RU2427581C2 - Новые 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные и их медицинское применение - Google Patents

Новые 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные и их медицинское применение Download PDF

Info

Publication number
RU2427581C2
RU2427581C2 RU2008139481/04A RU2008139481A RU2427581C2 RU 2427581 C2 RU2427581 C2 RU 2427581C2 RU 2008139481/04 A RU2008139481/04 A RU 2008139481/04A RU 2008139481 A RU2008139481 A RU 2008139481A RU 2427581 C2 RU2427581 C2 RU 2427581C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bicyclo
diaza
nonyl
pharmaceutically acceptable
disorders
Prior art date
Application number
RU2008139481/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008139481A (ru
Inventor
Дан ПЕТЕРС (DK)
Дан ПЕТЕРС
Гуннар М. ОЛЬСЕН (DK)
Гуннар М. Ольсен
Эльсебет Эстергорд НЕЛЬСЕН (DK)
Эльсебет Эстергорд НЕЛЬСЕН
Даниэль Б. ТИММЕРМАНН (DK)
Даниэль Б. Тиммерманн
Стивен Чарльз ЛОХЕЛЬ (DK)
Стивен Чарльз ЛОХЕЛЬ
Original Assignee
НьюроСёрч А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by НьюроСёрч А/С filed Critical НьюроСёрч А/С
Publication of RU2008139481A publication Critical patent/RU2008139481A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2427581C2 publication Critical patent/RU2427581C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильным производным формулы I
Figure 00000001
или к их фармацевтически приемлемым солям; где Аr представляет собой фенильную группу, замещенную метилендиокси или этилендиокси. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении холинергических рецепторов, на основе указанных соединений. Технический результат - получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут быть полезны для лечения разнообразных заболеваний или расстройств, таких как те, которые связаны с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системы (ПНС), заболеваний или расстройств, связанных с сокращением гладкой мускулатуры, эндокринных заболеваний или расстройств, заболеваний или расстройств, связанных с нейродегенерацией, заболеваний или расстройств, связанных с воспалением, боли и синдромов отмены, вызванных окончанием употребления химических веществ, вызывающих привыкание. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильным производным и их применению в производстве фармацевтических композиций. Как обнаружено, соединения по изобретению являются холинергическими лигандами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Благодаря их фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения разнообразных заболеваний или расстройств, таких как те, которые связаны с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системы (ПНС), заболеваний или расстройств, связанных с сокращением гладкой мускулатуры, эндокринных заболеваний или расстройств, заболеваний или расстройств, связанных с нейродегенерацией, заболеваний или расстройств, связанных с воспалением, боли и синдромов отмены, вызванных окончанием употребления химических веществ, вызывающих привыкание.
Предшествующий уровень техники
Эндогенный холинергический нейротрансмиттер ацетилхолин осуществляет свой биологический эффект посредством двух типов холинергических рецепторов: мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR) и никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR).
Так как хорошо установлено, что мускариновые ацетилхолиновые рецепторы преобладают в количественном отношении над никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами в области головного мозга, важной для памяти и познавательной способности, большое количество исследований, направленных на разработку агентов для лечения расстройств, связанных с памятью, сфокусировано на синтезе модуляторов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов.
Однако в последнее время возник интерес к разработке модуляторов nAChR. Некоторые заболевания ассоциированы с дегенерацией холинергической системы, а именно, старческая деменция альцгеймеровского типа, сосудистая деменция и нарушение познавательной способности вследствие органического повреждения головного мозга, заболевание, связанное непосредственно с алкоголизмом. Действительно, некоторые расстройства ЦНС можно объяснить холинергической недостаточностью, дофаминергической недостаточностью, адренергической недостаточностью или серотонинергической недостаточностью.
В WO 2004/029053 описаны 1,4-диазабициклоалкановые производные, полезные в качестве модуляторов никотиновых рецепторов. Однако, 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные по настоящему изобретению не были описаны.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к предложению новых модуляторов никотиновых рецепторов, полезных для лечения заболеваний или расстройств, связанных с холинергическими рецепторами.
Благодаря их фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения разнообразных заболеваний или расстройств, таких как те, которые связаны с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системы (ПНС), заболеваний или расстройств, связанных с сокращением гладкой мускулатуры, эндокринных заболеваний или расстройств, заболеваний или расстройств, связанных с нейродегенерацией, заболеваний или расстройств, связанных с воспалением, боли и синдромов отмены, вызванных окончанием употребления химических веществ, вызывающих привыкание.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезны в качестве диагностических инструментов или мониторинговых агентов в различных диагностических методиках и, в частности, для визуализации рецепторов in vivo (нейровизуализации), и они могут быть использованы в меченой или немеченой форме.
В первом аспекте в настоящем изобретении предложены новые 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные формулы I
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемые соли, где
Ar представляет собой фенильную группу, замещенную метилендиокси или этилендиокси.
Во втором аспекте изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильных производных по изобретению, или их фармацевтически приемлемой соли присоединения, или их пролекарства, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к применению 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильных производных по изобретению или их фармацевтически приемлемой соли присоединения для производства фармацевтической композиции/лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства или состояния млекопитающего, включая человека, которое является чувствительным к модуляции холинергических рецепторов.
В последнем аспекте в данном изобретении предложены способы лечения, предупреждения или облегчения заболеваний, расстройств или состояний организма живого животного, включая человека, которое является чувствительным к модуляции холинергических рецепторов, включающие стадию введения в такой организм живого животного, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильных производных по изобретению.
Другие задачи изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники из следующего подробного описания и примеров.
Подробное описание изобретения
1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные
В первом аспекте предложены новые 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные; 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные по изобретению могут быть представлены общей формулой I
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемая соль; где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную метилендиокси или этилендиокси.
В более предпочтительном воплощении 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по изобретению представляет собой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную метилендиокси.
В еще одном более предпочтительном воплощении 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по изобретению представляет собой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, где Аг представляет собой фенильную группу, замещенную этилендиокси.
В еще более предпочтительном воплощении 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по изобретению представляет собой
4-(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан; или
4-[5-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В наиболее предпочтительном воплощении 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по изобретению представляет собой
соль 4-(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана с фумаровой кислотой;
или соль 4-[5-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана с фумаровой кислотой.
Любая комбинация двух или более чем двух воплощений, описанных здесь, входит в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли
1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по изобретению может быть предложено в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы соединения по настоящему изобретению.
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные соли присоединения неорганической или органической кислоты, как, например, гидрохлорид, полученный из соляной кислоты, гидробромид, полученный из бромисто-водородной кислоты, нитрат, полученный из азотной кислоты, перхлорат, полученный из хлорной кислоты, фосфат, полученный из фосфорной кислоты, сульфат, полученный из серной кислоты, формиат, полученный из муравьиной кислоты, ацетат, полученный из уксусной кислоты, аконат, полученный из аконитовой кислоты, аскорбат, полученный из аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, полученный из бензолсульфоновой кислоты, бензоат, полученный из бензойной кислоты, циннамат, полученный из коричной кислоты, цитрат, полученный из лимонной кислоты, эмбонат, полученный из эмбоновой кислоты, энантат, полученный из энантовой кислоты, фумарат, полученный из фумаровой кислоты, глутамат, полученный из глутаминовой кислоты, гликолят, полученный из гликолевой кислоты, лактат, полученный из молочной кислоты, малеат, полученный из малеиновой кислоты, малонат, полученный из малоновой кислоты, манделат, полученный из миндальной кислоты, метансульфонат, полученный из метансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, полученный из нафталин-2-сульфоновой кислоты, фталат, полученный из фталевой кислоты, салицилат, полученный из салициловой кислоты, сорбат, полученный из сорбиновой кислоты, стеарат, полученный из стеариновой кислоты, сукцинат, полученный из янтарной кислоты, тартрат, полученный из винной кислоты, толуол-пара-сульфонат, полученный из пара-толуолсульфоновой кислоты и тому подобное. Такие соли могут быть получены методиками, хорошо известными и описанными в данной области техники.
Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые не могут считаться фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильного производного по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Примеры фармацевтически приемлемых катионных солей 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильного производного по изобретению включают, без ограничения, соль натрия, калия, кальция, магния, цинка, алюминия, лития, холина, лизина и соль аммония и тому подобное, соединения по изобретению, содержащего анионную группу. Такие катионные соли могут быть получены методиками, хорошо известными и описанными в данной области техники.
Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные соли присоединения неорганической или органической кислоты, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, нитрат, перхлорат, фосфат, сульфат, формиат, ацетат, аконат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, циннамат, цитрат, эмбонат, энантат, фумарат, глутамат, гликолят, лактат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, нафталин-2-сульфонат, фталат, салицилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуол-пара-сульфонат и тому подобное. Такие соли могут быть получены методиками, хорошо известными и описанными в данной области техники.
Соли металлов 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильного производного по изобретению включают соли щелочных металлов, такие как, например, натриевая соль соединения по изобретению, содержащего карбоксильную группу.
В контексте данного изобретения «ониевые соли» N-содержащих соединений также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные «ониевые соли» включают алкил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли и циклоалкилалкил-ониевые соли.
Меченые соединения
Соединения по изобретению могут быть использованы в их меченой или немеченой форме. В контексте данного изобретения меченое соединение имеет один или более чем один атом, замененный атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Мечение будет облегчать количественное определение указанного соединения.
Меченые соединения по изобретению могут быть полезны в качестве диагностических инструментов, радиоактивных изотопов или мониторинговых агентов в различных диагностических способах, а также для визуализации рецептора in vivo.
Меченый изомер по изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один радионуклид в качестве метки. Позитрон-излучающие радионуклиды все являются кандидатами для использования. В контексте данного изобретения радионуклид предпочтительно выбран из 2H (дейтерия), 3H (трития), 13C, 14C, 13I, 125I, 123I и 18F.
Физический способ обнаружения меченого изомера по настоящему изобретению может быть выбран из позитронно-эмиссионной томографии (PET), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), магнитно-резонансной спектроскопии (MRS), магнитно-резонансной визуализации (MRI) и компьютерной трансаксиальной томографии (CAT), или их комбинаций.
Способы получения 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильных производных
1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по изобретению может быть получено традиционными способами химического синтеза, например такими, которые описаны в рабочих примерах. Исходные материалы для способов, описанных в настоящем изобретении, известны или могут быть легко получены традиционными способами из имеющихся в продаже химических реагентов.
Кроме того, одно соединение по изобретению может быть превращено в другое соединение по изобретению с использованием традиционных способов.
Конечные продукты реакций, описанных здесь, могут быть выделены традиционными методиками, например экстракцией, кристаллизацией, дистилляцией, хроматографией и тому подобного.
Биологическая активность
Настоящее изобретение относится к предложению новых лигандов и модуляторов никотиновых рецепторов, полезных для лечения заболеваний или расстройств, связанных с холинергическими рецепторами, и, в частности, никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). Предпочтительные соединения по изобретению демонстрируют ярко выраженную избирательность к никотиновому ацетилхолиновому рецептору подтипа а7.
Благодаря их фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения разнообразных заболеваний или расстройств, таких как заболевания, связанные с ЦНС, заболевания, связанные с ПНС, заболевания, связанные с сокращением гладкой мускулатуры, эндокринные расстройства, заболевания, связанные с нейродегенерацией, заболевания, связанные с воспалением, боль и синдромы отмены, вызванные окончанием употребления химических веществ, вызывающих привыкание.
В предпочтительном воплощении соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения, предупреждения или облегчения расстройства познавательной способности, нарушения обучения, нарушений и дисфункции памяти, синдрома Дауна, болезни Альцгеймера, дефицита внимания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (AHDH), синдрома Туретта, психоза, депрессии, биполярного расстройства, мании, маниакальной депрессии, шизофрении, нарушений познавательной способности или внимания, связанных с шизофренией, обсессивно-компульсивных расстройств (OCD), панических расстройств, расстройств приема пищи, таких как нервная анорексия, булимия и ожирение, нарколепсии, ноцицепции, комплекса СПИД-деменция, старческой деменции, аутизма, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, тревоги, тревожных расстройств, не связанных с OCD, конвульсивных расстройств, эпилепсии, нейродегенеративных расстройств, транзиторной гипоксии, индуцированной нейродегенерации, нейропатии, диабетической нейропатии, периферической дислексии, поздней дискинезии, гиперкинезии, слабой боли, умеренной или сильной боли, боли острого, хронического или рекуррентного характера, боли, вызванной мигренью, послеоперационной боли, фантомной боли, воспалительной боли, нейропатической боли, хронической головной боли, центральной боли, боли, связанной с диабетической нейропатией, с посттерапевтической невралгией или с повреждением периферического нерва, булимии, посттравматического синдрома, социальной фобии, расстройств сна, псевдодеменции, синдрома Ганзера, предменструального синдрома, синдрома поздней лютеиновой фазы, фибромиалгии, синдрома хронической усталости, мутизма, трихотилломании, нарушений суточного ритма организма, аритмий, сокращений гладкой мускулатуры, стенокардии, преждевременных родов, диареи, астмы, поздней дискинезии, гиперкинезии, преждевременной эякуляции, затруднений эрекции, гипертензии, воспалительных расстройств, воспалительных кожных расстройств, акне, розовых угрей, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, диареи или синдромов отмены, вызванных окончанием применения веществ, вызывающих привыкание, включая никотинсодержащие продукты, такие как табак, опиоиды, такие как героин, кокаин и морфин, бензодиазепины и бензодиазепинподобные лекарства, и алкоголь.
В более предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения, предупреждения или облегчения боли, слабой или умеренной или сильной боли, боли острого, хронического или рекуррентного характера, боли, вызванной мигренью, послеоперационной боли, фантомной боли, воспалительной боли, нейропатической боли, хронической головной боли, центральной боли, боли, связанной с диабетической нейропатией, с посттерапевтической невралгией или с повреждением периферического нерва.
В более предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения, предупреждения или облегчения заболеваний, расстройств или состояний, ассоциированных с сокращениями гладкой мускулатуры, конвульсивных расстройств, стенокардии, преждевременных родов, судорог, диареи, астмы, эпилепсии, поздней дискинезии, гиперкинезии, преждевременной эякуляции или затруднения эрекции.
В еще более предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения, предупреждения или облегчения нейродегенеративного расстройства, транзиторной гипоксии или индуцированной нейродегенерации.
В еще более предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения, предупреждения или облегчения воспалительного расстройства, воспалительного кожного расстройства, акне, розовых угрей, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита или диареи.
В дополнительном предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения, предупреждения или облегчения диабетической нейропатии, шизофрении, нарушений познавательной способности или внимания, связанных с шизофренией, или депрессии.
Наконец, соединения по изобретению могут быть полезны для лечения синдромов отмены, вызванных окончанием применения веществ, вызывающих привыкание. Такие вещества, вызывающие привыкание, включают никотинсодержащие продукты, такие как табак, опиоиды, такие как героин, кокаин и морфин, бензодиазепины и бензодиазепинподобные лекарства, и алкоголь. Отмена веществ, вызывающих привыкание, представляет собой, в целом, травматичный опыт, характеризующийся тревогой и фрустрацией, гневом, тревогой, трудностями в концентрации внимания, беспокойством, пониженным пульсом и повышенным аппетитом и набором массы тела.
В данном контексте «лечение» включает в себя лечение, предупреждение, профилактику и облегчение состояния при синдромах отмены и абстиненции, а также лечение, приводящее к добровольному сокращению потребления вещества, вызывающего привыкание.
В еще одном аспекте соединения по изобретению используют в качестве диагностических агентов, то есть для идентификации и локализации никотиновых рецепторов в различных тканях. В настоящем изобретении предполагается, что подходящая дозировка активного фармацевтивческого ингредиента (API) находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 1000 мг API в сутки, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 500 мг API в сутки, наиболее предпочтительно от примерно 30 до примерно 100 мг API в сутки, в зависимости, однако, от конкретного способа введения, формы, в которой его вводят, предусмотренного показания, субъекта и, в частности, массы тела субъекта, вовлеченного в лечение, и, кроме того, предпочтения и опыта лечащего врача или ветеринара.
Предпочтительные соединения по изобретению демонстрируют биологическую активность в субмикромолярном и молярном диапазоне, то есть от ниже 1 до примерно 100 мкМ.
Фармацевтические композиции
В еще одном аспекте изобретения предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильного производного по изобретению.
В то время как 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по изобретению для применения в терапии может быть введено в виде необработанного химического соединения, предпочтительно включать активный ингредиент, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в состав фармацевтической композиции вместе с одним или более чем одним адъювантом, эксципиентом, носителем, буфером, разбавителем и/или другим общепринятым фармацевтически вспомогательным веществом.
В предпочтительном воплощении данного изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или производное вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем для него и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в данной области техники. Носитель(и) должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и безвредным для реципиента, принимающего его.
Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить любым удобным путем, который подходит для желаемой терапии. Предпочтительные пути введения включают пероральное введение, в частности в таблетке, в капсуле, в драже, в порошке или в жидкой форме, и парентеральное введение, в частности кожную, подкожную, внутримышечную или внутривенную инъекцию. Фармацевтическая композиция по изобретению может быть приготовлена любым специалистом с использованием стандартных способов и традиционных методик, подходящих для желаемого препарата. При желании, могут быть использованы композиции, изготовленные с возможностью пролонгированного высвобождения активного ингредиента.
Фармацевтические композиции по изобретению могут представлять собой композиции, подходящие для перорального, ректального, бронхиального, назального, легочного, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), чрескожного, вагинального или парентерального (включая кожную, подкожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутривенную, внутриартериальную, интрацеребральную, внутриглазную инъекцию или инфузию) введения, либо композиции в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции, включая порошки и введение жидких аэрозолей, либо с помощью систем пролонгированного высвобождения. Подходящие примеры систем пролонгированного высвобождения включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение по изобретению, которые могут быть представлены в виде изделий определенной формы, например пленок или микрокапсул.
1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по изобретению вместе с традиционным адъювантом, носителем или разбавителем могут быть представлены в форме их фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм. Такие формы включают твердые формы, в частности таблетки, заполненные капсулы, порошки и гранулы, и жидкие формы, в частности водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и заполненные ими капсулы, все для перорального применения; суппозитории для ректального введения и стерильные инъекционные растворы для парентерального применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут включать стандартные ингредиенты в стандартных соотношениях, с дополнительными активными соединениями или началами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предназначенным диапазоном суточной дозировки, которую следует применять.
1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по изобретению можно вводить в большом разнообразии пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалисту должно быть очевидно, что следующие лекарственные формы могут включать в качестве активного компонента либо соединение по изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль соединения по изобретению.
Для изготовления фармацевтических композиций на основе 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильного производного по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, драже, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или более веществ, которые могут также действовать как разбавители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие вещества, консерванты, разрыхляющие агенты для таблеток или инкапсулирующий материал.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связующую способность, в подходящих соотношениях и спрессован в желаемую форму желаемого размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до примерно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Подразумевают, что термин "препарат" включает препарат активного соединения вместе с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, образующего капсулу, где активный компонент, с носителями или без них, окружен носителем, который таким образом находится в ассоциации с ним. Подобным образом включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, драже, облатки и лепешки могут быть использованы как твердые формы, подходящие для перорального введения.
Для изготовления суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и активный компонент гомогенно диспергируют в нем, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем заливают в формочки подходящего размера, дают остыть и затем затвердеть.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или аэрозолей, содержащих в дополнение к активному ингредиенту подходящие носители, известные специалистам в данной области техники.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например растворы в воде или в воде с пропиленгликолем. Например, жидкие препараты для парентерального введения могут быть приготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.
1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по настоящему изобретению может, таким образом, быть изготовлено в виде препарата для парентерального введения (например, путем инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и может быть представлено в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузиях малых объемов или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать агенты для препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для растворения подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, можно приготовить путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизирующих и загущающих агентов по желанию.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно приготовить путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как натуральные и синтетические смолы, камеди, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Также включены твердые лекарственные формы, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в жидкие лекарственные формы для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. В дополнение к активному компоненту такие препараты могут содержать красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Для местного введения в эпидермис 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по изобретению может быть представлено в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе, и, как правило, они также должны содержать один или более чем один эмульгирующий, стабилизирующий, диспергирующий, суспендирующий, загущающий агент или краситель.
Композиции, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, содержащие активный агент во вкусоароматической основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания ротовой полости, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость с помощью стандартных средств, например, капельницы, пипетки или распылителя. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых формах.
Введение в дыхательные пути также может быть достигнуто с помощью аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент находится в герметичной упаковке с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль приемлемо может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать с помощью дозирующего клапана.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, например, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Для удобства порошковый носитель должен образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в форме стандартной дозы, например в капсулах или картриджах, например из желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, соединение должно, как правило, иметь малый размер частиц, например порядка 5 микрон или менее. Частицы такого размера можно получить способами, известными в данной области техники, например микронизацией.
При желании можно применять композиции, изготовленные с возможностью пролонгированного высвобождения активного ингредиента.
Фармацевтические препараты представлены предпочтительно в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат разделен на разовые стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Форма разовых стандартных доз может представлять собой препарат в упаковке, содержащей дискретные количества препарата, такой как упаковка таблеток, капсул и порошки во флаконах или ампулах. Форма стандартной дозировки может быть также сама по себе капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой, или соответствующим количеством любой из них в упаковке.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывная инфузия являются предпочтительными композициями.
Дополнительные подробности в отношении методик изготовления и введения могут быть найдены в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Терапевтически эффективные дозы относятся к такому количеству активного ингредиента, которое облегчает симптомы или состояние. Терапевтическая эффективность и токсичность, например ED50 и LD50, может быть определена стандартными фармакологическими методиками на клеточных культурах или экспериментальных животных. Соотношение доз между терапевтическим и токсическим эффектами представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено соотношением LD50/ED50. Фармацевтические композиции, проявляющие более высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными.
Вводимая доза, безусловно, должна тщательно регулироваться в соответствии с возрастом, массой и состоянием индивидуума, которого лечат, а также с путем введения, лекарственной формой и схемой введения и желаемым результатом, и точная дозировка должна, конечно, определяться лечащим врачом.
Действительная дозировка зависит от природы и тяжести заболевания, которое лечат, и находится на усмотрении лечащего врача, и ее можно варьировать титрованием дозировки для частных воплощений данного изобретения с получением желаемого терапевтического эффекта. Однако, в настоящее время предусмотрено, что фармацевтические композиции, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента на индивидуальную дозу, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, наиболее предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг, являются подходящими для терапевтического лечения. Активный ингредиент может быть введен в одной или нескольких дозах в сутки. Удовлетворительный результат может в некоторых случаях быть получен в таких низких дозировках как 0,1 мкг/кг внутривенно (i.v.) и 1 мкг/кг перорально (р.о). Верхний предел диапазона дозировок предусмотрен в настоящее время как составляющий приблизительно 10 мг/кг i.v. и 100 мг/кг р.о. Предпочтительные диапазоны составляют от приблизительно 0,1 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг/сутки i.v. и от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг/сутки р.о.
Способы терапии
1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные по настоящему изобретению являются ценными никотиновыми модуляторами и, следовательно, полезны для лечения ряда заболеваний, в которые вовлечена холинергическая дисфункция, а также ряда расстройств, чувствительных к действию nAChR модуляторов.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства или состояния организма живого животного, включая человека, которое является чувствительным к модуляции холинергических рецепторов, включающий введение в такой организм живого животного, включая человека, нуждающегося в этом, эффективного количества 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильного производного по изобретению.
В предпочтительном воплощении заболевание, расстройство или состояние относится к центральной нервной системе.
Предпочтительными медицинскими показаниями, рассматриваемыми в соответствии с настоящим изобретением, являются те, которые перечислены выше.
В настоящее время предусмотрено, что подходящие диапазоны дозировок составляют от 0,1 до 1000 миллиграмм ежесуточно, предпочтительно 10-500 миллиграмм ежесуточно и более предпочтительно 30-100 миллиграмм ежесуточно, как обычно в зависимости от точного пути введения, формы, в которой осуществляют введение, показания, для которого это введение предназначено, субъекта, которого лечат, и массы тела данного субъекта, а также от предпочтения и опыта лечащего врача или ветеринара.
ПРИМЕРЫ
Изобретение далее проиллюстрировано со ссылкой на следующие примеры, которые в любом случае не предназначены для ограничения объема заявленного изобретения.
Пример 1
Пример получения
Все реакции, включающие чувствительные к воздуху реагенты или промежуточные соединения, осуществляли в атмосфере азота и в безводных растворителях. Сульфат магния использовали в качестве осушителя в методиках обработки и растворители выпаривали при пониженном давлении.
1.4-Диаза-бицикло(3.2.2)нонан (промежуточное соединение)
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответветствии с J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 (и в соответствии с немного модифицированным способом, описанным ниже).
1.4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан (промежуточное соединение)
К раствору 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-3-она (15,8 г; 113 ммоль) в абсолютном диоксане (130 мл) добавляли LiAIH4 (4,9 г; 130 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов и затем давали достичь комнатной температуры. К реакционной смеси по каплям добавляли воду (5 мл в 10 мл диоксана), эту смесь перемешивали в течение 0,5 часа и затем отфильтровывали через стеклянный фильтр. Растворитель выпаривали и остаток перегоняли с использованием аппарата Кюгельрора при 90°С (0,1 мбар (10 Па)) с получением 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана (11,1 г; 78%) в качестве бесцветного гигроскопичного материала.
1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он (промежуточное соединение)
К раствору гидрохлорида 3-хинуклидинона (45 г; 278 ммоль) в 90 мл водного гидрохлорида гидроксиламина (21 г; 302 ммоль) и добавляли ацетат натрия (CH3COOH×3H2O; 83 г; 610 ммоль), смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа и затем охлаждали до 0°С. Выделенное кристаллическое вещество отфильтровывали (без промывки) и сушили в вакууме с получением 40,0 г оксима.
Оксим 3-хинуклидинона (40,0 г) добавляли в течение 2 часов небольшими порциями к предварительно нагретой до 120°С полифосфорной кислоте (190 г). Температуру раствора во время реакции поддерживали при 130°С. После добавления всего оксима раствор перемешивали в течение 20 минут при той же самой температуре, затем переносили в эмалированный сосуд и давали достичь комнатной температуры. Кислую смесь нейтрализовали раствором карбоната калия (500 г в 300 мл воды), переносили в 2000-мл колбу, разбавляли 300 мл воды и экстрагировали хлороформом (3×600 мл). Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия, растворитель выпаривали и твердый остаток сушили в вакууме с получением 30,0 г (77%) смеси лактамов.
Кристаллизация полученной смеси из 1,4-диоксана (220 мл) дала 15,8 г (40,5%) 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-3-она в виде бесцветных крупных кристаллов с температурой плавления (т.пл.) 211-212°С.
Способ А
Соль 4-(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-[1.3.4]оксадиазол-2-ил)-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана с фумаровой кислотой (Соединение А1)
Смесь 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана (6,36 г, 50,4 ммоль), 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-бензилсульфанил-[1,3,4]оксадиазола (15,0 г, 48,0 ммоль), диметилформамида (ДМФ) (20 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (13,0 г, 100,8 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 20 часов. Хроматография на силикагеле с хлороформом, 10% метанолом и 1% водным аммиаком в качестве растворителя дала неочищенный продукт (7,9 г). Повторная хроматография на силикагеле с хлороформом, 10% метанолом и 1% водным аммиаком в качестве растворителя дала продукт в виде аморфного твердого вещества. Выход 4,4 г (29%). Соответствующую соль получили путем добавления смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Полученную соль фумарат перекристаллизовывали из изопропанола. Выход в расчете на свободное основание 3,2 г (61%). Жидкостная хроматография и масс-спектрометрия высокого разрешения с электрораспылительной ионизацией (LC-ESI-HRMS) [M+H]+показала 315,1463 Да. Рассчитано 315,145716 Да, отклонение (откл.) 1,9 млн-1.
Соль 4-[5-(2,3-дигидро-бензо[1,41диоксин-6-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил1-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана с фумаровой кислотой (Соединение А2)
Получили в соответствии со способом А из 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана и 2-бензилсульфанил-5-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-[1,3,4]оксадиазола. LC-ESI-HRMS [М+Н]+ показала 329,1616 Да. Рассчитано 329,161366 Да, откл. 0,7 млн-1.
Способ Б
2-Бензо[1,31]диоксол-5-ил-5-бензилсульфанил-[1,3,4]оксадиазол (Промежуточное соединение)
Бензилбромид (20,2 г, 118,1 ммоль) добавляли в течение 5-минутного периода времени к смеси 5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-тиола (25 г, 112,5 ммоль), триэтиламина (22,8 г, 225 ммоль) и этанола (200 мл, 99%). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли водный гидроксид натрия (150 мл, 1 М) и воду (100 мл) с последующей фильтрацией. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Выход 31,0 г (94%).
Способ В
5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-тиол (Промежуточное соединение)
Гидразид бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (45,8 г, 254 ммоль) добавляли к смеси гидроксида калия (15,7 г, 280 ммоль) и метанола (350 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли дисульфид углерода (38,7 г, 508 ммоль). Смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 20 часов с последующим добавлением еще одной порции дисульфида углерода (12,7 г, 167 ммоль) и кипячением с обратным холодильником в течение 4 часов. Добавляли воду (300 мл) и избыток дисульфида углерода и метанола выпаривали. Водную суспензию подкисляли добавлением концентрированной соляной кислоты до рН 3-4. Продукт осаждали, фильтровали и промывали водой (50 мл). Выход 53,5 г (95%) в виде желтого порошка.
Способ Г
Гидразид бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение)
Смесь бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (42,7 г, 257 ммоль) и тионилхлорида (163 г, 1,36 моль) перемешивали при 65°С в течение 6 суток. Смесь бензо[1,3]диоксол-5-карбонилхлорида упаривали, растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и добавляли к смеси моногидрата гидразина (154,4 г, 3,08 моль) и тетрагидрофурана (250 мл) при -25°С с последующим перемешиванием в течение 0,5 часов при -25°С. Добавляли воду (200 мл) с последующим фильтрованием. Твердое вещество (35,0 г) выделяли путем фильтрования и еще одну порцию твердого вещества (10,8 г) выделяли путем экстракции фильтрата этилацетатом с последующими сушкой и упариванием. Выход 45,8 г (99%).
Пример 2
Ингибирование связывания in vitro 3Н-α-бунгаротоксина в головном мозге крысы
В данном примере аффинность 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильного производного по изобретению в отношении связывания с остподтипом никотиновых рецепторов определяли с использованием стандартного анализа, осуществляемого, по существу, как описано, например, в WO 2006/087306.
Тестируемая величина представлена в виде ИК50 (концентрация тестируемого вещества, которая ингибирует специфическое связывание 3Н-α-бунгаротоксина на 50%).
Результаты данного эксперимента представлены в Таблице ниже.
Таблица
Ингибирование связывания 3Н-α-бунгаротоксина
№ соединения ИК50(мкМ)
А1 <0,01

Claims (10)

1. 1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное, представленное формулой I
Figure 00000001

или его фармацевтически приемлемая соль, где
Аr представляет собой фенильную группу, замещенную метилендиокси или этилендиокси.
2. 1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Аr представляет собой фенильную группу, замещенную метилендиокси.
3. 1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Аr представляет собой фенильную группу, замещенную этилендиокси.
4. 1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по п.1, представляющее собой 4-(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по п.4, представляющее собой соль 4-(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана с фумаровой кислотой.
6. 1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по п.1, представляющее собой 4-[5-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан; или его фармацевтически приемлемая соль.
7. 1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильное производное по п.6, представляющее собой соль 4-[5-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана с фумаровой кислотой.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении холинергических рецепторов, содержащая терапевтически эффективное количество 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильного производного по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
9. Применение 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильного производного по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения для производства фармацевтической композиции/лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства или состояния млекопитающего, которое является чувствительным к модуляции холинергических рецепторов.
10. Способ лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства или состояния организма живого животного, которое является чувствительным к модуляции холинергических рецепторов, включающий введение в такой организм живого животного, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильного производного по любому из пп.1-7.
RU2008139481/04A 2006-05-30 2007-05-29 Новые 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные и их медицинское применение RU2427581C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200600731 2006-05-30
DKPA200600731 2006-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008139481A RU2008139481A (ru) 2010-07-10
RU2427581C2 true RU2427581C2 (ru) 2011-08-27

Family

ID=40616686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008139481/04A RU2427581C2 (ru) 2006-05-30 2007-05-29 Новые 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные и их медицинское применение

Country Status (23)

Country Link
US (4) US8158619B2 (ru)
EP (3) EP2032575B1 (ru)
JP (2) JP5290964B2 (ru)
KR (1) KR101458194B1 (ru)
CN (2) CN101426790B (ru)
AT (3) ATE518862T1 (ru)
AU (2) AU2007267174B2 (ru)
BR (1) BRPI0708843A2 (ru)
CA (2) CA2653769A1 (ru)
DE (2) DE602007006486D1 (ru)
DK (2) DK2032574T3 (ru)
ES (1) ES2342334T3 (ru)
IL (1) IL193925A (ru)
MX (2) MX2008014886A (ru)
MY (1) MY147764A (ru)
NO (1) NO20085398L (ru)
NZ (1) NZ571288A (ru)
PL (1) PL2032575T3 (ru)
PT (1) PT2032575E (ru)
RU (1) RU2427581C2 (ru)
UA (1) UA95946C2 (ru)
WO (2) WO2007138038A1 (ru)
ZA (1) ZA200807756B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8158619B2 (en) 2006-05-30 2012-04-17 Neurosearch A/S 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl oxadiazolyl compounds and their medical use
EP2079734A1 (en) * 2006-10-25 2009-07-22 NeuroSearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
US7935695B2 (en) 2007-08-17 2011-05-03 Neurosearch A/S 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl heteroaryl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor ligands
MX2010009580A (es) 2008-03-11 2010-09-24 Neurosearch As Nuevos derivados 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil-oxadiazolilo utiles como moduladores de los receptores nicotinicos de acetilcolina.
US20110112078A1 (en) * 2008-06-10 2011-05-12 Neurosearch A/S Novel oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
WO2010043539A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-22 Neurosearch A/S Novel oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
WO2010063784A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Neurosearch A/S Novel diaza-bicyclononyl-phenyl derivatives and their medical use
CA2750450A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Neurosearch A/S Novel indolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical and diagnostical use
US20120028968A1 (en) 2009-01-27 2012-02-02 Neurosearch A/S Novel dibenzofuranyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
US20120238553A1 (en) * 2009-01-27 2012-09-20 Neurosearch A/S Novel benzodioxolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
US20110319397A1 (en) 2009-01-27 2011-12-29 Neurosearch A/S Novel n-oxides of furanyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
WO2010130768A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
EP2498826A1 (en) 2009-11-11 2012-09-19 NeuroSearch AS Labelled pyrrolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their use in diagnostic methods
WO2011073296A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Neurosearch A/S Diazabicyclononyl oxadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2012139925A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Neurosearch A/S Labelled and un-labelled methyl-pyrrolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
BR122020005073A2 (pt) 2017-08-04 2020-10-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Composto, composição farmacêutica e uso do composto
EA202092490A1 (ru) 2018-04-18 2020-12-23 Констеллейшен Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы метилмодифицирующих ферментов, композиции и их применения
CA3100977A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP2022519294A (ja) * 2019-02-04 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
EP3920915A4 (en) 2019-02-05 2022-10-05 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
CN113677344A (zh) 2019-02-06 2021-11-19 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
FR2809731B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2832712B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2832713B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
US7220741B2 (en) 2002-09-30 2007-05-22 Neurosearch A/S 1,4-diazabicycloalkane derivatives, their preparation and use
MXPA05003344A (es) * 2002-09-30 2005-11-23 Neurosearch As Derivados novedosos de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso.
ATE345342T1 (de) * 2002-11-11 2006-12-15 Neurosearch As 1,4-dizabicyclo(3,2,2)nonane derivative, verfahren zur ihre herstellung und therapeutical verwendung
US6996399B2 (en) * 2003-01-13 2006-02-07 Micrel, Inc. Wireless device and method using frequency hopping and sweep modes
WO2005074940A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergic receptor modulators
WO2006087306A2 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives and their use as cholinergic ligands at the nicotinic acetylcholine receptors
US8158619B2 (en) 2006-05-30 2012-04-17 Neurosearch A/S 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl oxadiazolyl compounds and their medical use

Also Published As

Publication number Publication date
CN101432286A (zh) 2009-05-13
EP2032575A1 (en) 2009-03-11
EP2032574B1 (en) 2010-05-12
NO20085398L (no) 2008-12-29
WO2007138037A1 (en) 2007-12-06
CA2653818A1 (en) 2007-12-06
EP2194056A1 (en) 2010-06-09
MX2008014887A (es) 2008-12-05
JP2009538866A (ja) 2009-11-12
DK2032574T3 (da) 2010-09-20
KR101458194B1 (ko) 2014-11-03
KR20090015155A (ko) 2009-02-11
ZA200807756B (en) 2009-11-25
CN101426790A (zh) 2009-05-06
AU2007267175A1 (en) 2007-12-06
EP2032574A1 (en) 2009-03-11
CN101426790B (zh) 2012-03-14
PL2032575T3 (pl) 2010-09-30
WO2007138038A1 (en) 2007-12-06
US20100216780A1 (en) 2010-08-26
AU2007267174B2 (en) 2012-08-02
MY147764A (en) 2013-01-31
MX2008014886A (es) 2008-12-05
DK2032575T3 (da) 2010-07-12
JP5290964B2 (ja) 2013-09-18
EP2194056B1 (en) 2011-08-03
US20090118266A1 (en) 2009-05-07
ES2342334T3 (es) 2010-07-05
DE602007005802D1 (de) 2010-05-20
US20100317654A1 (en) 2010-12-16
PT2032575E (pt) 2010-07-09
US7807667B2 (en) 2010-10-05
US8101598B2 (en) 2012-01-24
RU2008139481A (ru) 2010-07-10
UA95946C2 (ru) 2011-09-26
EP2032575B1 (en) 2010-04-07
AU2007267174A1 (en) 2007-12-06
BRPI0708843A2 (pt) 2011-06-14
ATE467634T1 (de) 2010-05-15
US8372832B2 (en) 2013-02-12
ATE518862T1 (de) 2011-08-15
US20120172353A1 (en) 2012-07-05
CA2653769A1 (en) 2007-12-06
IL193925A (en) 2013-08-29
NZ571288A (en) 2011-05-27
JP2009538867A (ja) 2009-11-12
ATE463497T1 (de) 2010-04-15
US8158619B2 (en) 2012-04-17
DE602007006486D1 (de) 2010-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2427581C2 (ru) Новые 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные и их медицинское применение
US7915272B2 (en) 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivative and its medical use
US20100286128A1 (en) 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine-receptor ligands
US20110046118A1 (en) Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidine derivatives and their medical use
US7935695B2 (en) 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl heteroaryl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20100280015A1 (en) Noval 1,4-diaza-biclo[3.2.2]nonyl oxadiazolyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20120238553A1 (en) Novel benzodioxolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
US20120028968A1 (en) Novel dibenzofuranyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
US20110319397A1 (en) Novel n-oxides of furanyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
US20100305108A1 (en) Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidine derivatives and their medical use
US20110263577A1 (en) Novel oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
US20120004214A1 (en) N-oxides of 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2011513461A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターとして有用な新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130530