JPS632979A - 新規キノロン化合物およびその製造法 - Google Patents

新規キノロン化合物およびその製造法

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JPS632979A
JPS632979A JP62120784A JP12078487A JPS632979A JP S632979 A JPS632979 A JP S632979A JP 62120784 A JP62120784 A JP 62120784A JP 12078487 A JP12078487 A JP 12078487A JP S632979 A JPS632979 A JP S632979A
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piperazinyl
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alkyl group
salts
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JP62120784A
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Tsutomu Terachi
寺地　務
Kiyo Matsushima
松島　巨
Atsushi Yamamura
山村　敦
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は抗菌活性ならびに抗マイコプラズマ活性を有
する新規キノロン化合物およびその塩類、その製造法お
よびそれを有効成分として含有する抗菌ならびに抗マイ
コプラズマ剤に関するものである。
従って、この発明は医薬ならびに動物薬（とりわけ動物
薬）の分野において有用である。
１発明が解決しようとする問題点」 従来、キノロン骨格を有する化合物が知られているが、
この発明は活性や毒性等の点でさらに優れたキノロン化
合物を提供することを目的とするものである。
この目的は、以下に示される構造を有する新規キノロン
化合物を得ることにより達成することができた。
ｒ問題点を解決するための手段」 この発明の目的化合物であるキノロン化合物は新規化合
物であり、下記−般式（Ｉ）で示すことができる。
［式中、Ｒはジ（低級）アルキルアミノ基；ピペラジニ
ル基；低級アルキル基を有するピペラジニル基；モルホ
リニル基；ピロリジニル基またはピペリジル基； Ｒ２はシクロ（低級）アルキル基；または低級アルキル
基およびヒドロキシ基を有するフェニル基； Ｒ３はカルボキシ基；または保護されたカルボキシ基を
それぞれ意味する。
ただしＲがシクロ（低級）アルキル基である場合には、
Ｒは低級アルキル基を有するピペラジニル基ではなく、
また、ピロリジニル基でもない］ この発明によれば、新規キノロン化合物（Ｉ＞は下記反
応式で示される製造法によって製造することができる。
、／ 製造法１ 製造法２ ［式中、Ｒ、ＲおよびＲ３はそれぞれ前と同し意味であ
り、 ＸおよびＹはそれぞれハロゲン、 Ｒ１はジ（低級）アルキルアミノ基；１−ピペラジニル
基；低級アルキル基を有する１−ピペラジニル基；モル
ホリノ基；１−ピロリジニル基またはピペリジノ基、 Ｒ３は保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する。
ただし、Ｒ２がシクロ（低級）アルキル基である場合に
は、Ｒ１は低級アルキル基を有する１−ピペラジニル基
ではなく、また、１−ピロリジニル基でもない］ 原料化合物（Ｉ［）またはその塩類は後記１菫週に開示
されている方法によるかまたはこれらと同様の方法によ
り製造することができる。
目的化合物＜Ｉ＞の好適な塩類は慣用のものであり、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルＬＬ− カリ金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩
、例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩
基との塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等ノ有機酸
付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えば、アルギ
ニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との
塩等が挙げられる。
この明細書の以上および以下の記載においてこの発明の
範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明を
以下に詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、羨素原子数１〜６
個を意味するものとする。
好適な「ハロゲン、としては、塩素、臭素、フッ素およ
びヨー素が挙げられるが、それらの中で好ましいものと
してはフッ素が挙げられる。
好適な１ジ（低級）アルキルアミノ基」としては、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイ
ソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられるが
、それらの中で好ましいものとしては、ジ（０１〜Ｃ４
）アルキルアミノ基が挙げられる。
好適な１ピペラジニル基」としては、１−ピペラジニル
等が挙げられる。
好適な「低級アルキル基を有するピペラジニル基」とし
ては、例えば、４−メチル−１−ピペラジニル、４−エ
チル−１−ピペラジニル、４−プロピル−１−ピペラジ
ニル、４−イソプロピル−１−ピペラジニル、４−へキ
シル−１−ピペラジニル、３−メチル−１−ピペラジニ
ル、３−エチル−１−ピペラジニル、２−エチル−１−
ピペラジニル等の低級アルキル置換１−ピペラジニル基
等が挙げられ、それらの中で好ましいものとしては４−
（低級）アルキル−１−ピペラジニル基および３−（低
級）アルキル−１−ピペラジニル基が挙げられるが、さ
らに好ましいものとしては４−　（Ｃ，〜Ｃ４）アルキ
ル−１−ピペラジニル基および３−（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル−１−ピペラジニル基が挙げられる。
好適なｒモルホリニル基」としては、モルホリノ等が挙
げられる。
好適な「ピロリジニル基」としては、１−ピロリジニル
等が挙げられる。
好適な「ピペリジル基」としては、ピペリジノ等が挙げ
られる。
好適な「低級アルキル基を有する１−ピペラジニル基、
としては、上に例示したような低級アルキル置換１−ピ
ペラジニルが挙げられる。
好適な「シクロ（低級）アルキル基、としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルのような戻素原子３〜６個を有するものが挙げ
られ、それらの中で好ましいものとしてはシクロプロピ
ルが挙げられる。
好適な「低級アルキル基およびヒドロキシ基を有するフ
ェニル基」としては、２−メチル−４−ヒドロキシフェ
ニル、２−エチル−４−ヒドロキシフェニル、２−プロ
ピル−４−ヒドロキシフェニル、２−イソプロピル−４
−ヒドロキシフェニル、２−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル、２−へキシル−４−ヒドロキシフェニル、２−
メチル−３−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒ
ドロキシフェニル、２−メチル−６−ヒドロキシフェニ
ル等が挙げられるが、それらの中で好ましいものとして
は、２−（低級）アルキル−４−ヒドロキシフェニル基
が挙げられ、さらに好ましいものとしては、２−（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル−４−ヒドロキシフェニル基が挙げら
れる。
好適な「保護されたカルボキシ基」としては、エステル
化されたカルボキシ基が挙げられ、そのエステル部分と
しては、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル
、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチ
ルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル等の低級アルキルエステル； 例えばビニルエステノ呟アリルエステル等の低級アルケ
ニルエステル； イ列えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低
級アルキニルエステル； 例えば２−ヨードエチルエステル、２．２．２＝トリク
ロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハ
ロ（低級）アルキルエステル；例えばアセトキシメチル
エステル、プロピオニルオキシメチルエステル、１−ア
セトキシプロピルエステル、バレリルオキシメチルエス
テノ呟　ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイ
ルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステ
ル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、１−イソ
ブチリルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ（低級）アルキルエステル；例えばメシルメチルエ
ステル、２−メシルエテルエステル等の低級アルカンス
ルホニル（低級）アルキルエステル； 例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル
、トリチルエステノ呟　ジフェニルメチルエステＪ呟　
　ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５
−ジー第三級ブチルベンジルエステル等の、１個以上の
適当な置換基で置換されていてもよいフェニル（低級）
アルキルエステルのようなアル（低級）アルキルエステ
ル； イ列えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エ
トキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル等の、アジドで置換されて
いてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）ア
ルキルエステル；複素環エステル（好ましくはオキソ基
で置換されていてもよいベンゾテトラヒドロフリルエス
テル、さらに好ましくはフタリジルエステル）；イ列え
ばベンゾイルオキシメチルエステル、ベンゾイルオキシ
エチルエステル、トル才イル才キシエチルエステル等の
アロイルオキシ（低級）アルキルエステル； 例えばフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチ
ルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエス
テル、クメニルエステル等の、１個以上の適当な置換基
を有していてもよいアリールエステル等のようなものが
挙げられる。
以上に説明諮れた保護されたカルボキシ基の好ましい例
としては低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、さら
に好ましいものとしては（０１〜Ｃ４）アルコキシカル
ボニル基が挙げられる。
この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明
する。
製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）または
その塩類を環化反応に付すことにより製造することがで
きる。
この製造法で使用される原料化合物（Ｉ［＞は新規であ
り、後記製造例で説明する方法またはそれと同様な常法
により製造することができる。
化合物（Ｉ［）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）に
ついて例示した塩類と同じものが挙げられる。
環化反応は塩基の存在下に行うことができ、塩基の例と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水
酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩
、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカ
リ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、例え
ば燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等のアルカリ土類
金属燐酸塩、例えば燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二
カリウム等のアルカリ金属燐酸水素塩等のような無機塩
基；ならびに、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ビフリン、Ｎ−メチルピ
ロリジン等のような有機塩基が挙げられる。
この反応は通常、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、冷却下から加熱
下の間において、好ましくは水冷下から加温下の間にお
いて行われる。
１盟珠造 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ａ）
またはその塩類を、カルボキシ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造することができる。
化合物（１−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ＞について例示した塩類と同じものが挙
げられる。
この脱離反応は加水分解等のような常法で行われる。
加水分解は好ましくは塩基または酸の存在下に行なわれ
る。
好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等
が挙げられる６ 好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸等の無＃１酸が挙げられる。トリフルオロ酢
酸を使用する酸性加水分解は通常、例えばフェノール、
アニソール等の陽イオン捕捉剤の添加によって促進され
る。
この反応は通常、酢酸のような反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒中、冷却下から加熱下の間において、好ましくは
加温下ないし還流下に行なわれる。
製造法３ 化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩類は、化合物（Ｉ［［）
またはその塩類を化合物（ＩＶ）またはその塩類と反応
きせることにより製造することができる。
化合物（１−ｃ）および（Ｉ［［＞の好適な塩類とじて
は、化合物（Ｉ）について例示した塩類と同しものが挙
げられ、化合物（ｍＶ）の好適な塩類としては、化合物
（Ｉ）について例示された有機酸付加塩または無機酸付
加塩が挙げられる。
この反応は製造法１の説明で例示したような塩基の存在
下に行ってもよい。
この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドのような反応に悪影響を及ぼきない溶媒または
それらの混合物中、冷却下から加熱下の間において、好
ましくは常温から還流下の間において行なわれる。
以上説明した製造法１〜３に従って得られる目的化合物
（Ｉ）およびその塩類は、例えば抽出、沈殿化、分別晶
出、再結晶、クロマトグラフィー等の常法により分離、
精製することができる。
１発明の効果」 この発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩類は、高い抗
菌活性ならびに抗マイフブラズマ活性を示し、人および
動物［例えば、家禽（例えば、位わとり、七面鳥、あひ
る、うずら等）、畜牛、豚、羊、やぎ、家うさぎ、ミン
ク、犬、猫、マウス、ランド、魚等］における、（特に
動物における）ダラム陽性菌およびダラム陰性菌ならび
にマイコプラズマを含む広範囲の病原性微生物の生育を
阻止する。従って、化合物（Ｉ）およびその塩類は抗菌
剤ならびに抗マイコプラズマ剤として有用である。
目的化合物（Ｉ）中、式： で示される化合物（１−ｄ）およびその塩類はとりわけ
強い抗菌活性ならびに、抗マイコプラズマ活性を示し、
さらに、その毒性は著しく低い。
従って化合物（Ｉ−ｄ）は、人および動物、とりわけ動
物に対して殊のほか良好な抗菌剤ならびに抗マイコプラ
ズマ剤である。
目的化合物（１）の有用性を示すために、この発明の代
表的な化合物の抗マイコブラスマ活性ならびに抗菌活性
試験結果および急性毒性試験結果を以下に示す。
試　１：最小　　且止濃度（ＭＩＣ） （Ａｄｍｉｔ験韮 （ａ）抗マイコプラズマ活性 試験化合物のＭＩＣを寒天希釈法により測定した。
寒天板は０．０５〜１０（ｂ＋ｇ　／　ｍＱの範囲で試
験化合物の倍々希釈液を含むものであった。３７°Ｃで
３日間培養した約１０５ＣＦＬＩ／ｍ１１の液体媒質を
含む接種体ｏ、ｏｉｍｐを水分のない媒質表面に平板状
に広げた。
該平板を二酸化炭素５％、空気９５％の加湿雰囲気中に
置き、３７℃で３〜４日間インキュベートした。平板上
に生育した集落を低倍率（６０倍）で顕微鏡観察した。
集落の生育を完全に阻止した試験化合物の最低濃度を試
験化合物のＭＩＣと見なした。
（ｂ）抗菌活性 魚の病気に由来するつ゛イプリオ・アングイラＪＬ、　
Ｊ！、　（Ｖｉｂｒｉｏ　ａｎｇｕｉｌｌａｒｕｍ　）
に対するｌ’ｌＩｃを下記方法によって測定した。
各試験菌株を一夜培養し、その培養プロスを１０倍に希
釈しく生菌数約１０６個／ｍＱ）、各濃度段階の試験化
合物を含む２，５％塩化ナトリウム添加ハート・インフ
ュージョン寒天に接種し、２５℃で２０時間インキュベ
ートした後、１（ＩＣをｐｇ　／　ｍＱで表わした。
ＣＢ）越Ｍｄし鉦り １−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−キノロン−３−カルボン酸
［前記化合物（１−ｄ）］２６一 （Ｃ＞区跨植１ （Ａ）ル（５叙１ム 試験化合物（１６ｍｇ）をＩ　Ｎ　　Ｎａ０）１（０，
１ｍＱ　）および滅菌蒸留水（３，９ｍＱ）に溶解した
。
この試験化合物の溶液を体重２０〜２５ｇ、１群５匹の
各ＩＣＲ系雄性マウスの尾部静脈に注射しく投与量：　
１００ｍｇ／　ｋｇ）、各マウスを７日間観察した。
（Ｂ）賎μＢ「色物 １−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−キノロン−３−カルボン酸
［前記化合物（Ｉ−ｄ）１（Ｃ）枚秩楚玉 この発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩類は、人また
は動物に慣用の方法で投与することができる。
特に動物に対して投与する場合には、化合物（Ｉ）およ
びその塩類は経口投与により動物に投与するのが好まし
く、化合物（１）およびその塩類は一般的にはそのまま
の形で、または、例えば水等の適当な担体と混合して、
または飼料と混合して投与すればよい、さらに詳しくは
、化合物（Ｉ＞およびその塩類は、水溶液の形で飲料水
として、または化合物（Ｉ）およびその塩類および動物
飼料ならびに場合によってはその他の飼料添加物よりな
る組成物の形で食料として与えればよい。
−２７＝ 上記の動物飼料組成物の投与形態に関連して述べると、
化合物（１）およびその塩類よりなる食料は、常法、す
なわち、化合物（Ｉ）およびその塩類を基礎食料と混合
することにより調製することができる。また基礎食料と
しては、乾燥飼料、液体飼料、ペレット状飼料等の天然
飼料および配合飼料が使用される。好ましい基礎食料と
しては、とうもろこし、米、小麦、マイロ、大豆粉、綿
実粉、小麦ぬか、脱脂米ぬか、魚粉、スキムミルク、乾
燥乳漿、油、脂肪、ムラサキウマゴヤシ粉等のような１
種以上の常用の飼料および炭酸トリカルシウム、塩化ナ
トリウム、塩化コリン、例えば、ビタミンＡ１　ビタミ
ンＤ、ビタミンＥ１　ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビ
タミンＢ６、ビタミンＢ１２、パントテン酸カルシウム
、ニコチンアミド、葉酸等のビタミン、例えば、リジン
、メチオニン等のアミノ酸、例えば、硫酸マグネシウム
、硫酸第一鉄、硫酸鋼、硫酸亜鉛、ヨー化カリウム、硫
酸コバルト等の無機質源等のような１種以上の常用の飼
料添加物よりなる配合飼料を使用するのが好ましい。
動物に給飼される基礎食料中の化合物（１）およびその
塩類の量は、動物の種類、生育期間等および動物の感染
の重症度等によって非常な広範囲に変化する。好ましい
投与量は約１ｐ、ｐ、叱と約５０００ｐ、　ｐ、　ｍ、
との間の量であり、さらに好ましくは、約１０ｐ、　ｐ
、　ｍ、と約１０００ｐ、　ｐ、　ｍ、との間の量であ
る。
この発明の新規キノロン化合物（Ｉ）はまた、動物に非
経口的に、例えば静脈内注射、筋肉内注射、腹腔的注射
または皮下注射、スプレー等により投与してもよい。そ
のような、非経口投与においては、化合物（１）および
その塩類は水等のような適当な担体と混合して投与する
のが好ましい。
この場合も、化合物（Ｉ）およびその塩類の動物に対す
る投与量は、動物の種類、感染の重症度等によって変化
し、その好ましい投与量は通常、化合物（１）およびそ
の塩類の量として約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／１日
の範囲から選択される。
１実施例。
以下実施例に従ってこの発明の詳細な説明する。
型」１４１ ３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）
−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（１６，０ｇ
　）のオルトギ酸トリエチル（１２，６ｇ）および無水
酢酸（１５，１ｇ）溶液を２時間還流する。
反応混合物の溶媒を減圧下に留去して、２−エトキシメ
チレン−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフ
ェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（１
８，０ｇ　）を得る。
ＩＲ（フィルム）　　：　　１７０５．　１６７３　　
ｃｍ−１製造例２ ２−エトキシメチレン−３−（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチ
ルエステル（１，０ｇ）をエタノール（２０ｍｍ　）に
溶解する。シクロプロピルアミン（３４０ｍｇ）を溶液
に加え、次いで２時間攪拌する。沈殿を濾取、乾燥して
、２−シクロプロピルアミノメチレン−３−（２，３，
４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−３−オキソプ
ロピオン酸エチルエステル（１，１ｇ）を得る。
ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３１９０．　１６９３．
　１６３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）ＳｐＩ）
ｍ　’　１１．４１０．７　（ｂｓ、ＩＨ）、　８．４
３（ｓ、０．６８）、　８．２０　（ｓ、ｏ、４Ｈ）、
　４．’０５　（ｑ、２Ｈ。
ＪニアＨｚ）、　３．３−２．７　（ｍ、ＩＨ）、　１
．１１　（ｔ、３Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２−０．８　（ｍ、４Ｈ）製造例
３ 製造例２と同様にして、２−エトキシメチレン−３−（
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−３−
オキソプロピオン酸エチルエステル（７，０ｇ）を、４
−ヒドロキシ−２−メチルアニリン（３，８ｇ）と反応
させて、３−（２，３，４゜５．６−ペンタフルオロフ
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルアニリノ
メチレン）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（
５，８ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１４９〜１５１’Ｃ ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３２７０．　１６７０．
　１６２５　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩｓ）Ｓｐｌ）
ｍ　’　８．７０　（ｓ、０．６８）、８．５０　（ｓ
。
０．４Ｈ）、　７．３６−７．０６　（ｍ、ＩＨ）、　
６．９０−６．６０　（ｍ。
３ｌ− ２Ｈ）、　　４．６０　（ｑ、２１．Ｊ＝７Ｈｚ）、　
　２．３７　（ｓ、３Ｈ）。
１．１７　　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ＞製ｊＥ例」。
２−シクロプロピルアミノメチレンー３−（２，３，４
，５，６−ペンタフルオロフェニル）−３−オキソプロ
ピオン酸エチルエステル（１，０ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１２１ｎＱ　）に溶解し、これに次階
カリウム（０，４７ｇ）を水冷下に加える。混合物を常
温で２時間攪拌後、反応混合物を氷水中に注ぐ。沈殿す
る結晶を濾取、水洗し、次いで乾燥して、１−シクロプ
ロピル−５゜６．７．８−テトラフルオロ−４−キノロ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（０，９４ｇ）を得
る。
ｍｐ　：　１６８〜１６９℃ ＩＲ（スジョール）　　ｉ　　１７３０．　１６３２　
　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ　：　８．４
６　（ｓ、１）１）、　４．３３　（ｑ、２Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０３−３．７０　（ｍ、ＬＨ＞、
　１．３８　（ｔ、３）１゜Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．３５
−１．１０　（ｍ、４）１）１菫勇１ 製造例４と同様にして、３−（２，３，４，５，６＝３
２− 一ペンタフルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−
２−メチルアニリノメチレン）−３−オキソプロピオン
酸エチルエステル（１，７ｇ　）　ヲ、Ｒ酸カリウム（
０，５７ｇ）の存在下に還化反応に付して、５，６．７
．８−テトラフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メ
チルフェニル）−４−キノロン−３−カルボン酸エチル
エステル（１，５９ｇ　）　ヲ得る。
ＩＲ（ス九−ル）　　’　　３３００．　１６９５．　
１６３０　　ｃｍ−’１菫書玉 １−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−４−キノロン−３−カルボン酸エチルエステル（０，
９４ｇ）を、氷酢酸（７ｍ１１）ト濃塩酸（２１１１１
１）との混合物に加え、次いで２時間還流する。冷後、
反応混合物を氷水（２０ｆｆｌＱ　）中に注ぎ、沈殿す
る結晶を濾取、水洗し、次いで乾燥して、１−シクロプ
ロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−４−キノロ
ン−３−カルボン酸（７３０ｍｇ）を得る。
ｍｐ　：　１５９〜１６３℃ ＩＲ（スジシール）　　’　　１７２６．　１６１７　
　ｃｍ−’ＮＭＲ＜ＤＭＳＯ−ｄ６）＆　ｐｐｍ　：　
１４．０　（ｂｓ、ＩＨ）、　８．６６（ｓ、ＬＨ）、
　　４．３−３．８　（ｍ、１８）、１．２０　（ｍ、
４Ｈ）製造例７ 製造例６と同様にして、５，６．７．８−テトラフルオ
ロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４
−キノロン−３−カルボン酸エチルエステル（１，２ｇ
）と濃塩酸（３ｍＱ　）と反応させて、５，６，７．８
−テトラフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル
フェニル）−４−キノロン−３−カルボン酸（０，７５
ｇ）を得る。
ｍｐ　：　２８０〜２８５℃ ＩＲ（スジシール）　　：　１７００．　１６２０　　
ｃｍ−１に凰堡↓ １−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−４−キノロン−３−カルボン酸（３ＯＯｍｇ）（７）
水（５ｍ１１）溶液に、ピペラジン（２５７ｍｇ　）を
常温で加え、混合物を６０℃で３時間攪拌する。
反応混合物を３０°Ｃに冷却し、希塩酸でｐＨ９に調整
する。沈殿する結晶を濾取し、水洗し、次いで乾燥して
、１−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７
−（１−ピペラジニル）−４−キノロン−３−カルボン
酸（１２０ｍｇ）を得る。
ｍｐ：　＞３００℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　ｉ　　３３５０．　１７３０．
　１６３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏｏｌ）＆　
ｐｐｍ　：　１．２−１．９　（４Ｈ，ｍ）、　３．８
（４Ｈ，ｂｒｓ）、　４．１　（４Ｈ，ｂｒｓ）、　４
．３−４．８　（ＬＨ，ｍ）。
７．３−８．３　　（２）１．ｂｒｓ）、　　９．４　
　（ＩＬｓ）実施例２ １−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−４−キノロン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｌｏ
ｇ）のジメチルスルホキシド（３ｏｍＱ）中懸濁液に、
ピペラジン（５，２２ｇ）を常温で加え、混合物を４０
〜４５℃で半時間攪拌する。反応混合物に水（６０ｍＱ
　）を２５°Ｃ未満で滴下し、混合物を水浴中３０分間
攪拌する。生成する沈殿を濾取して１％塩酸水溶液（１
３０ｍＱ　）に溶解し、塩化メチレンで洗浄する。水溶
液を１０°Ｃに冷却し、２４％水酸化ナトリウム水溶液
でｐ）ｌｉｔに調整する。沈殿する結晶を濾取、水洗、
乾燥して、１−シクロプロピルー５，６．８−　トリフ
ルオロ−７−（１−ピペラジニル）−４−キノロン−３
−カルボン酸エチルエステル（９，８ｇ）を得る。
ｍｐ　：　２０７−２１０”Ｃ ＩＲ（スジシール）　　’　　３１７０．　１７２２．
　１６２５　　ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ
　：　１．０−１．４　（４Ｈ，ｍ＞、　１．３７（３
）１．ｔ、Ｊ＝７．２１（ｚ＞、　２．８−３．２　（
４Ｂ、ｍ）、　３．２−３．５（４Ｈ，ｍ＞、　３．６
−４．１　（ＩＨ，ｍ）、　４．３３　（２Ｈ，ｑ。
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　８．４２　（ＩＨ，ｓ）実施例３ １−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−キノロン−３−カルボン酸
エチルエステル（１，５ｇ）の６０％メタノール水溶液
（１２，５ｍＱ　）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（０
，３ｇ）の水（２，５ｍＢ溶液を加える。
混合物を５０〜５５°Ｃで１時間攪拌し、１０％塩酸で
、還流、攪拌下にｐＨ７に調整する。反応混合物を１０
℃に冷却し、沈殿する結晶を濾取、乾燥して、１−シク
ロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７＝（１−ピ
ペラジニル）−４−キノロン−３−ヵルポン酸（１，２
６ｇ）を得る。
ｍｐ　：　＞３００℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　３３５０．　１７３０．
　１６３０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＦ３Ｃｏｏｌ）＆ｐ
ｐｍ　：　１．２−１．９　（４Ｈ，ｍ＞、　３．８（
４８，ｂｒｓ）、　４．１　（４Ｈ，ｂｒｓ）、　４．
３−４．８　（ＩＨ，ｍ）。
７．３−８．３　（２Ｈ，ｂｒｓ）、　９．４　ＣＩＨ
，ｓ）実施例４ ２−シクロプロピルアミノメチレン−３−［２，３，５
，６−チトラフルオロー４−（１−ピペラジニル）フェ
ニル］−３−オキソブロビオン酸（１，５ｇ）をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＱ　）に溶解し、これ
に次階カリウム（１，０ｇ　）を水冷下に加える。混合
物を常温で２時間攪拌後、反応混合物を氷水中に注ぎ、
１０％塩酸溶液でｐＨ７に調整する。沈殿する結晶を濾
取し、水洗し、次いで乾燥して、１−シクロプロピル−
５，６，８−トリフルオロ−７−（１−ピペラジニル）
−４−キノロン−３−カルボン酸（ｏ、ｔｇ）を得る。
ｍｐ　　：　　＞３００　℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　３３５０．　１７３０．
　１６３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）δｐ
ｐｍ　：　１．２−１．９　＜４８．ｍ）、　３．８（
４）１．ｂｒｓ）、　　４．１　　（４）１．ｂｒｓ）
、　　４．３−４．８　　（ＬＨ，ｍ）。
７．３−８．３　（２８，ｂｒｓ）、　　９．４　　（
ＩＨ，ｓ）衷】１」旦 １−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−４−キノロン−３−カルボン酸（３００ｍｇ）のジメ
チルスルホキシド（５ｍＱ）溶液に、モルホリン（１７
４ｍｇ）を常温で加え、混合物を４０〜４５°Ｃで１時
間攪拌する。反応混合物に氷水（３０ｍＱ　）を加え、
この溶液を希塩酸で中和する。沈殿する結晶を濾取、水
洗し、次いで乾燥して、１−シクロプロピル−５，６，
８−トリプルオロー７−モルホリノー４〜キノロン−３
−カルボン酸（３２０ｍｇ）を得る。
ｍｐ　＝＞ｓｏｏ℃ ’ＬＲ（ヌジｅ−ル）　　’　　１７２７．　１６３０
　　ａｍ−’犬夏遭１ 実施例５と同様にして、５，６．７．８−テトラフルオ
ロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４
−キノロン−３−カルボンａ（２００ｍｇ）を、ピペラ
ジン（１８７ｍｇ）と反応許せて、５゜６．８−トリフ
ルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
−７−（１−ピペラジニル）−４−キノロン−３−カル
ボン酸（１３０ｍｇ　）を得る。
１１１１）　：　＞３００℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　３４５０．　１６４０　
　ａｍ−’実施例７ 実施例５と同様にして、５．６，７．８−テトラフルオ
ロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メツチルフェニル）−
４−キノロン−３−カルボンａｌｐ（ｓｏ。
ｍｇ）を、Ｎ−メチルビペラジン（２７２ｍｇ　）と反
応させて、５，６．８−トリフルオロー１−（４−ヒド
ロキシ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−キノロン−３−カルボン酸（４
８０ｍｇ）を得る。
ｍｐ　：　＞３００℃ ＩＲ（ヌジａ−ル）　　：　　１７３０．　１６３５　
　ｃｍ−１実施例８ 実施例５と同様にして、５．６，７．８−テトラ＝３９
− フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル
）−４−キノロン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を、
２−メチルビペラジン（２６７ｍｇ　）と反応させて、
５，６．８−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２
−メチルフェニル）−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニール）−４−キノロン−３−カルボン酸（４５０ｍｇ
）を得る。
ｍｐ　：　＞３００℃ ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１６２７　　ｃｍ−１犬
産倒１ 実施例５と同様にして、５．６．７．８−テトラフルオ
ロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４
−キノロン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を、モルホ
リン（２４０ｍｇ）と反応させて、５゜６．８−トリフ
ルオロ−１−（４−ヒドロキシー−２−メチルフェニル
）−７−モルホリノ−４−キノロン−３−カルボン酸（
５５０ｍｇ　）　’ｌｒ　得ル。
ｒａｐ　：　＞３００℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　１７０５．　１６３０　
　ｃｍ　　’４０一 実施例１０ 実施例５と同様にして、５．６，７．８−テトラフルオ
ロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４
−キノロン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を、ピペリ
ジン（２３２ｍｇ　）と反応許せて、５゜６．８−トリ
フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル
）−７−ビペリジノー４−キノロン−３−カルボン酸（
２９０＋ｎｇ　）　ヲ４％　ル。
ｍｐ　：　＞３００℃ ＩＲ（スジミール）　　：　　１７０５．　１６３０　
　ｃｍ−’火五孤旦 実施例５と同様にして、５，６，７．８−テトラフルオ
ロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４
−キノロン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）をピロリジ
ン（１９３ｍｇ）と反応させて、５．６゜８−トリフル
オロ−１−（４〜ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−
７−（１−ピロリジニル）−４−キノロン−３−カルボ
ン酸（６４０ｍｇ）　ヲ得る。
ｍｐ　：　＞３００℃ ＩＲ（スジミール）　　：　　１７２５．　１６３０　
　ａｍ−’火！聾 ５゜６，７．８−テトラフルオロ−１−（４−ヒドロキ
シ−２−メチルフェニル）−４−キノロン−３−カルボ
ン酸（２００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌｌ
）溶液に、ジメチルアミン・塩酸塩（１８０ｍｇ）およ
びトリエチルアミン（２２０ｍｇ　）を常温で加え、混
合物を５０°Ｃで１時間攪拌する。反応混合物に氷水（
３ｏｍａ　）を加え、この水溶液を希塩酸で中和する。
沈殿する結晶を濾取、水洗し、次いで乾燥して、５，６
．８−トリプルオロー１−（４−ヒドロキシ−２−メチ
ルフェニル）−７−シメチルアミノー４−キノロン−３
−カルボン酸（１９０ｍｇ）を得る。
＋１１ｐ＋　３００〜３１０℃

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１はジ（低級）アルキルアミノ基；ピペラ
    ジニル基；低級アルキル基を有するピペラジニル基；モ
    ルホリニル基；ピロリジニル基またはピペリジル基； Ｒ＾２はシクロ（低級）アルキル基；または低級アルキ
    ル基およびヒドロキシ基を有するフェニル基； Ｒ＾３はカルボキシ基；または保護されたカルボキシ基
    をそれぞれ意味する。 ただしＲ＾２がシクロ（低級）アルキル基である場合に
    は、Ｒ＾１は低級アルキル基を有するピペラジニル基で
    はなく、また、ピロリジニル基でもない］ で示される新規キノロン化合物およびその塩類。 ２）１−シクロプロピル５，６，８−トリフルオロ−７
    −（１−ピペラジニル）−４−キノロン−３−カルボン
    酸およびその塩類である特許請求の範囲第１項に記載さ
    れた化合物。 ３）（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１はジ（低級）アルキルアミノ基；ピペラ
    ジニル基；低級アルキル基を有するピペラジニル基；モ
    ルホリニル基；ピロリジニル基またはピペリジル基； Ｒ＾２はシクロ（低級）アルキル基；または低級アルキ
    ル基およびヒドロキシ基を有するフェニル基； Ｒ＾３はカルボキシ基；または保護されたカルボキシ基
    、 Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する。 ただしＲ＾２がシクロ（低級）アルキル基である場合に
    は、Ｒ＾１は低級アルキル基を有するピペラジニル基で
    はなく、また、ピロリジニル基でもない］ で示される化合物またはその塩類を還化反応に付して、
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同
    じ意味） で示される化合物またはその塩類を得るか、（２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味で
    あり、 Ｒ＾３＿ａは保護されたカルボキシ基を意味する）で示
    される化合物またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離
    反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾はそれぞれ前と同じ意味）で
    示される化合物またはその塩類を得るか、または、 （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同じ意味で
    あり、 Ｙはハロゲンを意味する） で示される化合物またはその塩類を、式： Ｒ＾１＿ａ−Ｈ（IV） ［式中、Ｒ＾１＿ａはジ（低級）アルキルアミノ基；１
    −ピペラジニル基；低級アルキル基を有する１−ピペラ
    ジニル基；モルホリノ基；１−ピロリジニル基またはピ
    ペリジノ基を意味する。 ただし、化合物（III）においてＲ＾２がシクロ（低級
    ）アルキル基である場合には、Ｒ＾１＿ａは低級アルキ
    ル基を有する１−ピペラジニル基ではなく、また、１−
    ピロリジニル基でもない］ で示される化合物またはその塩類と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ） （式中、Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前
    と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
    る新規キノロン化合物の製造法。 ４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１はジ（低級）アルキルアミノ基；ピペラ
    ジニル基；低級アルキル基を有するピペラジニル基；モ
    ルホリニル基；ピロリジニル基またはピペリジル基； Ｒ＾２はシクロ（低級）アルキル基；または低級アルキ
    ル基およびヒドロキシ基を有するフェニル基； Ｒ＾３はカルボキシ基；または保護されたカルボキシ基
    をそれぞれ意味する。 ただし、Ｒ＾２がシクロ（低級）アルキル基である場合
    には、Ｒ＾１は低級アルキル基を有するピペラジニル基
    ではなく、またピロリジニル基でもない］ で示される新規キノロン化合物またはその塩類を有効成
    分として含有する抗菌ならびに抗マイコプラズマ剤。
JP62120784A 1986-05-19 1987-05-18 新規キノロン化合物およびその製造法 Pending JPS632979A (ja)

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