NO147485B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 8-aminomethylisoflavonderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 8-aminomethylisoflavonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO147485B NO147485B NO751567A NO751567A NO147485B NO 147485 B NO147485 B NO 147485B NO 751567 A NO751567 A NO 751567A NO 751567 A NO751567 A NO 751567A NO 147485 B NO147485 B NO 147485B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isopropoxy
- general formula
- isoflavone
- morpholinomethylisoflavone
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- YLLSRADIWJBFIT-UHFFFAOYSA-N 8-(aminomethyl)-3-phenylchromen-4-one Chemical class NCC1=C2OC=C(C(=O)C2=CC=C1)C1=CC=CC=C1 YLLSRADIWJBFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 piperazino, N-methylpiperazino Chemical group 0.000 claims description 19
- VTKOIVKQOOIMEJ-UHFFFAOYSA-N 8-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenyl-7-propan-2-yloxychromen-4-one Chemical compound CC(C)OC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 VTKOIVKQOOIMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- QFOILJZOWCPCGC-UHFFFAOYSA-N 8-(chloromethyl)-3-phenyl-7-propan-2-yloxychromen-4-one Chemical compound ClCC=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 QFOILJZOWCPCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 28
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 19
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- LEGMBEQCGGUNGX-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7-propan-2-yloxy-8-(pyrrolidin-1-ylmethyl)chromen-4-one Chemical class CC(C)OC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCCC1)C1=CC=CC=C1 LEGMBEQCGGUNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GIBWIWCQZADDCC-UHFFFAOYSA-N 7-hexadecoxy-8-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 GIBWIWCQZADDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAULIAHRYVMDHP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 RAULIAHRYVMDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 235000019742 Vitamins premix Nutrition 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- PINJIAAGOCZEHW-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-8-(piperidin-1-ylmethyl)-7-propan-2-yloxychromen-4-one Chemical compound CC(C)OC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCCCC1)C1=CC=CC=C1 PINJIAAGOCZEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWWREFFXDEYFG-UHFFFAOYSA-N 8-(chloromethyl)-7-hexadecoxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CCl)C1=CC=CC=C1 FWWWREFFXDEYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNSBUEBEDMIYIC-UHFFFAOYSA-N 8-(chloromethyl)-7-methoxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound ClCC=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 LNSBUEBEDMIYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCSUKZFMRRZJHT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CN=CC=C1)(=O)O.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)(=O)O.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O JCSUKZFMRRZJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 2
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 2
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKGTXSJKLDFOQN-UHFFFAOYSA-N 7-hexadecoxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 GKGTXSJKLDFOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLACZVOVAPXJCV-UHFFFAOYSA-N 7-hexadecoxy-8-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenylchromen-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 ZLACZVOVAPXJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDHPJZWEQJREQ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenylchromen-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 YUDHPJZWEQJREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECSQLKWZBEUGA-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyisoflavone Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 IECSQLKWZBEUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 235000000073 Amphicarpaea bracteata Nutrition 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- WWXGGEPDOVFJJH-UHFFFAOYSA-N O.Cl.CC(C)OC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O.Cl.CC(C)OC1=CC=C2C(=O)C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 WWXGGEPDOVFJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004614 Process Aid Substances 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- IJKJAWYATFQCQP-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.C(C)(C)OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1CN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O IJKJAWYATFQCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000004134 energy conservation Methods 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002311 liver mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifreargangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte 8-aminomethyl-isoflavonderivater og deres salter.
Det er kjent at 7-alkoxyisoflavonene på grunn av deres metabolske virkning, anvendes som forstofftilsetning (ungarsk patentskrift nr. 162 377).
7-alkoxyisoflavonene forekommer i naturen og har høy biologisk aktivitet. De spiller en viktig rolle ved regulering av stoffskiftet i cellene i plante- og dyreorganismer. Anvendes de på en levende organisme, kan der påvises en signifikant vitamin-aktig virkning. Den praktiske anvendelse av disse forbindelser i den nevnte retning vanskeliggjøres imidlertid ved at forbindelsene er fullstendig uoppløselige i vann og i vandige oppløs-ningsmidler, og deres oppløselighet i organiske oppløsningsmidler er meget innskrenket.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremstilling av forbindelsene med den generelle formel:
hvor
R er alkyl med 1-8 carbonatomer,
R er alkyl med 1-4 carbonatomer,
R 2er alkyl med 1-4 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl, pyridyl eller picolyl, eller
R 1 og R 2 danner med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, en piperazino-, N-methylpiperazino-, morfolino-, piperidino- eller pyrrolidinoring,
såvel som saltene av disse forbindelser med uorganiske eller organiske syrer.
Når R er alkyl med 1-18 carbonatomer, kan denne være rett-kjedet eller forgrenet. Særlig foretrukket er for R betydningen
methyl, isopropyl eller cetyl.
Når R 2 er hydroxyalkyl, er den foretrukne betydning hydroxyethyl.
Foretrukket er slike forbindelser med den generelle
formel (I) hvor R er methyl, isopropyl eller cetyl, R er methyl eller butyl, og R 2 er en methyl-, a-picolyl-a' - eller (3-hydroxy-1 2
ethylgruppe, eller R og R danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, en morfolino-, pyrrolidino- eller piperi-dinoring.
Særlig foretrukne på grunn av deres aktivitet er de følgende derivater: 7-methoxy-8-(methyl-Ø-hydroxyethylaminomethyl)-isoflavon, 7-isopropoxy-8-morfolinomethylisoflavon,
7-isopropoxy-8- (methyl-fi-hydroxyethyl-aminomethyl) -isof lavon,
såvel som saltene av disse forbindelser.
Forbindelsene med den generelle formel (I) danner salter med uorganiske og organiske syrer. Som foretrukne salter kan nevnes hydrokloridene, hydrogensulfåtene, videre nicotinatene, bitartratene, citratene, gluconatene og lactatene.
De med organiske eller uorganiske syrer dannede salter av forbindelsene med den generelle formel (I) krystalliserer fra vannholdige oppløsningsmidler under opptagelse av krystallvann.
Fra de på denne måte fremstilte hydroklorider kan 4 - 5%-ige vandige oppløsninger fremstilles, mens der fra salter fremstilt med organiske syrer kan fremstilles 0,5 - 1%-ige oppløsninger. Ved tilsetning av 5 - 10% alkohol, glycerol og 4 - 5% glucose til det vandige oppløsningsmiddel kan der også fremstilles konsentrerte oppløsninger.
Forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles
ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåten angitt i karakteristikken til krav 1.
De som utgangsmateriale anvendte forbindelser med den generelle formel (II) er kjent fra litteraturen (ungarsk patentskrift nr. 162 377) .
Utgangsmaterialet med formel (II) kan fremstilles ved å klormethylere en forbindelse med den generelle formel:
Denne reaksjon utføres i nærvær av paraformaldehyd med tørr saltsyregass eller i nærvær av formaldehyd med konsentrert vandig saltsyre. Klormethyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre, hensiktsmessig i nærvær av zinkklorid, aluminium-klorid eller tinnklorid. Som reaksjonsmedium kan f.eks. anvendes eddiksyre eller propionsyre. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom 60 og 100°C, fortrinnsvis mellom 85 og 95°C.
De erholdte utgangsmaterialer med den generelle formel (III) kan isoleres på i og for seg kjent vis ved inndampning av reaksjonsblandingen og utfeining med konsentrert saltsyre.
Forbindelsene med den generelle formel (III) omsettes med
et sekundært amin med den generelle formel (IV) til de ønskede forbindelser med den generelle formel (I). Som aminer med den generelle formel (IV) anvendes fortrinnsvis (3-methylaminoethanol, morfolin, piperidin, pyrrolidin eller a-n-butylamino-a'-picolin. Reaksjonen utføres under oppvarmning, fortrinnsvis ved kokepunktet for reaksjonsblandingen. Som reaksjonsmedium kommer fortrinnsvis lavere alkanoler, f.eks. methanol, ethanol eller propanol, eller også et overskudd av aminet med den generelle formel (IV), på tale. Overskuddet av aminet virker samtidig som syreakseptor til å binde den dannede saltsyre.
Forbindelsene med den generelle formel (I) isoleres på i og for seg kjent vis, f.eks. ved å helle reaksjonsblandingen i vann, fjerne oppløsningsmidlet og eventuelt utfelle.
Fra forbindelsene med den generelle formel (I) kan, på i og for seg kjent vis, de ønskede syreaddisjonssalter fremstilles i et oppløsningsmiddelmedium, f.eks. i alkanoler som methanol eller ethanol, ved behandling med den ønskede syre, hensiktsmessig i støkiometrisk mengde.
Forbindelsene med den generelle formel (I) og deres salter kan anvendes i farmasien til behandling av osteopati (alle hjerte- og lungesykdommer ved hvilke symptomene hypoxi og hyperkapni står i midtpunktet, f.eks. cor pulmonale, angina pectoris, emphysema, lungefibrose), videre til behandling av forstyrrelser i den peri-fere blodforsyning. Forbindelsene utviser sin gunstige virkning til dels i den oxydative fosforylerings- og energikonserverings-prosess i form av en "oxygensparing", til dels virker de på sub-cellulært-mitochondrialt nivå i de energikrevende ionetransloka-sjonsprosesser (calciumhusholding, mineralisering av calcium).
8-aminomethylderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, øker enzymaktiviteten av det mitochondriale cytochrom c på signfi-kant vis.
Sammenlignet med de kjente 7-alkoxyisoflavoner består de gunstige egenskaper av 8-aminomethylderivatene i deres vannopp-løselighet.
De terapeutisk aktive fremgangsmåteforbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes som f6rstofftilsetningsmidler og til fremstilling av farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelsene med den generelle formel (I) eller deres salter sammen med inerte, faste eller flytende fortynningsmidler. Disse farmasøytiske preparater fremstilles' på den i farmasien vanlige måte.
Preparater inneholdende forbindelsene med den generelle
formel (I) eller deres salter, kan eventuelt også inneholde tilsetningsstoffer, f.eks. biologisk aktive forbindelser. Som sådanne kommer f.eks. vitaminer, aminosyrer, cholinklorid på tale. Videre kan preparatene også inneholde mineralsalter, sporelementer og andre biologisk viktige stoffer. Som forstofftilsetning anvendes forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis i forbland-inger, hvor de foreligger sammen med andre biologisk aktive kom-ponenter. Som tilsetningsstoffer kan videre anvendes fortynnings-, oppløsnings- og glidemidler, bærestoffer og hjelpestoffer. Forstoff-tilsetningene kan tilsettes til foret i form av pulver, granulat, pulverblandinger, oppløsninger, emulsjoner, eller suspensjoner. Videre kan der anvendes drikkblandinger, som tilblandes dyrenes drikkevann.
For anvendelse i humanmedisinen opparbeides forbindelsene med den generelle formel (I) eller deres salter på de i farmasien vanlige metoder til tabletter, dragéer, pulverblandinger, oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner etc. Applikasjonen skjer fortrinnsvis per-oralt . Også ved anvendelse i humanmedisin,- hhv. i nær ingsmiddel-konsentrater, kan forbindelsene med den generelle formel (I) eller deres salter foreligge blandet med andre bestanddeler, i første rekke med vitaminer. De med de vanlige fortynnings- og bæremidler som f.eks. talkum, stivelse, magnesiumstearat osv. fremstilte tabletter inneholder fortrinnsvis lOO - 200 mg virkestoff. Dags-dosen avhenger av pasientens tilstand og kan lett fastsettes av legen.
Virksomheten av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, fremgår av de følgende oppgaver.
Farmakologiske og kliniske virkninger
7-isopropoxy-8-morfolinomethylisoflavon-nicotinat bevirker en betydelig nitrogenretensjon i rotter ved daglig oral administrasjon av 10 mg/kg i 5 uker. Ved den ved hanrotter utførte svømmeprøve viste de med 5 mg/kg av forbindelsen behandlede rotter en betydelig økning i svømmeytelsen i et forsøk som strakte seg over 45 dager.
Videre bevirket forbindelsen en sterk senkning av surstoff-behovet hos hvilende rotter, som det fremgikk av en prøve som varte i 4 uker, idet dyrene daglig ble behandlet med 1 mg/100 g kropps-vekt .
Forbindelsen øket calcium-, kalium- og fosfatretensjonen på signifikant vis. Hverken østrogene eller androgene bivirkninger opptrådte, og ingen virkning ble iakttatt på skjoldbruskkjertelen eller på binyrebarken. Ved virkningen av forbindelsen ble aktiviteten av det glycolytiske enzymsystem øket. På det NAD-vedhengende substrat ble der ved dets oxydasjon iakttatt en virkning, idet intensiteten av oxydasjonen var mindre i hviletilstand, men var større enn ellers i aktiv tilstand. Virkningsgraden av oxydasjonen ble forbedret ved innvirkning på Shuttle-mekanismen (den energikrevende svelling av mytochondrier ble økt, dessuten ble aktiviteten av a-glycerofosfatet økt.) Ved målinger med Warburg-apparatet iakttaes ved levermytochondrier en økning av oxydasjonskapasiteten.
Virkning på vekt søkningen
Fremgangsrnåteforbindelsene er, tilblandet foret i en mengde på 2 g/100 kg, egnet til å øke vekten av husdyr. Dette fremgår av den følgende tabell, hvor følgende betegnelser er anvendt: Forbindelse A = 7-isopropoxy-8~morfolinomethylisoflavon-nicotinat. Forbindelse B = 7-isopropoxy-8-(methyl-(3-hydroxyethylaminomethyl) -
isoflavon-nicotinat.
Forbindelse C = 7-methoxy-8-(methyl-p-hydroxyethylaminomethy1)-isoflavon-nicotinat.
Forsøket ble utført med hver gruppe i 35 dager. Forsøks-dyrene var kastrerte haner. Hver gruppe besto av 30 forsøksdyr. FcSret ble tilsatt forbindelsene som skulle undersøkes, i en mengde på 2 g/lOO kg. Forsøksdyrene fikk i den første uke av oppdrettet og i den første forsøksuke startfor, og derefter hønseoppdrettfor. Forsammensetningen var som følger:
Startfor:
60,0% mais, 45%-ig soya: 20,0%; lucernmel: 2%; 65%-ig fiskemel: 10,0%; gjær: 3,3%; calciumfosfat: 0,6%; kalk: 2,3%; koksalt: 0,3%; vitaminforblanding I: 1,0%; mineralforblanding I: 0,5%.
Oppdrettsfor:
Mais: 50,0%; hvete: 14,9%; 45%-ig soya: 12,5%; malte jordnøtter: 9,0%; lucernmel: 2,0%; 65%-ig fiskemel: 4.5%; 45%-ig kjøttmei: 3,0%; calciumfosfat: 1,0%; kalk: 1,8%; koksalt: O,3%; vitaminforblanding II: 0,5%; vitaminforblanding I: O,5%.
Garantert innhold for begge forstoffer:
Tørrsubstans 86%, stivelsesverdi 69,5 kg/100 kg, råeggehvite 19,5%, beregnet fordøybar eggehvite 17,1%.
De i en mengde på 0,5% tilsatte vitaminforblandinger hadde følgende sammensetning:
Såvel ved fremstilling av startforet som ved fremstilling av oppdrettsforet ble forbindelsene som skulle undersøkes, tilblandet foret i to trinn i pulverform: i det første trinn i en konsentra-sjon på lOOO ppm og i det annet trinn i sluttkonsentrasjonen på 20 ppm. Efter tilblandingen ble jevnheten av fordelingen av virke-stoffet kontrollert analytisk.
Forsøkene ble utført under klimatiserte betingelser, dvs. temperatur og luftfuktighet var kondisjonert. Vekten av forsøks-dyrene ble målt ukentlig.
Oppfinnelsen vil bli illustrert nærmere ved de efterfølgende
Eksempel 1
50.4 g 7-methoxyisoflavon ble suspendert i 500 ml iseddik
og efter tilsetning av 24,0 g paraformaldehyd, oppvarmet til 90°C. Til den dannede klare oppløsning ble tildryppet 1,5 g zinkklorid i 150 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble holdt 'ved 90 - 95°C i ytterligere 2 timer, derpå klaret med 1 g aktivkull og filtrert. Filtratet ble inndampet til 100 ml under nedsatt trykk. Dette residuum ble tilsatt 20 ml konsentrert saltsyre og så filtrert efter isavkjøling.
Bunnfallet ble vasket med 80%-ig eddiksyre og derpå tørret i vakuum. De erholdte 51,8 Q råprodukt ble omkrystallisert fra kokende methylalkohol. Man fikk 7-methoxy-8-klormethylisoflavon som smeltet ved 146 - l48°C.
Eksempel 2
15,0 g 7-methoxy_8-klormethylisoflavon ble suspendert i
150 ml methanol, tilsatt 8 ml (3-methylaminoethanol, og blandingen ble kokt i 3 timer. Reagensene går fullstendig i oppløsning. Oppløsningen helles i 450 ml vann og efter avkjøling frafiltreres det utskilte produkt. Produktet vaskes med 20%-ig methanol og tørres så. Man får 15,2 g 7_methoxy-8-(methyl-(3-hydroxyethy 1-amino)-methylisoflavon , som efter omkrystallisasjon fra methanol smelter ved 72 - 74°C.
Eksempel 3
Til en suspensjon av 60,0 g 7-methoxy-8-klormethylisoflavon
i 600 ml methanol tilsettes 35 ml morfolin, og blandingen oppkokes under løring. I løpet av 20 minutter får man en klar oppløsning. Denne kokes i 3 timer. Den derved erholdte svakt gule oppløsning helles under omrøring i 2400 ml vann. Efter avkjøling avnutsches det utfelte bunnfall, vaskes med 20%-ig vandig methanol og tørres til slutt. Man får 67,1 g 7-methoxy-8-morfolinomethylisoflavon, som efter omkrystallisasjon fra methanol smelter ved 179 - 180°C
Salter av 7-methoxy-8-morfolinomethylisoflavon:
a) 7- methoxy- 8- morfolinomethylisoflavon- hydroklorid
17.5 g 7-methoxy-8-morfolinomethylisoflavon suspenderes i
l6o ml absolutt methanol, og suspensjonen kokes opp under omrøring. Blandingen tilsettes 5 ml konsentrert saltsyre i 15 ml methanol, hvorpå materialet går fullstendig i oppløsning. Efter 15 minutters kokning klares med aktivkull ved koketemperaturen og der filtreres så. Filtratet tilsettes 15 ml, og derpå avdestilleres 2/3 av opp-
løsningsmidlet under atmosfæretrykk. Det saltsure salt krystalliseres ved avkjøling av den gjenværende oppløsning. Den til -10 C avkjølte oppløsning avnutsches, krystallene vaskes med methanol og tørres så. Man får l6,9 g hydroklorid som smelter ved 240 - 24-2 C.
b) 7- methoxy- 8- morfolinomethylisoflavon- nicotinat
3-4,0 g 7-methoxy-8-morfolinomethylisoflavon oppløses i 140 ml
absolutt isopropanol ved kokning. I oppløsningen helles en suspensjon av 5,0 g nicotinsyre i 15 ml isopropanol. Den svakt gule opp-løsning kokes i 15 minutter og avkjøles så, hvorved produktet krystalliserer ut. Efter avkjøling til -10°C filtreres og vaskes med isopropanol. Efter tørring får man 18,3 g nicotinat , som efter omkrystallisasjon fra isopropanol smelter ved 157 - 158°C.
Eksempel 4
56,0 g 7-isopropoxyisoflavon oppløses under svak oppvarmning
1 56o ml eddiksyre. Oppløsningen tilsettes 24 g pa raformaldehyd og oppvarmes til 90°C. Under omrøring tildryppes i løpet av 2 timer 150 ml konsentrert saltsyre som inneholder 1,5 g zinkklorid. Efter ytterligere en times oppvarmning ved 90 - 95°C klares med aktivkull, filtrerers varmt og inndampes til 150 -
160 ml under nedsatt trykk. Den derved erholdte rest fortynnes med 20 ml konsentrert saltsyre og krystalliseres under omrøring og av-kjøling. Efter isavkjøling frafiltreres krystallene og vaskes med 80%-ig eddiksyre. Man får efter tørring 50,6 g 7-isopropoxy-8 - klormethylisoflavon som smelter ved 125 - 126°C.
Eksempel 5
32,8 g 7-isopropoxy-8-klormethylisoflavon oppløses varmt i l64 ml absolutt alkohol under tilsetning av 20 ml morfolin, og kokes i 3 timer. Den kokende oppløsning helles under omrøring meget langsomt i 700 ml vann. Efter avkjøling frafiltreres de utfelte krystaller og vaskes med 20%-ig vandig alkohol. Man får 37,7 g 7-isopropoxy-8-morfolinomethylisoflavon, som efter omkrystallisasjon fra methylalkohol smelter ved 126 - 128°C.
Salter av 7-isopropoxy -8-mor£iinomethylisof lavon'.
a) 7- isopropoxy- 8- morfolinomethylisoflavon- hydroklorid- monohydrat 10,0 g 7-isopropoxy-8-morfolinomethylisoflavon oppløses under
kokning i 50 ml absolutt alkohol. Oppløsningen tilsettes en blanding av 2,8 ml konsentrert saltsyre og lo ml absolutt alkohol. Efter 30 minutters kokning klares med aktivkull, filtreres og krystalliseres ved avkjøling. Det erholdte hydroklorid vaskes efter filtrer-
ing med 96%-ig alkohol. Man får 10,1 g hydroklorid-monohydrat som smelter ved 223 - 224°C.
b) 7- isopropoxy- 8- morfolinomethylisoflavon- hydrogensulfat
Til en varm oppløsning av 10,O g 7~isopropoxy-8-morfolinomethylisoflavon i 40 ml methanol tilsettes 1,45 ml konsentrert svovelsyre (spesifikk vekt 1,84) og 10 ml methanol. Blandingen kokes i 15 minutter. Under kokningen begynner produktet allerede å utskilles. Blandingen avkjøles under omrøring, isavkjøles så
og filtreres derpå, og det frafiltrerte produkt vaskes med absolutt methanol. Efter tørring ved 6o°C får man 9,9 g hydrogensulfat som smelter ved 228 - 230°C.
c) 7- isopropoxy- 8- morfolinomethylisoflavon- nicot inat
10,0 g 7_isopropoxy-8-morfolinomethylisoflavon oppløses varmt
i 40 ml isopropanol. Til denne oppløsning tilsettes en oppløsning av 3>5 g nicotinsyre i 10 ml isopropanol. Efter 15 minutters kokning klares med aktivkull ved koketemperatur i 30 minutter og filtreres så. Det ved avkjøling til -10°C utkrystalliserte produkt avnutsches og vaskes med isopropanol. Efter tørring i vakuumekssikkator får man 11,5 g av nicotinatet som smelter ved 133 - 134°C.
Hvis nicotinatet av 7-isopropoxy-8-morfolinomethylisoflavon omkrystalliseres fra den firedobbelte mengde 85%-ig isopropylalkohol, opptar forbindelsen 1 mol krystallvann og beholder dette også efter tørring i ekssikkator. Smeltepunktet av 7-isopropoxy -8 -morfolinomethylisoflavon-nicotinat-monohydratet ligger ved 106 - 108°C.
d) 7" isopropoxy- 8- morfolinoisoflavon- bitartrat- hydrat
10,0 g 7-isopropoxy-8-morfolinomethylisoflavon oppløses varmt
i 40 m] isopropanol. Under omrøring tilsettes oppløsningen en suspensjon av 4,0 g vinsyre og 10 ml isopropanol. Allerede efter noen sekunder begynner en livlig krystallisasjon av produktet. Efter 15 minutters kokning avkjøles blandingen og filtreres, og krystallene vaskes med isopropanol. Man får 13,3 g av bitartratet, som smelter ved 184 - 186°C.
e) 7- isopropoxy- 8- morfolinomethylisoflavon- eitrat- hydrat
10,0 g 7-isopropoxy-8-morfolinomethylisoflavon oppløses under
kokning i 50 ml 85%-ig isopropanol. Oppløsningen tilsettes en suspensjon av 6,5 g sitronsyre i 15 ml 85%-ig isopropanol. Til den efter 15 minutters kokning fullstendig klare oppløsning tilsettes 10 ml vannfri benzen. Under atmosfærer rykk avdestilleres 20 ml destillat. Den gjenværende oppløsning klares med aktivkull, filtreres så og krystalliseres under omrøring. Efter avkjøling med is avnutsches det utskilte produkt, vaskes med vannfri isopropanol og tørres så. Man får 14,1 9 salt som smelter ved 151 - 153°C.
f) 7- isopropoxy- 8- morfolinomethylisoflavon- gluconat
10,0 g 7-isopropoxy-8-morfolinomethylisoflavon oppløses varmt
i 50 ml vannfri isopropanol. Til oppløsningen tilsettes 10 ml 50%-ig gluconsyreoppløsning, og blandingen kokes så i 1/2 time. Efter grundig avkjøling avnutsches produktet og vaskes med iskold isopropanol. Efter tørring ved 6o°C får man 13,5 g snehvite krystaller som smelter ved 131 - 133°C.
Eksempel 6
20,0 g 7-isopropoxy-8-klormethylisoflavon og 16 ml (3-methylaminoethanol kokes under tilbakeløp i 100 ml absolutt ethanol i 6 timer. Derefter klares den blekt gule oppløsning med aktivkull, filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet. Tilbake blir 31,0 g av en seig masse som blandes med 31 ml aceton. Blandingens pH-verdi innstilles på 8 med konsentrert saltsyre, og produktet krystalliseres ved avkjøling. Efter avkjøling til -10°C filtreres. Produktet vaskes med 50%-ig vandig aceton og tørres i ekssikkator„ Man får 21,7 g 7-isopropoxy-8 - (methyl - (B -hydroxyethy 1 -aminomethyl) - isoflavon, som smelter ved 80 - 81°C.
Salter av 7-isopropoxy-8-(methyl-(3-hydroxyethyl-aminomethyl) - isoflavon: a ) 7-isopropoxy-8-(methyl-(3-hydroxyethyl-aminomethyl) -isof lavon-
hydrokiorid- monohydrat 10,0 g 7-isopropoxy-8-klormethylisoflavon omsettes med 8 ml (3-methylaminoethanol i 50 ml absolutt ethanol på den i eksempel 5 beskrevne måte. Den efter inndampning til tørrhet erholdte seige masse (15 g) oppløses varmt i 100 ml 1 N saltsyre, og produktet ut-saltes ved tilsetning av 12,0 g koksalt. Ved avkjøling utskilles krystaller. Disse frafiltreres, tørres og omkrystalliseres fra den dobbelte mengde methanol. Det i en mengde på 6,4 g erholdte salt smelter ved 164 - l66°C. b) 7;isopropoxy-8-(methyl-|3-hydroxyethyl-aminomethyl) -isof lavon-nicot inat 30 ,0 g 7-isopropoxy-8-(methyl-(3-hydroxyethy 1-aminomethyl) -iso-flavon oppløses varmt i 90 ml isopropanol. Oppløsningen tilsettes en suspensjon av 10,2 g nicotinsyre i 32 ml isopropanol. Blandingen
kokes i 15 minutter og avkjøles så under omrøring. Det utkrystalliserte salt avnutsches ved -10°C og tørres i vakuumekssikkator. Man får 26,0 g produkt som smelter ved 120 - 121°C.
c) 7-isopropoxy -8-(met hyl-(3 -hydroxyethy 1 -aminomethyl) -isof la von-bitartrat- hydrat
10,0 g 7-isopropoxy-8-(methyl-p-hydroxyethyl-aminomethyl)-isoflavon oppløses varmt i 40 ml isopropanol. Oppløsningen tilsettes en suspensjon av 4,1 9 vinsyre i 10 ml isopropanol. Blandingen kokes i 15 minutter. Krystallisasjonen begynner allerede i den kokende oppløsning. Efter avkjøling avnutsches produktet, vaskes med isopropanol og tørres så. Man får 12,6 g salt som smelter ved 134 - 136°C.
Eksempel 7
Til 10,0 g 7_isopropoxy-8-piperidinomethylisoflavon tilsettes 50 ml absolutt alkohol og 10 ml piperidin, og blandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer. Efter klaring med aktivkull filtreres, og fra filtratet krystalliseres basen ved intensiv avkjøling. Der avnutsches ved -10°C, produktet vaskes med absolutt ethanol og tørres så ved 6o°C. Man får 9,06 g krystallinsk 7-isopropoxy-8~ piperidinomethylisoflavon, som smelter ved 138°C.
a) 7~ iSQProPoxy~ 8- piperidinomethylisoflavon- nicotinat
3,8 g 7-isopropoxy-8-piperidinomethylisoflavon oppløses under
kokning i 15 ml isopropanol. Oppløsningen tilsettes under omrøring 1.3 g nicotinsyre suspendert i 5 ml 85%-ig isopropanol. Blandingen kokes i 1/2 time og avkjøles så. De erholdte krystaller frafiltreres, vaskes med 85%-ig isopropanol og tørres i ekssikkator. Saltet som inneholder 1 mol krystallvann, fåes i et utbytte på
4.4 g. Det smelter ved 133 - 134°C.
Eksempel 8
10,0 g 7-isopropoxy-8-klormethyl-isoflavon blandes med 50 ml absolutt alkohol og 6 ml a-n-butylamino-a<*->picolin. Blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer. Derpå klares med aktivkull, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Tilbake blir l6,7 g av en seig masse som oppløses i 33 ml aceton. Oppløs-ningen gjøres sterkt sur med konsentrert saltsyre, og produktet ut-felles ved tilsetning av vann. Efter intensiv avkjøling filtreres, bunnfallet vaskes med vandig aceton og tørres i vakuumekssikkator. Man får 8,6 g 7-isopropoxy-8-: n-but yl-2 '-(-picolyl) -aminomethyl j - isoflavon-hydroklorid, som efter omkrystallisasjon fra methanol smelter ved 108 - 110°C.
E ksempel 9
10,0 g 7-isopropoxy-8-klormethylisoflavon suspenderes i 50 ml absolutt ethanol. Suspensjonen tilsettes 5 ml pyrrolidin og kokes under tilbakeløp i 3 timer. Materialet begynner allerede å opp-løses ved 50°C. Den orangefarve.de oppløsning klares med aktivkull, filtreres så og tilsettes fremdeles varm 100 ml vann. Blandingen opparbeides på den i eksempel 5 beskrevne måte. Man får 10,5 9 7~ isopropoxy-8-pyrrolidinomethylisoflavon som smelter ved 115 - ll6°C.
Salter av 7-isopropoxy-8-pyrrolidinomethylisoflavon:
a) 7- isopropoxy- 8- pyrroiidinomethylisoflavon- hydroklorid- hydrat 10,0 g 7-isopropoxy-8-pyrrolidinomethylisoflavon oppløses
under oppvarmning i 38 ml absolutt ethanol. Oppløsningen tilsettes en blanding av 2,5 ml konsentrert saltsyre (spesifikk vekt 1,19) og 10 ml absolutt ethanol, og derpå kokes blandingen i 15 minutter. Krystallene som utskilles ved avkjøling, isoleres på den i eksempel 5 a) beskrevne måte. Man får 10,25 g av hydroklorid-hydratet som smelter ved 218 - 220°C.
b) 7- isopropoxy- 8- pyrroiidinomethylisoflavon- nicotinat
10,0 g 7-isopropoxy-8-pyrrolidinomethylisoflavon oppløses
under oppvarmning i 30 ml vannfri isopropanol. Oppløsningen tilsettes en suspensjon av 3,4 9 nicotinsyre i 10 ml vannfri isopropanol, og blandingen kokes i 15 minutter. Derpå opparbeides på den i eksempel 5 c) beskrevne måte. Man får 12,60 g nicotinat som smelter ved 156 - 158°C.
c) 7- isopropoxy- 8- pyrroiidinomethylisoflavon- bitart rat- hydrat 10,O g 7-isopropoxy-8-pyrrolidinomethylisoflavon oppløses
under kokning i 40 ml isopropanol. Den kokende oppløsning blandes med en suspensjon av 4,0 g vinsyre i IO ml vannfri isopropanol.
Krystallisasjonen begynner straks. Efter en halv times kokning av-kjøles blandingen, filtreres, og det utskilte krystallinske produkt vaskes med kold, 85%-ig isopropanol. Produktet tørres under atmosfæretrykk ved 6o°C. Man får 14,30 g krystallinsk salt med smelte-punkt 166 - 168°C
Eksempel 10
23,0 g 7-cetyloxyisoflavon og 6,0 g paraformaldehyd oppløses under oppvarmning i 46o ml iseddik. Til oppløsningen tilsettes ved 90 - 95°C 4o ml konsentrert saltsyre som inneholder 0,4 g zinkklorid, i løpet av 2 timer. Efter avsluttet tilsetning omrøres blandingen i nok 2 timer ved 90 - 95°C. Derpå klares i varm til-
stand med aktivkull, derpå filtreres og krystalliseres ved avkjøl-ing. Det silkeglinsende produkt som føles fettaktig, avnutsches, vaskes med 80%-ig eddiksyre og tørres i vakuumekssikkator. Efter omkrystallisasjon fra absolutt alkohol får man 19,0 g 7-cetyloxy-8-klormethylisoflavon.
Eksempel 11
En blanding av 15,6 g 7-cetyloxy-8-klormethylisoflavon, 50 ml absolutt ethanol og 10 ml morfolin kokes under tilbakeløp i 6 timer. Faststoffet går langsomt i oppløsning. Den mørkerøde oppløsning klares varm med aktivkull, derpå filtreres og avkjøles. Efter av-kjøling med is-koksalt-kuldeblanding avnutsches det krystallinske produkt, vaskes med absolutt ethanol og tørres i vakuumekssikkator. Man får 15,5 g 7-cetyloxy-8-morfolinomethylisoflavon som smelter ved 93 - 94°C.
Salter av 7-cetyloxy-8-morfolinomethylisoflavon.
a) 7- cetyloxy- 8- morfolinomethylisoflavon- hydroklorid
11,0 g 7-cetyloxy-8-morfolinomethylisoflavon oppløses varmt
i 20 ml absolutt alkohol, og oppløsningen tilsettes en blanding av 1 ml konsentrert saltsyre og 3 ml absolutt alkohol. Den klare oppløsning kokes i 15 minutter og avkjøles så. Hydrokloridet som utskilles, frafiltreres og vaskes med 96%-ig alkohol. Efter tørr-ing får man 6,3 g hydroklorid som smelter ved 187 - 189°C.
b) 7- cetyloxy- 8- morfolinomethylisoflavon- nicot inat
5,6 g 7-cetyloxy-8-morfolinomethylisoflavon oppløses varmt i 28 ml isopropanol. Oppløsningen blandes med en suspensjon av 1,3 g nicotinsyre i 5 ml isopropylalkohol, og kokes i 15 minutter. Ved avkjøling krystalliserer produktet ut. Efter avkjøling med is avnutsches det, vaskes med isopropanol og tørres i vakuum. Man får 4,8 g nicotinat som smelter ved 97°C.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvor
R er alkyl med 1-18 carbonatomer, R"<*>" er alkyl med 1-4 carbonatomer,
R<2>' er alkyl med 1-4 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl, pyridyl eller picolyl, eller
R 1 og R 2 danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, en piperazino-, N-methylpiperazino-, morfolino-, piperidino- eller pyrrolidinoring, og de med uorganiske eller organiske syrer dannede salter av disse forbindelser, karakterisertvedat
en forbindelse med den generelle formel:
' hvor R er som ovenfor angitt, omsettes med et sekundært amin med den generelle formel:
hvor R 1 og R 2 er som ovenfor angitt,
og de erholdte forbindelser med den generelle formel (I) eventuelt
omsettes til deres salter med organiske eller uorganiske syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-isopropoxy-8-morfolinomethylisoflavon, karakterisert ved at 7-isopropoxy-8-klormethyl-isoflavon omsettes med morfolin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-methoxy-8-(methyl-&-hydroxyethyl-aminomethyl)-isoflavon, karakterisert ved at 7-nethoxy-8-klormethyl-isoflavon omsettes med f3-methylaminoethanol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-isopropoxy-8- (methyl-|3-hydroxyethyl-aminomethyl) -isof lavon, karakterisert ved at 7-isopropoxy-8-klor-methyl-isoflavon omsettes med 3-methylaminoethanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI1474A HU168753B (no) | 1974-05-03 | 1974-05-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751567L NO751567L (no) | 1975-11-04 |
| NO147485B true NO147485B (no) | 1983-01-10 |
| NO147485C NO147485C (no) | 1983-04-20 |
Family
ID=10994519
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751567A NO147485C (no) | 1974-05-03 | 1975-05-02 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 8-aminomethylisoflavonderivater |
| NO810931A NO151177C (no) | 1974-05-03 | 1981-03-18 | Anvendelse av 7-substituerte 8-aminomethylisoflavon-derivater og deres salter som forstofftilsetning |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810931A NO151177C (no) | 1974-05-03 | 1981-03-18 | Anvendelse av 7-substituerte 8-aminomethylisoflavon-derivater og deres salter som forstofftilsetning |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6031831B2 (no) |
| AR (1) | AR205818A1 (no) |
| AT (1) | AT344167B (no) |
| CH (1) | CH611289A5 (no) |
| CS (1) | CS183794B2 (no) |
| DD (1) | DD119587A1 (no) |
| DE (1) | DE2518986A1 (no) |
| DK (1) | DK191375A (no) |
| FI (1) | FI63568C (no) |
| FR (1) | FR2269340B1 (no) |
| GB (1) | GB1482238A (no) |
| HU (1) | HU168753B (no) |
| IL (1) | IL47196A (no) |
| NL (1) | NL7505214A (no) |
| NO (2) | NO147485C (no) |
| PL (1) | PL99666B1 (no) |
| SU (1) | SU576938A3 (no) |
| YU (1) | YU37335B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2516921A1 (fr) * | 1981-11-25 | 1983-05-27 | Lipha | Haloalkyl-8-4h-(1) benzopyran-4-ones, et procedes de preparation |
| EP1477178A3 (en) * | 1992-05-19 | 2005-02-16 | KELLY, Graham Edmund | Health supplements containing phyto-oestrogens, analogues or metabolites thereof |
| AUPO203996A0 (en) | 1996-08-30 | 1996-09-26 | Novogen Research Pty Ltd | Therapeutic uses |
| US6146668A (en) | 1997-04-28 | 2000-11-14 | Novogen, Inc. | Preparation of isoflavones from legumes |
| AUPP260798A0 (en) | 1998-03-26 | 1998-04-23 | Novogen Research Pty Ltd | Treatment of medical related conditions with isoflavone containing extracts of clover |
| AUPQ266199A0 (en) | 1999-09-06 | 1999-09-30 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof |
| AUPR363301A0 (en) | 2001-03-08 | 2001-04-05 | Novogen Research Pty Ltd | Dimeric isoflavones |
| CN101429186B (zh) * | 2007-11-08 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 松属素外消旋体的拆分方法 |
-
1974
- 1974-05-03 HU HUCI1474A patent/HU168753B/hu unknown
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258616A patent/AR205818A1/es active
- 1975-04-28 FI FI751272A patent/FI63568C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-04-29 DE DE19752518986 patent/DE2518986A1/de not_active Ceased
- 1975-04-29 IL IL47196A patent/IL47196A/xx unknown
- 1975-04-30 CS CS7500003024A patent/CS183794B2/cs unknown
- 1975-04-30 SU SU7502132902A patent/SU576938A3/ru active
- 1975-04-30 YU YU1117/75A patent/YU37335B/xx unknown
- 1975-04-30 AT AT332075A patent/AT344167B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-02 CH CH564975A patent/CH611289A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-02 PL PL1975180099A patent/PL99666B1/pl unknown
- 1975-05-02 GB GB18523/75A patent/GB1482238A/en not_active Expired
- 1975-05-02 JP JP50052599A patent/JPS6031831B2/ja not_active Expired
- 1975-05-02 NL NL7505214A patent/NL7505214A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-05-02 NO NO751567A patent/NO147485C/no unknown
- 1975-05-02 DK DK191375A patent/DK191375A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-05-05 FR FR7513942A patent/FR2269340B1/fr not_active Expired
- 1975-06-20 DD DD185801A patent/DD119587A1/xx unknown
-
1981
- 1981-03-18 NO NO810931A patent/NO151177C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO147485C (no) | 1983-04-20 |
| FI751272A7 (no) | 1975-11-04 |
| IL47196A0 (en) | 1975-06-25 |
| AU8072375A (en) | 1976-11-04 |
| DD119587A1 (no) | 1976-05-05 |
| NO810931L (no) | 1975-11-04 |
| NL7505214A (nl) | 1975-11-05 |
| AR205818A1 (es) | 1976-06-07 |
| JPS51125082A (en) | 1976-11-01 |
| FR2269340A1 (no) | 1975-11-28 |
| FI63568B (fi) | 1983-03-31 |
| PL99666B1 (pl) | 1978-07-31 |
| JPS6031831B2 (ja) | 1985-07-24 |
| HU168753B (no) | 1976-07-28 |
| DE2518986A1 (de) | 1975-11-20 |
| YU111775A (en) | 1983-04-27 |
| AT344167B (de) | 1978-07-10 |
| GB1482238A (en) | 1977-08-10 |
| NO151177C (no) | 1985-02-27 |
| YU37335B (en) | 1984-08-31 |
| IL47196A (en) | 1978-07-31 |
| NO751567L (no) | 1975-11-04 |
| CS183794B2 (en) | 1978-07-31 |
| NO151177B (no) | 1984-11-19 |
| SU576938A3 (ru) | 1977-10-15 |
| ATA332075A (de) | 1977-11-15 |
| FI63568C (fi) | 1983-07-11 |
| FR2269340B1 (no) | 1980-01-25 |
| DK191375A (da) | 1975-11-04 |
| CH611289A5 (en) | 1979-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Senga et al. | Synthesis and antischistosomal activity of certain pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines | |
| US5824683A (en) | 2'- 4'-halo- 1,1'-biphenyl!-4-yl!methyl!-5'-methyl-spiro cyclopentane-1,7' (8'H)- 3H! imidazo 2,1-b!purin!-4' (5'H)-ones | |
| KR870000206B1 (ko) | 퓨로-(3,4-c)-피리딘 유도체의 제조방법 | |
| DE10057751A1 (de) | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate | |
| KR880002353B1 (ko) | 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법 | |
| CH644105A5 (fr) | Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere. | |
| JPS6340792B2 (no) | ||
| US4735950A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| PL90015B1 (no) | ||
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| US4407809A (en) | N-phenoxy(or thio)hydrocarbon 3,4,5-trihydroxypiperidine derivatives, their use in medicine and in animal nutrition | |
| NO147485B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 8-aminomethylisoflavonderivater | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| SE431985B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av imidazo/1,2-a/kinoliner | |
| IL32889A (en) | Pyrido(4,3-b)indole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| US4109091A (en) | Derivatives of 1,4- and 4,10-dihydro-4-oxo-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic acid amides | |
| JPS632979A (ja) | 新規キノロン化合物およびその製造法 | |
| CS200543B2 (en) | Method of producing novel derivatives of pyrido-2,3-b-1,5-benzothiazepine | |
| NO803058L (no) | Kinazolinderivater. | |
| CN100457737C (zh) | 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| DE3023717A1 (de) | Neue schwefelhaltige isochinolinderivate, die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen und verfahren zur herstellung der neuen verbindungen | |
| IE40261B1 (en) | Xanthene and thioxanthene derivatives having pharmaceutical activity | |
| US4076714A (en) | 1-Methyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9-ylidene)-piperidine an appetite stimulant and antihistaminic agent | |
| US2803627A (en) | Therapeutic quinoline compounds |