종 장애의 치료에 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 살아있는 동물 신체에 투여하는 단계를 포함하는, 사람을 포함한 살아있는 동물 신체에서 콜린성 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 상기 질환, 장애 또는 상태는 중추신경계에 관한 것이다.
본 발명에서 고찰되는 바람직한 의학적 징후는 전술한 바와 같다.
현재 적합한 투약량 범위는 0.1 내지 1000mg/day, 바람직하게는 10 내지 500mg/day, 더욱 바람직하게는 30 내지 100mg/day 범위이며, 당해 범위는 보통 정확한 투여 방식, 투여되는 형태, 투여 목표인 징후, 개체, 개체의 체중 및 담당의 또는 담당 수의사의 선호도와 경험에 좌우된다.
본 발명은 이하 실시예를 참고로 하여 더욱 상세히 설명되지만, 청구된 본 발명의 범위가 이에 의해 제한되는 것으로 간주되지 않는다.
실시예 1
제조예
공기에 민감한 시약 또는 중간체를 수반하는 모든 반응은 질소 및 무수 용매 중에서 수행하였다. 워크업 절차 중의 건조제로는 황산마그네슘을 사용하였고, 용 매는 감압하에 증발시켰다.
1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난(중간체 화합물)
표제 화합물을 문헌[참조: J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320] (및 약간 변경된 하기의 방법)에 따라 제조하였다.
1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난 (중간체 화합물)
무수 디옥산(130ml) 중의 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-3-온(15.8g, 113mmol) 용액에 LiAlH4(4.9g, 130mmol)를 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후 실온에 도달시켰다. 반응 혼합물에 물(디옥산 10ml 중의 5ml)을 적가하고 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 유리 여과기를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 쿠겔로 장치(Kugelrohr apparatus)를 사용하여 90℃(0.1mbar)에서 증류시켜 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난(11.1g, 78%을 무색)을 무색 흡습성 물질로서 수득하였다.
1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-3-온 (중간체 화합물)
물 90ml 중의 3-퀴누클리디논 하이드로클로라이드(45g, 278mmol) 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(21g, 302mmol) 및 나트륨 아세테이트(CH3COOH×3H2O, 83g, 610mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각시켰다. 분리된 결정성 물질을 여과하여 제거하고(세척하지 않음) 진공 건조시켜 옥심 40.0g을 수득하였다.
3-퀴누클리디논 옥심(40.0g)을 120℃로 예비가열된 폴리인산(190g)에 소분획 량으로 2시간 동안 첨가하였다. 반응 동안의 용액 온도를 130℃에서 유지시켰다. 옥심을 모두 첨가한 후, 용액을 동일 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 에나멜 처리된 용기로 옮기고 실온에 도달시켰다. 산성 혼합물을 탄산칼륨 용액(물 300ml 중의 500g)으로 중화시키고 2000ml 플라스크로 옮긴 후, 물 300ml로 희석하고 클로로포름(3×600ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 고체 잔사를 진공건조시켜 락탐 혼합물 30.0g(77%)을 수득하였다.
수득된 혼합물을 1,4-디옥산(220ml)으로부터 결정화시켜 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-3-온 15.8g(40.5%)을 무색의 큰 결정으로서 수득하였다(융점 211 내지 212℃).
방법 A
4-(5- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일)-1,4- 디아자비사이클로[3.2.2]노난 푸마르산 염(화합물 A1)
1,4-디아자비사이클로[3.2.2]-노난(6.36g, 50.4mmol), 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-벤질설파닐-[1,3,4]-옥사디아졸(15.0g, 48.0mmol), DMF(20ml) 및 N,N-디이소프로파일에틸아민(13.0g, 100.8mmol)의 혼합물을 100℃에서 20분 동안 교반하였다. 용매로서 클로로포름, 10% 메탄올 및 1% 암모니아수를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 미정제 생성물을 수득하였다(7.9g). 당해 생성물을 용매로서 클로로포름, 10% 메탄올 및 1% 암모니아수를 사용하는 반복된 실리카겔 크로마토그래피를 통해 무정형 고체로서 수득하였다. 수율 4.4g(29%). 대응하는 염은 푸마르산 으로 포화된, 디에틸 에테르와 메탄올의 혼합물(9:1)을 첨가하여 수득하였다. 생성물인 푸마르산 염은 이소프로판올로 재결정화시켰다. 유리 염기로부터의 수율: 3.2g(61%). [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 315.1463Da이었다. 이론값 315.145716Da, 편차 1.9ppm.
4-[5-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일]-1,4- 디아자비사이클로[3.2.2]노난 푸마르산 염(화합물 A2)
표제 화합물은 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난과 2-벤질설파닐-5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸로부터 방법 A에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS 결과 329.1616Da. 이론값 329.161366Da, 편차 0.7ppm.
방법 B
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-벤질설파닐-[1,3,4]옥사디아졸(중간체 화합물)
5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-티올(25g, 112.5mmol), 트리에틸아민(22.8g, 225mmol) 및 에탄올(200ml, 99%)의 혼합물에 벤질브로마이드(20.2g, 118.1mmol)를 5분 동안 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액(150ml, 1M)과 물(100ml)을 첨가한 뒤 여과하였다. 생성물은 고체로서 분리되었다. 수율 31.0g(94%).
방법 C
5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-티올(중간체 화합물)
수산화칼륨(15.7g, 280mmol) 및 메탄올(350ml)의 혼합물에 벤조[1,3]디옥솔-5-카복시산 하이드라자이드(45.8g, 254mmol)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이황화탄소(38.7g, 508mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물 을 20시간 동안 환류 교반한 뒤, 다른 분량의 이황화탄소(12.7g, 167mmol)를 첨가하고 4시간 동안 환류시켰다. 물(300ml)을 첨가하고, 과량의 이황화탄소 및 메탄올을 증발시켰다. 진한 염산을 첨가하여 수성 현탁액을 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 생성물이 침전하여 여과한 뒤, 물(50ml)로 세척하였다. 수율 53.5g(95%) 황색 분말.
방법 D
벤조[1,3]디옥솔-5-카복시산 하이드라자이드(중간체 화합물)
벤조[1,3]디옥솔-5-카복시산(42.7g, 257.0mmol) 및 티오닐클로라이드(163g, 1.36mmol)의 혼합물을 65℃에서 6일 동안 교반하였다. 벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐 클로라이드의 혼합물을 증발시킨 후, 테트라하이드로푸란(200ml)에 용해한 뒤, 하이드라진 일수화물(154.4g, 3.08mmol)과 테트라하이드로푸란(250ml)의 혼합물에 -25℃에서 첨가한 뒤, -25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물(200ml)을 첨가한 뒤 여과하였다. 고형물(35.0g)을 여과하여 분리하고, 여액을 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 건조 및 증발시켜 다른 분량의 고형물(10.8g)을 분리하였다. 수율 45.8g(99%).
실시예 2
래트 뇌 중에서 3 H-α-분가로톡신(Bungarotoxin) 결합의 시험관내 억제
본 실시예에서는 본 발명의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체의 니코틴 수용체의 α7-아형에 대한 결합 친화성을 국제 공개공보 제WO 제 2006/087306호 등에 기술된 바에 따라 대부분 수행한 표준 분석법으로 측정하였다.
검사 결과는 IC50(3H-α-분가로톡신의 특이적 결합을 50% 억제하는 검사 물질의 농도)으로 나타내었다.
당해 실험의 결과는 표 1에 제시하였다.
3H-α-분가로톡신 결합의 억제
화합물 번호 IC50 (μM)
A1 < 0.01

Claims (9)

  1. 화학식 I의 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008090110845-PCT00003
    위의 화학식 I에서,
    Ar은 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로 치환된 페닐 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 메틸렌디옥시로 치환된 페닐 그룹인, 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, Ar이 에틸렌디옥시로 치환된 페닐 그룹인, 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 4-(5-벤조[1,3]-디옥솔-5-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]-노난 또는 4-[5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노난인, 1,4-디아자-비 사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 4-(5-벤조[1,3]-디옥솔-5-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]-노난 푸마르산염 또는 4-[5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노난 푸마르산염인, 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 치료학적 유효량으로, 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 사람을 포함한 포유동물에서 콜린성 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약제학적 조성물/약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 인지장애, 학습 결손, 기억력 결손 및 기능장애, 다운증후군, 알츠하이머병, 주의력 결핍증, 주의력 결핍증 과다활동 장애(ADHD), 뚜렛 증후군, 정신병, 우울증, 양극성장애, 조증, 조울증, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 인지 또는 주의력 결핍증, 강박반응성 장애(OCD), 공황장애, 식이장애(예를 들면, 신경성 식욕부진증, 대식증 및 비만), 기면증, 침해수용, AIDS-치매, 노인성 치매, 자폐증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성측삭경화증, 불안, 비-OCD 불안 장애, 경련성 장애, 간질, 신경변성 장애, 일과성 무산소증, 유도된 신경변성, 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 페리페릭(periferic) 난독증, 지발성 이상운동증, 운동과잉증, 경한(mild) 통증, 중간(moderate) 통증, 심한(severe) 통증, 급성 통증, 만성 통증, 재발성 통증, 편두통에 의한 통증, 수술후 통증, 환상지통, 염증성 통증, 신경병증 통증, 만성 두통, 중추 통증, 당뇨병성 신경병증 관련 통증, 치료후 신경통 관련 통증, 말초신경손상 관련 통증, 대식증, 외상후 증후군, 사회공포증, 수면장애, 거짓치매, 간저 증후군, 월경전 증후군, 말기 황체기 증후군, 섬유근육통, 만성피로 증후군, 무언증, 발모광, 시차증후군, 부정맥, 평활근 수축, 협심증, 조숙분만진통, 설사, 천식, 지발성 이상운동증, 운동과잉증, 조루 사정, 발기 장애, 고혈압, 염증성 장애, 염증성 피부 장애, 여드름, 딸기코, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 설사; 또는 니코틴 함유 제품(예를 들면, 담배), 오피오이드(예를 들면, 헤로인, 코카인 및 모르핀), 벤조디아제핀, 벤조디아제핀-유사 약물 및 알콜을 포함하는 중독성 물질 사용 중지에 의한 금단 증후군인, 용도.
  9. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체를, 콜린성 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 사람을 포함한 살아있는 동물 신체에 투여하는 단계를 포함하는, 사람을 포함한 살아있는 동물 신체에서 콜린성 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법.
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