DD238793A5 - Verfahren zur herstellung von amin-derivaten des pyrazins - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-Derivaten, die in Stellung 6 durch einen Heterocyclus oder einen Alicyclus substituiert sind, der Formel I in der - R1 eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Cyclohexyl-Gruppe darstellt,- R2 eine niedere Alkylgruppe (1 bis 4 Kohlenstoffatome) oder ein Wasserstoffatom bedeutet,sowie den Salzen der genannten Derivate mit Saeuren, das darin besteht, dass man ein entsprechend substituiertes 3-Chlorpyridazin mit 2-Morpholino-ethylamin zur Reaktion bringt.
Description
in der Ri und R2 wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel
- GH2 - CH2 -N O
zur Reaktion zu bringen, wobei diese Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, unter Erhitzung in Anwesenheit eines Wasserstoffsäureakzeptors durchgeführt wird und das auf diese Weise erhaltene Derivat gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das chlorierte Derivat durch Kondensation des Ketons der Formel R1-CO-CH3 mit der a-Ketosäure der Formel R2-CO-COOH, durch Reaktion der so erhaltenen a-Hydroxy-y-aceton-säure mit Hydrazin NH2-NH2, die das entsprechende 3-Pyridazon liefert und durch Reaktion dieser letzten Verbindung mit Phosphoroxychlorid, erhalten wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das chlorierte Derivat 3-Chlor-4-methyl-6-(2-thienyl)-pyridazin ist und daß das Amin 2-Morpholino-ethyl-amin ist.
4. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß das chlorierte Derivat 3-Chlor-4-methyl-6-(3-thienyl)-pyridazin ist und daß das Amin 2-Morpholino-ethylamin ist.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das chlorierte Derivat S-ChloM-methyl-e-cyclohexyl-pyridazin ist und daß das Amin 2-Morpholino-ethylamin ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amin-Derivaten des Pyridazins, die in Stellung 6 durch einen Heterocyclus oder einen Alicyclus substituiert sind und eine Wirkung auf das Zentralnervensystem besitzen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Depressionen.
Es sind keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Amin-Derivaten des Pyridazins, die in Stellung 6 durch einen Heterocyclus oder einen Alicyclus substituiert sind.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Amin-Derivate des Pyrazins und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden. Erfindungsgemäß werden Pyridazin-Derivate der allgemeinen Formel I
\*XXf
(D
hergestellt, in der
— R1 eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Cyclohexyl-Gruppe darstellt und
— R2 eine niedere Alkylgruppe (1 bis 4 Konlenstoffatome) oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung der Additionssalze, die die Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren liefern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ausgehend von einem entsprechend substituierten 3-Chlor-phyridazin 1 durch Reaktion mit dem Amin H2N-CH2-CH2-N ρ 2 erhalten, gemäß dem Reaktionsschema
Cl +
CH2CH2
(D
Die Reaktion zwischen dem chlorierten Derivat 1 und dem Amin 2 wird mittels Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, durchgeführt, meistens bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Man führt die Reaktion in Anwesenheit eines Wasserstoffsäure-Akzeptors durch, der dazu bestimmt ist, die gebildete Chlorwasserstoffsäure zu binden; meistens verwendet man dazu einen Überschuß an Amin 2.
Man isoliert das Produkt der Formel I durch Verdünnung der Reaktionsmischung mit Wasser und Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Ether.
Die Verbindungen der Formel I können nach üblichen Methoden in ihre Salze überführt werden, durch Reaktion der Säure mit einer warmen Lösung der Base; das Lösungsmittel wird hierbei in der Weise gewählt, daß das Salz nach Abkühlung oder Zugabe eines anderen Lösungsmittel kristallisiert.
Die chlorierten Derivate 1 können nach bekannten Methoden hergestellt werden, insbesondere nach dem folgenden Reaktionsschema:
R1-CO-CH3 + R2-CO-COOH
-R1
R1-CO-CH2-- C-OH COOH
das darin besteht, das Keton R1-CO-CH3 mit der a-Ketosäure R2-CO-COOH zu kondensieren, um die entsprechende a-Hydroxy-yaceton-säure zu erhalten. Die Reaktion dieses letzten Produkts mit Hydrazin führt zum entsprechenden 3-Pyridazon, das seinerseits durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid das 3-Chlor-pyridazin 1 liefert.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele werden zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung gegeben.
3-Morpho!inoethylamino-4-methyl-6-(2-thienyl)-pyridazin, Dihydrochlorid, (CM 30387)
Formel I R., = j il ; R0 = CH
• JL J *
a) 2-Hydroxy-2-methyl-3-(2-thenoyl)-propanoe-säure
Man neutralisiert 70,4g Pyruvin-Säure unter Rühren und unter Kühlung mit einer 20%igen Kaliumhydroxid-Lösung und gibt anschließend 101 g2-Acetyl-thiophen hinzu. Dann gibt man weiter unter Rühren eine Lösung von 56g Kaliumhydroxid in 1 600 ml Methanol zu und läßt die Mischung im Kühlschrank 4 Tage lang stehen.
Dann säuert man die Lösung mit 10N-Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von 3 bis 4 an. Man filtriert den Niederschlag von Kaliumsulfat und verdampft das Methane! im Flüssigkeitsbad unter Vakuum. Man säuert die restliche Lösung mit 10N-Schwefelsäurean und gibt Wasser hinzu, um das Kaliumsulfat zu lösen. Dann extrahiert man mit Ether und wäscht die etherische Phase zweimal mit 100 ml Wasser. Die organische Lösung extrahiert man mit einer 10%igen wäßrigen Kaliumbicarbonat-Lösung.
Man trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert sie mit wenig Ether, anschließend säuert man durch Zugabe von 10N-Schwefelsäure an.
Die erwartete Säure kristallisiert, man zentrifugiert und wäscht sie mit wenig Isopropylether. Man verwendet die Säure, so wie sie ist, für die folgende Stufe.
b) 4-Methyl-6-(2-thienyl)-3-pyridazon
Man löst 20g der oben erhaltenen Säure in 200ml Butanol und gibt anschließend 7g Hydrazin-Hydrat hinzu. Man hält die Mischung unter Rückfluß, indem man langsam das gebildete Butanol-Wasser-Aceotrop abdestilliert. Wenn die Bildung von Wasser aufgehört hat, destilliert man noch ungefähr 160 ml Butanol und läßt dann unter Abkühlung kristallisieren. Man zentrifugiert die Kristalle und rekristallisiert in Essigsäure. Gewicht: 14,5g; Schmelzpunkt: 2360C.
c) 3-Chlor-4-methyl-6-(2-thienyl)-pyridazin
Man erhitzt eine Mischung von 14g des oben erhaltenen Pyridazons und 90 ml Phosphoroxychlorid 3 Stunden lang auf dem Flüssigkeitsbad. Dann gießt man die Mischung auf zerstoßenes Eis und stellt mit einer 20%igen Natriumhydroxid-Lösung alkalisch.
Man zentrifugiert den Feststoff und rekristallisiert in Methanol. Gewicht: 10,5g; Schmelzpunkt: 146°C.
d) CM 30387
Man erhitzt eine Mischung von 10,11g des oben erhaltenen Chlorpyridazins und 18,9g 2-Morpholino-ethylamin in 150 ml Butanol 3 Tage lang unter Rückfluß. Man gießt die Lösung in Wasser und stellt mit Natriumhydroxid-Lösung alkalisch. Man extrahiert mit Ether, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter Vakuum bis zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert und man rekristallisiert ihn in Ethylacetat. Gewicht: 9g; Schmelzpunkt: 1320C.
Zu einer Lösung von 8,9g der.oben genannten Base in 50ml Isopropanol gibt man 5,5ml konzentrierte Salzsäure. Man zentrifugiert den gebildeten Feststoff und rekristallisiert ihn in absolutem Ethanol. Gewicht: 10,6g; Schmelzpunkt: 2340C.
3-Morpholinoethylamino-4-methyl-6-(3-thienyl)-pyridazin, Dihydrochlorid, (CM 30388)
I N,
Formel I j R1 = I | ; R2 = CH3
Man arbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Austausch von 2-Acetyl-thiophen durch 3-Acetyl-thiophen, und erhält schrittweise:
— 2-Hydroxy-2-methyl-6-(3-thenoyl)-prop^noesätjre; ~
— 4-Methyl-6-(3-thienyl)-3-pyridazin; Schmelzpunkt: 246°C (Essigsäure);
— 3-Chlor-4-methyl-6-(3-thienyl)-pyridazin; Schmelzpunkt: 171 °C (Dioxan)
— CM 30388
Base: Schmelzpunkt: 56°C (Ethylacetat-Petrolether) Dihydrochlorid: Schmelzpunkt: 152°C (absol. Alkohol)
-4- 233
Formel I R„ = / \ ; R2 = CH3
Man arbeitet wie in Beispiel 1, jedoch unter Austausch von 2-Acetyl-thiophen durch Cyclohexylmethylketon, und erhält schrittweise:
— 2-Hydroxy-2-methyl-6-cyclohexyl-propanoesäure;
— 4-Methyl-6-cyc!ohexyl-3-pyridazon; Schmelzpunkt: 1730C (Isopropanol-Isopropylether)
— S-ChloM-methyl-S-cyclohexyl-pyridazin, chromatographiert über Kieselerde unter Eluierung mit Ethylacetat-Hexan (25/75, Vol.)
— CM 30390 Base: gelbes Öl
Dihydrochlorid: Schmelzpunkt: 237°C(lsopropanol-Ether)
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden im Hinblick auf die Bestimmung ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem pharmakologischen Untersuchungen unterzogen
Nachfolgend werden verschiedene Prüfungen dargestellt, denen die Produkte unterworfen wurden.
I. Antidspressive Aktivität
— Antagonismus der durch Reserpin induzierten Ptosis
Dieser durch GOURET (Journal de Pharmacologie, Paris, 1973, 4(1), 105—128) beschriebene Test wurde bei weiblichen Mäusen CDI (Charles River) mit einem Gewicht von 20 ± 1 g vorgenommen. Das Reserpin verursacht 1 Stunde nach seiner intravenösen Verabreichung eine Ptosis; einige Antidepressiva wirken dieser Ptosis entgegen.
Es wurde das folgende Versuchsprotokoll gewählt:
Die zu untersuchenden Substanzen wurden i. p. verabreicht. Das Reserpin wird gleichzeitig auf intravenösem Weg in einer Dosierung von 2 mg/kg verabreicht. 1 Stunde nach Verabreichung des Reserpine ermittelt man die Anzahl der Tiere, die keine Ptosis aufweisen.
Dieser Test wurde an Gruppen zu 10 Mäusen vorgenommen, die Resultate sind ausgedrückt im Prozentsatz der Tiere, die keine Ptosis zeigen und sind der Mittelwert von mindestens zwei Versuchen.
— Steigerung der durch 5-Hydroxy-tryptophan induzierten „head twitches"
Das 5-Hydroxy-tryptophan, Vorläuferverbindung von 5-Hydroxy-tryptamin, induziert bei der Maus ein typisches Verhalten, das durch plötzliche ruckartige Bewegungen der Ohren („head twitches") gekennzeichnet ist. Die Moleküle, die die zentrale serotoninergische Transmission aktivieren, erhöhen die Anzahl der „head twitches", während der tricyclischen Antidepressiva inaktiv sind.
Zur Zeit Null wird das zu untersuchende Produkt auf intraperitonealem Weg verabreicht und dann nach 1 Stunde eine Einheitsdosis (200 mg/kg) von 5-Hydroxytryptophan in Suspension von destilliertem Wasser auf dem gleichen Weg verabfolgt.
Jedes Tier (weibliche Mäuse CDI Charles River mit einem Gewicht von 22 bis 24g) wird unverzüglich in ein zylindrisches Becherglas gebracht. Man zählt innerhalb von 20 Minuten die Anzahl der „head twitches".
Für jede Dosis des zu untersuchenden Produkts arbeitet man mit einer Gruppe von 10 Tieren im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die nur den Träger-bzw. Füllstoff erhielt.
Die Resultate sind ausgedrückt in %, im Verhältnis zu dem erhaltenen Mittelwert bei den Kontrollmäusen.
— Messung der Monoamin-oxydase-A-Aktivität in vitro
Die Inhibitor-Aktivität von Monoamin-oxydase A wird nach der von KAN et al. (Life Sciences 26,2165-2171,1980) beschriebenen Methode geschätzt, unter Verwendung von Ratten-Striatum als Enzymquelle.
Nach Sektion wird das Gewebe in 16 Volumen (Gewicht pro Volumen) Eis-Phosphat-Puffer (0,1 M, pH = 7,40) homogenisiert.
Innerhalb von 10 Minuten werden Fraktionen zu 0,1 ml inkubiert, in Anwesenheit von 14C-markiertem 5-Hydroxytryptamin (Endkonzentration 480μΜ) und von variablen Konzentrationen des zu testenden Produkts; das Endvolumen der Inkubation beträgt 0,5ml. Die Säuremetaboliten werden extrahiert in 7 ml einer Toluol-Ethylacetat-Mischung (1/1, Vol.) und anschließend ausgezählt durch Flüssig-Szintillation.
Man bestimmt graphisch die Konzentration des untersuchten Produkts, die 50% Kontrollaktivität inhibiert (C. I.50).
Sie wurde untersucht durch die Analyse des Rotationsverhaltens bei der Maus nach einseitiger Verletzung des Striatums (P. Protais et al., J. Pharmacol. 1976,7,251). Bei weiblichen Mäusen Charles River CDI, mit einem Gewicht von 20 bis 24g, wird zuvor eine einseitige Läsion des Striatums vorgenommen, durch stereotaxische Injektion von 6-Hydroxy-dopamin im Verhältnis von8mcg pro Tier. Eine Woche nach dieser Operation werden die zu untersuchenden Produkte auf intraperitonealem Weg an Gruppen von 7 Mäusen verabreicht. 1 Stundenach der Verabreichung desProdukts wird die Anzahl der Rotationen während einer Periode von 2 Minuten bestimmt. Die ipsilateralen Rotationen in bezug auf die Läsion werden positive und die contralateralen Rotationen negativ gezählt.
Die algebraische Summe der Rotationen für eine Gruppe behandelter Tiere wird mit der Gruppe Kontrolltiere verglichen, die nur den Träger- bzw. Füllstoff erhielten (physiologisches Serum).
Die Resultate werden ausgedrückt in der prozentualen Veränderung der Rotationen der behandelten Tiere im Verhältnis zu den Kontrolltieren.
Die cholinergische Rezeptoren vom Muscarin-Typ können in vitro durch tritiertes Chinuclidinyl-benzylat (QNB[3H]) markiert werden.
Diese Markierung wird gemäß der von YAMAMURA und Mitarbeitern (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 71,1725-9 (1974) beschriebenen Technik durchgeführt.
Rattengehirne, bei denen man das Kleinhirn entfernt hat, werden in 10 Volumen (Gewicht pro Volumen) 0,32M Sucrose homogenisiert, anschließend zu 1 OOOxg innerhalb von 10 Minuten zentrifugiert. Man entfernt den Bodensatz und rehomogenisiert die überstehende Flüssigkeit.
Aliquote Fraktionen von 0,1 ml werden bei 25 C eine Stunde lang in 2rnl Phosphat-Puffer (0,05m, pH = 7,4) inkubiert, der verschiedene Konzentrationen an dem zu testenden Produkt und 0,05nM QNB (3H) enthält.
Die Proben werden dann über Whatman GF/B-Filter unter leichtem Vakuum filtriert und anschließend mit dem Inkubations-Puffer gewaschen.
Die nicht-spezifische Fixierung wird in Anwesenheit von 100/xM Oxotremorin bestimmt. Man ermittelt graphisch die CI50. Die mit den erfindungsgemäßen Produkten erhaltenen Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle vereinigt. In dieserTabelle wurden ebenfalls die bei den gleichen Tests mit einem Produkt des Standes derTechnik erhaltenen Resultate aufgeführt, einem Produkt, das zur chemischen Familie der Pyridazine gehört, bezeichnet mit dem Namen Minaprin (DCI) und das die folgende Formel besitzt
FH - GII2 - CH2 - IT
Die mit den Produkten der Erfindung erhaltenen Resultate zeigen, daß
— sie in der Antidepressor-Achse eine bessere serotoninomimetische Wirkung (5-HTP-Test) und eine bessere Inhibitor-Aktivität von Monoamin-oxidase aufweisen als das Referenz-Produkt;
— sie als cholinomimetisches Mittel (Bindung zu 3H-QNB) aktiver sind als das Referenz-Produkt;
— sie im Gegensatz zum Referenz-Produkt keine dopaminomimetische Wirkung besitzen.
Produkt ' | Ptosiszu | Testzu5-HTP | Inhibierung MAOA | Bindung zu QNB (3H) | Test der Rotationen |
Nr. | Reserpin | % Veränderung | (IC50, mg/kg | (IC50, M) | % Veränderung |
ED 50 mg/kg | (Dosis in mg/k) | (Dosis in mg/kg) |
CM 30 387 | 4,8 | 632 xx | (8) | 10 | 2,4 x 10"5 | inaktiv bis 10 |
CM 30 388 | 10,3 | 6471^ | (8) | 7,8 | 1,8 x 10"5 | inaktiv bis 10 |
CM 30 390 | 4,5 | 219* | (7,5) | - | 1,4 x 10~5 | inaktiv bis 10 |
Minaprin | 5 | 257" | (10) | 16 | ΙΟ"4 | -79xx(0,5) |
Außerdem sind die Produkte der Erfindung wenig toxisch. Sie können daher in der Human-Medizin bei der Behandlung von Depressionen und depressiven Zuständen aller Art verwendet werden.
Diese Produkte können auf oralem, rektalem oder auf dem Injektionsweg verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten, können fest oder flüssig sein und in Form von Tabletten, Gelen, Granulaten, Suppositorien oder als Injektions-Präparate vorliegen.
Die Dosierung kann in weiten Bereichen schwanken, je nach Art der Verabreichung sowie nach Typ und Schwere der zu behandelnden Erkrankung.
Sie beträgt beim Erwachsenen auf oralem Weg meistens zwischen 0,010 und 0,500g, gegebenenfalls verteilt auf mehrere Einzelgaben.
Als Beispiel kann man die folgende galenische Zubereitung angeben: Gele
CM 30388 100 mg
Aerosil 0,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Stärke STA RX1500 48mg
150 mg
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von Amin-Derivaten des Pyridazins der Formel IHH - CH2 - GH2 - Ή Ο (I)H Nin der— R1 eine 2-Thienyl-, 3-T'nienyl- oder Cyclohexyl-Gruppe darstellt,— R2 eine niedere Alkylgruppe (1 bis 4 Kohlenstoffatome) oder ein Wasserstoffatom bedeutet,sowie den Salzen der genannten Derivate mit Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß es darin besteht, ein chloriertes Derivat der Formel
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