JPH04253963A

JPH04253963A - 飼料添加物

Info

Publication number: JPH04253963A
Application number: JP3151073A
Authority: JP
Inventors: Klaus Grohe; クラウス・グローエ; Hans-Joachim Zeiler; ハンス−ヨアヒム・ツアイラー; Karl G Metzger; カルル・ゲオルク・メツツガー
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1981-10-29
Filing date: 1991-05-27
Publication date: 1992-09-09
Anticipated expiration: 2011-03-13
Also published as: AU7140687A; FI78689B; DK160491C; JPH0463067B2; FI78689C; IL66243A; DK306082A; FI822442L; ES516921A0; ES8307787A1; JPH0824536B2; ATE23040T1; DK160491B; LU88325I2; JPS5874667A; GR77707B; IE53709B1; IL66243A0; AU573126B2; DD202560A5

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ある種の新規な１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸、その製造
方法及びその飼料添加物に対する及び殺バクテリヤ剤と
しての使用に関する。

【０００２】１−エチル−６−フルオル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カ
ルボン酸が殺バクテリヤ性を有するということはすでに
開示されている〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，１３５
８（１９８０）〕。

【０００３】本発明によれば、一般式

【０００４】

【化７】

【０００５】〔式中、Ｒは水素原子、メチル又はエチル
を示す〕の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−
３−カルボン酸或いはその塩又は水和物が新規化合物と
して提供される。

【０００６】本発明の化合物は、公知のキノロン−カル
ボン酸及びアザキノロン−カルボン酸よりも優れた抗バ
クテリヤ作用を有する。本発明による化合物は緑膿菌（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含
めてグラム陽性及びグラム陰性バクテリヤに対して優れ
た抗バクテリヤ活性を示す。

【０００７】本発明によれば、（ａ）　式

【０００８】

【化８】

【０００９】〔　式中、Ｒ１は水素原子を示す〕の７−
クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を一
般式

【００１０】

【化９】

【００１１】〔式中、Ｒは前記の意味を有する〕のピペ
ラジン又はピペラジン誘導体と反応させるか、或いは（
ｂ）　反応態様（ａ）で示したＲ１がアルキル基を表わ
す式（ＩＩ）の化合物を、所望に応じて酸結合剤（例え
ばトリエチルアミン、１，４−ジアザ−ビシクロ〔２．
２．２〕オクタン又は１，８−ジアザ−ビシクロ〔５．
４．０〕ウンデク−７−エン）の存在下に、反応態様（
ａ）で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、そし
て得られる７−ピペラジノ−キノロン−３−カルボン酸
エステルをアルカリ性条件下に加水分解して式（Ｉ）の
化合物を製造し、そして反応態様（ａ）又は（ｂ）で得
られる式（Ｉ）の化合物を所望によってその塩又は水和
物に転化する、本発明の化合物の製造方法が提供される
。

【００１２】反応態様（ａ）は好ましくは希釈剤（例え
ばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホラン、水、ア
ルコ−ル又はピリジン）中において、２０〜２００℃、
好ましくは８０〜１８０℃の温度で行なわれる。

【００１３】反応態様（ａ）は、常圧下に行なわれるが
、特に低沸点溶媒の場合には昇圧下に行なつてもよい。一般に、反応は約１〜約１００バ−ル、好ましくは１〜
１０バ−ルの圧力下に行なわれる。

【００１４】この反応態様を行なう際には、式（ＩＩ）
のカルボン酸又はカルボン酸エステル１モル当たり１〜
５モルのアルキルピペラジン（ピペラジンの場合１〜１
５モル）、好ましくは２〜３モルのアルキルピペラジン
（ピペラジンの場合５〜１０モル）が使用される。

【００１５】本発明の新規な１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジフルオル−４−オキソ−７−ピペ
ラジノ−キノリン−３−カルボン酸の塩及び水和物の中
で、製薬学的に許容しうる塩又は水和物が特に重要であ
り、また好適である。

【００１６】一般式（Ｉ）の新規な遊離の１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸及びその
塩及び水和物はいずれか適当な方法で相互に転化するこ
とができる。そのような相互転化法は技術的に既知であ
る。

【００１７】しかして、式（Ｉ）の７−ピペラジノ−キ
ノリン−３−カルボン酸は、所望により、有機又は無機
酸を用いて酸に転化することができる。塩の生成に適当
である酸の例は、ハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸及びベンゼ
ンスルホン酸である。

【００１８】反応態様（ａ）において、７−クロル−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及びメチルピペ
ラジンを出発物質として用いる場合、反応の過程は次の
反応式で例示することができる：

【００１９】

【化１０】

【００２０】次のものは本発明による活性化合物として
個々に列挙することができる：７−ピペラジノ−、７−
（４−メチルピペラジノ）−、７−（４−エチルピペラ
ジノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及び
これらの化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩又はア
ルカリ金属塩。式（ＩＩ）の出発化合物は、次の反応式
に従い、マロン酸エステル合成により製造することがで
きる：

【００２１】

【化１１】

【００２２】この反応式によれば、式（ＶＩＩ）のマロ
ン酸ジエチルを、マグネシウムアルコレ−トの存在下に
式（ＩＶ）の化合物でアシル化して、式（ＶＩＩＩ）の
アシルマロネ−トを製造する（Ｏｒｇａｎｉｃｕｍ、第
３版、１９６４年、４３８頁）。

【００２３】式（ＩＸ）のアロイル酢酸エチルは、式（
ＶＩＩＩ）の化合物を、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸を含有する水性媒体中において部分的に加水分解及び
脱カルボキシル化することによって良好な収率で得られ
、ｏ−ぎ酸トリエチル／無水酢酸を用いることによって
式（Ｘ）の２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベ
ンゾイル）−３−エトキシーアクリル酸エチルに転化さ
れる。式（Ｘ）の化合物をある溶媒（例えば塩化メチレ
ン、アルコール、クロロホルム、シクロヘキサン又はト
ルエン）中においてシクロプロピルアミンと反応させる
と、僅かな発熱反応によって式（ＶＩ）の所望の中間体
生成物が生成する。

【００２４】環化反応ＶＩ→ＩＩ（Ｒ１＝アルキル）は
６０〜２８０℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲
で行なわれる。

【００２５】ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−
メチルーピロリドン、スルホラン、ヘキサメチル燐酸ト
リアミド及び好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を希釈剤として用いることができる。

【００２６】カリウムｔ−ブタノレ−ト、ブチルリチウ
ム、リチウムフェニル、フェニルマグネシウムブロマイ
ド、ナトリウムエチレ−ト及び特に好ましくはナトリウ
ムヒドリド又は炭酸カリウムは、この反応段階に対する
適当な酸結合剤である。塩基を１０モル％の過剰量で用
いることは有利である。

【００２７】上述の合成経路に対する出発物質として使
用される式（ＩＶ）の２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−ベンゾイルクロライド、対応するカルボン酸、及び式
（ＩＶ）の製造に必要とされる式（ＸＩ）の３−フルオ
ロ−４，６−ジクロロトルエンは、従来の文献に未載の
新規物質である。

【００２８】下記の反応式は、式（ＸＩＩ）の２，４−
ジクロロ−５ーメチルアニリンを出発物質とする上述の
前駆体又は中間体生成物の製造例を示すものである：

【
００２９】

【化１２】

【００３０】

【化１３】

【００３１】この反応式によれば、式（ＸＩＩ）の２，
４ージクロロー５ーメチルアニリンをＮａＮＯ２でジア
ゾ化し、得られるジアゾニウム塩を、ジメチルアミンを
用いて式（ＸＩＩａ）のトリアゼンに転化する。

【００３２】式（ＸＩａ）のトリアゼンを過剰の無水Ｈ
Ｆ中に溶解する。この段階でトリアゼンは開裂して２，
４ージクロロー５ーメチルージアゾニウム及びジメチル
アミンが生成する。中間体を分離しないで、この溶液を
１３０〜１４０℃で熱的に開裂し、Ｎ２を遊離させて３
ーフルオロー４，６ージクロロトルエンＸＩを得る（収
率：理論量の７７．７％）。

【００３３】式（ＸＩ）の３ーフルオロー４，６ージク
ロロトルエンを、ＵＶ照射下に、１１０〜１６０℃の温
度範囲で塩素化して式（ＸＩＩＩ）の２，４ージクロロ
ー５ーフルオロー１ートリクロロメチルベンゼンを製造
する。

【００３４】式（ＸＩＩＩ）の化合物を９５％硫酸で加
水分解して、式（ＸＶ）の２，４ージクロロー５ーフル
オロ安息香酸とし、これを塩化チオニルで式（ＩＶ）の
カルボン酸ークロリドに転化する。

【００３５】本発明による化合物は、下記の表から明ら
かなように、独国特許出願公開明細書第２，８０４，０
９７号の化合物と比較して、グラム陽性及びグラム陰性
バクテリヤに対し、特に良好な抗バクテリヤ作用を示す
ことに特色を有する。

【００３６】また、本発明の化合物はいずれも毒性が低
く、雄マウスに対するＬＤ５０値（経口）は５０００ｍ
ｇ／ｋｇ以上である。

【００３７】

【表１】

【００３８】（註）ＭＩＣの測定法：寒天希釈法による
。試験化合物の２倍希釈系列を含む一連の寒天板（Ｉｓ
ｏ−ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ　ａｇａｒ，Ｏｘｏｉｄ）に、
多点接種器（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて被検菌（一夜培養
した新しいバクテリア）を接種する。各接種点には約１
０４個の細胞を含んでいる。ＭＩＣ値は３５℃で２０時
間インキュベートした後に読みとる。上述のように、本発明はまた本発明の化合物の人間及び
獣医薬における用途に関する。

【００３９】本発明は、本発明の化合物は、活性成分と
して固体又は液化した気体の希釈剤との混合として或い
は表面活性剤の存在下を除いて分子量が２００より小さ
い（好ましくは３５０より小さい）溶媒以外の液体希釈
剤との混合物として含有する製薬学的組成物を提供する
。なお、分子量が２００より小さい溶媒は一般に本発明
の化合物に対する溶解力に劣るので、表面活性剤と組合
わせることにより、溶解力と向上させるのが好適である
。

【００４０】更に本発明は、本発明の化合物を活性成分
として無菌の及び／または生理学的に等張の水溶液の形
態で含有する製薬学的組成物を提供する。

【００４１】また本発明は、本発明の化合物からなる投
薬単位形態の薬剤を提供する。

【００４２】また本発明は、本発明の化合物を含有する
錠剤〔ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）及び顆粒剤を含む〕
、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の
形態の薬剤を提供する。

【００４３】本明細書において用いる「薬剤」とは、医
薬投与に適する物理的に分離した一体の部分を意味する
。本明細書において用いる「投薬単位形態における薬剤
」とは、担体との混合物として及び／またはエンベロプ
（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）内に含ませた本発明の化合物の１
日当りの投薬量またはその倍数（４倍まで）もしくは約
数（１／４０以上）を各々含有する医薬投与に適する物
理的に分離した一体の部分を意味する。薬剤が１日当り
の投薬量を含むか或いは例えば１日当りの投薬量の１／
２、１／３もしくは１／４を含むかによって、投与する
薬剤はそれぞれ１日に１回または例えば２、３もしくは
４回となろう。

【００４４】本発明による製薬学的組成物は例えば軟膏
、ゲル、塗布剤、クリーム、スプレー（エーロゾルを含
む）、ローション、水性もしくは非水性稀釈剤中の活性
成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロップ、顆粒または粉
末の形態をとることができる。

【００４５】錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形
するのに適した製薬学的組成物（例えば粒剤）に使用し
うる稀釈剤としては次のものが含まれる：（ａ）充填剤
及び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マンニトール及びケイ
酸；（ｂ）結合剤、例えばカルボキシルメチルセルロー
ス及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン
及びポリビニルピロリドン；（ｃ）潤滑剤、例えばグリ
セリン；（ｄ）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び
重炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィ
ン；（ｆ）再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物；（ｇ）表面活性剤、例えばセチルアルコール、グ
リセリンモノステアレート；（ｈ）吸着担体、例えばカ
オリン及びベントナイト；（ｉ）潤滑剤、例えばタルク
、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウ
ム並びに固体のポリエチレングリコール。

【００４６】本発明の製薬学的組成物からつくった錠剤
、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤には普通の被覆、エンベ
ロプ及び保護基質を含ませることができ、これらは不透
明化剤を含むことができる。それらは活性成分のみを或
いは好ましくは腸管の特定の部分において、可能ならば
長時間に亘って放出するように構成することができる。被覆、エンベロプ及び保護基質は例えば重合体物質また
はロウからつくることができる。

【００４７】また活性成分を上記稀釈剤の１種または数
種と共にマイクロカプセル状につくることができる。　
　坐薬に成形するために適する製薬学的組成物に使用し
うる稀釈剤は、例えば普通の水溶性稀釈剤、例えばポリ
エチレングリコール及び脂肪（例えば、ココア油及び高
級エステル〔例えばＣ１６−脂肪酸とＣ１４−アルコー
ル〕）またはこれらの稀釈剤の混合物であることができ
る。

【００４８】軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである製
薬学的組成物には、例えば普通の稀釈剤、例えば動物性
及び植物性脂肪、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。粉
剤及びスプレーである製薬学的組成物には、例えば普通
の稀釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化
アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。エ
ーロゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばクロ
ルフルオロ炭化水素を含ませることができる。

【００４９】溶液及び乳液である製薬学的組成物には、
例えば普通の稀釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合
を除いて、分子量２００以下の上記の溶媒は除外する）
、例えば液媒、溶解剤及び乳化剤を含ませることができ
る；かかる稀釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール
、イソプロピルアルコール、炭素エチル、酢酸エチル、
ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレ
ングリコール、１，３ーブチレングリコール、ジメチル
ホルムアミド、油、例えば綿実油、南京豆油、グリセロ
ール、テトラヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレ
ングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステルまたは
これらの混合物である。

【００５０】非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌
にそして適当には血液等張にすべきである。

【００５１】懸濁液である製薬学的組成物には、普通の
稀釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリ
コール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビット及びソル
ビタンエステル）の如き液体稀釈剤、微結晶性セルロー
ス、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及び
トラガカントまたはこれらの混合物を含ませることがで
きる。

【００５２】また全ての本発明による製薬学的組成物に
は着色剤及び保存剤並びに芳香及び風味添加物（例えば
はつか油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサッカリ
ン）を含ませることができる。

【００５３】本発明による製薬学的組成物は一般に活性
成分を全組成物の０．１〜９９．５重量％、普通０．５
〜９５重量％の濃度で含有する。

【００５４】本発明の化合物に加えて、本発明による製
薬学的組成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を
含ませることもできる。また該組成物は本発明の化合物
の複数を含むこともできる。

【００５５】本発明の薬剤における稀釈剤は本発明の製
薬学的組成物について上に述べたいずれかの稀釈剤であ
ることができる。かかる薬剤は単独の稀釈剤として分子
量２００よりも小さい溶媒を含むことができる。

【００５６】本発明による薬剤を構成する分離した一体
部分は一般に、その形状または包装の理由により、医薬
投与に適合し、且つ例えば次のものであることができる
：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣丸、カ
プセル剤、坐薬及びアンプル剤。これらの形態のあるも
のは活性成分を徐放性にすることができる。カプセル剤
の如きものは保護エンベロプを含み、これは薬剤部分を
物理的に分離し、そして、一体にさせる。

【００５７】本発明の薬剤の好適な有効投与量は１〜５
０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１日３回３〜１０日間にわた
って投与することができる。また、本発明の薬剤の好適
な投与経路は経口であるが、非経口的にも投与すること
ができる。

【００５８】上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本
分野においては既知の方法によって、例えば１種もしく
はそれ以上の活性成分と１種もしくはそれ以上の稀釈剤
とを混合して製薬学的組成物（例えば顆粒）をつくり、
次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）にすることによって
行なわれる。

【００５９】更に本発明は、本発明の化合物は、単独で
、または稀釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形
態で人間及び人間以外の動物に投与して該動物における
上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含む）するこ
とができる。

【００６０】本発明は、本発明の化合物は、飼料添加物
ー担体と混合物として含有する飼料添加物を提供する。かかる飼料添加物は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ
、ウサギ等の家畜類；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、カ
モ、七面鳥、ウズラ等の家禽類等の動物に使用すること
ができ、これにより、これら動物における体重の増加、
飼料消費及び効率の改善を図ることができる。

【００６１】次の実施例により本発明を更に説明する。

【００６２】

【実施例】実施例１

【００６３】

【化１４】

【００６４】７ークロロー１ーシクロプロピルー６ーフ
ルオロー１，４ージヒドロー４ーオキソーキノリンー３
ーカルボン酸２０ｇ、Ｎ−メチルピペラジン２８．５ｇ
及び無水ジメチルスルホキシド１２０ｍｌの混合物を１
．５時間１３５〜１４０℃に加熱した。溶媒を微真空下
に留去し、残渣をＨ２Ｏ約５０ｍｌ中に懸濁させた。懸
濁液を吸引濾過し、残渣をＨ２Ｏで洗浄し、８０℃の真
空乾燥室中においてＣａＣｌ２で乾燥し、グリコールモ
ノメチルエーテルから再結晶させた。この結果２４８〜
２５０℃で分解する１ーシクロプロピルー６ーフルオロ
ー１，４ージヒドロー７ー（４ーメチルピペラジノ）ー
４ーオキソーキノリンー３ーカルボン酸１４．８ｇを得
た。

【００６５】実施例２

【００６６】

【化１５】

【００６７】７ークロロー１ーシクロプロピルー６ーフ
ルオロー１，４ージヒドロー４ーオキソーキノリンー３
ーカルボン酸１９．７ｇ、無水ピペラジン３０．１ｇ及
びジメチルスルホキド１００ｍｌの混合物を２時間１３
５〜１４０℃に加熱した。溶媒を微真空下に留去し、残
渣をＨ２Ｏ中に懸濁させ、吸引濾別し、水洗した。更に
精製するために、湿った粗生成物を水１００ｍｌと共に
沸とうさせ、室温で吸引濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、重量
が恒量となるまで１００℃の真空乾燥室中においてＣａ
Ｃｌ２により乾燥した。この結果、２５５〜２５７℃で
分解する１ーシクロプロピルー６ーフルオロー１，４ー
ジヒドロー４ーオキソー７ーピペラジノーキノリンー３
ーカルボン酸１９．６ｇを得た。

【００６８】実施例２に従って製造した化合物を、熱１
０％塩酸５０ｍｌに溶解した。濾液にエタノール１５０
ｍｌを添加し、混合物を氷冷し、生成物を吸引濾別し、
アルコールで洗浄し、１００℃で真空下に乾燥した。こ
の結果、１ーシクロプロピルー６ーフルオロー１，４ー
ジヒドロー４ーオキソー７ーピペラジノーキノリンー３
ーカルボン酸塩酸塩１８．５ｇを３０８〜３１０℃で分
解する無色の結晶として得た。

【００６９】実施例３

【００７０】

【化１６】

【００７１】１ーシクロプロピルー６ーフルオロー１，
４−ジヒドロー４ーオキソー７ーピペラジノーキノリン
ー３ーカルボン酸１．２ｇ、ヨウ化エチル１．１３ｇ、
トリエチルアミン０．７３ｇ及びＮ，Ｎージメチルホル
ムアミド２０ｍｌを２．５時間７０〜８０℃に加熱した
。溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に懸濁させた。生
成物を吸引濾別し、Ｈ２Ｏでゆすぎ、白土上で加圧濾過
した。この結果、３０６℃で分解する１ーシクロプロピ
ルー６ーフルオロー７ー（エチルピペラジノ）ー１，４
ージヒドロー４ーオキソーキノリンー３ーカルボン酸の
ヨウ化水素酸塩１．１５ｇを得た。

【００７２】出発物質として用いた７ークロロー１ーシ
クロプロピルー６ーフルオロー１，４ージヒドロー４ー
オキソーキノリンー３ーカルボン酸を次のように製造し
た：マグネシウムリボン２４．３ｇを無水エタノール５
０ｍｌに懸濁させた。四塩化炭素５ｍｌを添加し、反応
が始まったとき、マロン酸ジエチル１６０ｇ、無水エタ
ノール１００ｍｌ及び無水エーテル４００ｍｌを滴々に
添加した。この結果激しい還流が観察された。反応が終
った後、混合物を更に２時間沸とう下に加熱し、次いで
ドライアイス／アセトンでー５〜−１０℃に冷却し、こ
の温度で２，４ージクロロー５−フルオロ−ベンゾイル
クロライド２２７．５ｇの無水エーテル１００ｍｌ中溶
液を滴々にゆっくり添加した。この混合物を０〜−５℃
で１時間撹拌し、夜通しに亘って室温にもっていき、そ
して氷水４００ｍｌ及び濃硫酸２５ｍｌの混合物を氷冷
しながら導入した。相を分離し、エーテルで２回抽出し
た。併せたエ−テル溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。２，
４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル−マロン酸ジ
エチル３４９．５ｇを粗生成物として得た。

【００７３】粗２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾ
イ−マロン酸ジエチル３４．９ｇの水５０ｍｌ中乳化液
にｐ−トルエンスルホン酸０．１５ｇを添加した。この
乳化液を激しく撹拌しながら３時間沸点下に加熱し、次
いで冷却して塩化メチレンで数回抽出し、併せたＣＨ２
Ｃｌ２溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を真空下に留去した。残渣を微真空
下に分留して、沸点１２７〜１４２℃／０．０９ミリバ
ールの２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル酢酸
エチル２１．８ｇを得た。

【００７４】２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイ
ル酢酸エチル２１．１ｇ、ｏ−ぎ酸エチル１６．６５ｇ
及び無水酢酸１８．５５ｇの混合物を２時間、１５０℃
に加熱した。次いで揮発性成分を水流ポンプの真空下に
、最後に微真空下に、１２０℃の浴温において留去した
。粗２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル
）−３−エトキシアクリル酸エチル２５．２ｇが残った
。これは次の反応に対して十分純粋であった。単離した
純粋な生成物の屈折率：η２５Ｄ＝１．５４４０２−（
２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−エ
トキシ−アクリル酸エチル２４．９ｇのエタノ−ル８０
ｍｌ中溶液に、シクロプロピルアミン４．３ｇを氷冷且
つ撹拌しながら滴々に添加した。発熱反応が終ったとき
、混合物を更に１時間撹拌し、溶媒を真空下に留去し、
残渣をシクロヘキサン／石油エ−テルから再結晶させた
。融点８９〜９０℃の２−（２，４−ジクロロ−５ーフ
ルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アク
リル酸エチル（Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５）２２．９ｇを得た。

【００７５】２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベ
ンゾイン）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エ
チル（Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５）３１．９ｇの無水ジオキサン１
００ｍｌ中溶液に、８０％水素化ナトリウム３．４４ｇ
を氷冷且つ撹拌しながら一部ずつ添加した。次いで混合
物を室温で３０分間、次いで還流下に２時間撹拌し、ジ
オキサンを真空下に留去した。残渣（４０．３ｇ）を水
１５０ｍｌに懸濁させ、苛性カリ６．６５ｇを添加し、
混合物を１．５時間還流させた。暖溶液を濾過し、残渣
をＨ２Ｏでゆすいだ。次いで濾液を、準濃塩酸を用いて
、氷冷しながらｐＨ＝１〜２の酸性にし、真空下に濾別
し、水洗し、１００℃で真空下に乾燥した。この方法で
融点２３４〜２３７℃の７−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｈ）２７．７ｇを得た
。

【００７６】実施例４

【００７７】

【化１７】

【００７８】１−エチルピペラジン（２）１１．８ｇ（
約０．１モル）を７−クロロメ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル（１）１５．５ｇ（０
．０５モル）のジメチルスルホキシド６０ｍｌ中の溶液
に加え、その混合物を次いで１５０℃に５時間加熱する
。その熱溶液を氷中に注ぎ、沈殿を濾過し、水で充分に
洗浄し、１００℃にて真空中で乾燥する。粗収量：１４
．５ｇ。

【００７９】トルエン／軽ベンジンから再結晶後、融点
１８５〜１８７℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−
１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル（３）１２．２ｇが得られる。

【００８０】同様の方法により、融点２０２〜２０４℃
の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−３−キノリンカルボン酸エチルエステルが得られる
（２の代りに１−メチル−ピペラジンを用いて）。

【００８１】

【化１８】

【００８２】３の３．８ｇ（０．０１モル）を水１００
ｍｌ及び水酸化カリウム０．６２（０．０１１モル）と
共に還流下に３０分間加熱煮沸する。

【００８３】その溶液を室温で濾過し、氷酢酸でｐＨを
７．５に調製する。沈殿を冷たい状態で濾別し、水で充
分に洗浄し、１００℃にて真空中で乾燥する。融点２２
８〜２２９℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１−
ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（４）３．１
ｇが得られる。

【００８４】同様の方法により、融点２４８〜２４９℃
（分解）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸が得られる。

【００８５】本発明は、本発明の活性化合物の製薬学的
に許容しうるバスオプレカーサを包含する。

【００８６】本明細書の目的に対して、本発明の活性化
合物の「製薬学的に許容しうるバスオプレカーサ」とは
、活性化合物と異なる構造式を有するか、それにも拘ら
ず動物又は人間に投与したとき、患者の体内で該活性化
合物に転化する化合物を意味する。

【００８７】実施例Ａ本実施例は本発明による錠剤の処方を示すものである：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボ
ン酸塩酸塩　　　　　　　　　　　　２７７．５ｍｇア
ビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４９．０ｍｇ湿ったトウモロコシでんぷん　
　　　　　　　　　１４．０ｍｇスノ−フレイク（Ｓｎ
ｏｗ　Ｆｌａｋｅ）１２０１９Ｋ　　　　　６．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　
３．５ｍｇラッカ−コ−テイングなしの錠剤　　　　　
３５０．０ｍｇラッカ−コ−テイング：ＨＰＭセルロ−ス１５ｃｐ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３．０ｍｇポリワックス（Ｐｏｌｙｗａｘ
）４０００　　　　　　　　　　　１．０ｍｇ二酸化チ
タン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１．０ｍｇラッカ−コ−テイングした錠剤　　　　　
　　　３５５．０ｍｇ実施例Ｂ本実施例は本発明の飼料添加物の効果を説明するもので
ある。

【００８８】ａ）試験法供給動物をケージに入れ、３〜５日飼う。試験は合計１
４日間である。この期間中動物に試験化合物が１０、２
５、５０、１００及び２５０ｐｐｍの投与量で混合され
た飼料を与える。負の対照試験（試験化合物を含まない
飼料使用）を行なう。試験の開始時において１試験群の
動物はすべて同じ初期体重を有する。

【００８９】体重の増加率、飼料消費及び飼料利用率を
評価基準として用いる。結果を後記表に示す。

【００９０】ｂ）動物の特性及び飼料動物：ブロイラー；仕分けした飼育中の雑種、雄１試験
につき２４羽（４×６）体重５０〜６５ｇ飼料：抗生物質又はコクシジウム抑制薬を含まない次の
組成のＨｏｅｖｅｌｅｒ　Ｋｕｅｋｅｎａｌｌｅｉｎｆ
ｕｔｅｒ　ＫＡ５７：有用性測定成分：粗タンパク　　　　　　　　　　　　　　　　１８％粗
繊維分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７％
灰分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　８％カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１％リン成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．７％組　　成：細かく砕いた穀物飼料（トウモロコシ４０％、小麦１４％）　　　　　　　　　　　　　　５４％大豆
粗粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７．５％
トウモロコシ：グルテン粉　　　　５．２％全粒小麦粉
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．２％魚粉　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．
１％タピオカ粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３．１％ムラサキウマゴヤシの生の粉　　３．１％麦芽
（粉砕）　　　　　　　　　　　　　　　　２．１％肉
と骨の粉末　　　　　　　　　　　　　　　　１．７％
粉ミルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．６％石灰岩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１．４％リン酸カルシウム　　　　　　　　　　
　　１．０％糖蜜　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．０％

【００９１】

【表２】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式【化１】〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕の１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸或
いはその塩又は水和物である化合物。
【請求項２】　　１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノ
リン−３−カルボン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項３】　　１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチルピペ
ラジノ）−キノリン−３−カルボン酸である請求項１記
載の化合物。
【請求項４】　　１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピペ
ラジノ）−キノリン−３−カルボン酸である請求項１記
載の化合物。
【請求項５】　　式【化２】の７ークロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸を一般式【化３】〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕のピペラ
ジン又はピペラジン誘導体と反応させ、そして得られる
化合物を所望によりその塩又は水和物に転化することを
特徴とする一般式【化４】〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチル基を示す〕の１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸
或いはその塩又は水和物の製造方法。
【請求項６】　　反応を希釈剤の存在下に行なう請求項
５記載の方法。
【請求項７】　　反応を２０〜２００℃の温度で行なう
請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】　　一般式【化５】〔　式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕の１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸
或いはその塩又は水和物を活性成分として含有すること
を特徴とする抗菌剤。
【請求項９】　　活性成分を、固体又は液化した気体の
希釈剤との混合物として或いは表面活性剤が存在する場
合を除いて分子量が２００より小さい溶媒以外の液体希
釈剤との混合物として含有する請求項８記載の抗菌剤。
【請求項１０】　　活性成分を無菌の又は生理学的に血
液等張の水溶液の形で含有する請求項８記載の抗菌剤。
【請求項１１】　　投薬単位形態にある請求項８記載の
抗菌剤。
【請求項１２】　　錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、
アンプル剤又は坐薬の形態にある請求項１１記載の抗菌
剤。
【請求項１３】　　一般式【化６】〔　式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕の１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸
或いはその塩又は水和物及び飼料添加物−担体からなる
ことを特徴とする飼料添加物。