FI63568C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara i 7-staellning substituerade 8-aminometylisoflavonderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara i 7-staellning substituerade 8-aminometylisoflavonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63568C FI63568C FI751272A FI751272A FI63568C FI 63568 C FI63568 C FI 63568C FI 751272 A FI751272 A FI 751272A FI 751272 A FI751272 A FI 751272A FI 63568 C FI63568 C FI 63568C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isoflavone
- isopropoxy
- general formula
- compounds
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- -1 7-substituted 8-aminomethylisoflavone Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- YLLSRADIWJBFIT-UHFFFAOYSA-N 8-(aminomethyl)-3-phenylchromen-4-one Chemical class NCC1=C2OC=C(C(=O)C2=CC=C1)C1=CC=CC=C1 YLLSRADIWJBFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 18
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 13
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VTKOIVKQOOIMEJ-UHFFFAOYSA-N 8-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenyl-7-propan-2-yloxychromen-4-one Chemical compound CC(C)OC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 VTKOIVKQOOIMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- QFOILJZOWCPCGC-UHFFFAOYSA-N 8-(chloromethyl)-3-phenyl-7-propan-2-yloxychromen-4-one Chemical compound ClCC=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 QFOILJZOWCPCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- LEGMBEQCGGUNGX-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7-propan-2-yloxy-8-(pyrrolidin-1-ylmethyl)chromen-4-one Chemical compound CC(C)OC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCCC1)C1=CC=CC=C1 LEGMBEQCGGUNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PINJIAAGOCZEHW-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-8-(piperidin-1-ylmethyl)-7-propan-2-yloxychromen-4-one Chemical compound CC(C)OC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCCCC1)C1=CC=CC=C1 PINJIAAGOCZEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAULIAHRYVMDHP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 RAULIAHRYVMDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BCULUQKZNIXWAH-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(C(C(C)NCCO)=C1OC=C2C3=CC=CC=C3)=CC=C1C2=O Chemical compound CC(C)OC(C(C(C)NCCO)=C1OC=C2C3=CC=CC=C3)=CC=C1C2=O BCULUQKZNIXWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GIBWIWCQZADDCC-UHFFFAOYSA-N 7-hexadecoxy-8-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 GIBWIWCQZADDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNSBUEBEDMIYIC-UHFFFAOYSA-N 8-(chloromethyl)-7-methoxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound ClCC=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 LNSBUEBEDMIYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- FWWWREFFXDEYFG-UHFFFAOYSA-N 8-(chloromethyl)-7-hexadecoxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CCl)C1=CC=CC=C1 FWWWREFFXDEYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBHVEVCAIMAIDP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=O)C2=C(O1)C(=C(C=C2)OC)N(C)CCO)C3=CC=CC=C3 Chemical compound CC1=C(C(=O)C2=C(O1)C(=C(C=C2)OC)N(C)CCO)C3=CC=CC=C3 YBHVEVCAIMAIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- KBFHWSOYEVGKBV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-oxo-3-phenyl-8-(piperidin-1-ylmethyl)-7-propan-2-yloxychromen-2-yl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=C(C2=C(C=C1)C(=O)C(=C(O2)C3=C(C=NC=C3)C(=O)O)C4=CC=CC=C4)CN5CCCCC5 KBFHWSOYEVGKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GKGTXSJKLDFOQN-UHFFFAOYSA-N 7-hexadecoxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 GKGTXSJKLDFOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLACZVOVAPXJCV-UHFFFAOYSA-N 7-hexadecoxy-8-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenylchromen-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 ZLACZVOVAPXJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDHPJZWEQJREQ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenylchromen-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 YUDHPJZWEQJREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECSQLKWZBEUGA-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyisoflavone Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 IECSQLKWZBEUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- PIIPTBZMADEVBB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O PIIPTBZMADEVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJABGYMLWUEMAK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=NC=C1)(=O)O.O1C=C(C(=O)C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=NC=C1)(=O)O.O1C=C(C(=O)C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 VJABGYMLWUEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSUKZFMRRZJHT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CN=CC=C1)(=O)O.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)(=O)O.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O JCSUKZFMRRZJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSPKNYATEKIDBR-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCC)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCCC1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCCC1)C1=CC=CC=C1)=O PSPKNYATEKIDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- ZYGVWXMRKCGVKV-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCCC1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound Cl.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCCC1)C1=CC=CC=C1)=O ZYGVWXMRKCGVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- WWXGGEPDOVFJJH-UHFFFAOYSA-N O.Cl.CC(C)OC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O.Cl.CC(C)OC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 WWXGGEPDOVFJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFLJYLPMMGHBS-UHFFFAOYSA-N O.Cl.O1C=C(C(=O)C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O.Cl.O1C=C(C(=O)C2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 YTFLJYLPMMGHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXRXXHZHMSFPAO-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CC=1C=CC=C2C(C(=COC12)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound O1CCN(CC1)CC=1C=CC=C2C(C(=COC12)C1=CC=CC=C1)=O QXRXXHZHMSFPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- IJKJAWYATFQCQP-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O IJKJAWYATFQCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000001729 effect on metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004146 energy storage Methods 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
S5r*l ΓβΊ KUULUTUSJULKAISU s-LC£Q
S&6 ** utlAggninosskrift o «5 b o o C Patentti myönnetty 11 07 1933 V?V^ Petent oeddelat ^ 1 ^ (51) Kv.ik?/int.a.3 C 07 D 311/36 SUOMI—FINLAND (21) PKonttlhakomu· — Put«Mam6kntn( 751272 (22) HakwntapUvt —AMBknktc^ag 28.0U.75 * ' (23) AlkupIM-GlMghottdai 28.0U.75 (41) Tulkit JulklMkH — HMt eNuntNg 0U .11.75
Patentti- ja rakirtarihallitiM _ , „ nrh — (44) Nlhtlvlkilponcn |a kotiLJulkotoun fnrm.— o- PMint- OCR njIlUrityrilNn An*6ktA utltfd och \ni*krtttm puMtemd 31· 03 *03
(32)(33)(31) i’yydMtr ocuoikoua —tegii* priority 03.05.7U
Unkari-Ungern(HU) CI-1U7U
(71) Chinoin Gyögyszer Is Vegylszeti Termlkek Gyara RT., Τδ u. 1-5, Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Laszlo Feuer, Budapest, Istvan Dory, Budapest, Lorand Farkas, Budapest, Mihaly Nogradi, Budapest, Maria Polgär, Monor, Unkari-Ungern(HU) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-asemassa substituoitujen 8-aminometyyli-isoflavonijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara, i 7~ställning substituerade 8-aminometylisoflavon-derivat
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-asemassa substituoitujen 8-aminometyyli-isoflavoni johdannaisten, joilla on yleinen kaava (I) (I) 0 CH, I 2
N
/^ \ !
R R
63568 jossa R on alkyyliryhsä, jossa on 1-16 hiiliatomia, R1 on alkyy- 2 liryhxnä, jossa on 1-4 hiiliatomia, R on hydroksietyyliryhmä tai o^-pikolyyliryhmä, tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa morfolino-, piperidino- tai pyrrolidino-renkaan, sekä näiden yhdisteiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi.
Suomalaisesta patenttijulkaisusta 57 406 (vastaa unkarilaista patenttijulkaisua 162 377) on tunnettua, että 7-alkoksi-isoflavoneja käytetään rehun lisäaineena, koska niillä on vaikutusta aineenvaihduntaan.
7-alkoksi-isoflavonit ovat luonnossa esiintyviä yhdisteitä, joilla on suuri biologinen vaikutus. Niillä on tärkeä osa kasvi- ja eläinorganismien solujen aineenvaihdunnan säätämisessä. Kun niiden annetaan vaikuttaa elävään organismiin, voidaan todeta huomattava vitamiininkaltainen vaikutus. Käytännössä näiden yhdisteiden käyttöä tähän tarkoitukseen vaikeuttaa kuitenkin se, että nämä yhdisteet ovat täysin liukenemattomia veteen ja vesipitoisiin liuottimiin ja myös niiden liukoisuus orgaanisiin liuottimiin on hyvin rajoitettu.
Edullisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne,joissa R on metyyli-, isopropyyli- tai setyyliryhmä* R1 on metyyli- tai bytyyliryhnä ja R on *(-pikolyyli- tai /3-hydroksi- 1 2 etyyliryhmää tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa morfolino-, pyrrolidino- tai piperidinorenkaan.
Erityisen edullisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat johdannaiset: 7-metoksi-8-(metyyli-P-hydroksietyyliamino)-metyyli-isoflavoni, 7-metoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni, 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni, 7-isopropoksi-8-(metyyli-^-hydroksietyyli-aminometyyli)-isoflavoni, 7-fisopropoksi-8-piperidinometyyli-isof lavoni, 7-isopropoksi-8-[n-butyyli-2 ' - («\-pikolyyli) - am inome tyyli] -isof lavoni , 7-isopropoks i-8-pyrrolidinometyy1i-isoflavoni 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni sekä näiden yhdisteiden suolat.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa suoloja. Edeullisina suoloina mainittakoon hydrokloridit ja vetysulfaatit sekä 63568 lisäksi nikotinaatit, bitartraatit, sitraatit, glukonaatit ja laktaatit.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, orgaanisten tai epräorgaanisten happojen kanssa muodostamat suolat kiteytyvät vesipitoisista liuottimista ottaen samalla kidevettä.
Tällä tavalla valmistetuista hydroklorideista voidaan valmistaa 4-5%:isiä vesiliuoksia, kun taas orgaanisia happoja käyttäen valmistetuista suoloista on valmistettavissa 0,5-1 %:isia liuoksia. Lisäämällä vesipitoiseen liuottimeen 5-10 % alkoholia, gly-seriiniä ja 4-5 % glukoosia voidaan valmistaa myös väkevämpiä liuoksia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan (I) mukaisten 7-asemassa substituoitujen 8-aminometyyli-isoflavoni-johdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteet, joilla on yleinen kaava (II)
Jl /°6H5 rrj
RO
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kloorimetyloidaan ja saadut yhdisteet, joilla on yleinen kaava (III) 0 ^ Ä/C6H5 iff (III) RO' [
CH
tl2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekundääristen amiinien kanssa, joilla on yleinen kaava (IV) ^r1 m <IV> ^R2 1 2 jossa R ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saadut yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet saatetaan haluttaessa reagoimaan orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa vastaaviksi suoloiksi.
4 63568
Menetelmässä lähtöaineina käytettävät yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja (ks. esim. suomalainen patenttijulkaisu 57 406) .
Menetelmän ensimmäisessä vaiheessa kloorimetyloidaan yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet. Tämä reaktio suoritetaan para-formaldehydin läsnäollessa kuivalla suolahappokaasulla tai formaldehydin läsnäollessa suolahapon väkevällä vesiliuoksella. Kloorime-tylointi suoritetaan edullisesti Lewis-hapon läsnäollessa, sopivasti sinkkikloridin, aluminiumkloridin tai tinakloridin läsnäollessa. Reaktion väliaineena voidaan käyttää esimerkiksi etikka-happoa tai propionihappoa. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa, jotka ovat välillä 60 - 100°C, edullisesti välillä 85 - 95°C.
Saadut yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan eristää sinänsä tunnetulla tavalla haihdutamalla reaktioseosta ja saostamalla väkevällä suolahapolla.
Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet muutetaan halutuiksi yleisen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi saattamalla ne reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisten sekundääristen amiinien kanssa. Yleisen kaavan (IV) mukaisina amiineina käytetään edullisesti p-metyyliaminoetanolia, morfoliinia, piperidiiniä, pyrro-lidiiniä tai o(-n-butyyliamino- «V-pikoliinia. Reaktio suoritetaan kuumentamalla, edullisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä.
Reaktion väliaineena tulevat kysymykseen edullisesti alemmat al-kanolit, esimerkiksi metanoli, etanoli tai propanoli tai myöskin yleisen kaavan (IV) mukaisen amiinin ylimäärä. Amiinin ylimäärä toimii samalla happoa sitovana aineena syntyneen suolahapon sitomiseksi.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet eristetään sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kaatamalla reaktioseos veteen, poistamalla liuotin ja tarvittaessa saostamalla.
Yleisen kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla liuotinväliaineessa, esimerkiksi alkanoleissa, kuten metanolissa tai etanolissa, toivottuja happo-additiosuoloja käsittelemällä sopivasti stökiometrisen määrän kanssa lisättyä happoa.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää erilaisten luuvikojen hoitoon (osteopatia) ja niiden sydän- ja keuhkosairauksien hoitoon, joissa sairauksissa oireiden pääasiallisina aiheuttajina ovat hapen niukkuus ja (veren) liikahiili-happoisuus, kuten esimerkiksi keuhkosydänvian, sydänkouristuksen, 6 3 5 6 8 ilmapöhön ja keuhkojen sidekudostumisen hoitoon, sekä lisäksi perifeerisessä verenkierrossa esiintyvien häiriöiden hoitoon. Yhdisteet vaikuttavat suotuisasti osaksi hapettavissa fosfory-loimis- ja energianvarastointiprosesseissa käsitteen "hapen säästäminen" tarkoittamassa mielessä, osaksi ne vaikuttavat solujen sisällä sauvajyvästen energiaa kuluttavissa ionien trans-lokaatioprosesseissa (kaliumtalous, kalsiumin mineralisoituminen).
Keksinnön mukaiset 7-asemassa substituoidut 8-aminometyy- li-isoflavonijohdannaiset kohottavat merkittävästi mytokonriaa-lisen sytokromi C:n entsyymiaktiiviteettia.
Tunnettuihin 7-alkoksi-isoflavoneihin verrattuna keksinnön mukaisilla 7-asemassa substituoiduilla 8-aminometyyli-isoflavoni johdannaisilla on edullisena ominaisuutena niiden vesiliukoisuus .
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja sekä inertteja, kiinteitä tai nestemäisiä laimennusaineiden sisältäviä. Farmaseuttisia valmisteita valmistetaan sinänsä tunnetuilla tavoilla.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja sisältävät valmisteet voivat haluttaessa sisältää muitakin lisäaineita, esimerkiksi biologisesti aktiivisia aineita. Tällaisina tulevat kysymykseen vitamiinit, aminohapot ja koliinikloridi. Valmisteet voivat lisäksi sisältää myös mineraalisuoloja, hivenaineita ja muita biologisesti tärkeitä aineita. Tavallisten laimennus- ja kantaja-aineiden, kuten esimerkiksi talkin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin jne. kanssa valmistetut tabletit sisältävät edullisesti 100-200 mg vaikutusainetta. Päiväannos riippuu potilaan tilasta ja lääkäri voi helposti selvittää annoksen ammattitaitonsa perusteella.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden teho käy ilmi seuraavasta:
Farmakologiset ja kliiniset vaikutukset 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflovani-nikotinaatti aiheutti rotilla, päivittäisen annostuksen ollessa 10 mg/kg, 5 viikon aikana (oraalisesti annostettuna) huomattavan typen retention. Urospuolisilla rotilla suoritetussa uintikokeessa tapahtui rotilla, joille oli annettu 5 mg/kg yhdistettä, 45 päivää kestäneessä kokeessa huomattava uintisuorituksen paraneminen.
Lisäksi yhdisteen vaikutuksesta levossa olevien eläinten hapentarve laski voimakkaasti, mikä todettiin 4 viikkoa kestävällä 6 63568 kokeella rotilla, joille annettiin yhdistettä päivittäin 1 mg/ 100 g kehon painoa.
Yhdiste lisää kalsiumin, kaliumin ja fosfaatin retentio-ta huomattavasti. Tällöin ei ilmene estrogeenisiä eikä androgeenisiä sivuvaikutuksia eikä myöskään havaita minkäänlaista vaikutusta kilpirauhasiin eikä lisämunuaisten kuorikerrokseen. Yhdisteen vaikutuksesta glykolyyttisen entsyymijärjestelmän aktiviteetti kasvaa. NAD:sta riippuvilla substraateilla havaittiin niiden hapetuksen yhteydessä sentyyppinen vaikutus, että hapetuksen voimakkuus lepotilassa oli vähäisempi ja, aktiivisessa tilassa suurempi kuin muutoin. Hapetuksen vaikutusaste paranee Shuttle-mekanismiin kohdistuvan vaikutuksen johdosta (sauvajyvästen energiaa kuluttava turpoaminen lisääntyy ja sitä paitsi «(-glyserofos-faatin aktiviteetti kasvaa. Warburgkojeen avulla suoritetuissa mittauksissa havaitaan maksan sauvajyvästen hapetuskapasiteetin kasvavan kaavan I mukaisen yhdisteen vaikutuksesta.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä:
Esimerkki 1 7-metoksi-8- (metyyli-/3-hydroksietyyliamino) -metyyli-iso- flavoni 50,4 g 7-metoksi-isoflavonia suspendoidaan 500 ml:aan jää-etikkaa ja kun suspensioon on lisätty 24,9 g paraformaldehydiä, se lämmitetään 90°C:seen. Muodostuneeseen kirkkaseen liuokseen lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 1,5 g sinkkikloridia 150 ml: ssa väkevää suolahappoa. Reaktioseos pidetään vielä 2 tunnin ajan välillä 90-95°C, sen jälkeen se kirkastetaan 1 g:11a aktiivihiiltä ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan alipaineessa 100 ml:ksi. Tähän jäännökseen lisätään 20 ml väkevää suolahappoa ja jäiden avulla suoritetun jäähdytyksen jälkeen suodatetaan. Sakka pestään 80 %: isella etikkahapolla ja kuivataan sen jälkeen tyhjössä. Saatu raa-katuote (51,8 g) kiteytetään uudelleen kiehuvasta metanolista. Saadaan 7-metoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia, joka sulaa 146-148°C:ssa 15,0 g 7-metoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia suspendoidaan 150 ml:aan metanolia, suspensioon lisätään 8 ml p-metyyliaminoeta-nolia ja seosta kiehutetaan 3 tuntia. Reaktantit liukenevat täydel- 7 63568 liseSti. Liuos juoksutetaan 450 mlraan vettä ja jäähdytyksen jälkeen erottunut tuote suodatetaan. Se pestään 20 %:isella metanolilla ja kuivataan. Saadaan 15,2 g 7- metoksi-8-(metyy li- β -hydroksietyyliamino)-metyyli-isoflavonia, joka meta-nolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulaa 72-74°C:ssa
Esimerkki 2 7-metoksl-8-morfolinometyyll-isoflavoni A. Suspensioon, joka sisältää 60,0 g 7-metoksi-8-kloori-metyyli-isoflavonia 600 ml:ssa metanolia, lisätään 35 ml morfo-liinia ja seosta kuumennetaan kiehuttaen samalla sekoittaen. 20 minuutin kuluessa saadaan kirkas liuos. Liuosta keitetään 3 tuntia. Tällöin saatu, heikosti keltainen liuos juoksutetaan samalla sekoittaen 2400 ml:aan vettä. Jäähdytyksen jälkeen erottunut sakka suodatetaan, pestään metanolin 20 %:isella vesiliuoksella ja lopuksi kuivataan. Tällöin saadaan 67,1 g 7-metoksi-8-morfoli-nometyyli-isoflavonia, joka metanolista suoritetun uudelleeriki-teytyksen jälkeen sulaa 179-18ÖUC:ssa.
B. 7-metoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonin suolat: a) 7-metoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-hydrokloridi 17,5 g 7-metoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia suspendoi- daan 160 ml:aan absoluuttista metanolia ja suspensio kuumennetaan kiehuvaksi samalla sekoittaen. Seokseen lisätään 5 ml väkevää suolahappoa 15 ml:ssa metanolia, jolloin aine liukenee täydellisesti. 15 minuuttia kestäneen keittämisen jälkeen liuos kirkastetaan aktiivihiilellä kiehumislämpötilassa ja suodatetaan. Suodokseen lisätään 15 ml bentseeniä, minkä jälkeen 2/3 liuotti-mesta tislataan pois ilmakehän paineessa. Suolahapon antama suola kiteytetään jäähdyttämällä jäljelle jäävä liuos -l0°C:seen, jäähdytetty liuos suodatetaan, kiteet pestään metanolilla ja kuivataan. Saadaan 16,9 g otsikon mukaista hydrokloridia, joka sulaa 240 - 242°C:ssa b) 7-metoksl-8-morfolinometyyli-isoflavoni-nikotlnaatti 14,0 g 7-metoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan keittäen 140 ml:aan absoluuttista isopropanolia. Liuokseen juoksutetaan suspensio, joka sisältää 5,0 g nikotiinihappoa 15 ml:ssa isopropanolia. Heikosti keltaista liuosta keitetään 15 minuutin ajan ja sen jälkeen jäähdytetään, jolloin tuote erottuu kiteytyen. -10°C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatetaan ja pestään isopropanolilla. Kuivatuksen jälkeen saadaan 18,3 g 6 3568 nikotinaattia, joka isopropanolista suoritetun uudelleenkitey-tyksen jälkeen sulaa 157-158°C:ssa.
Esimerkki 3 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni 56.0 g 7-isopropoksi-isoflavonia liuotetaan samalla lievästi sekoittaen 560 ml:aan etikkahappoa. Liuokseen lisätään 24 g paraformaldehydiä ja liuos kuumennetaan 90°C:seen. Liuokseen lisätään 2 tunnin kuluessa samalla sekoittaen 150 ml väkevää suolahappoa, joka sisältää 1,5 g sinkkikloridia. Vielä tunnin kestäneen lämmityksen jälkeen liuos kirkastetaan 90 - 95°C:ssa aktiivihiilellä, suodatetaan kuumana ja haihdutetaan alipaineessa 150 - 160 mlrksi. Tällöin saatu jäännös laimennetaan 20 ml:11a väkevää suolahappoa ja kiteytetään samalla sekoittaen ja jäähdyttäen. Jäiden avulla suoritetun jäähdytyksen jälkeen kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään 80 %:isella etikkahapolla. Kuivatuksen jälkeen saadaan 50,6 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia, joka sulaa 125-126°C:ssa.
Saatu 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavoni muutetaan 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoniksi seuraavasti: 32,8 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia liuotetaan 164 mlraan lämmintä absoluuttista alkoholia lisäämällä samalla 20 ml morfoliinia ja seosta keitetään 3 tuntia. Kiehuva liuos juoksutetaan, samalla sekoittaen, hyvin hitaasti 700 ml:aan vettä. Jäähdytyksen jälkeen suodatetaan erottuneet kiteet ja pestään 20 %:isella alkoholin vesiliuoksella. Tällöin saadaa 37,7 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia, joka metanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulaa 126-128°C:ssa.
B. 7-isopropoksl-8-morfolinometyyli-isoflavonin suolat: a) 7-lsopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-hydroklorldi- monohydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 50 mlraan kiehuvaa absoluuttista alkoholia. Liuokseen juoksutetaan seos, joka sisältää 2,8 ml väkevää suolahappoa ja 10 ml absoluuttista alkoholia. 30 minuuttia kestäneen keittämisen jälkeen liuos kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja kiteytetään jäähdyttämällä. Saatu hydrokloridi pestään suodatuksen jälkeen 96 %:isella alkoholilla. Saadaan 10,1 g otsikon mukaista hydro-kloridi-monohydraattia, joka sulaa 223-224°C:ssa.
b) 7-lsopropoksi-8-morfoiinometyyli-lsoflavoni-vetysulfaatti Lämpimään liuokseen, joka sisältää 10,0 g 7-isopropoksi- 63568 8-morfolino-metyyli-isoflavonia 40 ml:ssa metanolia, lisätään 145 ml väkevää I^SO^rää (ominaispaino 1,84) ja 10 ml metanolia. Seosta keitetään 15 minuuttia. Jo keittämisen aikana alkaa tuotetta erottua. Seos jäähdytetään samalla sekoittaen, sen jälkeen jäähdytetään jäiden avulla, suodatetaan ja suodattamalla erotettu tuote pestään absoluuttisella metanolilla. 60°C:ssa suoritetun kuivauksen jälkeen Saadaan 9,9 g otsikon mukaista vetysulfaattia, joka sulaa 228-23Q°C:ssa.
o) 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-nikotinaatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 40 ml:aan kuumaa isopropanolia. Tähän liuokseen juoksutetaan liuos, joka sisältää 3,5 g nikotiinihappoa 10 ml:ssa isopropanolia. 15 minuuttia keittämisen jälkeen liuos kirkastetaan aktiivihiilellä kiehumislämpötilassa 30 minuutin ajan ja suodatetaan. -10°C:seen jäähdyttämälää kiteytetty tuote suodatetaan ja pestään isopropano-lilla. Tyhjöeksikaattorissa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 11,5 g otsikon mukaista nikotinaattia, joka sulaa 133-134^C:ssa.
Jos 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonin nikoti-naatti kiteytetään uudelleen nelinkertaisesta määrästä 85 % iso-propyylialkoholia, sitoo yhdiste yhden moolin kidevettä ja pidättää sen myös eksikaattorissa suoritetun kuivauksen yhteydessä. 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-nikotinaatti-monohydraa-tin sulamispiste on 106-108°C.
d) 7-isopropoksi-8-morfolinoisoflavoni-bitartraatti-hydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 40 ml:aan kuuma isopropanolia. Liuokseen lisätään samalla sekoittaen suspensio, joka on valmistettu 4,0 g:sta viinihappoa ja 10 ml:sta isopropanolia. Jo muutamien sekuntien kuluttua alkaa tuotteen voimakas kiteytyminen. 15 minuutin keittämisen jälkeen seos jäähdytetään ja suodatetaan ja kiteet pestään isopropanolilla. Tällöin saadaan 13,3 g otsikon mukaista bitartraattia, joka sulaa 184-186°C:ssa.
e) 7-isopropoksi-8-morfollnometyyll-isoflavoni-sitraatti- hydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 50 ml:aan 85 % kiehuvaa isopropanolia. Liuokseen juoksutetaan suspensio, joka sisältää 6,5 g sitruunahappoa 15 ml:ssa 85 % isopropanolia. 15 minuutin keittämisen jälkeen täysin kirkkaaksi muodostuneeseen liuokseen lisätään 10 ml vedetöntä bentseeniä. 20 ml 10 63568 tislettä tislataan pois ilmakehän paineessa. Jäljelle jäänyt liuos kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja kiteytetään samalla sekoittaen. Jäiden avulla suoritetun jäähdytyksen jälkeen erottunut tuote suodatetaan, pestään vedettömällä isopropanolilla ja lopuksi kuivataan. Tällöin saadaan 14,1 g otsikon mukaista suolaa, joka sulaa 151-153°C:ssa.
f) 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-glukonaattl 10.0 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 50 ml:aan lämmintä vedetöntä isopropanolia. Liuokseen juoksutetaan 10 ml 50 % glukonihappoliuosta ja seosta keitetään sen jälkeen 1/2 tunnin ajan. Perusteellisen jäähdytyksen jälkeen tuote suodatetaan ja pestään jääkylmällä isopropanolilla. 60°C:ssa suoritetun kuivatuksen jälkeen saadaan 15,5 g otsikon mukaista suolaa lumivalkoisin kitein, jotka sulavat 131-133°C:ssa
Esimerkki 4 7-lsopropoksi-8-(metyyli- ft-hydroksietyyli-aminometyyll)-isoflavoni A. 20,0 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia ja 16 ml β-metyyli-aminoetanolia keitetään palautusjäähdyttäen 100 ml:ssa absoluuttista etanolia 6 tuntia. Tämän jälkeen vaaleankeltainen liuos kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Tällöin jää jäljelle 31,0 g sitkeää massaa, joka sekoitetaan 31 ml:aan asetonia. Seoksen pH säädetään arvoon 8 väkevällä suolahapolla ja tuote kiteytetään jäähdyttämällä. -10°C:seen jäähdyttämisen jälkeen seos suodatetaan. Tuote pestään 50 %:isella asetonin vesiliuoksella ja kuivataan eksi-kaattorissa. Tällöin saadaan 21,7 g 7-isopropoksi-8-(metyyli-P>-hydroksietyyli-aminometyyli)-isoflavonia, joka sulaa 80 - 81°C:ssa.
B. 7-lsopropoksi-8-^hetyyll-p-hydroksietyyll-aminometyyli)-isoflavonin suolat: a) 7-lsopropoksl-8- (metyyli- {3 -hydroksietyyli-amlnometyyli) -isoflavonl-hydrokloridi-monohydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia saatetaan reagoimaan esimerkissä 3A kuvatulla tavalla 50 ml:ssa absoluuttista etanolia 8 ml:n kanssa j2> -metyyliaminoetanolia. Kuiviin haihdutuksen jälkeen saatu sitkeä massa (15 g) liuotetaan 10 ml:aan kuumaa 1-n suolahappoa ja tuote saostetaan lisäämällä 12,0 g keittosuolaa. Kiteet erottuvat jäähdytettäessä. Nämä suodatetaan, kuivataan ja 11 6 35 6 8 kiteytetään uudelleen kaksinkertaisesta määrästä metanolia. Saadaan 6,4 g otsikon mukaista suolaa, joka sulaa 164-166°C:ssa.
b) 7-isopropoksi-8-(metyyli-p-hydroksletyyll-amlnometyyli)-isoflavoni-isonikotinaatti 30.0 g 7-isopropoksi-8-(metyyli-p -hydroksietyyli-aminome-tyyli)-isoflavonia liuotetaan 90 ml:aan lämmintä isopropanolia. Liuos juoksutetaan suspensioon, joka sisältää 10,2 g nikotiinihap-pia 32 ml:ssa isopropanolia. Seosta keitetään 15 minuuttia ja jäähdytetään sen jälkeen Selmalla sekoittaen. Kiteyttämällä erottunut suola suodatetaan -10°C:ssa ja kuivataan tyhjöeksikaattoris-sa. Tällöin saadaan 26,0 g otsikon mukaista tuotetta, joka sulaa 120-121°C:ssa.
o) 7-isopropoksl-8-(metyyli- p>-hydroksietyyll-amlnometyyll)-isoflavoni-bitartraatti-hydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-(metyyli-β -hydroksietyyli-aminome-tyyli)-isoflavonia liuotetaan 40 ml:aan kuumaa isopropanolia. Liuokseen juoksutetaan suspensio, joka sisältää 4,1 g viinihappoa 10 ml:ssa isopropanolia. Seosta keitetään 15 minuuttia. Jo kiehuvassa liuoksessa alkaa kiteytyminen. Jäähdytyksen jälkeen tuote suodatetaan, pestään isopropanolilla ja lopuksi kuivataan. Saadaan 12,6 g otsikon mukaista suolaa, joka sulaa 134-136°C:ssa.
Esimerkki 5 A. 7-isopropoksi-8-piperidinometvvli-isoflavoni 10 g:aan 7-isopropoksi-8-piperidinometyyli-isoflavonia lisätään 50 ml absoluuttista alkoholia ja 10 ml piperidiiniä ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen b tuntia. Aktiivihiilellä suoritetun kirkastamisen jälkeen seos suodatetaan ja emäs kiteytetään suodoksesta jäähdyttämällä tehokkaasti. -10°C:ssa suoritetaan suodatus, tuote pestään absoluuttisella etanolilla ja lopuksi kuivataan 60°C:ssa. Tällöin saadaan 9,06 g kiteistä 7-iso-pro-poksi-8-piperidinometyyli-isoflavonia, joka sulaa 138°C:ssa.
B. 7-isopropoksl-8-piperidinometyyli-isoflavonin suola: a) 7-isopropoksi-8-piperidinometyyli-isoflavonl-nikoti-naatti 3,8 g 7-isopropoksi-8-piperldlnometyyli-isoflavonia liuotetaan keittäen 15 ml:aan isopropanolia. Liuokseen lisätään samalla sekoittaen 1,3 g nikotiinihappoa suspensioituna 5 mlraan 12 6 3568 85 % isopropanolia. Seosta keitetään 1/2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään. Saadut kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 85 %:isella isopropanolilla ja kuivataan eksikaattorissa. Tällöin saadaan 4,4 g:n suuruinen saanto yhden moolin kidevettä sisältävää otsikon mukaista suolaa. Se sulaa 133-134°C:ssa.
Esimerkki 6 7-isopropoksi-8-rn-butyyli-2 1 - (°C-pikolyyli) -aminometyyli]~ isoflavoni-hydrokloridi 10 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia sekä 50 ml absoluuttista alkoholia ja 6 mloC-n-butyyliamino-^'-pikoliinia sekoitetaan keskenään. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Tämän jälkeen se kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja suo-dos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäljelle jää 16,7 g sitkeää massaa, joka liuotetaan 33 ml saan asetonia. Liuos tehdään voimakkaasti happamaksi väkevällä suolahapolla ja tuote saostetaan lisäämällä vettä. Tehokkaan jäähdytyksen jälkeen sakka suodatetaan, pestään asetonin vesiliuoksella ja kuivataan tyhjöeksikaattroissa. Tällöin saadaan 8,6 g 7-isopropoksi-8-fh-butyyli-2 '- ( —pikolyyli)-aminometyyli7-isoflavoni-hydrokloridia, joka metanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulaa 108-110°C:ssa.
Esimerkki 7 A. 7-isopropoksi-8-pyrrolldinometyyli-isoflavoni 10.0 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia suspen-doidaan 50 ml saan absoluuttista etanolia. Suspensioon lisätään 5 ml pyrrolidiinia ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Aine alkaa liueta jo 50°C:ssa. Oransssinvärinen liuos kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja juoksutetaan vielä lämpimänä 100 ml saan vettä. Seoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 3A kuvatulla tavalla. Tällöin saadaan 10,5 g 7-isopropok-si-8-pyrrolidinometyyli-isoflavonia, joka sulaa 115-116°C:ssa.
B. 7-isopropoksl-8-pyrrolldinometyyli-isoflavonin suolat: a) 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavoni-hydro- klorihydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavonia liuotetaan 38 ml saan lämmintä absoluuttista metanolia. Liuokseen lisätään seos, joka sisältää 2,5 ml väkevää suolahappoa (ominaispaino 1,19) ja 10 ml absoluuttista etanolia, jonka jälkeen seosta keitetään 15 minuuttia. Jäähdytettäessä erottuvat kiteet eristetään esimerkissä 3Ba) kuvatulla tavalla. Saadaan 10,25 g otsikon 13 63568 mukaista hydrokloridihydraattia, joka sulaa 218-220°C:ssa.
b) 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavoni-nikotl- naatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavonia liuotetaan 30 ml:aan lämmintä vedetöntä isopropanolia. Liuokseen juoksutetaan suspensio, joka sisältää 3,4 g nikotiinihappoa 10 ml:ssa vedetöntä isopropanolia, ja seosta keitetään 15 minuuttia. Tämän jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 3Bc) kuvatulla tavalla. Saadaan 12,60 g otsikon mukaista nikotinaattia, joka sulaa 156-158°C:ssa.
c) 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavoni-bitar- traattihydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavonia liuotetaan 40 ml:aan isopropanolia keittämällä. Kiehuva liuos sekoitetaan suspensioon, joka sisältää 4,0 g viinihappoa 10 ml:ssa vedetöntä isopropanolia. Kiteytyminen alkaa heti. 1/2 tuntia kestäneen keittämisen jälkeen seos jäähdytetään, suodatetaan ja erottunut kiteinen tuote pestään kylmällä, 85 %:isella isopropanolilla. Tuote kuivataan ilmakehän paineessa 60°C:ssa. Saadaan 14,30 g kiteistä otsikon mukaista suolaa, joka sulaa 166-168°C:ssa.
Esimerkki 8 A. 7-setyylioksi-8-morfollnometyyli-isoflavoni 23.0 g 7-setyylioksi-isoflavonia ja 6,0 g paraformaldehydiä liuotetaan 460 ml:aan lämmintä jääetikkaa. Liuokseen juoksutetaan 90-95°C:ssa 2 tunnin kuluessa 40 ml väkevää suolahappoa, joka sisältää 0,4 g sinkkikloridia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan vielä 2 tuntia 90-95°C:ssa. Seoksen ollessa vielä lämmin se kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja kiteytetään jäähdyttämällä. Silkinhohtoinen, rasvaiselta tuntuva tuote suodatetaan, pestään 80 %:isella etikkahapolla ja kuivataan tyhjöeksikaattorissa. Absoluuttisesta alkoholista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 19,0 g 7-setyylioksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia.
Seosta, joka sisältää 15,6 g 7-setyylioksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia, 50 ml absoluuttista etanolia ja 10 ml morfoliinia, keitetään palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Kiinteä aine liukenee hitaasti. Tummanpunainen liuos kirkastetaan kuumana aktiivihiilellä, suodatetaan ja lopuksi jäähdytetään. Jää-keittosuola-kylmäseoksel-la suoritetun jäähdytyksen jälkeen kiteinen tuote erotetaan suodattamalla, pestään absoluuttisella etanolilla ja kuivataan tyhjöeksikaattorissa. Saadaan 15,5 g 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli- 14 63568 isoflavonia, joka sulaa 93 - 94°C:ssa.
B. 7-setyyIloksi-8-mor folinometyy11-Isof1avonIn suolat: a) 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-hydrokloridi 11,0 g 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 20 ml:aan kuumaa absoluuttista alkoholia ja liuokseen lisätään seos, joka sisältää 1 ml väkevää suolahappoa ja 3 ml absoluuttista alkoholia. Kirkasta liuosta keitetään 15 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytetään. Erottuva hydrokloridi suodatetaan ja pestään 96 %:isella alkoholilla. Kuivatuksen jälkeen saadaan 6,3 g hydro-kloridia, joka sulaa 187-189°C:ssa.
b) 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli-isoflavonl-nlkotinaatti 5,6 g 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 28 ml:aan kuumaa isopropanolia. Liuos sekoitetaan suspensioon, joka sisältää 1,3 g nikotiinihappoa 5 ml:ssa isopropyylialkoholia, ja keitetään 15 minuuttia. Tuote kiteytyy jäähdyttäessä. Jään avulla suoritetun jäähdytyksen jälkeen tuote suodatetaan, pestään isopropanolilla ja kuivataan tyhjössä. Tällöin saadaan 4,8 g otsikon mukaista nikotinaattia, joka sulaa 97°C:ssa.
Claims (1)
15 Patenttivaatimus 6 35 6 8 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-ase-massa substituoitujen 8-aminometyyli-isoflavonijohdannaisten, joilla on yleinen kaava (I) P c H .Φ" , CH, I 2 /s r R jossa R on alkyyliryhxnä, jossa on 1-16 hiiliatomia, R1 on alkyyli- 2 ryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, R on hydroksietyyliryhmä tai J 12 ^-pikolyyliryhmä, tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typ-piatomin kanssa morfolino-, piperidino- tai pyrrolidinorenkaan, sekä näiden yhdisteiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteet, joilla on yleinen kaava (II) Mr - jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kloorimetyloIdaan ja saadut yhdisteet, joilla on yleinen kaava (III) 0 _ 1 s CfiHp <ΓΙΙ> fYY 6 5 Ro/Ύ"0" CH- i2 Cl jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekundääristen amiinien kanssa, joilla on yleinen kaava (IV) 16 6 35 6 8 /r1 HV , (IV) 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saadut yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet saatetaan haluttaessa reagoimaan orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa vastaaviksi suoloiksi . Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara, i 7-ställning substituerade 8-aminometyl-isoflavonderivat med den allmänna formeln (I) RO^V^»^ (I) CH i 2^\l R R-1· väri R är en alkylgrupp med 1-16 kolatomer, R1 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, R är hydroxietylgrupp eller «>(.-pikolyIgrupp, eller R1 och R2 bildar tillsammans med den närliggande kväve-atomen en morfolino-, piperidino- eller pyrrolidinoring, samt de medelst oorganiska eller organiska syror bildade salterna av dessa föreningar, kännetecknat därav, att man klor-metylerar föreningar med den allmänna formeln (II) 0 Γ T Γ UI) RO väri R betecknar detsamma som ovan och omsätter de erhällna föreningarna med den allmänna formeln (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001474 | 1974-05-03 | ||
| HUCI1474A HU168753B (fi) | 1974-05-03 | 1974-05-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751272A7 FI751272A7 (fi) | 1975-11-04 |
| FI63568B FI63568B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63568C true FI63568C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=10994519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751272A FI63568C (fi) | 1974-05-03 | 1975-04-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara i 7-staellning substituerade 8-aminometylisoflavonderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6031831B2 (fi) |
| AR (1) | AR205818A1 (fi) |
| AT (1) | AT344167B (fi) |
| CH (1) | CH611289A5 (fi) |
| CS (1) | CS183794B2 (fi) |
| DD (1) | DD119587A1 (fi) |
| DE (1) | DE2518986A1 (fi) |
| DK (1) | DK191375A (fi) |
| FI (1) | FI63568C (fi) |
| FR (1) | FR2269340B1 (fi) |
| GB (1) | GB1482238A (fi) |
| HU (1) | HU168753B (fi) |
| IL (1) | IL47196A (fi) |
| NL (1) | NL7505214A (fi) |
| NO (2) | NO147485C (fi) |
| PL (1) | PL99666B1 (fi) |
| SU (1) | SU576938A3 (fi) |
| YU (1) | YU37335B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2516921A1 (fr) * | 1981-11-25 | 1983-05-27 | Lipha | Haloalkyl-8-4h-(1) benzopyran-4-ones, et procedes de preparation |
| USRE40792E1 (en) | 1992-05-19 | 2009-06-23 | Novogen Research Pty Ltd | Health supplements containing phyto-oestrogens, analogues or metabolites thereof |
| AUPO203996A0 (en) | 1996-08-30 | 1996-09-26 | Novogen Research Pty Ltd | Therapeutic uses |
| US6146668A (en) | 1997-04-28 | 2000-11-14 | Novogen, Inc. | Preparation of isoflavones from legumes |
| AUPP260798A0 (en) | 1998-03-26 | 1998-04-23 | Novogen Research Pty Ltd | Treatment of medical related conditions with isoflavone containing extracts of clover |
| AUPQ266199A0 (en) | 1999-09-06 | 1999-09-30 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof |
| AUPR363301A0 (en) | 2001-03-08 | 2001-04-05 | Novogen Research Pty Ltd | Dimeric isoflavones |
| CN101429186B (zh) * | 2007-11-08 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 松属素外消旋体的拆分方法 |
-
1974
- 1974-05-03 HU HUCI1474A patent/HU168753B/hu unknown
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258616A patent/AR205818A1/es active
- 1975-04-28 FI FI751272A patent/FI63568C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-04-29 DE DE19752518986 patent/DE2518986A1/de not_active Ceased
- 1975-04-29 IL IL47196A patent/IL47196A/xx unknown
- 1975-04-30 SU SU7502132902A patent/SU576938A3/ru active
- 1975-04-30 AT AT332075A patent/AT344167B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-30 CS CS7500003024A patent/CS183794B2/cs unknown
- 1975-04-30 YU YU1117/75A patent/YU37335B/xx unknown
- 1975-05-02 JP JP50052599A patent/JPS6031831B2/ja not_active Expired
- 1975-05-02 PL PL1975180099A patent/PL99666B1/pl unknown
- 1975-05-02 NO NO751567A patent/NO147485C/no unknown
- 1975-05-02 CH CH564975A patent/CH611289A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-02 DK DK191375A patent/DK191375A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-05-02 NL NL7505214A patent/NL7505214A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-05-02 GB GB18523/75A patent/GB1482238A/en not_active Expired
- 1975-05-05 FR FR7513942A patent/FR2269340B1/fr not_active Expired
- 1975-06-20 DD DD185801A patent/DD119587A1/xx unknown
-
1981
- 1981-03-18 NO NO810931A patent/NO151177C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO151177B (no) | 1984-11-19 |
| FR2269340A1 (fi) | 1975-11-28 |
| DD119587A1 (fi) | 1976-05-05 |
| YU111775A (en) | 1983-04-27 |
| CH611289A5 (en) | 1979-05-31 |
| GB1482238A (en) | 1977-08-10 |
| NO147485B (no) | 1983-01-10 |
| NO810931L (no) | 1975-11-04 |
| FR2269340B1 (fi) | 1980-01-25 |
| FI63568B (fi) | 1983-03-31 |
| NO151177C (no) | 1985-02-27 |
| HU168753B (fi) | 1976-07-28 |
| AU8072375A (en) | 1976-11-04 |
| IL47196A (en) | 1978-07-31 |
| CS183794B2 (en) | 1978-07-31 |
| IL47196A0 (en) | 1975-06-25 |
| NL7505214A (nl) | 1975-11-05 |
| AR205818A1 (es) | 1976-06-07 |
| JPS6031831B2 (ja) | 1985-07-24 |
| SU576938A3 (ru) | 1977-10-15 |
| DE2518986A1 (de) | 1975-11-20 |
| JPS51125082A (en) | 1976-11-01 |
| YU37335B (en) | 1984-08-31 |
| FI751272A7 (fi) | 1975-11-04 |
| DK191375A (da) | 1975-11-04 |
| NO147485C (no) | 1983-04-20 |
| AT344167B (de) | 1978-07-10 |
| NO751567L (fi) | 1975-11-04 |
| PL99666B1 (pl) | 1978-07-31 |
| ATA332075A (de) | 1977-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3688827T2 (de) | Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel. | |
| DK2691394T3 (en) | RELATIONSHIPS FOR TREATMENT OF METABOLIC SYNDROME | |
| KR20010013615A (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| IL29569A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and their production | |
| US4147780A (en) | α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast | |
| HK1042483A1 (en) | Method for the production of thiazolidin | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FI63568C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara i 7-staellning substituerade 8-aminometylisoflavonderivat | |
| US4314943A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| US4939164A (en) | Strontium salt | |
| CA1240326A (en) | 2-(.omega.-ALKYLAMINOALKYL)-AND 2-(.omega.-DIALKYLAMINOALKYL)- 3-(4-X-BENZYLIDEN)-PHTALIMIDINES | |
| GB2082173A (en) | Isopsoralens | |
| JP5486008B2 (ja) | １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用 | |
| NO801843L (no) | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater | |
| JPH0692410B2 (ja) | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 | |
| FR2460934A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| JPS5849548B2 (ja) | ピリミジン化合物誘導体の製造法 | |
| DK144822B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hoejredrejende 7-brom-6-chlor-3-(3-(3-hydroxy-2-peperidyl)-acetonyl)-4-3h-quinazolinon eller dets additionssalte med syrer | |
| US4360530A (en) | 5-[p-(Substituted)phenyl]-2,2-dialkyl-4-phenyl-3-oxazoline | |
| CA1205804A (fr) | Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoxalines et de leurs sels | |
| KR100556559B1 (ko) | 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도 | |
| JPH02124815A (ja) | 血管形成促進剤 | |
| US2803627A (en) | Therapeutic quinoline compounds | |
| US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |