BRPI0708843A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, e, uso do composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, E, USO DO COMPOSTO. Esta invenção refere-se a novos derivativos de 1 ,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila e seu uso na manufatura de composições farmacêuticas. Os compostos da presente invenção são constatados serem ligandos colinérgicos dos receptores da acetilcolina nicotínicos. Devido a seu perfil farmacológico, os compostos da presente invenção podem ser utilizáveis no tratamento de doenças ou distúrbios tão diversos quanto aqueles relacionados com o sistema colinérgico do sistema nervoso central (SNC), sistema nervoso periférico (PNS), doenças ou distúrbios relacionados com a contração do músculo liso, doenças ou distúrbios endócrinos, doenças ou distúrbios relacionados com neuro-degeneração, doenças ou distúrbios relacionados com a inflamação, dor e sintomas de retirada causados pelo término do abuso de substâncias químicas. Ar representa um grupo fenila, grupo fenila este sendo substituído por metilenodióxi ou etilenodióxi.
Description
"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, Ε, USO DOCOMPOSTO"
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção refere-se a novos derivativos de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila e seu uso na manufatura de composiçõesfarmacêuticas. Os compostos da presente invenção são constatados seremligandos colinérgicos dos receptores da acetilcolina nicotínica.
Devido a seu perfil farmacológico, os compostos da presenteinvenção podem ser úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios tãodiversos quanto aqueles relacionados com o sistema colinérgico do sistemanervoso central (SNC), sistema nervoso periférico (PNS), doenças oudistúrbios relacionados com contração do músculo liso, doenças ou distúrbiosendócrinos, doenças ou distúrbios relacionados com neuro-degeneração,doenças ou distúrbios relacionados com a inflamação, dor e sintomas deretirada causados pelo término de abuso de substâncias químicas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O neurotransmissor colinérgico endógeno, acetilcolina, exerceseu efeito biológico via dois tipos de receptores colinérgicos, os Receptoresda Acetil Colina muscarínicos (mAChR) e os Receptores da Acetil Colinanicotínicos (nAChR).
Como é bem estabelecido, os receptores da acetilcolinamuscarínicos dominam quantitativamente em relação aos receptores daacetilcolina nicotínicos na área do cérebro importante para a memória ecognição, e muita pesquisa com o objetivo de desenvolver agentes para otratamento de distúrbios relacionados com a memória focalizou-se na síntesedos moduladores do receptor da acetilcolina muscarínico.
Recentemente, entretanto, surgiu um interesse nodesenvolvimento de moduladores dos nAChR. Diversas doenças sãoassociadas com a degeneração do sistema colinérgico, isto é, demência senildo tipo Alzheimer, demência vascular e deterioração cognitiva devida adoença de avaria cerebral orgânica relacionada diretamente com o alcoolismo.Na realidade, diversos distúrbios do SNC podem ser atribuídos a umadeficiência colinérgica, uma deficiência dopaminérgica, uma deficiênciaadrenérgica ou uma deficiência serotonérgica.
O WO 2004/029053 descreve derivativos de 1,4-diazabicicloalcano, úteis como moduladores dos receptores nicotínicos.Entretanto, os derivativos de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila dapresente invenção não foram descritos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é devotada à provisão de novosmoduladores nicotínicos, moduladores estes sendo úteis para o tratamento dedoenças ou distúrbios relacionados com os receptores colinérgicos.
Devido a seu perfil farmacológico, os compostos da presenteinvenção podem ser úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios tãodiversos quanto aqueles relacionados com o sistema colinérgico do sistemanervoso central (SNC), o sistema nervoso periférico (PNS), doenças oudistúrbios relacionados com a contração do músculo liso, doenças oudistúrbios endócrinos, doenças ou distúrbios relacionados com a neuro-degeneração, doenças ou distúrbios relacionados com a inflamação, dor esintomas de retirada, causados pela terminação de abuso de substânciasquímicas.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteiscomo ferramentas diagnosticas ou agentes de monitoramento em váriosmétodos diagnósticos e, em particular, para formação de imagem de receptorin vivo (neuroformação de imagem) e eles podem ser usados em formarotulada e não rotulada.
Neste primeiro aspecto a invenção fornece novos derivativosde l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila de Fórmula I<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que
Ar representa um grupo fenila, fenila esta sendo substituídapor metilenodióxi ou etilenodióxi.
Em seu segundo aspecto, a invenção fornece composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dosderivativos de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção ou umseus sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma sua pró-droga, juntocom pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso dosderivativos de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção ou umseu sal de adição farmaceuticamente aceitável, para a manufatura de umacomposição/medicamento farmacêutico para o tratamento ou alívio de umadoença ou um distúrbio ou condição de um mamífero, incluindo um humano,cuja doença, distúrbio ou condição é responsivo à modulação dos receptorescolinérgicos.
Em um aspecto final a invenção fornece métodos detratamento, prevenção ou alivio de doenças, distúrbios ou condições de umcorpo de animal vivo, incluindo um humano, cujo distúrbio, doença oucondição é responsivo à modulação dos receptores colinérgicos , método estecompreendendo a etapa de administrar a tal corpo de animal vivo emnecessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz dos derivativos de 1,4-diaza-biciclo[2.2.]nonil oxadiazolila da invenção.
Outros objetivos da invenção serão evidentes para a pessoahábil na arte pelos seguintes descrição e exemplos detalhados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Derivativos de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil Oxadiazolila
Em um primeiro aspecto, são providos novos derivativos del,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção. Os derivativos de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção podem ser representadospela fórmula geral I
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Arrepresenta um grupo fenila, fenila esta sendo substituída com metilenodióxiou etilenodióxi.
Em uma forma de realização mais preferida, o derivativo del,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção é um composto defórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ar representaum grupo fenila substituído por metilenodióxi.
Em outra mais preferida forma de realização, o derivativo del,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção é um composto defórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ar representaum grupo fenila substituído por etilenodióxi.
Em ainda uma mais preferida forma de realização, o derivativode l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção é
4-(5-benzo[l,3]dioxol-5-il-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano; ou
4- [5 -(2,3 -diidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)- [ 1,3,4] oxadiazol-2-il] -l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma forma de realização muitíssimo preferida, oderivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção é
sal de ácido 4-(5-benzo[l,3]dioxol-5-il-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico; ou
sal de ácido 4-[5-(2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico.
Qualquer combinação de duas ou mais das formas derealização descritas aqui é considerada dentro do escopo da presente invenção.
Sais farmaceuticamente aceitáveis
O derivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila dainvenção pode ser fornecido em qualquer forma adequada para aadministração pretendida. Formas adequadas incluem sais farmaceuticamenteaceitáveis (isto é, fisiologicamente) e formas de pré ou pró-droga docomposto da presente invenção.
Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveisincluem, sem limitação, os sais de adição ácidos inorgânicos e orgânicos não-tóxicos, tais como o cloridreto derivado de ácido clorídrico, o bromidretoderivado de ácido bomídrico, o nitrato derivado de ácido nítrico, o percloratoderivado de ácido perclórico, o fosfato derivado de ácido fosfórico, o sulfatoderivado de ácido sulfurico, o formiato derivado de ácido fórmico, o acetatoderivado de ácido acético, o aconato derivado de ácido actínico, o ascorbatoderivado de ácido ascórbico, o benzenossulfonato derivado de ácidobenzenossulfônico, o benzoato derivado de ácido benzóico, o cinamatoderivado de ácido cinâmico, o citrato derivado de ácido cítrico, o embonatoderivado de ácido embônico, o enantato derivado de ácido enântico, ofumarato derivado de ácido fumárico, o glutamato derivado de ácidoglutâmico, o glicolato derivado de ácido glicólico, o lactato derivado de ácidolático, o maleato derivado de ácido maleico, o malonato derivado de ácidomalônico, o mandelato derivado de ácido mandélico, o metanossulfonatoderivado de ácido metano sulfônico, o naftaleno-2-sulfonato derivado deácido naftaleno-2-sulfônico, o ftalato derivado de ácido itálico, o salicilatoderivado de ácido salicílico, o sorbato derivado de ácido sórbico, o estearatoderivado de ácido esteárico, o succinato derivado de ácido succínico, otartarato derivado de ácido tartárico, o tolueno-p-sulfonato, derivado de ácidop-tolueno sulfônico e similares. Tais sais podem ser formados porprocedimentos bem conhecidos e descritos na arte.
Outros ácidos tais como ácido oxálico, que podem não serconsiderados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação desais úteis como intermediários na obtenção do derivativo de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção e seu sal de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável.
Exemplos de sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis deum derivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invençãoincluem, sem limitação, o sal de sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco,alumínio, lítio, colina, lisina e amônio e similares, de um composto dapresente invenção contendo um grupo aniônico. Tais sais catiônicos podemser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na arte.
Exemplos adicionais de sais de adição farmaceuticamenteaceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição de ácido inorgânicos eorgânicos não-tóxicos, tais como o cloridreto, o bromidreto, nitrato,perclorato, fosfato, sulfato, formiato, acetato, aconato,ascorbato,benzenossulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato,enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato,mandelato, metanossulfonato, derivado de naftaleno-2-sulfonato, ftalato,salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartarato, tolueno-p-sulfonato esimilares. Tais sais podem ser formados por procedimentos bem conhecidos edescritos na arte.
Os sais metálicos de derivativo de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção incluem sais de metal alcalino,tais como o sal de sódio de um composto da presente invenção contendo umgrupo carbóxi.
No contexto desta invenção, os "sais de ônio" de compostoscontendo N são também contemplados como sais farmaceuticamenteaceitáveis. "Sais de ônio" preferidos incluem os sais de alquil-ônio, os sais decialoalquil-ônio e os sais de cicloalquialquil-ônio.
Compostos Rotulados
Os compostos da presente invenção podem ser usados em suaforma rotulada ou não-rotulada. No contexto desta invenção, o compostorotulado tem um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massaou número de massa atômica diferente da massa ou número de massa atômicausualmente encontrado na natureza. A rotulação permitirá fácil detecçãoquantitativa de dito composto.
Os compostos rotulados da invenção podem ser úteis comoferramentas diagnosticas, traçadores de rádio ou agentes de monitoração emvários métodos diagnósticos e para formação de imagem de receptor in vivo.
O isômero rotulado da invenção preferivelmente contêm pelomenos um radionuclídeo como um rótulo. Os radionuclídeos emissores deposítron são todos candidatos para uso. No contexto desta invenção, oradionuclídeo é preferivelmente selecionado de 2H (deutério), 3H (trítio), 13C,
IV 131-r 125-Γ 123τ λ Ιδτ-
C, 1, 1, ler.
O método físico para detectar o isômero rotulado da presenteinvenção pode ser selecionado de Tomografia de Emissão de Posítron (PET),Tomografia Computadorizada de Formação de imagem Fotônica Única(SPECT), Espectroscopia de Ressonância Magnética (MRS), Formação deimagem de Ressonância Magnética (MRI) e Tomografia de raio-X AxialComputadorizada (CAT) e suas combinações.
Métodos de Produzir derivativos de l,4-diaza-biciclo|3.2.21noniloxadiazolila
O derivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila dainvenção pode ser preparado por métodos convencionais para síntese química,p. ex., aqueles descritos nos exemplos de trabalho. Os materiais de partidapara os processos descritos no presente pedido são conhecidos ou podemprontamente ser preparados por métodos convencionais de produtos químicoscomercialmente disponíveis.
Um composto da invenção pode também ser convertido emoutro composto da invenção empregando-se métodos convencionais.
Os produtos finais das reações aqui descritas podem serisolados por técnicas convencionais, p. ex., por extração, cristalização,destilação, cromatografia etc.
Atividade Biológica
A presente invenção é devotada ao fornecimento de novosligandos e moduladores dos receptores nicotínicos, ligandos e moduladoresestes sendo úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios relacionados comos receptores colinérgicos e, em particular, ao receptor da acetilcolinanicotínica (n(AChR). Os compostos preferidos da invenção apresentam umapronunciada seletividade de subtipo de receptor da acetilcolina nicotínica a7.
Devido a seu perfil farmacológico, os compostos da presenteinvenção podem ser úteis para o tratamento de doenças ou condições tãodiversas quanto doenças relacionadas com o SNC, doenças relacionadas como PNS, doenças relacionadas com contração do músculo liso, distúrbiosendócrinos, doenças relacionadas com neuro-degeneração, doençasrelacionadas com inflamação, dor e sintomas de retirada causados pelaterminação do abuso de substâncias químicas.
Em uma forma de realização preferida, os compostos dapresente invenção podem ser úteis no tratamento, prevenção ou alívio de umdistúrbio cognitivo, déficit do aprendizado, déficits e disfunção de memória,síndrome de Down, mal de Alzheimer, déficit de atenção, distúrbio dahiperatividade de déficit de atenção (ADHD), síndrome de Tourette, psicose,depressão, Distúrbio Bipolar, mania, depressão maníaca, esquizofrenia,déficits cognitivo ou de atenção relacionados com esquizofrenia, distúrbioscompulsivos obsessivos (OCD), distúrbios do pânico, distúrbios de comer,tais como anorexia nervosa, bulimia e obesidade, narcolepsia, nocicepção,demência-AIDS, demência senil, autismo, mal de Parkinson, doença deHuntington, Esclerose Amiotrófica Lateral, ansiedade, distúrbios da ansiedadenão-OCD, distúrbios convulsivos, epilepsia, distúrbios neurodegenerativos,anoxia transitória, neuro-degeneração induzida, neuropatia, neuropatiadiabética, dislexia periférica, discinesia tardia, hipercinesia, dor suave, dormoderada ou severa, dor aguda, carácter crônico ou recorrente, dor causadapor hemicrânica, dor pós-operativa, dor de membro fantasma, dorinflamatória, dor neuropatia, dor de cabeça crônica, dor central, dorrelacionada com neuropatia diabética, neuralgia pós terapêutica ou lesão donervo periférico, bulimia, síndrome pós-traumática, fobia social, distúrbios dosono, pseudodemência, síndrome de Ganser, síndrome pré-menstrual,síndrome de fase lútea tardia, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica,mutismo, tricotilomania, distúrbios da velocidade subsônica ou ultrassônica,arritmias, contrações do músculo liso, angina do peito, trabalho de partoprematuro, diarréia, asma, discinesia tardia, hipercinesia, ejaculaçãoprematura, dificuldade erétil, hipertensão, distúrbios inflamatórios, distúrbiosda pele inflamatórios, acne, rosácea, doença de Chron, doença inflamatória dointestino, colite ulcerativa, diarréia ou sintomas de retirada causados porterminação de uso de substâncias de vício, incluindo produtos contendonicotina, tais como tabaco, opióides tais como heroína, cocaína e morfina,benzodiazepinas e medicamentos semelhantes a benzodiazepina e álcool.
Em uma forma de realização mais preferida, os compostos dapresente invenção podem ser úteis para o tratamento, prevenção ou alívio dador, dor suave, moderada ou severa, dor de caráter agudo, crônico ourecorrente, dor causada por hemicrânia, dor pós-operatória, dor de membrofantasma, dor inflamatória, dor neuropática, dor de cabeça crônica, dorcentral, dor relacionada com neuropatia diabética, neuralgia pós terapêuticaou lesão do nervo periférico.
Em uma forma de realização mesmo mais preferida, oscompostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento, prevençãoou alivio de doenças, distúrbios ou condições associados com contrações domúsculo liso, distúrbios convulsivos, angina do peito, trabalho de partoprematuro, convulsões, diarréia, asma, epilepsia, discinesia tardia,hipercinesia, ejaculação prematura ou dificuldade erétil.
Em uma ainda mais preferida forma de realização, oscompostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento, prevençãoou alivio de um distúrbio neurodegenerativo, anoxia transitória ou neuro-degeneração induzida.
Em ainda uma forma de realização mais preferida, oscompostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento, prevençãoou alivio de um distúrbio inflamatório, distúrbio inflamatório da pele, acne,rosácea, doença de Chron, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativaou diarréia.
Em uma outra forma de realização preferida, os compostos dapresente invenção podem ser úteis para o tratamento, prevenção ou alivio deneuropatia diabética, esquizofrenia, déficits cognitivos ou atencionaisrelacionados com a esquizofrenia ou depressão.
Finalmente, os compostos da presente invenção podem serúteis para o tratamento de sintomas de retirada causados pelo término do usode substâncias viciadoras. Tais substâncias viciadoras incluem produtoscontendo nicotina, tais como tabaco, opióides tais como heroína, cocaína emorfina, benzodiazepinas, medicamentos semelhantes a benzodiazepina eálcool. A retirada de substâncias viciadoras é em geral uma experiênciatraumática caracterizada por ansiedade e frustração, raiva, ansiedade,dificuldades de concentração, agitação, freqüência cardíaca diminuída eaumentado apetite e ganho de peso.Neste contexto "tratamento" cobre tratamento, prevenção,profilaxia e alivio de sintomas de retirada e abstinência, bem como tratamentoresultante de uma ingestão diminuída voluntária da substância viciadora.
Em outro aspecto, os compostos da presente invenção sãousados como agentes diagnósticos, p. ex., para a identificação e localização dereceptores nicotínicos em vários tecidos.
É presentemente contemplado que uma dosagem adequada doingrediente farmacêutico ativo (API) está dentro da faixa de cerca de 0,1 acerca de 1000 mg de API por dia, mais preferido de cerca de 10 a cerca de500 mg API por dia, muitíssimo preferido de cerca de 30 a cerca de 100 mgAPI por dia, dependente, entretanto, do exato modo de administração, daforma em que é administrado, da indicação considerada, do indivíduo e, emparticular, do peso corporal do indivíduo envolvido e, ainda, da preferência eexperiência do médico ou veterinário encarregado.
Os compostos preferidos da invenção apresentam umaatividade biológica na faixa sub-micromolar e micromolar, isto é, de abaixode 1 a cerca de 100 μιη.
Composições Farmacêuticas
Em outro aspecto a invenção fornece novas composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz doderivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção.
Embora um derivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]noniloxadiazolila da invenção, para uso em terapia, possa ser administrado naforma do componente bruto, prefere-se introduzir o ingrediente ativo,opcionalmente na forma de um sal fisiologicamente aceitável, em umacomposição farmacêutica junto com um ou mais de adjuvantes, excipientes,veículos, tampões, diluentes e/ou outros auxiliares farmacêuticos costumeiros.
Em uma forma de realização preferida, a invenção fornececomposições farmacêuticas compreendendo o derivativo de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção ou um seu sal ou derivativofarmaceuticamente aceitável, junto com um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis para ele e, opcionalmente, outros ingredientesterapêuticos e/ou profiláticos, conhecidos e usados na arte. O(s) veículo(s)deve ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outrosingredientes da formulação e não nocivos a seu receptor.
A composição farmacêutica da invenção pode ser administradapor qualquer via conveniente, que se adapte à terapia desejada. Viaspreferidas de administração incluem administração oral, em particular emtablete, em cápsula, em drágeas, em pó, ou em forma líquida e administraçãoparenteral, em particular injeção cutânea, subcutânea, intramuscular ouintravenosa. A composição farmacêutica da invenção pode ser manufaturadapor qualquer pessoa hábil pelo uso de métodos padrão e técnicasconvencionais apropriadas para a formulação desejada. Quando desejado,composições adaptadas para fornecer liberação sustentada do ingredienteativo podem ser empregadas.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser aquelasadequadas para administração oral, retal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica(incluindo bucal e sub-lingual), transdérmica, vaginal ou parenteral (incluindoinjeção ou infusão cutânea, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal,intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular) ou aquelas em uma formaadequada para administração por inalação ou insuflação, incluindo pós eadministração aerossol líquida, ou por sistemas de liberação sustentada.
Exemplos adequados de sistemas de liberação sustentada incluem matrizessemipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos, contendo o composto dapresente invenção, matrizes estas podendo ser na forma de artigosconformados, p. ex., películas ou microcápsulas.
O derivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila dainvenção, junto com um adjuvante, veículo ou diluente convencional, podeassim ser colocado em uma forma de composições farmacêuticas e suasdosagens unitárias. Tais formas incluem sólidos e, em particular, tabletes,cápsulas enchidas, formas de pó e pelota, e líquidos, em particular soluções,suspensões, emulsões, elixires e cápsulas aquosas ou não-aquosas carregadascom o mesmo, todas para uso oral, supositórios para administração retal esoluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Tais composiçõesfarmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreenderingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou semcompostos ou princípios ativos adicionais e tais formas de dosagem unitáriapodem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativocomensurada com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada.
O derivativo de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila dapresente invenção pode ser administrado em uma larga variedade de formasde dosagem oral e parenteral. Será óbvio para aqueles hábeis na arte que asseguintes formas de dosagem podem compreender, como o composto ativo,um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto da presente invenção.
Para preparar as composições farmacêuticas de um derivativode l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da presente invenção, osveículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos.Preparações de forma sólida incluem pós, tabletes, pílulas, cápsulas, cápsulasem forma de selo, supositórios e grânulos dispersáveis. Um veículo sólidopode ser uma ou mais substâncias que pode(m) também atuar como diluentes,agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão,aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tablete ou um materialencapsulante.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que fica emuma mistura com o componente ativo finamente dividido.
Em tabletes, o composto ativo é misturado com o veículotendo a necessária capacidade de ligação em proporções adequadas ecompactado na forma e tamanho desejados.
Os pós e tabletes preferivelmente contêm de cinco a dez acerca de setenta por cento do composto ativo. Veículos adequados sãocarbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina,dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulosesódica, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e similares. O termo"preparação" é destinado a incluir a formulação do composto ativo commaterial encapsulante como veículo, provendo uma cápsula em que ocomposto ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, que ficaassim em associação com ele. Similarmente, as cápsulas em forma de selo epastilhas são incluídas. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas, cápsulas em forma deselo e pastilhas podem ser usados como formas sólidas adequadas paraadministração oral.
Para preparar supositórios, uma cera de baixa fusão, tal comouma mistura de glicerídeo de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiroderretida e o componente ativo é disperso homogeneamente ali, como poragitação. A mistura homogênea fundida é então vertida dentro de moldesdimensionados convenientes, permitida esfriar e, desse modo, solidificar-se.
Composições adequadas para administração vaginal podem serapresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ousprays contendo, além do ingrediente ativo, tais veículos que são sabidos naarte serem apropriados.
As preparações líquidas incluem soluções, suspensões eemulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propileno glicol. Porexemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladascomo soluções em solução de polietileno glicol aquosa.
O derivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila deacordo com a presente invenção pode assim ser formulado para administraçãoparenteral (ρ. ex., por injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusãocontínua) e pode ser apresentado em forma de dose unitária em ampolas,seringas pré-enchidas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de multi-doses com um conservante adicionado. As composições podem tomar taisformas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ouaquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes desuspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativopode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril oupor liofilização de solução, para constituição com um veículo adequado, p.ex., água estéril, livre de pirogênio, antes do uso.
As soluções aquosas, adequadas para uso oral, podem serpreparadas dissolvendo-se o composto ativo em água e adicionando-secolorantes, aromatizantes, agentes estabilizantes e espessantes adequados,como desejado.
As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem serproduzidas dispersando-se o composto ativo finamente dividido em água commaterial viscoso, tal como gomas sintéticas, resinas, metilcelulose,carboximetilcelulose sódica ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também incluídas são as preparações de forma sólida,destinadas para conversão pouco antes do uso em preparações de formalíquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções,suspensões e emulsões. Além do componente ativo, tais preparações podemcompreender colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantesartificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes esimilares.
Para administração tópica na epiderme, o derivativo de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção pode ser formulado comopomadas, cremes ou loções ou como um emplastro transdérmico. As pomadase cremes podem, por exemplo, ser formuladas com uma base aquosa ouoleosa com a adição de espessante adequado e/ou agentes gelantes. As loçõespodem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, tambémconterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentesdispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes colorantes.
As composições adequadas para administração tópica na bocaincluem pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada,usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo oingrediente ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ousacarose e acácia; e colutórios compreendendo o ingrediente ativo em umveículo líquido adequado.
As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente àcavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas,pipeta ou spray. As composições podem ser providas em forma única ou demulti-doses.
A administração ao trato respiratório pode também serconseguida por meio de uma formulação aerossol, em que o ingrediente ativoé provido em um pacote pressurizado com um propelente adequado, tal comoclorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano,triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, bióxido de carbono ou outrogás adequado. O aerossol pode convenientemente conter um surfactante, talcomo lecitina. A dose do medicamento pode ser controlada por fornecimentode uma válvula dosadora.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidosna forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pós do composto emuma base de pó adequada, tal como lactose, amido, derivativos de amido taiscomo hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP).Convenientemente, o veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. Acomposição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, porexemplo, em cápsulas ou cartuchos de, p. ex., gelatina ou pacotes de blíster,dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Nas composições destinadas para administração ao tratorespiratório, incluindo composições intranasais, o composto geralmente teráum pequeno tamanho de partícula, por exemplo, da ordem de 5 micros oumenos. Tal tamanho de partícula pode ser obtida por meios conhecidos naarte, por exemplo, por micronização.
Quando desejado, as composições adaptadas para fornecerliberação sustentada do ingrediente ativo podem ser empregadas.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formasde dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias contendo apropriadas quantidades do composto ativo. A forma dedosagem unitária pode ser uma preparação embalada, o pacote contendodistintas quantidades de preparação, tais como tabletes, cápsulas e pós emfrascos ou ampolas embalados. A forma de dosagem unitária pode tambémser uma cápsula, tablete, cápsula em forma de selo ou pastilha ou pode ser oapropriado número de qualquer um destes em forma embalada.
Os tabletes ou cápsulas para administração oral e líquidos paraadministração intravenosa e infusão contínua são composições preferidas.
Outros detalhes sobre técnicas para formulação eadministração podem ser encontrados na mais recente edição de Remington'sPharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidadede ingrediente ativo que melhora os sintomas ou condição. A eficáciaterapêutica e toxicidade, p. ex., ED50 e LD50, pode ser determinada porprocedimentos farmacológicos padrão em culturas de células ou animaisexperimentais. A relação de dose entre efeitos terapêuticos e tóxicos é oíndice terapêutico e pode ser expressa pela relação LD50ZED50. Ascomposições farmacêuticas exibindo grandes índices terapêuticos sãopreferidas.A dose administrada deve, naturalmente, ser cuidadosamenteajustada à idade, peso e condição do indivíduo sendo tratado, bem como à viade administração, forma e regime de dosagem e ao resultado desejado, e aexata dosagem deve naturalmente, ser determinada pelo médico.
A dosagem real depende da natureza e severidade da doençasendo tratada e está dentro da discernimento do médico e pode ser variada portitulação da dosagem às circunstâncias particulares desta invenção paraproduzir o desejado efeito terapêutico. Entretanto, é presentementecontemplado que as composições farmacêuticas contendo de cerca de 0,1 acerca de 500 mg de ingrediente ativo por dose individual, preferivelmente decerca de 1 a cerca de 100 mg, muitíssimo preferido de cerca de 1 a cerca de10 mg, sejam adequadas para tratamentos terapêuticos.
O ingrediente ativo pode ser administrado em uma ou diversasdoses por dia. Um resultado satisfatório pode, em certos exemplos, ser obtidosem uma dosagem tão baixa quanto 0,1 μg/kg i.v. e 1 μg/kg i.v. e 100 mg/kgp.o. Faixas preferidas são de cerca de 0,1 μg/kg a cerca de 10 mg/kg/dia i.v. ede cerca de 1 μg/kg a cerca de 100 mg/kg/dia p.o.
Métodos de Terapia
Os derivativos de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila dapresente invenção são nicotínicos valiosos e, portanto, úteis para o tratamentode uma faixa de doenças envolvendo disfunção colinérgica, bem como umafaixa de distúrbios responsivos à ação de moduladores de nAChR.
Em outro aspecto a invenção fornece um método para otratamento, prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição de umcorpo de animal vivo, incluindo um humano, cuja doença, distúrbio oucondição é responsivo à modulação dos receptores colinérgicos e cujo métodocompreende administrar a tal corpo de animal vivo, incluindo um humano emnecessidade dela, uma quantidade eficaz de um derivativo de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção.Em uma forma de realização preferida, a doença, distúrbio oucondição refere-se ao sistema nervoso central.
As indicações médicas preferidas contempladas de acordo coma presente invenção são aquelas citadas acima.
E atualmente contemplado que faixas de dosagem adequadasestão dentro de 0,1 a 1000 miligramas diariamente, preferivelmente 10 a 500miligramas diariamente e, mais preferido de 30 a 100 miligramas diariamente,dependente, como usual, do exato modo de administração, forma em que éadministrada, indicação pra a qual a administração é dirigida, do indivíduoenvolvido, do peso corporal do indivíduo envolvido e ainda da preferência eexperiência do médico ou veterinário encarregado.
EXEMPLOS
A invenção é ainda ilustrada com referência aos seguintesexemplos, que não são destinados a ser, de forma alguma, limitantes doescopo da invenção como reivindicada.
Exemplo 1
Exemplo Preparatório
Todas as reações envolvendo reagentes sensíveis ao ar ouintermediários foram realizadas sob nitrogênio e em solventes anidros. Osulfato de magnésio foi usado como agente de secagem nos procedimentos deelaboração e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida.
1,4-diazabiciclor3.2.21nonano (composto intermediário)
O composto título foi preparado de acordo com J. Med. Chem.1993 36 2311 - 2320 (e de acordo com o método ligeiramente modificadodescrito abaixo).
1,4-diazabiciclo[3.2.21nonano (composto intermediário)
A solução de l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona (15,8 g; 113mmol) em dioxano absoluto (130 ml) LiAlH4 (4,9 g; 130 mmol) foiadicionado sob argônio. A mistura foi refluxada por 6 horas e então permitidaalcançar a temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada água emgotas, a mistura foi agitada por 0,5 h e então filtrada via filtro de vidro. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi destilado usando-se aparelho Kugelrohra 90 °C (0,1 mbar) para produzir l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (11,1 g; 78%)como material higroscópico incolor.
l,4-diazabiciclo|"3.2.21nonan-3-ona (Composto intermediário)
A solução de cloridreto de 3-quinuclidinona (45 g; 278 mmol)em 90 ml de água foram adicionados cloridreto de hidroxilamina (21 g; 302mmol) e acetato de sódio (CH3C00Hx3H20; 83 g; 610 mmol), a mistura foiagitada a 70 °C por 1 hora e então esfriada a 0 °C. O material cristalinoseparado foi filtrado (sem lavagem) e secado in vácuo para produzir 40,0 g deoxima.
A 3-quinuclidinona oxima (40,0 g) foi adicionada durante 2horas por pequenas porções em ácido polifosfórico pré-aquecido a 120 0C190 g). A temperatura da solução durante a reação foi mantida a 130 0C.Após adição de toda oxima, a solução foi agitada por 20 minutos na mesmatemperatura, então transferida para um vaso esmaltado e permitida alcançar atemperatura ambiente. A mistura ácida foi neutralizada por uma solução decarbonato de potássio (500 g em 300 ml de água), transferida para dentro deum frasco de 2000 ml, diluída com 300 ml de água e extraída comclorofórmio (3 χ 600 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secadoscom sulfato de sódio, o solvente evaporado e o resíduo sólido secadocompletamente in vácuo para produzir 30,0 g (77%) da mistura de lactamas.
A cristalização da mistura obtida de 1,4-dioxano (200 ml)forneceu 15,8 g (40,5 %) de l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona comograndes cristais incolores com ponto de fusão de 211 - 212 °C.
Método A
Sal do ácido 4-('5-benzoiri,31dioxol-5-il-ri,3,41oxadiazol-2-il)-l,4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano fumárico (Composto Al)Uma mistura de l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (6,36 g, 50,4mmol), 2-benzo[l,3]dioxol-5-il-5-benzilsulfanil-[l,3,4]oxadiazol (15,0 g,48,0 mmol), DMF (20 ml) e N,N-diisopropiletilamina (13,0 g, 100,8 mmol)foi agitada a 100 0C por 20 horas. Cromatografia sobre gel de sílica comclorofórmio, 10% de metanol e 1% de amônia aquosa como solvente forneceuum produto bruto (7,9 g). Cromatografia repetida em gel de sílica comclorofórmio, 10% de metanol e 1% de amônia aquosa como solventeforneceram o produto como um sólido amorfo. Produção 4,4 g (29%). Ocorrespondente sal foi obtido por adição de uma mistura de dietil éter emetanol (9:1) saturada com ácido fumárico. O sal de fiimarato produto foirecristalizado de isopropanol. Produção da base livre 3,2 g (61 %). LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 315,1463 Da. Cale. 315.145716 Da, dev. 1,9 ppm.Sal do ácido 4-r5-(2,3-diidro-benzori,41dioxin-6-il)-ri,3,41oxadiazol-2-il1-l,4-diaza-biciclor3.2.21nonano fumárico (Composto A2)
Foi preparado de acordo com o Método A de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano e 2-benzilsulfanil-5-(2,3-diidro-benzo[l,4] dioxin-6-il)-[ 1,3,4]oxadiazol. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 329,1616 Da. Cale.329,161366 Da, dev. 0,7 ppm.
Método B
3-benzo Γ1,31 dioxol-5 -il-5 -benzilsulfanil- Γ1,3,41 oxadiazol_(CompostoIntermediário)
Benzilbrometo (20,2 g, 118,1 mmol) foi adicionado durante operíodo de tempo de 5 minutos em uma mistura de 5-benzo[l,3]ioxol-5-il-[l,3,4]oxadiazol-2-tiol (25 g, 112,5 mmol), trietilamina (22,8 g, 225 mmol) eetanol (200 ml, 99%). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente por 2 horas. Hidróxido de sódio aquoso (150 ml, 1 M) e água (100ml) foram adicionados seguido por filtragem. O produto foi isolado como umsólido. Produção 31,0 g (94%).Método C
5-benzo[1,3]dioxol-5-il-[1,3,4]oadiazol-2-tiol (Composto Intermediário)
Hidrazida do ácido benzo[l,3]dioxol-5-carboxílico (45,8 g,254 mmol) foi adicionada a uma mistura de hidróxido de potássio (15,7 g,280 mmol) e metanol (350 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos emtemperatura ambiente. Dissulfeto de carbono (38,7 g, 508 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada ao refluxo por 20 horas, seguida por outraporção de dissulfeto de carbono (12,7 g, 167 mmol) e refluxo por 4 h. Água(300 ml) foi adicionada e o excesso de dissulfeto de carbono e metanol foievaporado. A suspensão aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídricoconcentrado a pH 3-4. O produto precipitou-se, foi filtrado e lavado com água(50 ml). Produção 53,5 g (95%) como um pó amarelo.
Método D
Hidrazida do ácido benzo [1,3]dioxol-5-carboxílico (Composto Intermediário)
Uma mistura de ácido benzo[l,3]dioxol-5-carboxílico (42,7 g,257,0 mmol) e cloreto de tionila (163 g, 1,36 mol) foi agitada a 65°C por 6dias. A mistura de cloreto de benzo[l,3]dioxol-5-carbonila foi evaporada,dissolvida em tetraidrofurano (200 ml) e adicionada a uma mistura demonoidrato de hidrazina (154,4 g, 3,08 mol) e tetraidrofurano (250 ml) a - 25°C, seguido por agitação por 0,5 h a -25°C. Água (200 ml) foi adicionada,seguido por filtragem. Material sólido (35,0 g) foi isolado por filtragem eoutra porção do material sólido (10,8 g) foi isolada por extração do filtradocom acetato de etila, seguido por secagem e evaporação. Produção 45,8 g (99 %).
Exemplo 2
Inibição in vitro de Ligação de 3H-a-Bungarotoxina em Cérebro de Rato
Neste exemplo a afinidade de derivativo de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila da invenção para ligação ao subtipo-a7 dosreceptores nicotínicos é determinada em um ensaio padrão realizadoessencialmente como descrito, p. ex., em WO 2006/087306.
O valor do teste é apresentado como uma IC50 (a concentraçãoda substância de teste que inibe a ligação específica de 3H-a-bungarotoxina em 50%).
O resultado deste experimento é apresentado na Tabela 1abaixo.
Tabela 1
Inibição de Ligação de H-q-Bungarotoxina
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Claims (9)
1. Composto sendo derivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]noniloxadiazolila ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelofato de ser representado pela fórmula I<formula>formula see original document page 25</formula>em queAr representa um grupo fenila, fenila esta sendo substituídapor metilenodióxi ou etilenodióxi.
2. Composto sendo derivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]noniloxadiazolila de acordo com a reivindicação 1 ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de Ar representar umgrupo fenila substituído por metilenodióxi.
3. Composto sendo derivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]noniloxadiazolila de acordo com a reivindicação 1 ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de Ar representar umgrupo fenila substituído por etilenodióxi.
4. Composto sendo derivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]noniloxadiazolila de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser-4-(5-benzo[l,3]dioxol-5-il-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-l,4-diazabiciclo[3.2.2] nonano; ou-4- [5 -(2,3 -diidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il] --1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composto sendo derivativo de l,4-diaza-biciclo[3.2.2]noniloxadiazolila de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de serSal do ácido 4-(5-benzo[l,3]dioxol-5-il-[l,3,4]oxadiazol-2-il)--l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico; ouSal do ácido 4-[5-(2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico;
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do derivativo de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 - 5 ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ouuma sua pró-droga, junto com pelo menos um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável.
7. Uso do composto sendo derivativo de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 - 5, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável,caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de uma composiçãofarmacêutica/medicamento para o tratamento, prevenção ou alívio de umadoença ou um distúrbio ou uma condição de um mamífero, incluindo umhumano, cuja doença, distúrbio ou condição seja responsiva à modulação dosreceptores colinérgicos.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de a doença ou distúrbio ou condição ser um distúrbio cognitivo, déficitdo aprendizado, déficits e disfunção de memória, síndrome de Down, mal deAlzheimer, déficit de atenção, distúrbio da hiperatividade de déficit deatenção (ADHD), síndrome de Tourette, psicose, depressão, DistúrbioBipolar, mania, depressão maníaca, esquizofrenia, déficits cognitivo ou deatenção relacionados com esquizofrenia, distúrbios compulsivos obsessivos(OCD), distúrbios do pânico, distúrbios de comer, tais como anorexianervosa, bulimia e obesidade, narcolepsia, nocicepção, demência-AIDS,demência senil, autismo, mal de Parkinson, doença de Huntington, EscleroseAmiotrófica Lateral, ansiedade, distúrbios da ansiedade não-OCD, distúrbiosconvulsivos, epilepsia, distúrbios neurodegenerativos, anoxia transitória,neuro-degeneração induzida, neuropatia, neuropatia diabética, dislexiaperiférica, discinesia tardia, hipercinesia, dor suave, dor moderada ou severa,dor aguda, caráter crônico ou recorrente, dor causada por hemicrânica, dorpós-operativa, dor de membro fantasma, dor inflamatória, dor neuropática,dor de cabeça crônica, dor central, dor relacionada com neuropatia diabética,neuralgia pós terapêutica ou lesão do nervo periférico, bulimia, síndrome pós-traumática, fobia social, distúrbios do sono, pseudodemência, síndrome deGanser, síndrome pré-menstrual, síndrome de fase lútea tardia, fibromialgia,síndrome da fadiga crônica, mutismo, tricotilomania, distúrbios da velocidadesubsônica ou ultrassônica, arritmias, contrações do músculo liso, angina dopeito, trabalho de parto prematuro, diarréia, asma, discinesia tardia,hipercinesia, ejaculação prematura, dificuldade erétil, hipertensão, distúrbiosinflamatórios, distúrbios da pele inflamatórios, acne, rosácea, doença deChron, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, diarréia ousintomas de retirada causados por terminação de uso de substâncias de vício,incluindo produtos contendo nicotina, tais como tabaco, opióides tais comoheroína, cocaína e morfina, benzodiazepinas e medicamentos semelhantes abenzodiazepina e álcool.
9. Método de tratamento, prevenção ou alívio de uma doençaou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo, incluindo umhumano, cujo distúrbio, doença ou condição seja responsivo a modulação dereceptores colinérgicos, caracterizado pelo fato de compreender a etapa deadministrar a tal corpo de animal vivo em necessidade de tal administraçãoum quantidade terapeuticamente eficaz do derivativo de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil oxadiazolila como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-5.
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