PT2032575E - NOVO DERIVADO DE 1,4-DIAZA-BICICLO[3,2,2]NONIL-OXADIAZOLILO E A SUA APLICAÆO MéDICA - Google Patents

Description

Descrição

Novo derivado de 1, 4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil-oxadiazolilo e a sua aplicação médica

ÂMBITO TÉCNICO A invenção diz respeito a um novo derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil-oxadiazolilo e a sua aplicação no fabrico de compostos farmacêuticos. 0 composto desta invenção revelou ser um ligando colinérgico para receptores nicotinicos de acetilcolina.

Devido ao seu perfil farmacológico o composto desta invenção pode ser útil no tratamento de doenças ou disfunções tão diversas como as relacionadas com o sistema colinérgico do sistema nervoso central (SNC), sistema nervos periférico (SNP), doenças ou disfunções relacinadas com a contracção do músculo liso, doenças ou disfunções endócrinas, doenças ou disfunções relacionadas com neuro-degeneração, doenças ou disfunções relacionadas com inflamação, dor, e sintomas provocados pela abstinência do consumo de substâncias químicas.

ESTADO DA ARTE O neurotransmissor colinérgico endógeno, acetilcolina, exerce o seu efeito biológico através de dois tipos de receptores colinérgicos, Receptores muscarínicos de Acetilcolina (mAChR) e Receptores nicotinicos de Acetilcolina (nAChR).

Como está bem descrito os receptores de acetilcolina muscarínico dominam quantitativamente sobre os receptores de acetilcolina nicotínico na área cerebral importante para a memória e a cognição, e muito investigação voltada para o desenvolvimento de agentes para o tratamento de doenças relacionadas com a memória tem-se focado na síntese de moduladores de receptores muscarínico de acetilcolina. Recentemente, contudo, tem emergido um interesse na investigação dos moduladores nAChR. Diversas doenças estão associadas com a degeneração do sistema colinérgico i.e. demência senil do tipo Alzheimer, demência vascular e cognitiva IMPAIRMENT devido a doença da lesão cerebral orgânica directamente relacionada com alcoolismo. Para além disso diversas disfunções do SNC podem ser atribuídas a deficiências colinérgicas, a deficiências dopaminérgicas, a deficiência adrenérgica ou a deficiência serotonérgica. WO 2003/044020 descreve determinados derivados de 1,4-di-azabicicloalcano tiadiazole, e WO 2004/029053 descreve outros derivados de 1,4- diazabicicloalcano diazole úteis como moduladores de receptores nicotínicos. Contudo, o derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolil da presente invenção não foi ainda descrito.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dedicada à disposição de um novo modulador de receptor nicotínico de acetilcolina, modulador este muito útil no tratamento de doenças ou disfunções relacionadas com os receptores colinérgicos.

Devido ao seu perfil farmacológico o composto da presente invenção pode ser útil para o tratamento de doenças ou disfunções tão diversas como as relacionas com o sistema colinérgico do sistema nervoso central (SNC), do sistema nervoso periférico (SNP), doenças ou disfunções relacionadas com a contracção do músculo liso, doenças ou disfunções endócrinas, doenças ou disfunções relacionadas com neuro-degeneração, doenças ou disfunções relacionadas com inflamação, dor, e sintomas provocados pela abstinência provocada pela paragem no consumo de substâncias químicas. ~ 2 ~ O composto da presente invenção pode, também, ser útil como ferramenta de diagnóstico ou agente de monitorização em vários métodos de diagnóstico, e em particular para imagem de receptores in vivo (neuroimagem), e podem ser utilizados em forma marcada ou não-marcada.

No seu primeiro aspecto a invenção prevê um novo derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2] nonil oxadiazolilo o qual é 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1,4-diaza biciclo[3,2,2]nonano; ou um sal farmacologicamente aceitável deste.

No seu segundo aspecto a invenção prevê composições farmacêuticas que compreendam uma quantidade terapeuticamente efectiva de derivado 1,4-diaza- biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável deste, juntos com pelo menos um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Em outros aspectos a invenção está relacionada com a utilização de derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável deste, para o fabrico de uma composição/medicamento farmacêutico para o tratamento, prevenção ou alivio de uma doença ou disfunção, ou condição de um mamífero, incluindo humanos, cuja doença, disfunção ou condição é responsável para a modulação dos receptores colinérgicos.

Outros objectos da invenção serão evidentes a uma pessoa qualificada na arte a partir da descrição detalhada e dos exemplos seguintes. ~ 3 ~

APRESENTAÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Derivados de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo

Num primeiro aspecto é fornecido um novo derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo. O derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo desta invenção é 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonano; ou um sal farmacologicamente aceitável deste.

Numa outra aplicação o derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção é sal de ácido fumárico 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonano.

Sais Farmaceuticamente aceitáveis 0 derivado 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção pode ser fornecido em qualquer forma adequada para a administração pretendida. Formas adequadas incluem sais farmaceuticamente (i.e. fisiologicamente) aceitáveis, e formas pré- ou pró-drogas do composto da invenção.

Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitações, sais de adição orgânicos e inorgânicos não-tóxicos tais como hidrocloreto derivado do ácido hidrocloridríco, hidrobrometo derivado de ácido hidrobrómico, nitrato derivado de ácido nítrico, perclorato derivado de ácido perclorato, fosfato derivado de ácido fosfórico, sulfato derivado de ácido sulfúrico, formato derivado de ácido fórmico, acetato derivado de ácido acético, aconitato derivado de ácido aconitíco, ascorbato derivado de ácido ascórbico, benzenosulfanato derivado de ácido benzenosulfónico, benzoato derivado de ácido benzóico, cinamato derivado de ácido cinâmico, citrato derivado de ácido cítrico, embonato derivado de ácido embónico, enantato derivado de ácido enântico, fumarato 4 derivado de ácido fumárico, glutamato derivado de ácido glutâmico, glicolato derivado de ácido glicólico, lactato derivado de ácido láctico, maleato derivado de ácido maleico, malonato derivado de ácido malónico, mandelato derivado de ácido mandélico, metanosulfanato derivado de ácido metano sulfónico, naftaleno-2-sulfonato derivado de ácido naftaleno-2-sulfónico, ftalato derivado de ácido ftálico, salicilato derivado de ácido salicilico, sorbato derivado de ácido sórbico, estearato derivado de ácido esteárico, succinato derivado de ácido succinico, tartrato derivado de ácido tartárico, tolueno-p-sulfanato derivado de ácido p-tolueno sulfónico, e similares. Tais sais podem ser produzidos por processos bem conhecidos e descritos no seu âmbito.

Outros ácidos como o ácido oxálico, o qual não pode ser considerado farmaceuticamente aceitável, pode ser utilizado na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção de derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção e do seu sal de adição f armaceut icamente aceitável.

Exemplos de sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis de derivados de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção incluem, sem limitações, o sódio, o potássio, o cálcio, o magnésio, o zinco, o alumínio, o lítio, a colina, a lisina e o sal de amónio, e similares, de um composto da invenção gue contenha um grupo aniónico. Tais sais catiónicos podem ser produzidos por processos bem conhecidos e descritos no seu âmbito.

Exemplos adicionais de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitações, sais de adição orgânicos e inorgânicos não-tóxicos tais como hidrocloreto, hidrobrometo, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formato, acetato, aconitato, ascorbato, benzenosulfanato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfanato, naftaleno-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, tolueno-p-sulfanato, e similares. Tais sais podem ser produzidos por processos bem conhecidos e descritos no seu âmbito.

Sais de metais de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção incluem sais de alquil metal, tais como sal de sódio de um composto da invenção que contenham um grupo carboxil.

Compostos marcados 0 composto da invenção pode ser utilizado na sua forma marcada ou não-marcada. No contexto desta invenção os compostos marcados têm um ou mais átomos substituídos por um átomo com massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. A marcação permitirá uma detecção quantitativa mais fácil do referido composto. O composto marcado da invenção pode ser útil como ferramenta de diagnóstico, marcadores de rádio ou agentes de monitorização em vários métodos de diagnóstico, bem como receptor de imagem in vivo. O isómero marcado da invenção contém preferencialmente pelo menos um radionuclídeo como marcador. Radionucleotídeos emissores de positrão são candidatos para utilização. No contexto da invenção o radionuclídeo é preferencialmente seleccionado de 2H (deutério) , 3H (tritio) , 13C, 14C, 131I, 125I e 18F. O método físico para detecção de isómeros marcados da presente invenção pode ser seleccionado de Tomografia por Emissão de Positrões (PET), Tomografia computorizada por emissão de fotão único (SPECT), Espectroscopia de Ressonância Magnética (MRS), Imagem de Ressonância /-N»/ ^ /-N»/

Magnética (MRI), e Tomografia axial de raio X computorizada (CAT), e suas combinações. Métodos de produção de derivados 1,4-diaza- biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo 0 derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção pode ser preparado através de métodos convencionais de síntese química, e.g. aqueles descritos nos exemplos de trabalho. As matérias-primas para os processos descritos na presente aplicação são conhecidas ou podem ser rapidamente preparados por métodos convencionais a partir de produtos químicos disponíveis comercialmente. Igualmente um composto desta invenção pode ser convertido em outro composto da invenção aplicando métodos convencionais.

Os produtos finais das reacções aqui descritas podem ser isolados por técnicas convencionais, e.g. por extracção, cristalização, destilação, cromatografia, etc.

Actividade Biológica A presente invenção é dedicada à disposição de um novo ligando ou modulador de receptores nicotínicos, cujo ligando ou modulador é útil para o tratamento de doenças ou disfunções relacionadas com receptores colinérgicos, e em particular o receptor nicotínico da acetilcolina (nAChR). 0 composto da invenção mostra uma pronunciada selectividade para o subtipo de receptor nicotínico da acetilcolina oc7. Devido ao seu perfil farmacológico o composto da invenção pode ser utilizado para o tratamento de doenças ou condições tão diversas como doenças relacionadas com SNC, doenças relacionadas com SNP, doenças relacionadas com contracção do músculo liso, doenças endócrinas, doenças relacionas com neuro-degeneração, doenças relacionadas com ~ 7 fenómenos de inflamação, dor, e sintomas de abstinência provocados pela paragem no consumo de substâncias químicas. 0 composto da presente invenção pode ser útil para o tratamento, prevenção ou alívio de uma disfunção cognitiva, síndrome de Down, doença de Alzheimer, défice de atenção, disfunção de hiperactividade com défice de atenção (AD-HD), síndrome de Tourette, psicose, depressão, doença Bipolar, mania, depressão maníaca, esquizofrenia, esquizofrenia relacionada com défice de cognição ou atenção, disfunções obsessiva compulsiva (OCD), doenças de pânico, disfunções alimentares como anorexia nervosa, bulimia e obesidade, narcolepsia, nocicepção, demência-HIV, demência senil, autismo, doença de Parkinson, doença de Huntington, Esclerose Lateral Amiotrófica, ansiedade, disfunções de ansiedade não obcessivo-compulsiva, disfunções convulsivas, epilepsia, doenças neuro-degenerativas, anóxia transitória, neuro-degeneração induzida, neuropatia, neuropatia diabética, dislexia periférica, discinésia tardia, hipercinésia, dor suave, dor moderada a severa, dor aguda, crónica ou de carácter recorrente, dor provocada por enxaqueca, dor pós-operativa, dor fantasma, dor inflamatória, dor neuropática, dor de cabeça crónica, dor central, dor relacionada com neuropatia diabética, nevralgia pós-terapêutica, ou lesão do nervo periférico, bulimia, síndrome pós-traumático, fobia social, disfunções do sono, pseudodemência, síndrome de Ganser, síndrome pré-menstrual, síndrome da fase lútea tardia, fibromialgia, síndrome da fadiga crónica, mutismo, tricotilomania, jet-lag, arritmia, contracções do músculo liso, angina de peito, parto prematuro, diarreia, asma, ejaculação precoce, dificuldade eréctil, hipertensão, disfunções inflamatórias, disfunções inflamatórias da pele, acne, rosácea, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, ou sintomas de abstinência provocados pela paragem no ~ 8 ~ consumo de substâncias que causem dependência, incluindo produtos contendo nicotina tal como o tabaco, opióides como a heroina, cocaína e morfina, benzodiazepinas e drogas tipo benzodiazepinas, e álcool.

Numa aplicação preferencial o composto da invenção pode ser útil para o tratamento, prevenção e alívio da dor, dor suave ou moderada ou severa, dor aguda, crónica ou de carácter recorrente, dor provocada por enxaqueca, dor pós-operativa, dor fantasma, dor inflamatória, dor neuropática, dor de cabeça crónica, dor central, dor relacionada com neuropatia diabética, nevralgia pós-terapêutica, ou lesão do nervo periférico. 0 composto da invenção pode ser útil para o tratamento, prevenção e alívio de disfunção inflamatória, disfunção inflamatória da pele, acne, rosácea, doença de Chron, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa ou diarreia.

Finalmente o composto da invenção pode também ser útil no tratamento de sintomas de abstinência provocado pela paragem no uso de substâncias que causem dependência. Tais substâncias viciantes incluindo produtos contendo nicotina tal como o tabaco, opióides como a heroína, cocaína e morfina, benzodiazepinas e drogas tipo benzodiazepinas, e álcool. A paragem no consumo de substâncias que causem dependência é normalmente uma experiência traumática caracterizada por sintomas de ansiedade e frustração, raiva, dificuldades de concentração, desassossego, diminuição do ritmo cardíaco e aumento de apetite e ganho de peso.

Neste contexto "tratamento" engloba tratamento, prevenção, profilaxia e alívio dos sintomas de abstinência bem como o tratamento resultante de uma diminuição voluntária no consumo de substâncias que provoquem vício. -•s-'

Finalmente, o composto da invenção pode ser utilizado como agente de diagnóstico, e.g. para a identificação e localização de receptores nicotinicos em vários órgãos.

Está presentemente contemplado que a dosagem adequada do principio activo (API) se encontra na gama entre 0,1 a 1000 mg API por dia, sendo preferencial entre 10 e 500 mg API por dia, sendo preferencial entre 30 a 100 mg API por dia, dependente, contudo, sobre o modo exacto de administração, a forma em que é administrado, a indicação considerada, o sujeito e em particular o peso corporal do sujeito envolvido, e ainda a preferência e a experiência do médico ou veterinário responsável.

Composições Farmacêuticas

Num outro aspecto a invenção prevê novas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente efectiva de derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção.

Enquanto o derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção para uilização em terapia pode ser administrado na forma de composto bruto, é preferido introduzir o ingrediente activo (principio activo), opcionalmente na forma de um sal fisiologicamente aceitável, numa composição farmacêutica conjuntamente com um ou mais adjuvantes, excipientes, transportadores, diluentes, e/ou outros auxiliares farmacêuticos usuais.

Numa aplicação preferencial, a invenção prevê novas composições farmacêuticas compreendendo o derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção, ou um sal ou seu derivado farmaceuticamente aceitável, juntamente com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos, conhecidos e utilizados na área. 0 transportador(es) deverá ser "aceitável" no sentido 10 de ser compatível com outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao seu destinatário. A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada por qualquer via conveniente, a qual depende da terapia desejada. As vias preferenciais de administração incluem administração oral, em particular em comprimido, em cápsula, em drageia, em pó, e de forma líquida, e administração parenteral, em particular cutânea, subcutânea, intramuscular, ou injecção intravenosa. A composição farmacêutica da invenção pode ser fabricada por uma pessoa qualificada através da utilização de métodos padrão e convencionais apropriados para a formulação desejada. Quando desejado, deverão ser aplicados composições adaptadas para dar libertação continuada do ingrediente activo.

Composições farmacêuticas da invenção podem ser as adequadas para administração oral, rectal, brônquica, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sub-lingual), transdermal, vaginal e parenteral (incluindo cutânea, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intra-cerebral, injecção intra-ocular ou infusão), ou aquelas na forma adequada para administração por inalação ou insuflação, incluindo pós e líquidos de administração em aerossol, ou sistemas de libertação continuada. Exemplos adequados de sistemas de libertação continuada incluem matrizes semi-permeáveis de polímeros sólidos hidrofóbicos contendo o composto da invenção, em que as matrizes em podem ser no formato de artigos, e.g. filmes ou micro cápsulas. 0 derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção, juntamente com um adjuvante, transportador ou diluente, pode assim ser colocado na forma de composições farmacêuticas e uni doses dessas. Tais formas incluem sólidos, e em particular em forma de comprimidos, cápsulas, /-N»/ ^ ^ /-N»/ pós e pastilhas, e líquidos, em particular soluções aquosas e não-aquosas, suspensões, emulsões, elixires, e cápsulos preenchidas com o mesmo, todos para uso oral, supositórios para administração rectal, e soluções injectáveis estéreis para uso parenteral. Estas composições farmacêuticas e formas de uni dose podem conter quantidade efectiva adequada do princípio activo proporcionado com a dose diária pretendida a ser aplicada. 0 derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção pode ser administrado de formas amplamente variadas, em forma de doses oral e parenteral. Será óbvio para indivíduos devidamente qualificados na área, que as formas farmacêuticas seguintes podem incluir, como componente activo, tanto o composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.

Para preparar as composições farmacêuticas a partir do derivado 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da presente invenção, transportadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações sólidas incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachets, supositórios, e grânulos dispersivos. Um transportador sólido pode ser uma ou mais substâncias as quais podem também actuar como diluentes, agentes responsáveis pelo sabor, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes para comprimidos, ou material de encapsulação.

Para pós, o transportador é um sólido finamente dividido, o qual é misturado com o componente activo finamente dividido.

Para os comprimidos, o componente activo é misturado com o transportador sendo necessário existir capacidade de ligação em proporções adequadas e compactados no formato e tamanho desejado. 12

Os pós e os comprimidos contêm preferencialmente entre cinco ou dez até cerca de setenta porcento de composto activo. Transportadores adequados são o magnésio, o carbonato, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, adragante, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" é entendido como incluindo a formulação do composto activo com material encapsulante como transportador fornecendo uma cápsula na qual o composto activo, com ou sem transportadores, é envolvido por um transportador, o qual está em associação com o composto activo. Similarmente, são incluídos cachets e losangos. Os comprimidos, os pós, as cápsulas, as pílulas, cachets e losangos podem ser utilizados sob forma sólida adequada a administração oral. Na preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão, como sendo uma mistura de ácidos gordos glicerídeos ou manteiga de cacau, é primeiramente fundida e o composto activo é disperso homogeneamente nesta cera, por agitação. A mistura homogénea fundida é depois derramada em moldes com o tamanho conveniente, deixado arrefecer, até solidificar.

Composições adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pequenos dispositivos de plástico ou silicone, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo para além do ingrediente activo determinados transportadores que são conhecidos como sendo apropriados no seu âmbito.

Preparações líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo em soluções aquosas ou aquosas de propileno-glicol. Por exemplo, as preparações líquidas para injecções parenterais podem ser formuladas como soluções em solução aquosa de propileno-glicol. ~ 13 ~ O derivado 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo de acordo com a presente invenção pode ser assim formulado para administração parenteral (e.g. por injecção, por exemplo injecção em bolus ou infusão continua) e pode ser apresentado sob a forma de uni doses em ampolas, seringas pré-cheia, pequeno volume de infusão ou em contentores multi-dose com adição de conservantes. Estas composições podem assumir a forma de suspensões, agentes estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar em pó, obtido a partir de isolamento asséptico do sólido estéril ou por liofilização a partir da solução, para constituição com um veiculo adequado, e.g. estéril, água livre de pirogénio, antes da utilização.

Soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas por dissolução do composto activo em água e adicionando corantes, sabores e agentes estabilizantes e espessantes, como desejado.

Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser elaboradas através da dispersão do composto activo, finamente dividido, em água com um material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros muito bem conhecidos como agentes de suspensão.

Também estão incluídas preparações em estado sólido, destinados à conversão pouco antes da sua utilização para a preparação sob forma liquida com vista à administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Para além do composto activo, estas preparações podem incluir corantes, sabores, estabilizantes, tampões, adoçantes naturais ou artificiais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e assim por diante. Para administração tópica à epiderme do derivado 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo desta invenção, podem ser formuladas pomadas, cremes e loções, um como adesivo 14 ~ transdérmico. As pomadas e os cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa por adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e conterá, geralmente, um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes coloridos. Composições adequadas para administração tópica na boca incluem losangos compreendendo o agente activo numa base aromatizada, normalmente sucrose e acácia ou adragante, pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base inerte tal como a gelatina e glicerina ou sucrose ou acácia; e elixir bucal compreendendo o ingrediente activo num transportador liquido adequado.

Soluções ou suspensões são aplicadas directamente à cavidade nasal de formas convencionais, por exemplo com um conta-gotas, pipeta ou spray. As composições podem estar disponíveis em formatos uni dose ou multi-dose. Administração para o tracto respiratório pode ser alcançada através de uma formulação de aerossol na qual o ingrediente activo é fornecido num conjunto pressurizado com um propulsor adequado tal como clorofluorcarbono (CFC) por exemplo diclorodifluormetano, triclorofluormetano, ou diclorotetrafluoretano, dióxido carbono, ou outro gás apropriado. 0 aerossol pode também conter convencionalmente um surfactante tal como a lecitina. A dose de droga pode ser controlada mediante a provisão de uma válvula calibrada.

Alternativamente o ingrediente activo pode ser fornecido na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pó de um composto numa base em pó adequada tal como lactose, derivados de amido tal como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente o transportador em pó formará um gel na cavidade nasal. As ~ 15 ~ composições em pó podem ser apresentadas em formato de uni doses por exemplo em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou blisters a partir dos quais o pó pode ser administrado através de um inalador.

Em composições pretendidas para administração no tracto respiratório, incluindo composições intra-nasais, o composto apresentará geralmente pequenas partículas de tamanho, por exemplo, da ordem dos 5 mícrones ou menos. Esta dimensão de partículas pode ser obtida por métodos muito bem conhecidos na área, por exemplo por micronização. Quando desejado, as composições podem ser adaptadas para dar uma libertação adequada do ingrediente activo.

As preparações farmacêuticas são preferencialmente apresentadas em formato de uni doses contendo quantidades adequadas do componente activo. 0 formato em uni doses pode ser em embalagem de preparação, a embalagem contendo quantidades discretas para preparação, tais como embalagens de comprimidos, cápsulas e pós em vails ou ampolas. 0 formato em uni dose pode ser também ele mesmo em cápsula, comprimido, cachet ou losango, ou pode ser em número adequado a qualquer destes formatos de embalagem. Comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa e infusão contínua são composições preferenciais.

Mais detalhes sobre as técnicas de formulação e administração podem ser encontrados na última edição de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).

Uma dose terapeuticamente efectiva diz respeito à quantidade de ingrediente activo que melhora os sintomas ou condição. A eficácia terapêutica e toxicidade, e.g. ED50 e LD50 podem ser determinadas através de procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou experiências em animais. A relação de dose entre os efeitos terapêutico 16 ~ e tóxico é o índice terapêutico e pode ser expresso pela razão LD5o/ED5o. São preferenciais composições farmacêuticas que apresentem grandes índices terapêuticos. A dose administrada deverá ser cuidadosamente ajustada de acordo com a idade, peso e condição do indivíduo a ser tratado, bem como a via de administração, formato de dosagem e regime, e o resultado desejado e a dose exacta deverá ser determinada por um profissional experiente. A dose actual depende da natureza e severidade da doença a ser tratada, e de acordo com o critério do médico assistente, e pode ser variado por titulação da dosagem às circunstâncias particulares desta invenção para produzir os efeitos terapêuticos desejados. Contudo, está presentemente contemplado que composições farmacêuticas contendo entre cerca de 0,1 a cerca de 500 mg de ingrediente activo por dose individual, preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 100 mg, de preferência entre 1 a cerca de 10 mg, estão disponíveis para tratamento terapêutico. 0 ingrediente activo deve ser administrado numa ou várias doses por dia. Um resultado satisfatório pode, em determinadas instantes, ser obtido numa dosagem tão baixa quanto 0,1 μρ/kg i.v. e 1 μg/kg p.o. O limite superior da gama de dosagem é presentemente considerada como sendo cerca de 10 mg/kg i.v. e 100 mg/kg p.o. Intervalos preferenciais a partir de cerca de 0,1 μρ/kg e cerca de 10 mg/kg/dia i.v., e a partir de 1 μg/kg e cerca de 100 mg/kg/dia p.o.

EXEMPLOS A invenção é adicionalmente ilustrada com referência aos seguintes exemplos, que não se destinem a ser de alguma forma limitante ao âmbito da invenção, tal como reivindicado. 17 ~

Exemplo 1

Exemplo preparatório

Todas as reacções envolvendo reagentes sensíveis ao ar ou intermediários foram realizadas em azoto e solventes anídricos. Sulfato de magnésio foi utilizado como agente de secagem nos procedimentos de trabalho e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. 1,4-diazabiciclo[3,2,2]nonano (composto intermediário) O composto de título foi preparado de acordo com J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 (e de acordo com o método com ligeiras alterações descrito a baixo). 1,4-diazabiciclo-p[3,2,2]nonano (composto intermediário)

Para a solução de 1,4-diazabiciclo[3,2,2]-3-um (15,8 g; 113mmol) em dioxano absoluto (130 ml) LIAIH4 (4,9 g; 130 mmol) foi adicionado sob árgon. A mistura foi refluída durante 6 horas e depois deixada até atingir a temperatura ambiente. À reacção de mistura foi adicionada água (5 ml em 10 ml de dioxano) em pastilhas, a mistura foi agitada durante 0,5 horas e depois filtrada através de um filtro de vidro. O solvente foi evaporado e o resíduo destilado utilizando um aparelho Kugelrohr a 90°C (0,1 mbar) para produzir 1,4-diazabiciclo[3,2,2]nonano (11,1 g; 78%) como material higroscópio incolor. 1,4-diazabiciclo[3,2,2]-3-um (composto intermediário) A solução de hidrocloro 3-quinuclidinona (45 g; 278 mmol) foram adicionados 90 ml de hidrocloro de hidroxilamina (21 g; 302 mmol) e acetato de sódio (CH3C00Hx3H20; 83 g; 610 ~ 18 ~ mmol), a mistura foi agitada a 70°C durante 1 hora e depois arrefecida a 0°C. Para separar o material cristalino a solução foi filtrada (com lavagem) e seco em vácuo para produzir 40,0 g de oxima. A oxima 3-quinuclidinona (40,0 g) foi adicionada durante 2 horas através de pequenas porções para pré-aquecer até 120°C ácido fosfórico (190 g). A temperatura da solução foi mantida a 130°C durante a reacção. Após a adição de toda a solução de oxima, a solução foi agitada durante 20 minutos à mesma temperatura, e depois transferida para um vaso esmaltado em repouso até atingir a temperatura ambiente. A mistura ácida foi neutralizada por uma solução de carbonato de potássio (500 g em 300 ml de água), transferido para um frasco de 2000 ml, diluído com 300 ml de água e extraído com clorofórmio (3x600 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, o solvente evaporado e o resíduo sólido seco em vácuo para produzir 30,0 g (77%) da mistura de lactamas. A cristalização da mistura obtida a partir de 1,4-dioxano (220 ml) originaram 15,8 g (40,5%) de 1,4- diazabiciclo[3,2,2]-3-um como grandes cristais incolores com mp. 211-212°C.

Método A

Sal_ácido_fumárico_4- (5-Benzo [1,3] dioxol-5-il- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-1,4-diaza_biciclo[3,2,2]nonano (Composto Al)

Uma mistura de 1,4-diazabiciclo[3,2,2]nonano (6,36 g; 50,4 mmol), 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-benzil-sulfanil- [ 1,3,4 ] oxadiazol (15,0 g; 48,0 mmol), DMF (20 ml) e N,N-diisopropiletilamina (13,0 g; 100,8 mmol) foi agitada a 100°C durante 20 horas. Cromatografia em sílica gel com clorofórmio, 10% de metanol e 1% de amónia aquosa como 19 solvente deu origem a um produto bruto (7,9 g). Repetida a cromatografia em silica gel com clorofórmio, 10% de metanol e 1% de amónia aguosa como solvente deu origem a um produto sólido amorfo. Produziu 4,4 g (29%). 0 sal correspondente foi obtido por adição de uma mistura de dietil éter e metanol (9:1) saturada com ácido fumárico. O produto sal fumarato foi recristalizado a partir de isopropanol. Rendimento a partir da base livre 3,2 g (61%). LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 315,1463 Da, Cale. 315,145716 Da, dev. 1,9 ppm.

Método B 2-Benzo[1,3]dioxol-5-i1-5-benzilsulfanil-[1,3,4]oxadiazole (composto intermediário)

Brometo de benzilo (20,2 g; 118,1 mmol) foi adicionado ao longo de periodo de tempo de 5 minutos a uma mistura de 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-[1,3,4]oxadiazole-2-tiol (25 g; 112,5 mmol), trietilamina (22,8 g; 225 mmol) e etanol (200 ml, 99%) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Hidróxido de sódio aquoso (150 ml, 1 M) e água (100 ml) foram adicionados seguidos de filtração. 0 produto foi isolado como um sólido. Rendimento 31,0 g (94%).

Método C 5-benzo[l,3]dioxol-5-il-[l,3,4]oxadiazole-2-tiol (composto intermediário) Ácido hidrazido benzo[1,3]dioxolo-5-carboxílico (45,8 g; 254 mmol) foi adicionado a uma mistura de hidróxido de potássio (15,7 g; 280 mmol) e metanol (350 ml) . A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado dissulfeto de carbono (38,7 g; 508 mmol). A mistura foi agitada com refluxo durante 20 horas, seguida 20 de outra porção de dissulfeto de carbono (12,7 g; 167 mmol) e um refluxo de 4 horas. Foi adicionada agia (300 ml) e o excesso de dissulfeto de carbono e metanol foi evaporado. A suspensão aguosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico concentrado a um pH 3-4. 0 produto foi precipitado, filtrado e lavado com água (50 ml). Rendimento 53,5 g (95%) de um pó amarelo.

Método D

Uma mistura de ácido hidrazido benzo[1,3]dioxolo-5-carboxílico (42,7 g; 257,0 mmol) e cloreto de tionila (163 g; 1,36 mol) foi agitada a 65°C durante 6 dias. A mistura de cloreto de benzo[1,3]dioxolo-5-carbonil foi evaporada, dissolvido em tetrahidrofurano (200 ml) e adicionado À mistura de hidrazina monohidratada (154,4 g; 3,08 mol) e tetrahidrofurano (250 ml) a -25°C, seguido de agitação durante 0,5 horas a -25°C. De seguida adicionou-se água (200 ml) e filtrou-se. O material sólido (35,0 g) foi isolado por filtração e outra porção desse material sólido (10,8 g) foi isolado por extracção do filtado com acetato de etilo, seguido de secagem e evaporação. Rendimento 45,8 g (99%) .

Exemplo 2

Inibição in vitro do ligando 3H-cc-Bungarotoxina no cérebro de ratos

Neste exemplo a afinidade do derivado 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil oxadiazolilo da invenção para ligação aos receptores nicotínicos subtipo-(X7 é determinado num ensaio padrão desenvolvidos essencialmente como descrito em e.g. WO 2006/087306. 21 O valor de teste é apresentado como IC50 (concentração da substância teste que inibe a ligação específica da 3H-CC-Bungarotoxina em 50%). O resultado desta experiência é apresentado na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1

Inibição do ligando 3H-a-Bungarotoxina Composto No. IC5 (μΜ) AI <0, 01 ~ 22 ~

Claims (6)

1. Reivindicações 1. Um derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil-oxadiazolilo que é 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1,4-diaza biciclo [3,2,2] nonano; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
2. 2.0 derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil-oxadiazolilo da reivindicação 1, que é Sal ácido fumárico 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1,4-diaza biciclo[3,2,2]nonano.
3. 3. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapêutica efectiva do derivado 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil-oxadiazolilo de qualquer uma das reivindicações 1-2, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
4. 4 . Um derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil- oxadiazolilo de qualquer uma das reivindicações 1-2, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização como composição/medicamento farmacêutica.
5. 5 . Um derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil- oxadiazolilo de qualquer uma das reivindicações 1-2, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento, prevenção ou alivio da dor, dor suave ou moderada ou severa, dor aguda, crónica ou de carácter recorrente, dor provocada por enxaqueca, dor pós-operativa, dor fantasma, dor inflamatória, dor neuropática, dor de cabeça crónica, dor central, dor relacionada com 1 ~ 5 neuropatia diabética, nevralgia pós-terapêutica ou lesão do nervo periférico.
6. 6 . Um derivado de 1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonil- 10 oxadiazolilo de qualquer uma das reivindicações 1-2, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento, prevenção ou alivio de uma doença inflamatória, disfunção inflamatória da pele, acne, rosácea, doença de Crohn, doença inflamatória dos intestinos, colite ulcerativa ou diarreia. 2