SU1189345A3 - Способ получени аминопроизводных пиридазина или их солей с кислотами - Google Patents

Abstract

Способ получени  аминопроизводных пиридазина формулы г RI-{ -NH-€H2-av f o, N-N где R - 2-тиенил, 3-тиенил или даклогексил; RZ - водород или С -алкил, или их сол.ей с кислотами, отличающийс  тем, что хлорпроизводное формулы Ri4 -С1,. N-N где R и Rj имеют указанные значени  подвергают взаимодействию с избытком амина формулы S . NH2-CH2-CH - Qo. в среде спирта при температуре кипени  реакционной смеси и выдел ют целевой продукт в свободном или в виде соли с кисло00 той. со 00 4ik сл

Description

Изобретение относитс  к способу по.пучени  новых химических биологически активных соединений, конкретно к способу получени  новых аминопроизводных пиридазина или их солей с кислотами, оказывающих действие на центральную нервную систему.

Целью изобретени   вл етс  получение новых аминопроизводных р да пиридазина, обладающих улучшенной серотониномиметической активностью, холиномиметической активностью и повьппенной способностью тормозить активность моноаминоксидазы.

Пример 1. 3-Морфолиноэтиламино-4-метил-б- (2-тиенил)-пирида ЗИН дихлорги;фат (СМ 30387) .

л) 7.-Окси-2-мет Ш-3-(2-теноил)-пропанова  кислота.

Нейтрализуют 70,4 г пировиноградной кислоты 20%-ным раств-ором гидроокиси кали , перемешива  и охлажда , затем добавл ют 101 г 2-ацетилтио (1)ена. Потом добавл ют раствор 56 г гидроокиси кали  в 1600,. мл метанола .при пер-емешивании, после этого оставл ют смесь в холодильнике в течение 4 дней.

Подкисл ют раствор при помощи Юн. серной кислоты до рН 3-4. Фильт руют осадок сульфата кали  и выпаривают метанол на вод ной бане в вакууме. Подкисл ют остающийс  раствор при помощи Юн. серной кислоты и добавл ют воду, чтобы растворить сульфат кали . Производ т экстракцию простым эфиром и промывают эфирную фазу два раза при помощи 100 мл воды Экстрагируют органический раствор водным раствором бикарбоната кали . Отдел ют водную фазу, которую экстрагируют небольшим количеством простого эфира, затем подкисл ют Юн. серной кислотой.

Полученную кислоту кристаллизуют, обезвоживают и промывают небольшим количеством изопропилового эфира. Используют дл  следующей стадии.

б) 4-Метил-6-(2-ткенил)-3-пиридазон .

Раствор ют 20 г полученной кислот в 200 мл бутанола, затем добавл ют 7 г гидразингидрата,

Вьщерживают смесь при температуре кипени  реакционной смеси, медленно отгон   обр1азовавшуюс  азеотропную смесь бутанол - вода. Когда образо1вание воды прекращаетс , отгон ют

приблизительно 160 мл бутанола и оставл ют смесь кристаллизоватьс  приохлаждении.

Обезвоживают кристаллы и перекриталлизовывают из уксусной кислоты. Получают, целевой продукт: вес 14,5 т. пл. .

в) 3-Хлор-4-метил-6-(2-тиенш1)-пиридазин .

Нагревают на вод ной бане в течение 3 ч смесь из 14 г полученного пиридазона и 90 мл хлорокиси фосфора . Вьшивают смесь на наслоенный лед и подщелачивают 20%-ным раствором натри .

Обезвоживают твердое вещество и перекрйсталлизовывают из метанола. Вес полученного продукта 10,5 г, т. пл. 146®С.

д) СМ 30387..

Нагревают при температуре кипени  реакционной смеси в течение 3 дней смесь из Ю,11 г полученного хлорпиридазина ,9 г 2-морфолинозтиламина в 150 мп бутанола.

Вьшивают раствор в воду и подщелачивают раствором натри . Экстрагируют простым эфиром, сущат над сульфатом натри  и концентрируют досуха в вакууме.

Остаток кристаллизуетс , и его перекрйсталлизовывают из этштацетата . Бес полученного продукта 9 г, Т. пл. .

Дихлоргидрат.

К раствору из 8,9 г указанного основани  в 50. мп изопропанола добавл ют 3,5 мл водного раствора концентрированной сол ной кислоты. Обезвоживают образованное твердое вещество и перекристаллизовьшают его из абсолютного этанола. Вес полученного продукта 10,6 rj т. пл. 234С. .

П р и м ер 2, 3-Морфолиноэтиламино-4-метИл-6- (3-тиенш1)-пиридазин , дихлоргидрат (СМ 30388).

Аналогично примеру 1, но замен   2-ацетилтиофен на 3-ацетилтиофен, получают последовательно 2-окси-2-метил-6- (3-теноил)-пропановую кислоту; 4-метил-6-(3-тиенил)-3-пиридазон , т. пл. (уксусна  кислота)i 3-хлор-4-метил-6-(3-тиенил ) -пиридазин, т. пл. (диоксан ); СМ 30388; основание т .пл,56°С (этилацетат - петролейный

эфир), дихлоргидрат - т. пл. 152 С (абсолютный спирт).

Пример 3. 3-Морфолиноэтиламино-4-метил-6-циклогексш1Пиридазин , дихлоргидрат (СМ 30390).

Аналогично примеру 1, но замен   2-ацетилтиофен циклогексилметилкетоном , получают последовательно 2-окси-2-метил-6-диклогексилпропановую кислоту; 4-метил-6-циклогексйл-3-пиридазон , т. пл. 173С (изопропанол - иэопропиловый эфир)j 3-хл ор-4-метил-6-циклог ексилпиридазин хроматографируетс  на двуокиси кремни , провод т элюирование этилацетатом - гексаном (25J75 по объему )} СМ 30390: основание - желтое масло.

Вычислено, %: С 54,10; Н 8,01; N 14,85.

Найдено, %: С 53,99; Н 7,97; N 14,83.

Дихлоргидрат т. пл. (изопропанол - эфир).

Полученные продукты подвергали фармакологическим испытани м с целью определени  их действи  на центральную нервную систему.

1. Антидепрессивна  активность.

Антагонизм птозу, вызванному резерпином .

Этот опыт описан Gouret и реали:3ован у мьшш самки CDI Charles Riker весом 20+1 г. Резерпин вызывает птоз через 1 ч после введени  внутривенно некоторые антидепрессивные средства противодействуют этому птозу.

Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно. Резерпин вводили одновременно внутривенно при дозе 2 мг/кг. Через 1 ч после введени  резерпина отмечали число животных, не имеющих птоза.

Этот опыт осуществлен на партийх за 10 мьшей, результаты вьфажены в процентном количестве животных, не имеющих птоза, и представл ют рреднюю величину по меньшей мере .двух опытов.

Потенциализаци  судорог., головы, вызванных 5-окситриптофано.м.

5-Окситриптофан, предшественник 5-окситриптамина, вызывает у мыши типичное поведение, отличающеес  резкими рывками ушей (судороги головы ) . Молекулы, которые активизиру jDT центральную серотонинэргическую

передачу, повьппают число судорог головы , тогда как трициклические антидепрессивные средства  вл ютс  инертными.

Вначале вводили исследуемое вещество внутрибрюшинно,затем через 1 ч одну дозу (200 мг/кг) суспензии 5-окситроптофана в дистиллированной воде. Каждое животное (мьш1ь-самку CDI Charles Riker весом 22-24 г ) немедленно помещали в стекл нньш цилиндрический стакан. Считали в те чение 20 мин число судорог головы.

Действие каждой дозы испытываемого вещества на партии из 10 животных сравнивали с контрольной партией , котора  получала только эксципиент .

Результаты вьфажапи в процентах ао отношению к среднему числу, полученному у контрольных мьшей.

Измерение активности моноаминооксидазы (МАО) в пробирке.

Тормоз ща  активность моноаминоосидазы вьфажаетс  по методу, описанному Кап и др., при использовании в качестве источника энзима организма крысы.

После препарировани  ткани гомогенизировали в 16 об. (вес на объем буферного раствора лед ного фосфата (0,1 М, рН 7,40). Фракции по О,1 мл инкубировали в течение 10 мин в присутствии 5-окситриптамина, меченого углеродом 14 (конечна  концентраци  480 juM), и измен кицихс  концентраций испытываемого вещества-, конечный объем инкубации составл л 0,5 МП. Кислые метаболиты экстрагировали в 7 МП смеси толуола и этилацетата 1:1 (по объему), затем считали в результате жидкой сцинтилл ции . Определ ли графически концентрацию испытываемого вещества, котора  тормозит 50% (ICyj ) контрольной активности.

2. Допаминэргическую активность исследовали путем анализа поведени  при вращении у мыши после одностороннего повреждени  организма.

Мьш1ам-самкам CDI Charles Riker весом 20-24 г предварительно наносили одностороннее повреждение путем стёреотоксической инъекции 6-оксидопамина при норме 8 мкг на 1 животное . Через неделю после этой операции вводили внутрибрюшинно исследуемые вещества группам из 7 мышей.

Через 1 ч после введени  вещества определ ли число вращени в течение 2 мин. Самосто тельные боковые вращени  при повреждении считали положительными , а боковые вращени  от соприкосновени  считали отрицательными .

Алгебраическую сумму вращений одной; группы обработанных животных сравнивали с алгебраической суммой вращений группы контрольных животньЕс , получивших только эксципиент (физиологический раствор хлористого натри ).

3. Холинэргическа  активность.

Холинэргические рецепторы типа мускарина могут быть мечены в пробирке растертым хинуклидинил-бензилатом (QNB СН). Эту маркировку осуществл ли по методу, описанному Yahamura и сотр. .

Мозг крысы, из которого извлечен мозжечок, гомогенизировали в 10 об, (вес на объем) 0,32 М сахарозы , затем центрифугировали при lOOOxg в течение 10 мин. Извлекали осадок и снова гомогенизировали остаток.

Кратные фракции 0,1 мл инкубировали при в течение 1 ч в 2 мл буферного фосфата (0,05 М, рН 7,4), содержащего измен емые концентраци испытываемого продукта и 0,05 нМ QNB СН).

Затем образцы фильтровали на фильтрах Ватмана GF/B при небольшом вакууме, промывали буферным раствором инкубации. Радиоактивность,, абсорбированную фильтрами, считали в результате жидкой сцинтилл ции.

Неспецифическую фиксацию определли в присутствии 100 М оксотреморина . Графически определ ли ICj .

Результаты исследовани  действи  предлагаемых аминопроизводных пиридазина на центральную нервную систему представлены в таблице.

В этой таблице представлены резултаты , полученные в аналогичных опытах с известным веществом, принадле жащим к химическому классу пиридазинов , обозначаем минаприном (DCI), соответствую1Цим формуле

и  вл ющимс  близким структурным аналогом предлагаемых соединений р да аминопиридазина.

Из таблицы видно, что предлагаемые вещества при использовании в качестве антидепрессивных средств имеют лучшую серотониномиметическую активность (опыт с 5-НТР) и лучшую тормоз щую активность моноаминоксидазы , чем минаприн} они  вл ютс  более активными как холиномиметические агенты (св зь с H-QNB), чем минаприн) кроме того, они в противоположность минаприну лишены вс кой попаминомиметической активности . .

При этом предлагаемые вещества малотоксичны, следовательно, они могут использоватьс  в медицине дл  лечени  депрессии и угнетенных состо ний любого характера. Эти вещества могут вводитьс  через рот, пр мую кишку или инъекцией. Фармацевтические композиции, которые их содержат, могут быть твердыми или  сидкими и иметь форму таблеток, таблеток в оболочке, гранул, свечек или препаратов дл  инъекций.

Дозировка может измен тьс  в широких интервалах в зависимости от способа введени  и от типа и т жести болезни. У взрослого при оральном применении она чаще всего составл ет 0,010-0,500 г, в случае необходимости распредел етс  на несколько часте

Пример. Раленовый препарат.

Таблетки в оболочке, мг:

СМ 30388 . 100

Аэросил .

Стеарат

магни 1,5

Крахмал

ТА РХ 1500 48

Claims (1)

1. Способ получения аминопроизводных пиридазина формулы где R, - 2-тиенил, 3-тиенил или циклогексил;

   R, - водород или С, . -алкил, или их солей с кислотами, о тли чающийся тем, что хлорпроизводное формулы где R₁ и R₂ имеют указанные значения подвергают взаимодействию с избытком амина формулы в среде спирта при температуре кипения реакционной смеси и выделяют целевой продукт в свободном или в виде соли с кисло той.