DE69732715T2

DE69732715T2 - Tachykinin antagoniste

Info

Publication number: DE69732715T2
Application number: DE69732715T
Authority: DE
Inventors: Simon Christopher WALPOLE; Mahavir Prashad; Denis Har
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1997-01-14
Filing date: 1997-12-29
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2017-12-30
Also published as: JP4306804B2; ES2239368T3; JP2006089499A; CO4950614A1; JP2000516257A; AU5764298A; ATE290546T1; EP0964867B1; ZA98256B; US6107293A; PT964867E; WO1998031704A3; EP0964867A2; WO1998031704A2; DE69732715D1; AR011521A1; GB9700597D0; JP3817256B2; CA2278057C; CA2278057A1

Description

Tachykininantagonisten sind beispielsweise aus EP 0 443 132 A bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit Tachykininantagonistaktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
Genauer gesagt liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I
worin
X für -CH₂-, -CO- oder eine Direktbindung steht,
Y für -O-, -S- oder -NH- steht,
R₁ für Phenyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder Phenyl steht, und
R₃ für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder ein Säureadditionssalz hiervon.
In Formel I sind die folgenden Bedeutungen einzeln oder in jeder Kombination oder Subkombination bevorzugt:
a) X steht für -CO- oder eine Direktbindung, speziell -CO-
b) Y steht für -O- oder -NH-, speziell -NH-,
c) X steht für -CO- und Y steht für -NH-,
d) R₂ steht für Wasserstoff,
e) R₃ steht für Methyl.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R₂ und R₃ jeweils für Wasserstoff stehen und a) X für -CO- steht und Y für -O- steht, oder b) X für -CO- steht und Y für -NH- steht, c) X für eine Direktbindung steht und Y für -O- oder -NH- steht, oder d) X für -CH₂- steht und Y für -O- steht, und die Säureadditionssalze hiervon.
Die Verbindungen der Formel I, worin X für -CH₂- oder -CO- steht und Y für -NH- steht, kommen in tautomerer Form vor und umfassen beispielsweise die folgenden Strukturen
Die vorliegende Erfindung soll so verstanden werden, dass sie solche tautomeren Formen umfasst und die Formel I wie auch die Formeln der entsprechenden hierin später beschriebenen Zwischenprodukte sollen demnach so verstanden werden, dass sie sowohl die Struktur A als auch B umfassen.
Die Verbindungen der Formel I existieren in freier Form und in Säureadditionssalzform. Die vorliegende Erfindung soll sowohl die freien Verbindungen der Formel I als auch ihre Säureadditionssalze umfassen. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen beispielsweise die Hydrochloridsalze.
Die Verbindungen der Erfindung umfassen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome [in Formel I mit (a) und (b) markiert]. Die Verbindungen zeigen demnach eine optische Isomerie. Einzelne Isomere können auf herkömmliche Weise erhalten werden beispielsweise durch Synthese mittels optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder durch Trennung von anfänglich erhaltenen Isomergemischen, beispielsweise durch Verwendung chromatographischer Techniken mittels eines chiralen Trägers oder durch Umkristallisation von diastereomeren Salzformen. Die vorliegende Erfindung soll beide einzelnen Isomere der Verbindungen der Formel I in reiner oder im wesentlichen reiner Form wie auch Gemische hiervon, beispielsweise razemische Gemische und Diastereomerengemische umfassen, falls nichts anderes angegeben ist.
In Formel I hat jedes der Kohlenstoffatome (a) und (b) geeigneterweise die (S)-Konfiguration. Geeigneter haben beide Kohlenstoffatome (a) und (b) die (S)-Konfiguration. Demnach liefert die vorliegende Erfindung gemäß einem bevorzugten Aspekt eine wie hierin vorher definierte Verbindung der Formel I, worin die Kohlenstoffatome (a) und (b) beide die (S)-Konfiguration aufweisen, in reiner oder im wesentlichen reiner Form, die beispielsweise weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5%, beispielsweise weniger als 2% an anderen isomeren Formen aufweist.
Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie sie hierin definiert ist, oder eines Säureadditionssalzes hiervon, wobei das Verfahren umfasst

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin R₁, R₂ und R₃ die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
worin X und Y die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z' eine Abgangsgruppe ist, und
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X für -CO- steht und Y für -O- oder -S- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel II gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel IV
worin Z'' eine Abgangsgruppe ist und Y' für -O- oder -S- steht, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X für -CO- steht und Y für -NH- steht, Behandlung einer Verbindung der Formel V
worin R₁, R₂ und R₃ die für die Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylhalogenid und Gewinnung der so erhaltenen Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.

Geeignete Abgangsgruppen als Z' für den Verfahrensschritt a) sind Halogen oder wenn X für -CH₂- steht auch -NCN. Der Verfahrensschritt (a) kann gemäß Standardverfahren ausgeführt werden, beispielsweise wenn Z' für Halogen steht in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise einer organischen Base, wie Triethylamin in einem inerten organischen Lösemittel bei erhöhter Temperatur. Wenn Z' für Halogen steht, ist dies geeigneterweise Chlor. Geeignete Lösemittelmedien umfassen beispielsweise Isopropylacetat (beispielsweise wenn X für -CO- steht), Dioxan (beispielsweise wenn X für eine Direktbindung steht und Y = -O- oder -S-), Xylol (beispielsweise wenn X für eine Direktbindung steht und Y = -NH-) oder Isopropanol (beispielsweise wenn X für -CH₂- steht) mit einer Umsetzung bei Temperaturen beispielsweise von 50°C bis 80°C bis zum Rückfluss.
In einer Variante gemäß Verfahrensschritt (a) steht X für -CO- und Y steht für -NH-. Gemäß dieser Variante kann Z' für Halogen stehen, beispielsweise für Chlor. R₂ kann auch für Wasserstoff stehen und R₃ kann für Methyl stehen. Ein Verfahren zur Ausführung von Verfahrensschritt (a) gemäß dieser Variante ist später in Beispiel 7 beschrieben.
Für den Verfahrensschritt (b) umfassen geeignete Abgangsgruppen, wie Z'', Halogen, beispielsweise Chlor. Die Umsetzung kann gemäß herkömmlicher Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise in einem inerten Lösemittel oder Verdünnungsmittel, wie Ethylacetat, wahlweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise einer organischen Base, wie Triethylamin, beispielsweise bei einer Temperatur von 20 bis 70°C.
Der Verfahrensschritt (c) kann auch gemäß herkömmlicher Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart von Methyliodid in einem inerten Lösemittel oder Verdünnungsmittel, wie Ethylacetat, beispielsweise bei einer Temperatur von 10 bis 30°C.
Die Verbindungen der Formel II können gemäß den in der WO Anmeldung PCT/EP95/04910 (= WO 96/18643 A vom 20. Juni 1996, siehe insbesondere Seiten 7 bis 9) beschriebenen Verfahren oder wie hierin später in Beispiel 7, Teile i) und ii) beschrieben, hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II und IV sind im Handel erhältlich, sind ansonsten aus der Technik bekannt oder können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden [Siehe beispielsweise Vigne et al., J. Heterocyclic Chem., 13 (4), 921–924 (1976) und Garrett et al., Tetrahedron 45 (3), 829–834 (1989)].
Die Verbindungen der Formel III, worin X = -CO- und Y = -NH- können beispielsweise hergestellt werden:

d) durch Behandlung von 2,4-Dichlorchinazolin, das heißt der Verbindung der Formel VI
mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, wie NaOH. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem wässrigen Medium, beispielsweise bei Temperaturen von 15–25°C oder 30°C ausgeführt, wie dies später in Beispiel 7 beschrieben ist. Die Verbindung VI kann wiederum beispielsweise hergestellt werden:
(e) Durch Umsetzung von 2,4-Dioxo-1,4-dihydrochinazolin (oder Benzoylenharnstoff), das heißt der Verbindung der Formel VII
mit Phosphoroxychlorid (POCl₃). Dieses Verfahren wird geeigneterweise in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise Trialkylamin, wie Tripropylamin beispielsweise bei Temperaturen von etwa 15°C bis zum Rückfluss ausgeführt, wie dies beispielsweise in Beispiel 7 dargestellt ist.

Die obigen Verfahrensschritte (d) und (e) sind auch unabhängig oder in Bezug auf die Synthese der entsprechenden Verbindung der Formel I neu und stellen so auch einen Teil der vorliegenden Erfindung dar.
Die Ausgangsmaterialien der Formel V können aus Verbindungen der Formel II hergestellt werden, beispielsweise gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Geeignete Reaktionsbedingungen für die obigen Schritte (f) bis (h) werden hierin später in Bezug auf Beispiel 2 beschrieben.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
Die folgenden Beispiele erläutern die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 [Verfahrensschritt (b)]
Herstellung von 1-(4-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-yl)-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (Formel I: X = -CO-, Y = -O-, R₁ = Phenyl, R₂ und R₃ = H, C-Atome (a) und (b) in (S)-Konfiguration
(S)-Prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (Formel II) (6,53 g) wird in trockenem Toluol (30 ml) gelöst und die Lösung wird bei 80°C gerührt. 2-Isocyanatbenzoylchlorid (Vigne et al., siehe obige Literaturstelle, 1,42 g) wird tropfenweise in 200 ml trockenem Toluol zugegeben und das Rühren wird für 20 Minuten fortgesetzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und das Produkt wird durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Cyclohexan 2:1) unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Glas gereinigt: Smp. 78–85°C: TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1:4, R_f = 0,56.
Das Ausgangsmaterial der Formel II für das obige Verfahren wird gemäß oder analog zu den in der vorher erwähnten WO 96/18643 A, Beispiele IA bis ID beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 2 [Verfahrensschritt (c)]
Herstellung von 1-(4-Oxo-1,4-dihydrochinazolin-2-yl-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (Formel I: X = -CO-, Y = -NH-, R₁ = Phenyl, R₂ und R₃ = H, Atome (a) und (b) in (S)-Konfiguration
2-Carbamoylphenylthiocarbamoyl-(S)-prolyl-(S)-3-(2-napthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (Formel IV) (0,54 g) wird in 20 ml Ethylacetat gelöst und Methyliodid (0,145 g) wird unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und das Lösemittel wird unter Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff wird durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, CH₂Cl₂/CH₃OH 25:1) unter Bildung der Titelverbindung als farbloser, amorpher Feststoff gereinigt: Smp. 110–115°C, TLC CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1, R_f= 0,35: [α]_D = –122,3° (c = 1, CHCl₃). Hydrochloridsalz Smp. 150°C unter Schäumen.
Das Ausgangsmaterial der Formel IV für das obige Verfahren wird folgendermaßen hergestellt:
Verfahrensschritt (f)
Herstellung von 2-Methoxycarbonylthiocarbamoyl-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (Formel IX)
2-Methoxycarbonylphenylisothiocyanat (0,196 g) und (S)-Prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (0,46 g) werden in Dioxan (50 ml) gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die entstehende Lösung wird eingedampft und durch Blitzchromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
Verfahrensschritt (g)
Herstellung von 2-Carboxyphenylthiocarbamoyl-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (Formel X)
Das Produkt von Schritt (f) (0,65 g) wird in Methanol (10 ml) gelöst und 5 N NaOH (1 ml) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, 0,1 N HCl (100 ml) wird zugegeben und das ganze wird mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösemittel wird unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Glas entfernt: TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1:1, R_f = 0,02.
Verfahrensschritt (h)
Herstellung von 2-Carbamoylphenylthiocarbamoyl-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methyl amid (Formel XI)
Das Produkt von Schritt (g) (0,62 g) wird in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, N-Methylmorpholin (111 mg) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird auf einem Salz-Eisbad gekühlt. Isobutylchlorformiat (0,15 g) wird langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei –10°C für 10 Minuten gerührt. Ammoniumhydroxidlösung (2 ml, gesättigt) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht vor der Entfernung des Lösemittels unter Vakuum gerührt. Die erhaltene Titelverbindung wird durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, CH₂Cl₂/CH₂OH 25:1) unter Bildung eines farblosen Glases gewonnen.
Beispiel 3 [Verfahrensschritt (a)]
Herstellung von 1-(Benzoxazol-2-yl-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (Formel I: X = Direktbindung, Y = -O-, R₁ = Phenyl, R₂ und R₃ = H, C-Atome (a) und (b) haben die (S)-Konfiguration)
(S)-Prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (0,96 g) wird in Dioxan (10 ml) und Triethylamin (0,34 ml) gelöst. 2-Chlorbenzoxazol (0,34 g) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, das Produkt wird in Ethylacetat gelöst, mit H₂O und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Das Produkt wird durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Cyclohexan 2:1) unter der Bildung der Titelverbindung als farbloses Glas gereinigt: Smp. 63–68°C: TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1:1, R_f = 0,15.
Beispiel 4 [Verfahrensschritt (a)]
Herstellung von 1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (Formel I: X = Direktbindung, Y = -NH- R₁ = Phenyl, R₂ und R₃ = H, C-Atome (a) und (b) haben die (S)-Konfiguration
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 3 ausgehend von 2-Chlorbenzimidazol durch eine Umsetzung unter Rückfluss in Xylol hergestellt: Smp. 110–114°C: TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1:4, R_f = 0,08.
Beispiel 5 [Verfahrensschritt (a)]
Herstellung von 1-(4H-Benzo[d][1,3]oxazin-2-yl)-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (Formel I: X = CH₂-, Y = -O-, R₁ = Phenyl, R₂, und R₃ = H, C-Atome (a) und (b) haben die (S)-Konfiguration
(S)-Prolyl-(S)-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (0,75 g) und 2-Cyanoimino-4H-benzo[d][1,3]oxazin (Garrett et al., siehe obige Literaturstelle 0,75 g) (0,5 g) werden in 6 ml Isopropanol/H₂O (1:5) vereinigt und das Gemisch wird für 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Dieses Reaktionsprodukt wird in H₂O (150 ml) gegossen und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert, das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat 1:3) unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Glas gereinigt: Smp. = 60–65°C, TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1:4, R_f = 0,40.
Beispiel 6 [Verfahrensschritt (c)]
Herstellung von 1-(4-Oxo-1,4-dihydrochinazolin-2-yl)-(S)-prolyl-(S)-[N-methyl-3-(2-naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (Formel I: X = CO-, Y = -NH-, R₁ = Phenyl, R₂ = H, R₃ = -CH₃, Atome (a) und (b) haben beide die (S)-Konfiguration)
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 ausgehend von (S)-Prolyl-(S)-[N-methyl-3-(2-naphthyl)alanyl]-N-benzyl-N-methylamid hergestellt: Smp. = 112–113°C: TLC Silicagel, Ethylacetat R_f = 0,22.
Das Ausgangsmaterial für das obige Verfahren wird analog zu oder gemäß den in der vorher erwähnten WO 96/198634 A in Bezug auf die Beispiele 27 und 29 erwähnten Verfahren oder wie im folgenden Beispiel 7 hergestellt.
Beispiel 7 [Verfahrenschritt (a)]
Die Herstellung von 1-(4-Oxo-1,4-dihydrochinazolin-2-yl)-(S)-prolyl-(S)-3-[N-methyl-(2-naphthyl)alanyl]-N-benzyl-N-methylamid (siehe Beispiel 6) wird geeigneterweise wie folgt im großen Maßstab hergestellt:
Schritt a
Ein 5 Liter fassender Rundbodenkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Digitalthermometer, einem 60 ml Zugabetrichter, einem Stickstoffeinlass/-auslass und einem Heizmantel ausgestattet ist, wird mit (S)-Prolyl-(S)-3-[N-methyl-(2-naphthyl)alanyl]-N-benzyl-N-methylamid (95,1 g), 40,0 g 2-Chlor-4-(3H)-chinazolon [Formel III: X = -CO-, Y = -NH-, R¹ = Cl] und 1,6 Litern an Isopropylacetat gefüllt. Die Suspension wird auf 71°C (innere Temperatur, externe Temperatur 83°C) erhitzt und 45,7 g Triethylamin werden über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss (innere Temperatur 88,7°C, äußere Temperatur 112°C) für 3 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 21°C abgekühlt. 1,5 Liter destilliertes Wasser werden zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 1 × 750 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 1 × 750 ml Kochsalzlösung gewaschen und bei einer Badtemperatur von 50°C konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Ethylacetat gelöst und auf eine Chromatographiesäule aufgetragen.
Chromatographiebedingungen:
s1000 g Silicagel, EM Science 60–230 Mesh, Säulendimensionen: 25 cm (Länge) × 10,5 cm (Innendurchmesser). Eluent: 100% Ethylacetat, gefolgt von 5% Ethanol/ Ethylacetat.
Es werden insgesamt 22 Fraktionen mit 350–500 ml/Fraktion gesammelt. Die Fraktionen 5 bis 21 werden vereinigt und bei einer Badtemperatur von 50°C unter Vakuum (100 mbar) konzentriert.
Der Rückstand wird in 3 × 400 ml absolutem Ethanol gelöst und bei einer Badtemperatur von 50°C unter Vakuum (100 mbar) gelöst. Der erhaltene Feststoff wird bei 50°C unter Vakuum (100 mbar) für 18 Stunden unter Bildung der Titelverbindung getrocknet: Smp. = 175–176°C.
(S)-Prolyl-(S)-3-[N-Methyl-(2-naphthyl)alanyl]-N-benzyl-N-methylamid, das als Ausgangsmaterial für das obige Verfahren erforderlich ist, wird folgendermaßen hergestellt:

i) Ein 5 Liter fassender Vierhalsrundbodenkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlass/-auslass und einem Heizmantel ausgestattet ist, wird mit 238,0 g Boc-(S)-3-(2-Naphthyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid [hergestellt gemäß den in Beispiel 34, Schritt III der vorher erwähnten WO 96/18634 A beschriebenen Verfahren] und 2 Litern an N,N-Dimethylformamid unter Bildung einer Lösung befällt. 433 g Ag₂O und 230 ml Iodmethan werden zugegeben. Das Gemisch wird auf eine innere Temperatur von 60°C (externe Temperatur 70°C) gebracht und die entstehende schwarze Aufschlämmung wird bei dieser Temperatur für 17 Stunden gerührt. Der Fortschritt der Reaktion wird durch HPLC verfolgt. Das erhaltene Gemisch wird unter Vakuum mit geeigneten installierten Kältefallen (~ –78°C, 20 mm Hg) konzentriert, um das nicht reagierte Iodmethan zu gewinnen. Das Gemisch wird durch eine Büchner-Nutsche filtriert und die Feststoffe werden mit 1 × 1 Liter Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit 1 × 9 Litern destilliertem H₂O gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 2 × 1,8 Litern Dichlormethan rückextra hiert, die organischen Phasen werden vereinigt, auf etwa 3 Liter (Bad mit 50°C, 450 mbar) konzentriert und die konzentrierte organische Phase wird mit 1 × 1 Liter destilliertem H₂O und 1 × 1 Liter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Na₂SO₄ getrocknet und durch eine Büchner-Nutsche filtriert. Die filtrierten Feststoffe werden mit 3 × 200 ml Dichlormethan gewaschen, das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert (Bad 50°C, 5 mm Hg) und das Rohprodukt wird mit 1 Liter Hexan durch starkes Rühren für 1 Stunde behandelt. Die Feststoffe werden durch Filtration gewonnen und mit 2 × 250 ml Hexan gewaschen. Das Produkt wird unter Hochvakuum (21°C, 5 mm Hg) unter Bildung von Boc-(S)-3-[N-Methyl-(2-naphthyl)alanyl]-N-benzyl-N-methylamid getrocknet: Smp. = 130–131°C.
ii) Ein 3 Liter fassender Vierhalsrundbodenkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlass/-auslass und einem digitalen Thermometer ausgestattet ist, wird mit 223,0 g des Produkts von Schritt i) oben und 400 ml Dichlormethan befällt. 400 ml Trifluoressigsäure werden zur erhaltenen Lösung über 18 Minuten gegeben und das Ganze wird für 30 Minuten bei einer inneren Temperatur von 15°C gerührt, auf eine innere Temperatur von 21°C erwärmt und bei dieser Temperatur für eine weitere Stunde oder bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist gerührt wird, was gemäß TLC beurteilt wird. Das Reaktionsgemisch wird zur Gewinnung von nicht reagierter Trifluoressigsäure mit geeigneten Kältefallen (< –78°C, 20 mm Hg) konzentriert und in 400 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird während 30 Minuten über einen 500 ml fassenden Zugabetrichter, wobei die innere Temperatur auf 17–20°C gehalten wird, in einen Vierhalsrundbodenkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Stickstoffgaseinlass ausgestattet ist und eine vorgekühlte Lösung von 1,5 Liter an 5% NaOH enthält (innere Temperatur 18°C, äußere Temperatur 10°C). Der Zugabetrichter wird mit 100 ml Dichlormethan gewaschen und das biphasische Gemisch wird für 1 Stunde gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 2 × 550 ml Dichlormethan extrahiert. (Es ist wichtig sicherzustellen, dass sowohl die wässrige als auch die organische Phase basisch sind.) Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 × 1 Liter destilliertem H₂O und 1 × 0,5 Liter Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert (Badtemperatur 50°C). Das Rohprodukt wird mit 700 ml Hexan durch starkes Rühren für 2 Stunden behandelt. Die Feststoffe werden durch Filtration gewonnen und die filtrierten Feststoffe werden mit 3 × 200 ml Hexan gewaschen. Das Produkt wird (21°C, 5 mm Hg) unter Bildung des erforderlichen (S)-Prolyl-(S)-3-[N-methyl-(2-naphthyl)alanyl]-N-benzyl-N-methylamids als weißer Feststoff getrocknet: Smp. = 120–123°C.

Das Ausgangsmaterial der Formel III für das obige Verfahren [2-Chlor-4(3H)-chinazolon] kann folgendermaßen hergestellt werden:
Verfahrensschritt (e): Herstellung von 2,4-Dichlorchinazolin (Formel VI)
Ein 5 Liter fassender Vierhalsrundbodenkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem digitalen Thermometer, einem Zugabetrichter, einem Stickstoffeinlass/-auslass, einem Kühler und einem Heizmantel ausgestattet ist, wird mit 200 g Benzolylenharnstoff (Formel VII) und 1,0 Liter Phosphoroxychlorid befällt. 380 g Tripropylamin werden über einen Zeitraum von 60–65 Minuten zugegeben, während eine innere Temperatur unter 55°C aufrechterhalten wird (exotherme Reaktion, anfängliche Temperatur: 20–22°C). Das heterogene Gemisch wird für 3 Stunden am Rückfluss gekocht (innere Temperatur 102- 105°C, Heizmanteltemperatur 116–118°C). Das Reaktionsgemisch wird auf 60–64°C (innere Temperatur) abgekühlt und unter verringertem Druck (60–80 Torr, Heizmanteltemperatur 70–80°C, innere Temperatur 60–64°C) zur Gewinnung von 700–800 ml Lösemittel konzentriert. Das Gemisch wird auf 40–45°C abgekühlt, das Vakuum wird entfernt und 800 ml Toluol werden zugegeben. Das Gemisch wird auf 45–50°C (innere Temperatur) unter Bildung einer braunen Lösung erhitzt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck (50–60 Torr, innere Temperatur 45–50°C, Heizmanteltemperatur 75–80°C) unter Sammlung von 500–600 ml Lösemittel konzentriert. Das Vakuum wird entfernt und der Rückstand wird in 1,5 Litern Toluol gelöst. Die Lösung kann wahlweise bei Raumtemperatur (20–22°C) über Nacht bei einer Stickstoffatmosphäre stehen. Ein 12 Liter fassender, Vierhalsrundbodenkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem digitalen Thermometer, einem Zugabetrichter, einem Stickstoffeinlass/-auslass und einem Kühlbad ausgestattet ist, wird mit 2,5 Liter Wasser befüllt, auf 16–18°C abgekühlt (innere Temperatur, Badtemperatur 12–13°C) und die obige Toluollösung wird über einen Zeitraum von 60–70 Minuten zugegeben, während eine innere Temperatur von 20–24°C (exotherm) aufrechterhalten wird. Der Zugabetrichter wird mit insgesamt 300 ml Toluol in jeweils zwei 150 ml Portionen gewaschen und zum Gemisch gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und 300 ml an 5% Natriumhydroxid werden über einen Zeitraum von 15 Minuten bis pH 10–11 zugegeben, wobei eine innere Temperatur von 20–23°C (Badtemperatur 15-16°C) aufrechterhalten wird. Die organische Phase wird abgetrennt und mit insgesamt 2 × 1 Liter Wasser gefolgt von 400 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird unter verringertem Druck (50–100 mbar, Badtemperatur 48–50°C) bis kein weiteres Lösemittel mehr destilliert unter Bildung eines halbfesten Materials konzentriert. Es werden 2,5 Liter Heptan zugegeben und das Gemisch wird auf Raumtemperatur (21–22°C) abgekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration über eine Büchner-Nutsche mit Unterdruck filtriert und mit insgesamt 350 ml Heptan in zwei gleichen Portionen von jeweils 175 ml gewaschen. Der Feststoff wird bei 50–52°C (60–65 Torr) unter Bildung eines konstanten Gewichts (12 h) der Titelverbindung als weißer Feststoff getrocknet (R_f = 0,85/Ethylacetat).
Verfahrensschritt (d): Herstellung von 2-Chlor-4(3H)-chinazolinon (Formel III: X = -CO- Y = -NH-, R¹ = Cl
Ein 3 Liter fassender Vierhalsrundbodenkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem digitalen Thermometer, einem Zugabetrichter, einem Stickstoffeinlass/-auslass und einem Kühlbad ausgestattet ist, wird mit 840 ml an 2 N Natriumhydroxid befüllt und auf 17–19°C (innere Temperatur, Badtemperatur 15–17°C) abgekühlt. 112 g des Produkts von Verfahrensschritt (e) werden zu drei gleichen Teilen mit jeweils 37,33 g in Intervallen von 10 bis 15 Minuten zugegeben. Die entstehende Aufschlämmung wird bei 21–24°C (innere Temperatur, Badtemperatur 20–24°C) für 4 Stunden gerührt, um eine Lösung zu erhalten. 560 ml Wasser werden über einen Zeitraum von 5–10 Minuten zugegeben, während eine innere Temperatur von 21–23°C (Badtemperatur 20–22°C) aufrechterhalten wird. Das Ganze wird für 5–10 Minuten gerührt und 140 ml Eisessig werden über einen Zeitraum von 20–25 Minuten zugegeben, während eine innere Temperatur von 20–23°C (Badtemperatur 16–18°C) unter Rühren aufrechterhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration über einen Polypropylenkissenfilter in eine Büchner-Nutsche mit Unterdruck gewonnen und mit 3 × 400 ml Wasser gewaschen. Der Feststoff wird bei 50–52°C (60–65 Torr) unter Bildung eines konstanten Gewichts (24 Stunden) der Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen (R_f = 0,69 in Ethylacetat).
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die hierin gesammelt als "erfindungsgemäße Mittel" bezeichnet werden, zeigen eine Tachykininantagonistaktivität. Genauer gesagt zeigen die erfindungsgemäßen Mittel eine starke Antagonistaktivität gegen den NK-1 Tachykininrezeptor (Substanz P-Rezeptor). Die erfindungsgemäßen Mittel sind demnach als Pharmazeutika brauchbar, wie dies hierin weiter beschrieben ist.
Test I: Bindungsaffinität
Die Bindungsaffinität für den NK-1 Rezeptor kann durch die Fähigkeit zur Verdrängung der Bindung der [³H]-Substanz P demonstriert werden, wie dies in Test I, "Verdrängung der [³H]-Substanz-P-Bindung von Membranen aus Cis-7 Zellen, die mit kloniertem, humanem NK-1 Rezeptor (hNK-IR) transfiziert sind", gezeigt ist, der in der vorher erwähnten WO 96/18634 A auf den Seiten 25 bis 27 beschrieben ist.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind bei der Verdrängung der [³H]-Substanz P im erwähnten Testverfahren bei Konzentrationen in der Größenordnung von Ki = etwa 0,01 bis etwa 10,0 nM wirksam.
Die pharmakologische, beispielsweise analgetische Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Mittel als NK-1 Rezeptorantagonisten kann auch gemäß Standardtestmodellen, beispielsweise folgendermaßen gezeigt werden:
Test II: Hyperalgesiemodell
Der Test wird ausgeführt, wie dies für Test II in der vorher erwähnten WO 96/18634 A auf Seite 28 beschrieben ist.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind bei der Verringerung der mechanischen Hyperalgesie in dem Testmodell bei Dosierungen in der Größenordnung von 0,1 bis etwa 5,0 mg/kg p.o. wirksam.
Test III: Neuropathisches Hyperalgesiemodell
Meerschweinchen werden mit Enfluran in N₂O₂:O₂ (1:1) betäubt und die periphere Nervenschädigung wird durch eine partielle Ligation eines Ischiasnervs induziert. Nach der Erholung von der Operation zeigen die ligierten Tiere eine deutliche mechanische Hyperalgesie, die im Fall des Tests II mittels eines Vigo Basile Analgesy Meters gemessen wird und sich innerhalb von 5 Tagen entwickelt und über 29 Tage bestehen bleibt. Gruppen mit 6 Tieren erhalten, wie dies später beschrieben ist, die Testverbindung p.o. in Form einer Mikroemulsionszusammensetzung in verschiedenen Dosen oder ein Plazebo 11 bis 15 Tage nach er Ligation. Die Hyperalgesie in Gruppen, die die Testverbindung oder ein Plazebo erhalten, wird verglichen und die Daten werden als Mittel ± SEM angegeben und mittels ANOVA gefolgt von einem Turkey HSD Test analysiert.
Die erfindungsgemäßen Mittel hemmen die mechanische Hyperalgesie, die mit einer peripheren Nervenligation im obigen Testmodell assoziiert ist, bei Dosen in der Größenordnung von 0,005 bis 5,0 mg/kg p.o.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind demnach als Pharmazeutika brauchbar, beispielsweise als Tachykininantagonisten, insbesondere NK-1 (Substanz P) Antagonisten, beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen oder klinischen Zuständen, die durch eine Ätiologie charakterisiert sind, die eine übermäßige oder unerwünschte durch die Substanz P vermittelte Aktivität aufweisen.
Insbesondere sind sie als Analgetika oder anti-nociceptive Mittel zur Behandlung von Schmerz verschiedener Genese oder Ätologie brauchbar. Sie sind auch als antientzündliche Mittel oder antiödematöse Mittel zur Behandlung von entzündlichen Reaktionen, Erkrankungen oder Zuständen brauchbar.
In Bezug auf ihre analgetische Aktivität und im Gegensatz zu anderen Tachykininantagonisten, beispielsweise NK-1 Antagonisten, die in der Technik bekannt sind, haben die erfindungsgemäßen Mittel überraschenderweise eine deutliche oder verbesserte Wirkung nach einer oralen Verabreichung. Sie haben im Gegensatz zu anderen Tachykininantagonisten, beispielsweise NK-1 Antagonisten, die in der Technik bekannt sind, eine deutliche antinociceptive Wirkung auf das Zentralnervensystem nach einer systemischen Verabreichung, das heißt sie penetrieren leicht das ZNS.
In Anbetracht ihres analgetischen/antientzündlichen Profils sind die erfindungsgemäßen Mittel besonders geeignet zur Behandlung von Entzündungsschmerz, Hyperalgesie und speziell chronischem Schmerz, beispielsweise schwerem chronischem Schmerz. Sie sind beispielsweise zur Behandlung von Schmerz, Entzündung und/oder Ödemen nach einem Trauma, beispielsweise Verbrennungen, Verstauchung, Fraktur und dergleichen, wie auch einem operativen Eingriff, beispielsweise zur Behandlung von postoperativem Schmerz brauchbar. Sie sind auch ferner zur Behandlung von Entzündungsschmerz unterschiedlicher Genese brauchbar, beispielsweise zur Behandlung von Schmerz, der mit Arthritis assoziiert ist, einschließlich rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis und rheumatischer Erkrankung, Tenosynovitis, Vaskulitis und rheumatischem Gelenksschmerz, beispielsweise rheumatischer Arthritis, wie auch zur Behandlung von Gicht.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind ferner zur Behandlung von diabetischem Neuropathieschmerz und Schmerz brauchbar, der mit Angina, Nieren- oder Gallenkolik und Menstruation assoziiert ist.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch zur Behandlung von Migräne und Schmerz brauchbar, der mit Migräne assoziiert ist. Sie sind ferner als antiemetische Mittel zur Behandlung von Übelkeit, beispielsweise Übelkeit nach einer Chemotherapie, Vergiftungen, Schwangerschaft oder Migräne und irritablem Darmsyndrom, wie auch zur Behandlung von Inkontinenz und gastrointestinalen Störungen, wie verzögerter Entleerung des Magens, Dyspepsie, ösophagealem Reflux und Flatulenz brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind ferner zur Behandlung von chronischen oder obstruktiven Atemwegserkrankung indiziert, beispielsweise zur Kontrolle oder Prävention von Bronchialödem, pulmonaler Mukosasekretion oder Atemwegshyperreaktivität, beispielsweise zur Verwendung als therapeutische oder prophylaktische Mittel bei der Behandlung von Asthma. Die erfindungsgemäßen Mittel sind zur Verwendung zur Behandlung von atopem und nicht-atopem Asthma indiziert, beispielsweise zur Behandlung von allergischem Asthma, Anstrengungs-induziertem Asthma, berufsbedingtem Asthma, Asthma nach einer bakteriellen Infektion und Arzneimittel-induziertem, beispielsweise durch Aspirin induziertem Asthma wie auch des giemenden Syndroms bei Kindern indiziert.
Ferner umfassen solche entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, Pneumokoniose (eine entzündliche, gewöhnlich berufsbedingte Erkrankung der Lungen, häufig begleitet von einer wiederholten Staubinhalation) jeden Typs oder jeder Genese, einschließlich beispielsweise Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabakose und insbesondere Byssinose.
Weitere entzündliche und obstruktive Atemwegserkrankungen und Zustände, für die die erfindungsgemäßen Mittel indiziert sind, umfassen Atemstresssyndrom beim Erwachsenen (ARDS), chronisch obstruktive Lungen- oder Atemwegserkrankung (COPD oder COAD) und Bronchitis. Die erfin dungsgemäßen Mittel sind ferner zur Behandlung von Rhinitis, beispielsweise zur Behandlung von allergischer und vasomotorischer Rhinitis brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind ferner indiziert zur Verwendung zur Behandlung von

– Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere Angstzuständen, beispielsweise zur Behandlung von Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie, Panikattacke, Phobien, wie Agarophobie, stressbedingte somatische Störungen und Suchtstörungen, wie Alkoholismus oder Kokainmissbrauch,
– neurodegenerative Störungen, wie Demenz, einschließlich seniler Demenz, Alzheimersche Erkrankung und Down-Syndrom,
– Demyelinisierungserkrankungen, wie MS, ALS und anderer neuropathologischer Störungen, beispielsweise periphere Neuropathie, wie diabetische und durch Chemotherapie induzierte Neuropathie.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind ferner induziert zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die mit einer Dysfunktion des Immunsystems assoziiert sind, beispielsweise Autoimmunerkrankungen, insbesondere wenn diese mit entzündlichen, ödematösen oder nociceptiven Ereignissen assoziiert sind. Besondere Erkrankungen und Zustände in dieser Kategorie umfassen beispielsweise autoimmune hämatologische Störungen (einschließlich beispielsweise hämolytische Anämie, aplastische Anämie, reine Erythrocytenanämie und idiopathische Thrombocytopenie), systemischen Lupus erythematodes, Polychondritis, Sclerodermien, Wegenersche Granulomatose, Dermatomyositis, chronisch aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson Syndrom, idiopathische Sprue, autoimmune entzündliche Darmerkrankung (einschließlich beispielsweise Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), endokrine Ophthalmopathie, Morbus Grave, Sarcoidose, Multiple Sklerose, primäre biliäre Zirrhose, juvenilen Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (anteriore und posteriore), Keratoconjunktivitis sicca und vernale Keratoconjunktivitis, interstitielle Lungenfibrose, Psoriasis, psoriatische Arthritis und Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotischem Syndrom, beispielsweise einschließlich idiopathischem nephrotischem Syndrom oder minimal-change Nephropathie), wie auch Vaskulitis. Die erfindungsgemäßen Mittel können auch brauchbar sein als Immunsuppressionsmittel oder immunsuppressive Zusätze beispielsweise zur Verwendung in Zusammenhang mit einem anderen Immunsuppressivum, beispielsweise Cyclosporin oder einer immunsuppressiven Makrolidtherapie zur Unterdrückung der Allotransplantatabstoßung, beispielsweise nach einer allogenen, wie allogenen Nieren-, Leber-, Cornea-, Herz-, Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantation.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind ferner indiziert zur Verwendung bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen oder Zuständen, beispielsweise der Haut, des Auges, des nasopharyngealen oder gastrointestinalen Trakts, insbesondere wenn eine solche Erkrankung oder ein Zustand mit entzündlichen, ödematösen oder nociceptiven Reaktionen assoziiert ist. Beispiele für solche Erkrankungen oder Zustände umfassen beispielsweise Ekzem, Hypersensitivitätsstörungen, wie Giftsumachallergie, Kontaktdermatitis, Konjunktivitis, Frühlingskonjunktivitis, Keratokonjunktivitis sicca, Urticaria oder anderer ekzemoider Dermatosen.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch zur Behandlung von Störungen des Blutflusses durch Vasodilatation und vasospastische Erkrankung, wie Angina, Migräne und Reynaud's Erkrankung brauchbar.
Zusätzlich zu dem Vorangehenden haben die erfindungsgemäßen Mittel auch eine P-Glycoprotein-blockierende Aktivität. Die erfindungsgemäßen Mittel sind demnach als Zusatz- oder Cotherapie mit Arzneimittelsubstanzen einer anderen therapeutischen Therapie indiziert, beispielsweise:

– zur Erhöhung oder Verbesserung der Effektivität oder der Erhöhung oder Verbesserung der Sensitivität gegenüber einer anderen Therapie mit einem chemotherapeutischen Arzneimittel, insbesondere einer antimikrobiellen (beispielsweise antibakteriellen, antiviralen, antimykotischen oder antiprotozoalen) Chemotherapie, Chemotherapie für AIDS und speziell Anti-Krebs- oder Anti-Tumorchemotherapie (beispielsweise antineoplastisch oder cytostatisch). Sie sind demnach zu Verwendung beispielsweise als Mittel zur Verringerung der regulären chemotherapeutischen Dosierungsmengen, beispielsweise im Fall der antineoplastischen oder cytostatischen Arzneimitteltherapie, als Mittel zur Verringerung der gesamten Arzneimitteltoxizität und genauer gesagt zur Verringerung der Resistenz, einschließlich der inhärenten und erworbenen Resistenz gegenüber der Chemotherapie indiziert,
– zur Ermöglichung oder Potenzierung einer anderen Arzneimitteltherapie, die gegen das zentrale Nervensystem gerichtet ist, beispielsweise zur Verbesserung der Arzneimittelpenetration der Blut-Hirn-Schranke, beispielsweise zur Ermöglichung, Förderung oder Verbesserung der anderen psychotropen Arzneimitteltherapie, beispielsweise zur Verabreichung im Zusammenhang mit anderen analgetischen oder psychomotorisch stimulierenden oder unterdrückenden Mitteln, beispielsweise zur Behandlung der neurodegenerativen Erkrankung, einschließlich Parkinsonschen Erkrankung, Alzheimerscher Erkrankung und so weiter, wie auch einer Chemotherapie, die gegen einen Gehirntumor gerichtet ist,
– als antiparasitäre, insbesondere Antiprotozoenmittel, wie insbesondere gegen Organismen der Gattung Toxoplasma (beispielsweise Toxplasma gondii) und Plasmodia (beispielsweise Plasmodium falciparum).

Für die obigen Indikationen variiert die Dosierung der erfindungsgemäßen Mittel natürlich in Abhängigkeit beispielsweise des Wirts, der Verabreichungsart und der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, wie auch der relativen Stärke des im einzelnen verwendeten erfindungsgemäßen Mittels. Jedoch werden im allgemeinen befriedigende Ergebnisse bei Lebewesen, beispielsweise zur Behandlung von Schmerz, Migräne und Übelkeit bei Dosierungen von etwa 0,005 oder 0,1 bis etwa 5,0 mg/kg p.o. erreicht. In größeren Säugern, beispielsweise dem Menschen liegt eine indizierte Tagesdosis im Bereich von etwa 0,35 oder 7,0 bis etwa 350,0 mg/Tag p.o., beispielsweise etwa 1, 10, 100 oder 200 mg/Tag p.o., die bequemerweise einmal oder in verteilten Dosen bis zu viermal pro Tag oder in verzögert freisetzender Form verabreicht wird. Die oralen Dosierungsformen umfassen demnach etwa 0,1 oder 3,5 bis etwa 350 mg, beispielsweise etwa 0,25, 2,5, 25, 50, 100 oder 200 mg eines erfindungsgemäßen Mittels zusammen mit einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür.
Die erfindungsgemäßen Mittel können alternativ dazu beispielsweise topisch in Form einer Creme, eines Gels oder dergleichen beispielsweise zur Behandlung von Zuständen der Haut, wie dies vorher beschrieben ist, oder durch Inhalation, beispielsweise in Trockenpulverform beispielsweise zur Behandlung einer obstruktiven oder entzündlichen Atemwegserkrankung oder durch jeden anderen geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise Injektion oder Infusion.
Die vorher erwähnten pharmazeutischen Formen können unter Verwendung bekannter Hilfsstoffe und herkömmlich in der Technik verwendeter Verfahren hergestellt werden.
Zur oralen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Mittel geeigneterweise als Mikroemulsionspräkonzentrat formuliert, das heißt einer Formulierung, die bei der Zugabe von Wasser eine Mikroemulsion liefert. Solche Mikroemulsionspräkonzentrate umfassen im allgemeinen eine hydrophile Phase (beispielsweise Propylenglycol und/oder Ethanol), eine hydrophobe Phase (beispielsweise ein pflanzliches Mono- oder Diglyceridöl, das im Handel unter dem Handelsnamen Maisine erhältlich ist oder wie dies in UK 2 284 615 A beschrieben ist) und ein oberflächenaktives Mittel (beispielsweise ein polyoxyhydriertes Pflanzenöl, wie dies im Handel unter den Handelsnamen Cremophor, beispielsweise Cremophor RH40 erhältlich ist). Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung von galenischen Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind:
Das bevorzugte erfindungsgemäße Mittel ist das Produkt von Beispiel 6. In einer Reihe an Experimenten beträgt eine ermittelte D₃₀ für diese Verbindung jeweils in Form der freien Base und als Mikroemulsion formuliert wie hierin vorher in Test II beschrieben etwa 0,45 mg/kg/p.o. nach 3 Stunden. Eine bestimmte D₃₀ für Aspirin in derselben Testmethode beträgt 56,0 mg/kg/p.o.. Angegebene orale Dosierungen für die Verbindung als analgetisches Mittel liegen daher im Bereich von 1/130 der klinisch bei Aspirin verwendeten Menge.
Gemäß dem Vorhergehenden liefert die vorliegende Erfindung auch:

1) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Mittel als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür umfasst, und
2) Ein erfindungsgemäßen Mittel zur Verwendung als Pharmazeutikum, beispielsweise zur Verwendung als NK-1 (Substanz P) Antagonist, beispielsweise zur Verwendung bei einer bestimmten hierin vorher beschriebenen Indikation, insbesondere zur Verwendung als Analgetikum, antientzündliches oder antiödematöses Mittel oder zur Verwendung bei der Behandlung von allergischen Zuständen oder Reaktionen, beispielsweise Rhinitis oder bei der Behandlung von Übelkeit,
3) Ein erfindungsgemäßes Mittel zur Verwendung zur Herstellung eines Pharmazeutikums, beispielsweise einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie zur oben unter 2) definierten Verwendung, und
4) Ein Verfahren zur Behandlung jeder Erkrankung oder jedes klinischen Zustands, der durch eine Ätiologie gekennzeichnet ist, welche eine überschüssige oder unerwünschte Substanz P Aktivität aufweist, beispielsweise zur Behandlung jeder hierin vorher erwähnten bestimmten Indikation bei einem Patienten, der dessen bedarf, das die Verabreichung einer wirksamen Menge beispielsweise einer Menge an Substanz P Antagonist eines erfindungsgemäßen Mittels an diesen Patienten umfasst.

Claims

Verbindung der Formel I
worin X für -CH₂-, -CO- oder eine Direktbindung steht, Y für -O-, -S- oder -NH- steht, R₁ für Phenyl steht, R₂ für Wasserstoff oder Phenyl steht, und R₃ für Wasserstoff oder Methyl steht, oder ein Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X für -CO- steht, Y für -NH- steht, R₂ für Wasserstoff steht und R₃ für Methyl steht, oder ein Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₂ und R₃ jeweils für Wasserstoff stehen und a) X für -CO- steht und Y für -O- steht, oder b) X für -CO- steht und Y für -NH- steht, c) X für eine Direktbindung steht und Y für -O- oder -NH- steht, oder d) X für -CH₂- steht und Y für -O- steht, oder eine Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin in der Formel 1 die mit einem Sternchen (*) markierten Kohlenstoffatome beide die S-Konfiguration haben, oder ein Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 4, worin X für -CO- steht, Y für -NH- steht, R₂ für Wasserstoff steht und R₃ für Methyl steht, oder ein Säureadditionssalz hiervon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Definition von Anspruch 1, oder eines Säureadditionssalzes hiervon, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin R₁ bis R₃ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
worin Y und X die im Anspruch 1 für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z' eine Abgangsgruppe ist, und Gewinnung der so erhaltenen Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Definition von Anspruch I, worin X für -CO- steht und Y für -O- oder -S- steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel IV
worin Z'' eine Abgangsgruppe ist und Y' für -O- oder -S- steht, und Gewinnung der so erhaltenen Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäß Definition von Anspruch 1, worin X für -CO- steht und Y für -NH- steht, durch Behandlung einer Verbindung der Formel V
worin R₁, R₂ und R₃ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylhalogenid und Gewinnung der so erhaltenen Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.
Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X für -CO- steht, Y für -NH- steht, R₂ für Wasserstoff steht und R₃ für Methyl steht, oder eines Säureadditionssalzes hiervon durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel II, wie sie im Anspruch 6 gezeigt ist, mit einer Verbindung der Formel III, wie im Anspruch 6 gezeigt ist, worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z' für Halogen steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Schmerz.