FI78689B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinkinolin-3-karboxylsyror och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinkinolin-3-karboxylsyror och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. Download PDF

Info

Publication number
FI78689B
FI78689B FI822442A FI822442A FI78689B FI 78689 B FI78689 B FI 78689B FI 822442 A FI822442 A FI 822442A FI 822442 A FI822442 A FI 822442A FI 78689 B FI78689 B FI 78689B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dihydro
fluoro
cyclopropyl
oxo
quinoline
Prior art date
Application number
FI822442A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI78689C (fi
FI822442L (fi
FI822442A0 (fi
Inventor
Karl Georg Metzger
Hans-Joachim Zeiler
Klaus Grohe
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6145081&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI78689(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI822442A0 publication Critical patent/FI822442A0/fi
Publication of FI822442L publication Critical patent/FI822442L/fi
Priority to FI882335A priority Critical patent/FI882335A/fi
Priority to FI885278A priority patent/FI85370C/fi
Priority to FI885277A priority patent/FI85369C/fi
Publication of FI78689B publication Critical patent/FI78689B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78689C publication Critical patent/FI78689C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

1 78689
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiinikinoliini-3-karb-oksyylihappojen valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote 5
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava I
10
F COOH
r\TX J m
IS A
jossa R on vety, metyyli, etyyli tai yfi-hydroksietyyli, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolo-jen ja hydraattien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävä uusi välituote.
20 Ennestään on tunnettua, että l-etyyli-6-fluori-1,4- dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihapoil-la on bakteerinvastaisia ominaisuuksia £j. Chem. 23 (1980) 13587.
Nyt keksittiin, että uusilla kaavan I mukaisilla 25 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini- kinoliini-3-karboksyylihapoilla, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuoloilla ja hydraateilla on selvästi parempi bakteerinvastainen vaikutus kuin tunnetuilla kinoloni- ja atsakinoloni-karboksyylihapoilla.
30 Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on selvästi parempi bakteerinvastainen vaikutuksensa sekä gram-positii-visia että myös gram-negatiivisia bakteereita vastaan, Pseudomonas aeruginosa mukaan luettuna.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais- 35 ten l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-piperat- siini-kinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi on 2 78689 tunnusomaista, että piperatsiini tai metyyli-, etyyli- tai /5-hydroksietyyli-piperatsiini saatetaan reagoimaan 7-kloo-ri-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-kinoliini- 3-karboksyylihapon kanssa, jolla on kaava II 5
F C°0H
j ui' 10 Δ 20-200°C:ssa ja mahdollisesti muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditiosuolaksi tai hydraatiksi.
Keksinnön mukainen menetelmä saatetaan edullisesti tapahtumaan laimennusaineessa, kuten dimetyylisulfoksidis-15 sa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, heksametyyli-fosforihappo- trisamidissa, sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa tai py-ridiinissä lämpötilassa 20-200°C, edullisesti lämpötilassa 80-180°C. Reaktio voidaan toteuttaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa, erityisesti matalalla 20 kiehuvilla laimennusaineilla. Yleensä työskennellään pai neessa noin 1 - noin 100 baaria, edullisesti paineessa 1-10 baaria.
Menetelmää toteutettaessa käytetään 1 moolia kohti kaavan II mukaista karboksyylihappoa 1-5 moolia alkyyli-25 piperatsiinia ( piperatsiinin tapauksessa 1-15 moolia), edullisesti 2-3 moolia alkyylipiperatsiinia (piperatsiinin tapauksessa 5-10 moolia).
Saadut kaavan I mukaiset 7-piperatsiini-kinoloni- 3-karboksyylihapot voidaan haluttaessa muuttaa suolaksi 30 orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla. Suolanmuodostuk- seen sopivia happoja ovat esim. halogeenivetyhapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihap-· po, etikkahappo, sitruunahappo ja bentseenisulfonihappo.
3 78689
Jos keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään reagoivina aineina 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-di-hydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa ja metyylipipe-ratsiinia, niin reaktio kulku voidaan esittää seuraavalla 5 kaaviolla:
FvY^rsY' C00H /—\ c AAJ + 2ch3\j*h —> 10 Δ o FV/V//^VC00H Γ “ ch3v^X*V + ch^Oh xhci
15 3 \_/ Λ - J
Uusina bakteerinvastaisina vaikutusaineina mainit-takoot yksittäin: 7-piperatsiini-, 7-(4-metyylipiperatsiini)7—(4— 20 etyylipiperatsiini)- ja 7-(4-y3-hydroksietyylipiperatsii-ni)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini- 3-karboksyylihappo sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti siedettävät happpoadditiosuolat ja alkalisuolat.
Lisäksi keksintö koskee uutta kaavan II mukaista 25 välituotetta, joka on 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo ja jota voidaan valmistaa maloniesterisynteesillä seuraavan reak-tiokaavion mukaisesti: 4 78689 F ΓΟΠ .C00C2H5 _ m ^C00C2Hg
VV0001 / 5 MgOEt F^^C-CH
^ Ä.
IV VII Vili ! Ψ 0 o F-V^C-C-C0°CSH5 fL^C-CHjCOOCjH, *—'lÄ“ x rx 0-nh2
V
o
II
FvV' ^c-coor1 Λ
VI
Ψ o
Fs^A/ C00H 1 5 78689
Sen mukaisesti asyloidaan malonihappodietyyliesteri (VII) IVrllä magnesiumalkoholaatin läsnäollessa asyylimalo-niesteriksi VIII (Organicum, 3. painos, 1964, s. 438).
Saippuoimalla osittain ja dekarboksyloimalla VIII 5 vesipitoisessa väliaineessa katalyyttisillä määrillä p-tolueenisulfonihappoa saadaan hyvällä saaliilla aroyyli-etikkahappoetyyliesteri IX, joka o-muurahaishappotrietyyli-esteri/asetanhydridillä muuttuu 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriksi X. X:n 10 reaktio syklopropyyliamiinin kanssa liuottimessa, kuten esim. metyleenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, syk-loheksaanissa tai tolueenissa, johtaa lievästi eksotermi-sessä reaktiossa haluttuun välituotteeseen VI.
Syklisoimisreaktio VI ->11 (R^ = alkyyli) saate- 15 taan tapahtumaan lämpötila-alueella väliltä n. 60-280°C, edullisesti välillä 80-180°C.
Laimennusaineena voidaan käyttää dioksaania, dime-tyylisulfoksidia, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania, hek-sametyylifoeforihappotriamidia ja edullisesti N,N-dimetyyli-20 formamidia.
Happoa sitovina aineina tulevat tätä reaktiovaihet-ta varten kysymykseen kalium-t-butanolaatti, butyyli-liti-um, litium-fenyyli, fenyylimagnesiumbromidi, natriumety-laatti ja erityisen edullisesti natriumhydridi tai kalium-25 karbonaatti. Saattaa olla eduksi käyttää 10 mooli-%:n ylimäärää emästä.
Lähtöaineena tätä synteesitietä varten käytetty 2,4-dikloori-5-f luori-bentsoyylikloridi IV ja vastaava karboksyyli-happo sekä IV:n valmistukseen tarvittava 3-fluori-4,6-dikloo-30 ritolueeni XI eivät vielä olleet kirjallisuudessa tunnettuja.
Seuraava reaktiokaavio osoittaa näiden esi- tai välituotteiden valmistuksen lähtien 2,4-dikloori-5-metyyli-aniliinista XII.
6 78689 ch3 C1'Yj'^v>i 1. NaN02, H3O® C1V^ Y^NH2 HN(CH3)2 >r iI = N-N(CH3>2
Cl Cl XII Xlla
HF
CH,
Cl
XI
V
CC1, 'd
XIII
S/' COOH Cl .
Cl
XV
V
COC1 :
Cl
IV
78689
Sen mukaisesti diatsotoidaan 2,4-dikloori-5-metyyli-aniliini (XII) NaNO:n avulla ja tällöin syntyvä diatsonium-suola muutetaan dimetyyliamiinilla triaseeniksi (Xlla).
Triatseeni (Xlla) liuotetaan ylimäärään vedetöntä 5 HF. Tällöin triatseeni pilkkoutuu 2,4-dikloori-5-metyyli- diatsoniumfluoridiksi ja dimetyyliamiiniksi. Ilman välieris-tämistä pilkotaan tämä liuos termisesti 130-140°C:ssa N2:ta lohkaisten 3-fluori-4,6-diklooritolueeniksi XI (saalis 77,7 % teoreettisesta).
10 3-fluori-4,6-diklooritolueeni XI kloorataan lämpö tila-alueella 110-160°C UV-säteilytyksen alaisena 2,4-di-kloori-5-fluori-l-trikloorimetyylibentseeniksi XIII.
XIII:n saippuointi 95-%:isella rikkihapolla johtaa 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoehappoon XV, joka tionyyliklo-15 ridilla muuttuu karboksyylihappokloridiksi IV.
Kaavan I mukaisille yhdisteille on ominaista erinomaisen hyvä bakteerinvastainen vaikutus gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan, verrattuna erityisesti DE-patenttihakemuksesta P 3 033 157.8 ja DE-hakemus-20 julkaisusta 2 804 097 tunnettuihin yhdisteisiin, kuten taulukosta I käy ilmi.
Myös hakijan EP-patenttijulkaisusta 4279 samoin kuin DE-hakemusjulkaisusta 2 840 910 tunnetut yhdisteet omaavat paljon heikomman bakteerinvastaisen vaikutuksen kuin uudet 25 kaavan I mukaiset yhdisteet, kuten taulukoista II ja III käy ilmi.
78689 8 « o
Oli U ·Η 3 3 3
SM M
5-<1 g AI e ΛΓ« ® O w *
β 4-1 O
o tn li
β ·Η I
β πα PS
Γ J i2 h °1 o o ° o
"s .$ S'ra ° O o o o O
- β > "n tN a o 4 Z -O , ° LT, \—/ ω tr <n un m vo /~~\ D ° Γ- (N CN o \\ // 3 oo *“ *· V_7 4J *“ O O O O r- «»^*s S -3 n is ? 43 en 0) a w° h 3 β 4-1
•H
H — I (Ό
Ä M O
O Q β CO Ή X O S · χ M \ 0) r* * β λ=\ ·* m cm : S °-< =K]5" Λ ·; rt V—< N ήπιν
Eh /^A 4-1 Γ0 m Γ <' /> ' -¾ * 2—[ <Uro,i4® t— r-r-o -qi 3 = 0 ^ f g w <u tn «-*· Q tn ai ti
S
-r4 -ti m 4-) tn 01 oo S g 3 «- · o PJ 9j o vo g oo r~ 2 tn U C4 3 r- m g O)
On 3 3o 33 S 5
UnrtJ Z rH r- C tn a a : 035¾
H ·Η -H 3 tn ε c -H S
- >iWi—I iH -H 3 OH ra r0 . Ä30 0 33 3 cji V ^
& 3 0 O Λ44 D3 UPH
3 M 3 0 3 M !9E
44 3 · r-\ u !/) 3 Ö> Ω wi ω w * cu cu3 <3! _?_ 78689 Φ
-P
CQ ID
H CM - Ό rH rHrH (NO CO 0000 0000
Si · CM Λ CM Λ >1 S ’-l, '—1, rl V| V|
G M
0) « c
•H
m ^--
G
6
G
ö ih in G *· C . r-l ,Η O CM COCO 00
•H g CM CM CM
0) -H i—I <—I rH
M W Λ Λ Λ
Φ W
M
r?-— 1 1 .......1 1
H
n ao oo ·*τ oo oo ao ao oo
fN A CM CM CM
• i—i i—t rH H
g V | AA A
•H 01 e w \ ______ O'--- M 1 h a o H g en 00 00 00 00 00 00 00 00
CM CM CM CM CM CM (M CM
O · rH »H »H »H rH rH rH rH
M σ» g AAAAAAA A
M r- -H
G cm oi
rH U H
3 I &______ rt Λ ----
Eh W
m
(M
0000000000000000
. CM CM CM CM
j g rH rH rH «H
* * -H A A
' CO
M
——1—————————^ ” -rl
-P
(0 Φ
-P
(0
rH . G
ID g Cd)
cm G m CG
0) oo r* m · 0) -h rt < z o co <-h · en 5 g <0
-P 00 VO O s Ή -H -H
G -H -rl rH · (0 rH
etJ H H · · · · -P rH 5(0 « O O W « · Ό .G O» l>
ϋΟΛΛ·Ρ3αΦ PI
Φ Φ O Φ rt P rt EH
·· rH rH P 10 -P -P Cncn
ww««&4cuwc/i < Q
- - --H
„ 10 78689 .... .
CO
•H
Ό si
H
C m m 0) · I rH i—I ro m m
C g o o o o CN
•H *H ^ ^ «·
fd W OOOOrHO
.¾ W V| V| . g-- c :0 oo C m m m m m
£ · rH I—I iH rH | CN
•H goooo r-i m 10 *H ·. κ »> ».
M cooooo oo <D w v| v| v| v| m oo • in g m m m h Ο -rH cm m in cm o +J cn v to W ooooor\jtr
•H V
T)__ si
>1 <N
00 c 0) C g tn m m m in
•H -rl CN CN CN CM CN
nj to « - «. »· *
X W OOOOOO-CO
3 m H S· h ® o r-~ H &. £ " S o' 0 ^
M O gVON’VOCNCNCNCN
X fctj -rl ι-Η γΗΓΟΓΟΓΟ
3 CC oo to AA
Ή S W
3 CN
(0--
Eh c : · 3 cn
to CN
•rl in nj · vo vo cn m vo
,¾ g O O rH CN O
rH Ή ^ ·» »· » ·
OtOOOOOOCNCN
•n W -rt
CO )H
3-- O
g +>
(DO -P
X CN (0 (tJ I (0 si · I m in in i-h I g VO CN CN CN > 3 W -H OrHrHrH U0 (1) ,¾
Qto v CO
W OOOOCNO HH -H C
41 IK -H
-Π------ (0 -H I '
Q) rH (U
4J :itj 4-1 to > to rH . 3 I Ή vo g c -p a.
on 3 m c to -H
(U 00 Γ" oo (DOC
<gO00rH.ro g -P O
00 VO O s rH -rl -rl g
(0 -rl -H rH (0 CO
+J Ή rH * · ·. I—ICrH
C OOtOtO-Ox: I (D (D
(0 U Ο Λ ,0 4-> 3 Qj P 10 H
X a)Q)0<D(t) fO 0 G
* rH rH P W 4-1 O' 10 3
M W X X p« 0< CO <MQ
^ , I. — — — - 11 78689
Suoritetussa kokeessa (Danley-monipiste-inokulaatto-ri, isosensitest-agar, oxoid) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on |?>-hydroksietyyli, osoittautui tehokkaammaksi kuin tunnetut vertailuyhdisteet 2-4, kuten taulukosta IV käy ilmi.
0 F s^^N·^0011
ΛΑ T ] J
1) H0-CH~-CHo-N X HC1
w A
(Keksinnön mukainen yh- L—j diste, esim. 2)
F COOH
2) HO-CH2-CH2-t^ N — .. .. . .. CH--CH=CH0 (tunnettu vertailu- 2 2 yhdiste) q 3) HO-CH2-CH2-I^ ^ ; . (tunnettu vertailu- ^H2 ^H2 ^H3 yhdiste) 0 fv^\/^_,cooh r~\ jT jf i 4> HO-CH2-CH2-^_ (tunnettu vertailu- c[j yhdiste) 'X.
V H3C CH3 12 78689
Taulukko IV
___ -___^
Koeyhdiste
Kanta 2 4 3 1
Sscherichia coli Neumann 0,5 1 0,5 0,015 455/7 64 64 64 2 A261 0,5 0,25 0,25 0,015
Klebsiella sp. 63 122 0,062 8085 121 0,062
Proteus mirabilis 8223 64 32 32 2 t 8175 444 0,25 P. vulgaris 1017 0,5 0,25 0,5 0,031
Morganella morganii 932 0,5 0,5 0,25 0,031 11006 121 0,062
Providencia sp. 12012 2 22 0,062 12052 128 64 64 8
Serratia marcescens 16040 128 128 64 4
Staphylococcus FK 422 4 4 2 0,125 aUreUS 1756 421 0,125 __112__4_2_1_0,125
Streptococcus 27101 8 84 0,5 fEnterococcus) 9790 8 8 8 0,5
Pseudomonas aeru- Walter 8 4 4 0,5 ginOSa Ellsworth 4 881 13 78689
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
5 O
ΟΗ,Ο^ 10
Seosta, jossa on 20 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, 28,5 g N-metyylipiperatsiinia ja 120 ml vedetöntä dimetyy-lisulfoksidia, kuumennetaan 1,5 tuntia 135-140°C:ssa.
15 Liuotin tislataan pois pientyhjössä ja jäännös suspendoi- daan n. 50 ml:aan HjO. Imusuodatetaan, pestään IVOilla, kuivataan tyhjökuivauskaapissa 80°C:ssa CaCl2:lla ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan 14,5 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-piperatsii- 20 ni)-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 248-250°C.
Esimerkki 2 ?" HOCHa CHa -N_I 1 2 3 4 5 6
Suspensiota, jossa on 2,81 g 7-kloori-l-syklopro- 2 pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihap- 3 poa ja 5,2 g Ν-β-hydroksietyylipiperatsiinia 25 ml:ssa 4 dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 2 tuntia 135-140°C:ssa.
5
Liuotin tislataan pois pientyhjössä, jäännös kiehautetaan 6 nopeasti 20 ml:n kanssa 1^0, jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan yli yön, sakka imusuodatetaan jäissä jäähdyttäen, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä CaCljtlla 14 78689 80°C:ssa. Saadaan 2,1 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-8-hydroksietyylipiperatsiini)-kino-liini-3-karboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 237-9 C.
Esimerkki 3 5 ,. '-'Δ
Seosta, jossa on 19,7 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, 15 30,1 g vedetöntä piperatsiinia ja 100 ml dimetyylisulfoksi- dia, kuumennetaan 2 tuntia 135-140°C:ssa. Liuotin tislataan pois pientyhjössä, jäännös suspendoidaan i^Oihon, imusuoda-tetaan ja pestään vedellä. Lisäpuhdistamista verten kiehautetaan kostea raakatuote 100 ml:n kanssa vettä, imusuoda-20 tetaan huoneen lämpötilassa, pestään 0:11a ja kuivataan tyhjökuivauskaapissa CaCl2:lla 100°C:ssa painoltaan muuttumattomaksi. Saadaan 19,6 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihap-: poa, jonka hajoamispiste on 255-257°C.
25 Esimerkin 3 mukaisesti valmistettu yhdiste liuote taan kuumana 50 ml:aan 10-%:ista kloorivetyhappoa. Suodatettuun liuokseen lisätään 150 ml etanolia, jäähdytetään jäillä, imusuodatetaan ja pestään alkoholilla ja kuivataan tyhjössä 100°C:ssa. Saadaan 18,5 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di- 30 hydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihappohyd- ^ rokloridia värittöminä kiteinä, joiden hajoamispiste on 308-310°C.
is 78689
Esimerkki 4
_ j? .COOH
5 XHI
H5C2·^ /X
Seosta, jossa on 1,2 g l-syklopropyyli-6-fluori- 10 1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyyli-happoa, 1,13 g etyylijodidia, 0,73 g trietyyliamiinia ja 20 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, kuumennetaan 2,5 tuntia 70-80°C;ssa. Liuotin tislataan pois tyhjössä ja jäännös 15 suspendoidaan veteen. Imusuodatetaan, pestään Hj0:11a ja puristetaan savea vastaan. Saadaan 1,15 g 1-syklopropyy-li-6-fluori-7-(etyylipiperatsiini)-l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappöhydrojodidia, jonka hajoamispiste on 306°C.
20 Lähtöaineena käytettyä 7-kloori-l-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa II valmistetaan seuraavasti: 24,3 g magnesium-lastuja suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Sekoitetaan 5 ml:n kanssa hiilitetra-25t kloridia ja lisätään tiputtaen, kun reaktio on päässyt alkuun, seos, jossa on 160 g malonihappodietyyliesteriä VII, 100 ml abs. etanolia ja 400 ml vedetöntä eetteriä, jolloin havaitaan kiivas palautusvirtaus. Reaktion vaimennuttua keitetään vielä 2 tuntia, jäähdytetään hiilihappojää/ase-30 tonilla -5°C...-10°C:een ja lisätään tässä lämpötilassa hitaasti tiputtaen liuos, jossa on 227,5 g 2,4-dikloori-5-flUori-bentsoyylikloridia IV 100 ml:ssa abs .eetteriä. Sekoitetaan 1 tunti 0°C.. .-5°C:ssa, annetaan yön aikana tulla huoneen lämpötilaan ja juoksutetaan jäillä jäähdyttäen 35 seos, josssa on 400 ml jäävettä ja 25 ml väkevää rikkihappoa. Faasit erotetaan ja jälkiuutetaan kahdesti eetterillä.
ie 78689
Yhdistetyt eetteriliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella/ kuivataan Na2S04:llä ja poistetaan liuotin tyhjössä. Saadaan 349,5 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli-malonihappodietyyliesteriä VIII raakatuotteena.
5 Emulsioon, jossa on 34,9 g raaka-2,4-dikloori-5- fluori-bentsoyylimalonihappodietyyliesteriä VIII 50 ml:ssa vettä, lisätään 0,15 g p-tolueenisulfonihappoa. Keitetään hyvän sekoituksen alaisena kolme tuntia, jäähtynyttä emulsiota uutetaan useampia kertoja metyleenikloridilla, pes-10 tään yhdistetyt Cl^C^-liuokset kerran kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S04:llä ja tislataan liuotin pois tyhjössä. Jäännöksen fraktionointi pientyhjössä antaa 21,8 g 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyylietikkahappoetyyliesteriä (IX), jonka kiehumapiste on 127-142°C/0,09 mbaaria.
15 Seosta, jossa on 21,1 g 2,4-dikloori-5-fluori-bent- soyyli-etikkahappoetyyliesteriä IX, 16,65 g o-muurahaishap-poetyyliesteriä ja 18,55 g asetanhydridiä, kuumennetaan 2 tuntia 150°C:ssa. Sitten haihtuvat aineosat tislataan pois vesisuihkutyhjössä ja lopuksi pientyhjössä 120°C:n 20 kylpylämpötilassa. Jäljelle jää 25,2 g raaka-2-(2,4-dikloo-ri-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriä X. Se on riittävän puhdasta jatkoreaktiota varten.
Liuokseen, jossa on 24,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriä X 80 ml:ssa 25 etanolia, lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoituksen alaisena tiputtaen 4,3 g syklopropyyliamiinia. Kun eksoterminen reaktio on vaimentunut, sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen syklöheksaani/petrolieetteristä. Saadaan 30 22,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-3-syklopropyyli- amino-akryylihappoetyyliesteriä VI (R1 = C2H5), sulamispiste 89-90°C.
Liuokseen, jossa on 31,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-3-syklopropyyliamino-akryylihappoetyyliesteriä 35 VI (R^ = C2H5) 100 ml:ssa vedetöntä dioksaania, lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen annoksittain 3,44 g i7 73689 80-%: ista natriumhydridiä. Sen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja 2 tuntia palautusjääh£yttäen kuumentaen ja dioksaani poistetaan tyhjössä. Jäännös (40,3 g) suspendoidaan 150 ml:aan vettä, lisätään 6,65 g 5 kaliumhydroksidia ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Lämmin liuos suodatetaan ja pestään IVOilla.
Sen jälkeen tehdään happamaksi puoliväkevällä kloorivety-hapolla jäissä jäähdyttäen pH l-2:een, sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 100°C:ssa. Tällä 10 tavalla saadaan 27,7 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa II, sp. 234-237°C.

Claims (7)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syk-lopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kino- 5 liini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava I: ^ A jossa R on vety, metyyli, etyyli tai /3-hydroksietyyli, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolo- 15 jen ja hydraattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että piperatsiini tai metyyli-, etyyli- tai /3-hydroksi-etyyli-piperatsiini saatetaan reagoimaan 7-kloori-l-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyy-lihapon kanssa, jolla on kaava II: 20 O cooh jiT T <«> y\./ C^A 25 20-200°C: ssa ja mahdollisesti muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditiosuolaksi tai hydraatiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-6-fluo- 30 ri-1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyy-lihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - ’ n e t t u siitä, että valmistetaan 1-syklopropyyli-6-fluo ri-1, 4-dihydro-4-okso-7-(4-metyylipiperatsiini)-kinoliini- 35 3-karboksyylihappo. i9 78689
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-6-fluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-etyylipiperatsiini)-kinoliini- 3-karboksyylihappo.
5 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-6-fluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-yö -hydroksietyyli-piperatsiini)-kinoliini-3-karboksyylihappo.
6.
7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-10 okso-kinoliini-3-karboksyylihappo. 20 7 8 6 8 9
FI822442A 1981-10-29 1982-07-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinkinolin-3-karboxylsyror och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. FI78689C (fi)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI882335A FI882335A (fi) 1981-10-29 1988-05-18 Fodertillsatsaemne innehaollande 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinkinolin-3 -karboxylsyra.
FI885278A FI85370C (fi) 1981-10-29 1988-11-15 2- (2,4-diklor-5-fluorbensoyl) -3-etoxi-akrylsyra-etylester.
FI885277A FI85369C (fi) 1981-10-29 1988-11-15 2,4-diklor-5-fluorbensoyl -aettiksyraetylester.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813142854 DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1981-10-29 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3142854 1981-10-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822442A0 FI822442A0 (fi) 1982-07-08
FI822442L FI822442L (fi) 1983-04-30
FI78689B true FI78689B (fi) 1989-05-31
FI78689C FI78689C (fi) 1989-09-11

Family

ID=6145081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822442A FI78689C (fi) 1981-10-29 1982-07-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinkinolin-3-karboxylsyror och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0078362B1 (fi)
JP (5) JPS5874667A (fi)
KR (1) KR870000895B1 (fi)
AT (1) ATE23040T1 (fi)
AU (3) AU561103B2 (fi)
CA (1) CA1218067A (fi)
DD (1) DD202560A5 (fi)
DE (2) DE3142854A1 (fi)
DK (2) DK160491C (fi)
ES (1) ES8307787A1 (fi)
FI (1) FI78689C (fi)
GR (1) GR77707B (fi)
HU (1) HU187580B (fi)
IE (1) IE53709B1 (fi)
IL (1) IL66243A (fi)
LU (1) LU88325I2 (fi)
NO (2) NO158018C (fi)
NZ (1) NZ202278A (fi)
PH (1) PH18803A (fi)
ZA (1) ZA824829B (fi)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3248505A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
DE3574380D1 (en) * 1984-02-17 1989-12-28 Daiichi Seiyaku Co 1,8-naphthyridine derivatives
US4542133A (en) * 1984-04-26 1985-09-17 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use
US4533663A (en) * 1984-04-26 1985-08-06 Abbott Laboratories Quino-benzothiazine antibacterial compounds
US4607032A (en) * 1984-04-26 1986-08-19 Abbott Laboratories Quino-benoxazine antibacterial compounds
US4529725A (en) * 1984-04-26 1985-07-16 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benzothiazine
US4528285A (en) * 1984-04-26 1985-07-09 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benzothiazine derivatives
US4540694A (en) * 1984-04-26 1985-09-10 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benoxazines and antibacterial use
GB8412094D0 (en) * 1984-05-11 1984-06-20 Scras Quinoline derivatives
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3426482A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten aroylessigestern
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
DE3502935A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3576335D1 (de) * 1984-12-14 1990-04-12 Daiichi Seiyaku Co Chinolincarbonsaeure-derivate.
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
JPS61180771A (ja) * 1985-01-05 1986-08-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 安定な抗バクテリア剤水溶液
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
DE3501247A1 (de) * 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
AT392791B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPS62246541A (ja) * 1986-01-20 1987-10-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
HU198709B (en) * 1987-04-08 1989-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
DE3713672A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren
JP2556330B2 (ja) * 1987-07-09 1996-11-20 杏林製薬株式会社 アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
DE3724466A1 (de) * 1987-07-24 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5164392A (en) * 1987-10-16 1992-11-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
EP0342849A3 (en) * 1988-05-19 1990-03-14 Pfizer Inc. Intermediates for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid esters
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
GR1000201B (el) * 1988-06-23 1992-03-20 Tsetis Kleon Mέ?οδος για την παρασκευή του 1-κυκλοπροπυλο-6-φ?ορο-1,4-διϋδρο-4-οξο-7κινολίνο-3-καρβοξυλικού οξέος δομικού λί?ου παρασκευής των 1-κυκλοπρόπυλο-6-φ?όρο-1,4-διϋδρο-4οξο-7-πιπεράζινο-κινολινο 3καρβοξυλικών οξέων.
FI95130C (fi) * 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5219781A (en) * 1988-12-08 1993-06-15 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Method for manufacturing semiconductor memory device having a stacked type capacitor
FR2655545B1 (fr) * 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
ES2039301B1 (es) * 1991-11-20 1994-05-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de nuevos intermedios de sintesis utiles para la preparacion de fluoroquinolonas.
ES2050594B1 (es) * 1991-12-31 1994-12-16 Ind Quimica Agropecuaria S A Procedimiento para la obtencion de acidos 6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-quinolin-3-carboxilicos sustituidos en 1-n.
ES2050613B1 (es) * 1992-10-16 1996-03-16 Iteve S A Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados del acido 1-ciclopropil-3-quinolincarboxilico.
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
ES2088742B1 (es) 1994-06-29 1997-03-16 Salvat Lab Sa Composicion antibiotica de aplicacion otica.
JP2944759B2 (ja) * 1995-05-24 1999-09-06 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 抗菌性組成物
DE19547635A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropancarbonsäureamiden
AU757777B2 (en) 1998-12-04 2003-03-06 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
JP3477466B2 (ja) 1999-09-02 2003-12-10 湧永製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体又はその塩
SE9904108D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6689769B2 (en) 2000-12-21 2004-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
US20070197548A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
US7973022B2 (en) 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
DE102007004732A1 (de) * 2007-01-31 2008-08-07 Bayer Healthcare Ag Enrofloxacin-Hexahydrat
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
CN113912539B (zh) * 2021-12-13 2022-03-11 山东国邦药业有限公司 一种环丙羧酸的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5188973A (ja) * 1975-01-29 1976-08-04 Shinkinakinoronkarubonsanjudotainoseiho
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
JPS5466686A (en) * 1977-09-20 1979-05-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS5762259A (en) * 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
IE52125B1 (en) * 1980-10-02 1987-06-24 Fox Charles L Jun 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-line carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy
US4788320A (en) * 1986-01-20 1988-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparations
US4689423A (en) * 1986-04-01 1987-08-25 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates
JPS6356224A (ja) * 1986-08-27 1988-03-10 株式会社クボタ マルチ作業機の覆土装置
CA2017090A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-17 Stephen Dunn Coating composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU7140687A (en) 1987-07-30
DK160491C (da) 1991-08-26
JPH0463067B2 (fi) 1992-10-08
FI78689C (fi) 1989-09-11
IL66243A (en) 1987-10-20
DK306082A (da) 1983-04-30
FI822442L (fi) 1983-04-30
ES516921A0 (es) 1983-07-16
ES8307787A1 (es) 1983-07-16
JPH0824536B2 (ja) 1996-03-13
ATE23040T1 (de) 1986-11-15
DK160491B (da) 1991-03-18
LU88325I2 (fr) 1994-05-04
JPS5874667A (ja) 1983-05-06
GR77707B (fi) 1984-09-25
IE53709B1 (en) 1989-01-18
IL66243A0 (en) 1982-11-30
AU573126B2 (en) 1988-05-26
DD202560A5 (de) 1983-09-21
JPH04253963A (ja) 1992-09-09
ZA824829B (en) 1983-05-25
IE821606L (en) 1983-04-29
JPS6362510B2 (fi) 1988-12-02
AU573125B2 (en) 1988-05-26
NO158018B (no) 1988-03-21
DE3142854A1 (de) 1983-05-11
DK190890A (da) 1990-08-10
AU561103B2 (en) 1987-04-30
NZ202278A (en) 1985-02-28
KR840000525A (ko) 1984-02-25
JPS6322076A (ja) 1988-01-29
AU8576882A (en) 1983-05-05
KR870000895B1 (ko) 1987-05-02
JPH0457674B2 (fi) 1992-09-14
EP0078362B1 (de) 1986-10-22
PH18803A (en) 1985-09-27
DK162637C (da) 1992-04-13
JPS6322075A (ja) 1988-01-29
DK162637B (da) 1991-11-25
HU187580B (en) 1986-01-28
DK190890D0 (da) 1990-08-10
JPS6322057A (ja) 1988-01-29
NO822346L (no) 1983-05-02
CA1218067A (en) 1987-02-17
NO1994030I1 (no) 1994-12-30
NO158018C (no) 1988-06-29
FI822442A0 (fi) 1982-07-08
DE3273892D1 (en) 1986-11-27
EP0078362A3 (en) 1984-08-22
JPH0244827B2 (fi) 1990-10-05
AU7140587A (en) 1987-08-06
EP0078362A2 (de) 1983-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78689B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinkinolin-3-karboxylsyror och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt.
FI79702C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.
FI83955C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
JP6633539B2 (ja) ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換−ピリジン−２−イル）−３−（１ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよびその調製工程
CA2114727C (en) Quinoline derivatives as immunostimulants
EP0235762A1 (en) 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
JPH0637490B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
NO161492B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
EP0195841A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
CA2199645C (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
FI85370C (fi) 2- (2,4-diklor-5-fluorbensoyl) -3-etoxi-akrylsyra-etylester.
KR920001134B1 (ko) 시프로플록사신의 제조방법
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
JP2598737B2 (ja) 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
CA1272210A (en) Alkyl 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl-acetates and process for their preparation
KR870001004B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
JP2594017B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
NO167800B (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre.
EP0155244A2 (en) 1-Ethyl-6-fluoro-7-(1H-pirrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid: preparation and antimicrobial activities
JPH072783A (ja) キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT