JP2009538866A - 新規1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体及びそれらの医学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Arは、フェニル、フラニル、又はチエニル基を表し、このフェニル、フラニル、及びチエニルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキル−アミノ、N,N−ジアルキル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アルキル−スルホニル、アルキル−スルホニル−オキシ、アミド、スルファモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、及びチエニルから選択される置換基で1回又は複数回、任意選択で置換されていてもよく、
但し、1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体は、4−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン若しくは4−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン又は医薬として許容可能なその塩ではない]。
第1の態様では、新規1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体が提供される。本発明の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体は、一般式Iによって表すことができ、又は医薬として許容可能なその塩であってよい
[式中、
Arは、フェニル、フラニル、又はチエニル基を表し、このフェニル、フラニル、及びチエニルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキル−アミノ、N,N−ジアルキル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アルキル−スルホニル、アルキル−スルホニル−オキシ、アミド、スルファモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、及びチエニルから選択される置換基で1回又は複数回、任意選択で置換されていてもよく、
但し、1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体は、4−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン若しくは4−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン又は医薬として許容可能なその塩ではない]。
[式中、
R’、R’’、及びR’’’は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキル−アミノ、N,N−ジアルキル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アルキル−スルホニル、アルキル−スルホニル−オキシ、アミド、スルファモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、又はチエニルを表す]。
[式中、
R’及びR’’は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキル−アミノ、N,N−ジアルキル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アルキル−スルホニル、アルキル−スルホニル−オキシ、アミド、スルファモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、又はチエニルを表す]。
{4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
4−[5−(4−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(4−フラン−2−イル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール;
メタンスルホン酸4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルエステル;
4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゾニトリル;
4−[5−(4−ニトロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(2−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(4−ヨード−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
又は医薬として許容可能なその塩である。
[式中、
R’及びR’’は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキル−アミノ、N,N−ジアルキル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アルキル−スルホニル、アルキル−スルホニル−オキシ、アミド、スルファモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、及びチエニルを表す]。
4−[5−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン
又は医薬として許容可能なその塩である。
[式中、
R’及びR’’は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキル−アミノ、N,N−ジアルキル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アルキル−スルホニル、アルキル−スルホニル−オキシ、アミド、スルファモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、及びチエニルを表す]。
4−[5−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;又は
4−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
又は医薬として許容可能なその塩である。
4−[5−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
{4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
4−[5−(4−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(4−ニトロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(2−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(4−ヨード−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(4−フラン−2−イル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール;
メタンスルホン酸4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルエステル;
4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゾニトリル;又は
4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルアミンフマル酸塩;
又は医薬として許容可能なその塩である。
本発明の文脈では、アルキル基は、一価の飽和の直鎖又は分岐状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは1〜18個の炭素原子(C1〜18−アルキル)、より好ましくは1〜6個の炭素原子(C1〜6−アルキル、低級アルキル)を含有し、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第3ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルを含む。好ましい一実施形態では、アルキルはC1〜4−アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、第2ブチル、及び第3ブチルを含む。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルはC1〜3−アルキル基を表し、特にメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであってよい。
本発明の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体は、所期の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の医薬として(即ち生理的に)許容可能な塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
本発明の化合物は、それらの標識形態又は非標識形態として使用することができる。本発明の文脈では、標識化合物は、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された1つ又は複数の原子を有する。標識は、前記化合物の定量的検出を容易にすることができよう。
本発明の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体は、化学合成のための通常の方法、例えば作用実施例に記載の方法によって調製することができる。本願に記載の過程のための出発材料は知られており、又は市販で入手可能な化学物質から通常の方法によって容易に調製することができる。
本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンド、並びにモノアミン受容体及び輸送体のモジュレーターであることが見出されている。より好ましい一実施形態では、本発明は、ニコチン性受容体の新規リガンド及びモジュレーターを提供するものであり、これらのリガンド及びモジュレーターは、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)に関係する疾患又は障害の治療に有用である。本発明の好ましい化合物は、ニコチン性アセチルコリンα7受容体サブタイプの著しい選択性を示す。
別の態様では、本発明は、本発明の誘導体である治療有効量の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体を含む新規医薬組成物を提供する。
本発明の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体は、有益なニコチン性受容体及びモノアミン受容体のモジュレーターであり、したがってコリン作動性機能不全を伴う範囲の疾患、並びにnAChRモジュレーターの作用に応答する範囲の障害の治療に有用である。
予備実施例
空気に敏感な試薬又は中間物を伴う全ての反応は、窒素下及び無水溶媒中で実施した。後処理手順では乾燥剤として硫酸マグネシウムを使用し、減圧下で溶媒を蒸発させた。
標題化合物を、J.Med.Chem.1993年36 2311〜2320頁に従って(及びわずかに改変した下記の方法に従って)調製した。
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(15.8g、113mmol)の無水ジオキサン(130ml)中溶液に、アルゴン下でLiAlH4(4.9g、130mmol)を添加した。混合物を6時間還流し、次いで静置して室温にした。その反応混合物に、水(ジオキサン10ml中5ml)を滴加し、混合物を0.5時間撹拌し、次いでガラス濾過によって濾別した。溶媒を蒸発させ、Kugelrohr装置を使用して90℃(0.1mbar)で残渣を蒸留して、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン(11.1g、78%)を無色の吸湿性材料として得た。
3−キヌクリジノン塩酸塩(45g、278mmol)の水90ml中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(21g、302mmol)及び酢酸ナトリウム(CH3COOHx3H2O、83g、610mmol)を添加し、混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。分離した結晶材料を濾別し(洗浄なし)、真空乾燥させてオキシム40.0gを得た。
4−[5−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン遊離塩基(化合物A1)
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン(4.05g、32.1mmol)、2−ベンジルスルファニル−5−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール(10.3g、30.5mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.29g、64.1mmol)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(30ml、1M)を添加した後、クロロホルム(3×30ml)で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。固体粗混合物を、温酢酸エチル(100ml)に溶解し、幾らか赤く粘着性の不純物を濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、最終的に結晶性生成物をジエチルエーテルで粉砕した。収率3.43g(33%)。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、339.0453Da.Calc.339.045664Da、dev.−1.1ppmを示している。
2−ベンジルスルファニル−5−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール(中間化合物)
臭化ベンジル(6.18g、36.1mmol)を、5−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−チオール(8.5g、36.1mmol)、トリエチルアミン(6.96g、68.8mmol)、及びエタノール(100ml、99%)の混合物に、5分間かけて添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(50ml、1M)及び水(100ml)を添加した後、ジエチルエーテル(3×50ml)で抽出した。有機相を水(3×50ml)で洗浄し、乾燥し蒸発させた。生成物を赤色固体として単離した。収率10.7g(92%)。
5−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−チオール(中間化合物)
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸ヒドラジド(20.5g、100mmol)を、水酸化カリウム(6.2g、110mmol)及びメタノール(125ml)の混合物に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。二硫化炭素(15.2g、200mmol)を添加した。混合物を還流状態で30時間撹拌した。水(60ml)を添加し、過剰の二硫化炭素及びメタノールを蒸発させた。濃塩酸(14ml)を添加することによって、水性懸濁液を酸性化した。生成物が沈殿し、水(20ml)で洗浄し、乾燥し蒸発させた。収率8.58g(35%)。
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸ヒドラジド(中間化合物)
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸(38.2g、200mmol)及び塩化チオニル(163.1g、1.37mol)の混合物を、終夜70℃で撹拌した。5−ブロモ−フラン−2−塩化カルボニルの混合物を蒸発させ、テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(120.1g、2.4mol)の混合物に添加した後、<5℃で0.5時間撹拌した。水(50ml)を添加した後濾過した。結晶性生成物を、エタノール(125ml、96%)から再結晶化させた。収率21.2g(52%)。
4−[5−(4−フラン−2−イル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン塩酸塩(化合物E1)
4−[5−(4−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン(1.54g、4.0mmol)、フラン−2−ボロン酸(0.90g、8.0mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(84mg、0.12mmol)、炭酸カリウム(1.66g、12.0mmol)、水(40ml)、及び1,2−ジメトキシエタン(40ml)の混合物を、還流状態で15時間撹拌した。水(50ml)を添加し、混合物をジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。粗混合物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、10%メタノール、及び1%アンモニア水を溶媒として使用して精製し、標題化合物を油として得た。エタノール中塩酸(5ml、4M)を添加することによって、対応する塩を得た。濾過によって塩酸塩を固体として単離した。融点>275℃。
4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール遊離塩基(化合物F1)
4−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン(1.0g、3.3mmol)及びクロロホルム(20ml)の混合物を−63℃に冷却した。三臭化ホウ素(5.4g、21.6mmol)及びクロロホルム(10ml)の混合物を60℃で添加した。混合物を静置して室温にした。粗混合物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、10%メタノール、及び1%アンモニア水を溶媒として使用して精製し、標題化合物を得た。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、287.1514Da.Calc.287.150801Da、dev.2.1ppmを示している。
メタンスルホン酸4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルエステルフマル酸塩(化合物G1)
4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール遊離塩基(0.15g、0.52mmol)及びクロロホルム(20ml)を0℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルアミン(0.67g、5.2mmol)に次いでメチルスルホニルクロリド(0.90g、7.9mmol)を、その混合物に添加した。混合物を室温で10日間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(30ml、1M)を添加した後、クロロホルム(3×30ml)で抽出した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、5%メタノール、及び0.5%アンモニア水を溶媒として使用して、標題化合物を油として得た。フマル酸で飽和したジエチルエーテル及びメタノールの混合物(9:1)を添加することによって、対応する塩を得た。収率63mg(17%)。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、365.1288Da.Calc.365.128352Da、dev.1.2ppmを示している。
4−[5−(4−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン(1.47g、5.00mmol)、シアン化ナトリウム(0.49g、10.0mmol)、臭化ニッケル(II)(1.1g、5.03mmol)、及びNMP(15ml)の混合物を、200℃で15分間反応させた。水(50ml)を添加し、混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。混合物を乾燥し、蒸発させた。塩化カルシウム(30ml、3M)を添加した後、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。混合物を乾燥し、蒸発させた。エタノール中塩酸を添加することによって、対応する塩を得た。濾過によって塩酸塩を固体として単離した。収率0.54g(36%)。
4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルアミンフマル酸塩(化合物H1)
4−[5−(4−ニトロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン(0.60g、1.90mmol)、ラネーニッケル、水性懸濁液(0.5ml)、及びメタノール(100ml)の混合物を、水素下で撹拌した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、クロロホルム、10%メタノール、及び1%アンモニア水を溶媒として使用して、標題化合物を油として得た。フマル酸で飽和したジエチルエーテル及びメタノールの混合物(9:1)を添加することによって、対応する塩を得た。収率240mg(31%)[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、286.1662Da.Calc.286.166785Da、dev.−2ppmを示している。
ラット脳における3H−α−ブンガロトキシン結合のin vitro阻害
この実施例では、本発明の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体の、ニコチン性受容体のα7−サブタイプとの結合に対する親和性を、例えばWO2006/087306に記載のように本質的に実施した標準アッセイで決定する。
Claims (10)
- 式Iによって表される1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体又は医薬として許容可能なその塩
[式中、
Arは、フェニル、フラニル、又はチエニル基を表し、前記フェニル、フラニル、及びチエニルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキル−アミノ、N,N−ジアルキル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アルキル−スルホニル、アルキル−スルホニル−オキシ、アミド、スルファモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、及びチエニルから選択される置換基で1回又は複数回、任意選択で置換されていてもよく、
但し、1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体は、4−(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン若しくは4−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン又は医薬として許容可能なその塩ではない]。 - Arが、フェニル、フラニル、又はチエニル基を表し、前記フェニル、フラニル、及びチエニルは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N,N−ジアルキル−アミノ、アルキル−スルホニル、アルキル−スルホニル−オキシ、アミド、スルファモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、及びチエニルから選択される置換基で1回又は複数回、任意選択で置換されていてもよい、請求項1に記載の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体又は医薬として許容可能なその塩。
- 式Iaによって表される請求項1に記載の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体又は医薬として許容可能なその塩
[式中、
R’、R’’、及びR’’’は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキル−アミノ、N,N−ジアルキル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アルキル−スルホニル、アルキル−スルホニル−オキシ、アミド、スルファモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、又はチエニルを表す]。 - 式Icによって表される請求項1に記載の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体又は医薬として許容可能なその塩
[式中、
R’及びR’’は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキル−アミノ、N,N−ジアルキル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アルキル−スルホニル、アルキル−スルホニル−オキシ、アミド、スルファモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、及びチエニルを表す]。 - 式Idによって表される請求項1に記載の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体又は医薬として許容可能なその塩
[式中、
R’及びR’’は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキル−アミノ、N,N−ジアルキル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アルキル−スルホニル、アルキル−スルホニル−オキシ、アミド、スルファモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、及びチエニルを表す]。 - 4−[5−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
{4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
4−[5−(4−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(4−ニトロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]−ノナン;
4−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(3−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(2−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(4−ヨード−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(4−フラン−2−イル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン;
4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェノール;
メタンスルホン酸4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルエステル;
4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゾニトリル;又は
4−[5−(1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニルアミンフマル酸塩;
である、請求項1に記載の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体又は医薬として許容可能なその塩。 - 請求項1から6までのいずれか一項に記載の治療有効量の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体、又は医薬として許容可能なその付加塩、又はそのプロドラッグを、少なくとも1つの医薬として許容可能な担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
- 請求項1から6までのいずれか一項に記載の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体又は医薬として許容可能なその付加塩の、コリン作動性受容体及び/又はモノアミン受容体の変調に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、防止、又は緩和するための医薬組成物/医薬品の製造への使用。
- 前記疾患、障害、又は状態が、認知障害、学習障害、記憶欠損及び記憶障害、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害(ADHD)、トゥーレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症に関係する認知障害又は注意欠陥、強迫性障害(OCD)、パニック障害、神経性食欲不振、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、痛覚、AIDS−認知症、老年性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安症、非OCD不安障害、痙攣性疾患、てんかん、神経変性障害、一過性無酸素症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、末梢性失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、軽度疼痛、中程度又は重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛によって生じる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関係する疼痛、治療後神経痛に関係する疼痛、若しくは末梢神経損傷に関係する疼痛、過食症、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、勃起困難、高血圧、炎症性疾患、炎症性皮膚疾患、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又は煙草などのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む中毒性物質の使用の中止によって生じる禁断症状である、請求項8に記載の使用。
- コリン作動性受容体及び/又はモノアミン受容体の変調に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、防止、又は緩和する方法であって、治療有効量の請求項1から6までのいずれか一項に記載の1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルオキサジアゾリル誘導体を、それを必要としているかかる動物生体に投与するステップを含む方法。
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