DE60100621T2

DE60100621T2 - 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo 3.2.2.]nonane, ihre herstellung und ihre therapeutische anwendung

Info

Publication number: DE60100621T2
Application number: DE60100621T
Authority: DE
Inventors: Frederic Galli; Samir Jegham; Odile Leclerc; Alistair Lochead; Alain Nedelec
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2000-01-28
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: ATE247658T1; US20030119840A1; DE60100621D1; FR2804430B1; FR2804430A1; AU2001235595A1; EP1254139A1; EP1254139B1; AR027296A1; WO2001055150A1; US6835730B2; JP4759199B2; JP2003523359A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der
R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, Aminogruppe, Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder (C₁-C₆)-Alkoxygruppe bedeuten,
X
– entweder ein Stickstoffatom, wobei in diesem Fall Z eine Gruppe der Formel C-R₅ oder ein Stickstoffatom darstellt;
– oder eine Gruppe der Formel C-R₆, wobei in diesem Fall Z ein Stickstoffatom darstellt, bedeutet, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, (C₁-C₆)-Alkyl-gruppe oder (C₁-C₆)-Alkoxygruppe bedeuten und
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der Base oder der Säureadditionssalze vorliegen.
Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe eines Verfahrens herstellen, welches durch das nachfolgende Schema verdeutlicht wird.
Man setzt 1,4-Diazabicyclo[3.2.2)nonan der Formel (II) mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel (III) um, in der R1, R2, R3, R4, R₇, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und W ein Halogenatom darstellt. Man kann in dieser Weise eine Kupplungsreaktion vom Typ Buchwald (J. 0rg. Chem., 62 (1997), 6066-6068) durchführen in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Palladiumacetat, Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) etc., eines Komplexierungsliganden, wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin oder 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, und einer Base, beispielsweise einer organischen Base, wie Natrium-tert.-butylat, oder einer anorganischen Base, wie Cäsiumcarbonat.
Man kann auch eine nucleophile Substitutionsreaktion in Gegenwart einer starken Base, wie Cäsiumcarbonat oder Triethylamin, durchführen.
Die Herstellung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2)nonan ist in J. Med. Chem., 36 (1993), 2311-2320 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind im Handel erhältlich oder mit Hilfe von in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich.
Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Verbindungen. Die in Klammern in den Titeln der Beispiele angegebenen Nummern entsprechen jenen in der ersten Spalte der nachfolgenden Tabelle. Bei den Verbindungsnamen bildet der Bindestrich "-" Bestandteil des Wortes und der Bindestrich "_" dient nur dazu, die Trennung am Ende der Zeile zu belegen; dieser Bindestrich ist wegzulassen, wenn keine Trennung vorliegt und muß weder durch einen normalen Bindestrich noch durch einen Leerschritt ersetzt werden.
Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1)
4-(Chinolin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Hydrobromid 2:1
Man beschickt einen 500 ml-Dreihalskolben nacheinander mit 2,3 g (18 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan, 11,3 g (55 mMol) 3-Bromchinolin, 8,3 g (25 mMol) Cäsiumcarbonat, 0,164 g (0,73 mMol) Palladiumdiacetat und 0,454 g (0,073 mMol) 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl in Lösung in 180 ml Terahydrofuran und erhitzt die Reaktionsmischung während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man filtriert über Infusorienerde, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5).
Man erhält 0,83 g eines öligen Produkts, welches man mit 1,15 ml einer 5,7 M Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure behandelt und kristallisiert die erhaltenen Kristalle aus einer Ethanol/Methanol-Mischung um.
Schmelzpunkt: 309-316°C.
Beispiel 2 (Verbindung Nr. 2)
4-(8-Nitrochinolin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
2.1 3-Brom-8-nitrochinolin
Man beschickt einen 500 ml-Dreihalskolben mit 10 g (57 mMol) 8-Nitrochinolin in Lösung in 100 ml Essigsäure, gibt 11,3 g (63 mMol) N-Bromsuccinimid zu und erhitzt die Mischung während 6 Stunden auf 100-110°C.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium in 300 ml Wasser, gewinnt den Niederschlag durch Filtration, spült ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Cyclohexan-Mischung (50/50, dann 70/30).
Man erhält 12,3 g des Produkts.
Schmelzpunkt: 123–124°C.
2.2. 4-(8-Nitrochinolin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
Man beschickt einen 100 ml-Dreihalskolben nacheinander mit 1,54 g (6,1 mMol) 3-Brom-8-nitrochinolin, 0,7 g (5,5 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]no nan, 0,05 g (0,22 mMol) Palladiumdiacetat, 2,5 g (7,7 mMol) Cäsiumcarbonat und 0,137 g (0,22 mMol) 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl in 300 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Toluol und erhitzt die Reaktionsmischung während 24 Stunden auf 80–90°C.
Man trennt die mineralischen Anteile durch Filtration ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5 und dann 90/10/1).
Man erhält 1,18 g eines Feststoffs, den man aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 180–181°C.
Beispiel 3 (Verbindung Nr. 6)
4-(8-Aminochinolin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
Man beschickt einen 25 ml-Dreihalskolben mit 0,8 g (2,7 mMol) 4-(8-Nitrochinolin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan in Suspension in einer Mischung aus 8 ml Wasser und 4 ml Essigsäure, erhitzt auf 40°C, gibt 0,43 g (7,7 mMol) Eisen in zwei Portionen zu und erhitzt die Mischung während 1 Stunde auf 50°C.
Man kühlt auf Raumtemperatur ab, filtriert über Infusorienerde, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak-Mischung (90/10/1).
Man erhält 0,18 g eines gelben Öls, welches kristallisiert.
Schmelzpunkt: 149–152°C.
Beispiel 4 (Verbindung Nr. 5)
4-(6-Chlorchinolin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
4.1 3-Brom-6-chlorchinolin
Man beschickt einen 100 ml-Dreihalskolben mit 4,8 g (29 mMol) 6-Chlorchinolin in Lösung in 50 ml Essigsäure, gibt 5,75 g (32 mMol) N-Bromsuccinimid zu erhitzt während 6 Stunden auf 100°C.
Man gießt das Reaktionsmedium auf 100 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, engt sie unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Dichlormethan-Mischung (50/50, dann 30/70).
Man erhält 4,86 g des Produkts.
Schmelzpunkt: 110–111°C.
4.2 4-(6-Chlorchinolin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan Man beschickt einen 50 ml-Dreihalskolben nacheinander mit 0,53 g (2,18 mMol) 3-Brom-6-chlorchinolin, 0,25 g (2 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]no_ nan, 0,018 g (0,08 mMol) Palladiumdiacetat, 0,91 g (2,8 mMol) Cäsiumcarbonat und 0,05 g (0,08 mMol) 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl in 15 ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Reaktionsmischung während 26 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man trennt die anorganischen Produkte durch Filtration ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5, dann 90/10/1).
Man erhält 0,40 g eines Feststoffs, den man aus Diisopropylether umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 134–135°C.
Beispiel 5 (Verbindung Nr. 9)
4-(Chinolin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Hydrobromid 1:1
Man beschickt einen 100 ml-Dreihalskolben nacheinander mit 0,83 g (6,58 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan und 1,08 g 2-Chlorchinolin in Lösung in 30 ml Toluol und erhitzt die Mischung während 72 Stunden zum Sieden am Rückflug.
Man engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5, dann 90/10/1).
Man erhält 0,24 g eines öligen Produkts, welches man in Isopropylether löst, bevor man 0,17 ml einer 5,7 N Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure zusetzt.
Nach dem Abkühlen gewinnt man die erhaltenen Kristalle durch Filtration und trocknet sie im Vakuum.
Schmelzpunkt: 253–255°C.
Die folgende Tabelle verdeutlicht die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.
Tabelle
In der Spalte "Salz" steht "-" für eine Verbindung in Form der Base, während "HBr" für das Hydrobromid steht und das Säure:Base-Molverhältnis ebenfalls angegeben ist.
In der Spalte "F (°C)" steht "(d)" für die Schmelztemperatur unter Zersetzung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von biologischen Untersuchungen, die ihr Interesse als therapeutische Substanzen verdeutlicht haben.
So wurden sie im Hinblick auf ihre Affinität gegenüber Nicotin-Rezeptoren untersucht, welche die Untereinheit α₄β₂ aufweisen unter Anwendung der von Anderson und Arneric in Eur. J. Pharmacol., 253 (1994), 261 und von Hall et coll. in Brain Res., 600 (1993), 127 beschriebenen Methoden.
Man enthauptet männliche Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g, entnimmt schnell das gesamte Gehirn, homogenisiert es in 15 Volumen einer 0,32 M Saccharoselösung bei 4°C und zentrifugiert dann während 10 Minuten bei 1000 g. Man eliminiert den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit während 20 Minuten bei 4°C und 20000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand und homogenisiert ihn mit Hilfe einer Verreibvorrichtung (Polytron^TM) in 15 Volumen bidestilliertem Wasser bei 4°C und zentrifugiert erneut während 20 Minuten bei 8000 g. Man eliminiert den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit und die Hautschicht ("buffy coat") während 20 Minuten bei 40000 g, gewinnt den Zentrifugenrückstand, suspendiert ihn erneut in 15 ml bidestilliertem Wasser und zentrifugiert erneut bei 40000 g, bevor man das Material bei –80°C aufbewahrt. Am Tag der Untersuchung taut man das Gewebe langsam auf und suspendiert es in 3 Volumen des Puffers. Man inkubiert 150 μl dieser Membransuspension bei 4°C während 120 Minuten in Gegenwart von 100 μl 1 nM [³H]-Cytisin in einem Endvolumen von 500 μ1 des Puffers in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung. Man unterbricht die Reaktion durch Filtration über Whatman-Filter GF/B^TM, die zuvor mit Polyethylenimin behandelt worden sind. Man spült die Filter zweimal mit 5 ml Puffer bei 4°C und man mißt die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintigraphie. Man bestimmt die nicht-spezifische Bindung in Gegenwart von 10 μM (-)-Nicotin, wobei die nicht spezifische Bindung 75 bis 85% der gesamten auf dem Filter zurückgehaltenen Bindung entspricht. Für jede Konzentration der untersuchten Verbindung bestimmt man den Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [³H]-Cytisin und berechnet dann den CI₅₀-Wert, d. h. die Konzentration der Verbindung, welche die spezifische Bindung um 50% inhibiert.
Die CI₅₀-Werte der affinsten erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen 0,003 und 0,012 μM.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch bezüglich ihrer Affinität gegenüber Nicotin-Rezeptoren untersucht, die die Untereinheit α₇ enthalten unter Anwendung der von Mark und Collins in J. Pharmacol. Exp. Ther., 22 (1982), 564 und von Marks et coll. in Mol. Pharmacol., 30 (1986), 427 beschriebenen Methoden. Man enthauptet männliche Ratten OFA mit einem Gewicht von 150 bis 200 g, entnimmt schnell das gesamte Gehirn, homogenisiert es mit Hilfe einer Vermahlvorrichtung (PolytronTM) bei 4°C in 15 Volumen einer 0,32 M Saccharoselösung und zentrifugiert dann während 10 Minuten bei 1000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit während 20 Minuten bei 4°C und 8000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand und homogenisiert ihn mit Hilfe einer Vermahlvorrichtung (PolytronTM) in 15 Volumen bidestilliertem Wasser bei 4°C und zentrifugiert erneut während 20 Minuten bei 8000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit und die Hautschicht ("buffy coat") während 20 Minuten bei 40000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand, suspendiert ihn erneut in 15 Volumen bidestilliertem Wasser bei 4°C und zentrifugiert erneut während 20 Minuten bei 40000 g, bevor man das Material bei –80°C aufbewahrt.
Am Tag der Untersuchung taut man das Gewebe langsam auf und suspendiert es in 5 Volumen des Puffers. Man präinkubiert 150 ml dieser Membransuspension während 30 Minuten bei 37°C in der Dunkelheit in der Gegenwart oder in der Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung. Man inkubiert die Membranen während 60 Minuten bei 37°C in Dunkeln in Gegenwart von 50 μl 1 nM [³H]-α-Bungarotoxin in einem Endvolumen von 250 μl eines 20 mM HEPES-Puffers und 0,05 % Polyethylenimin. Man unterbricht die Reaktion durch Filtration über Whatman-Filter GF/C^TM, die zuvor während 3 Stunden mit 0,05% Polyethylenimin behandelt worden sind. Man spült die Filter zweimal mit 5 ml des Puffers bei 4°C und mißt die auf jedem Filter zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintigraphie. Man bestimmt die nicht-spezifische Bindung in Gegenwart von α-Bungarotoxin in einer Endkonzentration von 1 μM, wobei die nicht-spezifische Bindung etwa 60% der gesamten auf dem Filter zurückgehaltenen Bindung darstellt. Für jede Konzentration der untersuchten Verbindung bestimmt man den Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [³H]α-Bungarotoxin und berechnet dann den CI₅₀-Wert, das heißt die Konzentration der Verbindung, die die spezifische Bindung um 50% inhibiert.
Die CI₅₀-Werte der affinsten erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen 0,022 und 5,5 μM.
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen selektive Liganden darstellen für die Untereinheiten α₄β₂ oder α₇ des Nicotin-Rezeptors und daß andere für gemischte α₄β₂ und α₇ selektiv sind.
Schließlich wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen Untersuchungen unterzogen, die ihre analgetischen Wirkungen verdeutlichen. Hierzu wurden sie bei dem Heizplattentest nach dem von Eddy und Leimbach in J. Pharmacol. Exp. Ther., 107 (1953), 385 beschriebenen Test untersucht mit dem Ziel, einen eventuellen analgetischen Effekt zu untersuchen und zu quantifizieren.
Man unterwirft Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 30 g einer thermischen Reizung durch Kontakt der Pfoten mit einer Platte, die mit Hilfe eines thermostatisierten Wasserbades bei einer konstanten Temperatur von 57,5°C gehalten wird. Man mißt die Zeit bis zu einer Schmerzreaktion, die sich durch ein Lekken der Pfoten oder durch ein Springen manifestiert. Nach einer Vorbehandlung durch subkutane oder orale Verabreichung (wobei jede Gruppe für die gleiche Vorbehandlung acht Tiere umfaßt) bringt man die Mäuse einzeln auf die Platte und mißt die Schmerzreaktionszeit. Man entfernt das Tier unmittelbar nach einer Schmerzmanifestation von der Platte. Die Maximalzeit der thermischen Reizbehandlung beträgt 30 Sekunden. Man ermittelt für jede Gruppe die mittlere Reaktionszeit und die mittlere Standardabweichung (m.S.A.). Man bewirkt eine nichtparametrische Varianzanalyse (Kruskal-Wallis) bezüglich der gesamten Gruppe. Ein Wilcoxon-Test ermöglicht den Vergleich einer jeden behandelten Gruppe mit der Kontrollgruppe. Die Unterschiede werden bei einem Schwellenwert von 5% als statistisch signifikant angesehen. Die Reaktionszeit wird bei analgetischen Verbindungen überwiegend durch zentrale Effekte signifikant erhöht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei diesem Test bei Dosierungen zwischen 0,3 und 100 mg/kg bei subkutaner oder oraler Verabreichung eine Wirkung.
Die Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungen legen die Verwendung der Verbindungen bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Störungen nahe, die mit einer Dysfunktion der Nicotin-Rezeptoren verknüpft sind, insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems oder des Magen-Darm-Trakts.
Im Zentralnervensystem umfassen diese Störungen Erkenntnisveränderungen, insbesondere Gedächtnisstörungen, jedoch auch Aufmerksamkeitsstörungen, die mit der Alzheimerschen Krankheit, einem pathologischen Altern (Age Associated Memory Impairment, AAMI), dem Parkinson-Syndrom, der Trisomie 21 (Down's Syndrom), dem Korsakoff-Alkoholsyndrom, Gefäßdemenzien (multi-infarct dementia, MDI) und Aufmerksamkeits/Hyperaktivitäts-Defizite (ADHA).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch nützlich sein bei der Behandlung von motorischen Störungen, die man bei der Parkinsonschen Krankheit oder anderen Nervenerkrankungen beobachtet, wie der Huntington-Chorea, dem Tourette-Syndrom, der tardiven Dyskinäsie und der Hyperkinäsie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die symptomatische und/oder ethiologische Behandlung von akuten oder chronischen neurodegenerativen Erkrankungen verwendet werden. Sie können in diesem Fall bei psychiatrischen Pathologien verwendet werden, wie Schizophrenie, Depression, Angst, Panikanfällen, kompulsiven und krampfartigem oder besessenem Verhalten.
Sie können auch Symptomen vorbeugen, die mit dem Entzug von Tabak, Alkohol und verschiedenen Substanzen, die eine Abhängigkeit verursachen, wie Kokain, LSD, Cannabis, Benzodiazepine, verknüpft sind.
Schließlich können sie zur Behandlung von Schmerzen eingesetzt werden.
Im Bereich des Magen-Darm-Systems können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein bei der Behandlung der Crohnschen Krankheit, der Colitis ulcerosa, des Reizdarm-Syndroms und der Fettsucht.
Demzufolge betrifft die Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine wirksame Dosis mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung in Form der Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats gegebenenfalls in Mischung mit geeigneten Trägermaterialien enthalten. Die Trägermaterialien werden in Abhängigkeit von der pharmazeutischen Form und dem angestrebten Verabreichungsweg ausgewählt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können somit für die orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, topische, intratracheale, intranasale, transdermale, rektale und intraokulare Verabreichung bestimmt sein.
Die Einheits-Verabreichungsformen können beispielsweise Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Pulver, oral zu nehmende oder injizierbare Lösungen oder Suspensionen, transdermale Pflaster ("patch") oder Suppositorien sein. Für die topische Verabreichung kann man auf Salben, Lotionen und Tropfen zurückgreifen.
Die genannten Einheitsformen werden so dosiert, daß sie eine tägliche Verabreichung von 0,01 bis 20 mg des Wirkstoffs pro kg Körpergewicht ermöglichen.
Für die Herstellung von Tabletten setzt man dem gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff einen pharmazeutischen Träger zu, der aus Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Stärke, und Formulierungshilfsstoffen, wie Bindemitteln (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, etc.), Rieselmitteln, wie Siliciumdioxid, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerol-tribehenat oder Natriumstearylfumarat gebildet sein kann. Man kann auch Netzmittel oder oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, zusetzen.
Die Herstellungsmethoden können die direkte Verpressung, die Trokkengranulation, die Naßgranulation oder die Schmelze in der Wärme umfassen.
Die Tabletten können unbehandelt, dragiert, beispielsweise mit Saccha rose, oder mit verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllt sein. Sie können derart ausgelegt sein, daß sie eine schnelle, verzögerte oder verlängerte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen auf der Grundlage von polymeren Matrizes oder spezifischen Polymeren, die für die Umhüllung verwendet worden sind.
Für die Herstellung von Gelkapseln vermischt man den Wirkstoff mit den trockenen (einfaches Vermischen, Trockengranulation oder Feuchtgranulation oder Verschmelzen in der Hitze), flüssigen oder halbfesten Trägermaterialien.
Die Gelkapseln können hart oder weich, umhüllt oder nicht umhüllt sein in der Weise, daß man eine schnelle, verlängerte oder verzögerte (beispielsweise für eine enterale Verabreichungsform) Wirkstofffreisetzung ermöglicht.
Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers für die Verabreichung in Form von Tropfen kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptikum, einen Geschmacksverbesserungsmittel und einen Farbstoff enthalten.
Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispersionsmitteln oder Netzmittel, oder Dispergiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie mit Süßungsmitteln und Geschmacksverbesserungsmitteln, enthalten.
Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln hergestellt worden sind, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen.
Für die parenterale Verabreichung verwendet man sterile injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispersionsmittel und/oder Netzmittel enthalten, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol.
Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen oder mit einer polymeren Matrix oder einem Cyclodextrin (transdermale Pflaster, Verabreichungsformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung).
Schließlich können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen neben einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) auch andere Wirkstoffe enthalten, die bei der Behandlung der oben angegebenen Störungen und Krankheiten nützlich sein können.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in der R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein-Halogenatom oder eine Nitrogruppe, Aminogruppe, Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder (C₁-C₆)-Alkoxygruppe bedeuten, X – entweder ein Stickstoffatom, wobei in diesem Fall Z eine Gruppe der Formel C-R₅ oder ein Stickstoffatom darstellt; – oder eine Gruppe der Formel C-R₆, wobei in diesem Fall Z ein Stickstoffatom darstellt, bedeutet, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, (C₁-C₆)-Alkyl-gruppe oder (C₁-C₆)-Alkoxygruppe bedeuten und R₇ ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, in Form der Base oder eines Additionssalzes mit einer Säure.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel (III)
in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, X und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und W ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach Anspruch 1 besteht.
Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem Trägermaterial enthält.