FI85370C - 2- (2,4-diklor-5-fluorbensoyl) -3-etoxi-akrylsyra-etylester. - Google Patents

Description

1 85370 2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappo-etyyliesteri

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 822442.

5

Keksinnön kohteena on 2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli) -3-etoksi-akryylihappoetyyliesteri

O

F \ / C-C-GOOC-Hc 10 ^ -1 ?H IX) ci^^=1 oc2h5 Tämä yhdiste on käyttökelpoinen välituotteena mm. valmis-15 tettaessa kantahakemuksessa 822442 kuvattuja, terapeuttisesti käyttökelpoisia l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihappoja, joilla on kaava (I) -V 25 jossa R on vety, metyyli, etyyli tai /3-hydroksietyyli ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuo-loja ja hydraatteja sekä em. yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä uusia välituotteita.

30 Ennestään on tunnettua, että l-etyyli-6-fluori-1,4- dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyyliha- ____; poilla on bakteerinvastaisia ominaisuuksia fj. Chem. 23 ]./ (1980) 1358J.

Kaavan (I) mukaisilla l-syklopropyyli-6-fluori-35 1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyy- lihapoilla ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla 2 85370 happoadditiosuoloilla ja hydraateilla on selvästi parempi bakteerinvastainen vaikutus kuin tunnetuilla kinoloni- ja atsakinoloni-karboksyylihapoilla.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on selvästi pa-5 rempi bakteerinvastainen vaikutuksensa sekä gram-positii-visia että myös gram-negatiivisia bakteereita vastaan, Pseudomonas aeruginosa mukaan luettuna.

Kantahakemuksen mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-10 piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että piperatsiini tai metyyli-, etyyli- tai /3-hydroksietyyli-piperatsiini saatetaan reagoimaan 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihapon kanssa, jolla on kaava 15 (II)

F ^COOH

I I J (II) 20 - 200°C:ssa ja mahdollisesti muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste happoadditiosuolaksi tai hydraatiksi.

25 Edellä esitetty menetelmä saatetaan edullisesti tapahtumaan laimennusaineessa, kuten dimetyylisulfoksidis-sa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, heksametyyli-fosforihappo-trisamidissa, sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa tai py-ridiinissä lämpötilassa 20 - 200°C, edullisesti lämpöti-30 lassa 80 - 180°C. Reaktio voidaan toteuttaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa, erityisesti ma-taialla kiehuvilla laimennusaineilla. Yleensä työskennel-... lään paineessa noin 1 - noin 100 baaria, edullisesti pai neessa 1-10 baaria.

35 Menetelmää toteutettaessa käytetään yhtä moolia kohti kaavan (II) mukaista karboksyylihappoa 1-5 moolia 3 85370 alkyylipiperatsiinia (piperatsiinin tapauksessa 1-15 moolia) , edullisesti 2-3 moolia alkyylipiperatsiinia (piperatsiinin tapauksessa 5-10 moolia).

Saadut kaavan (I) mukaiset 7-piperatsiini-kinoloni-5 3-karboksyylihapot voidaan haluttaessa muuttaa suolaksi orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla. Suolanmuodostuk-seen sopivia happoja ovat esim. halogeenivetyhapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, etikkahappo, sitruunahappo ja bentseenisulfonihappo.

10 Jos edellä esitetyssä menetelmässä käytetään rea- goisina aineina 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di-hydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa ja metyylipi-peratsiinia, niin reaktion kulku voidaan esittää seuraa-valla kaaviolla: F 'V^rr'' cooh /—\ cAaJ + 2CH3VJ-H * 20

O

ργ^%./Ιίγ<:οοΗ r ^ _ J + XHC1

- 25 Δ - J

Kaavan (I) mukaisina bakteerinvastaisina vaikutus-aineina mainitakoot yksittäin: 7-piperatsiini-, 7-(4-me-tyylipiperatsiini) -, 7- (4-etyylipiperatsiini) - ja 7-(4-/3-: 30 hydroksietyylipiperatsiini) -l-syklopropyyli-6-f luori-1,4- dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti siedettävät happoadditiosuo-lat ja alkalisuolat.

Lisäksi kantahakemus koskee kaavan (II) mukaista 35 välituotetta, joka on 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- 4 85370 1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo ja jota voidaan valmistaa maloniesterisynteesillä seuraavan reak-tiokaavion mukaisesti; tämä reaktiokaavio kuvaa samalla keksinnön mukaisen yhdisteen valmistusta ja käyttöä; 5 0 F^XOCl .C00C2H5 _ » -C00C^i

YT -K MgOEt F^C-CH

ci^^An -> rÄn coocj a, cooc2h5 Lr Li

Iv VII vin i ? ° F^^C-C-CÖOCjH, FA-CH2C00C3H,

Ai, CH x- dXXn

15 Cl Cl I „ ' CI^VNCI

UCj rij x rx.

t>~m2 V· 20 o

II

FtTc^-cooRi cu 25 C1

A

: VI

• - A

-j n 0

30 wycooH

II

35 5 85370

Sen mukaisesti asyloidaan malonihappodietyyliesteri (VII) IV:llä magnesiumalkoholaatin läsnäollessa asyylimalo-niesteriksi VIII (Organicum, 3. painos, 1964, s. 438) .

Saippuoimalla osittain ja dekarboksyloimalla VIII 5 vesipitoisessa väliaineessa katalyyttisillä määrillä p-tolueenisulfonihappoa saadaan hyvällä saaliilla aroyyli-etikkahappoetyyliesteri IX, joka o-muurahaishappotrietyyli-esteri/asetanhydridillä muuttuu 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriksi X. X:n 10 reaktio syklopropyyliamiinin kanssa liuottimessa, kuten esim. metyleenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, syk-loheksaanissa tai tolueenissa, johtaa lievästi eksotermi-sessä reaktiossa haluttuun välituotteeseen VI.

Syklisoimisreaktio VI ->11 (R^ = alkyyli) saate- 15 taan tapahtumaan lämpötila-alueella väliltä n. 60-280°C, edullisesti välillä 80-180°C.

Laimennusaineena voidaan käyttää dioksaania, dime-tyylisulfoksidia, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania, hek-sametyylifoeforihappotriamidia ja edullisesti N,N-dimetyyli-20 formamidia.

Happoa sitovina aineina tulevat tätä reaktiovaihet-ta varten kysymykseen kalium-t-butanolaatti, butyyli-liti-um, litium-fenyyli, fenyylimagnesiumbromidi, natriumety-laatti ja erityisen edullisesti natriumhydridi tai kalium-25 karbonaatti. Saattaa olla eduksi käyttää 10 mooli-%:n ylimäärää emästä.

Lähtöaineena tätä synteesitietä varten käytetty 2,4-dikloori-5-f luori-bentsoyylikloridi IV ja vastaava karboksyyli-happo sekä IV:n valmistukseen tarvittava 3-fluori-4,6-dikloo-30 ritolueeni XI eivät vielä olleet kirjallisuudessa tunnettuja.

Seuraava reaktiokaavio osoittaa näiden esi- tai välituotteiden valmistuksen lähtien 2,4-dikloori-5-metyyli-aniliinista XII.

85370 CH., ci^i? Θ K NaN02, H3Ow >j hn(ch3)2 n=n-n (ch3 ) 5 Cl 2 Cl •'ill XI Ia

lHF

10 CH,

Cl

15 XI

V

cci3 'ci

XIII

., V

; 25 COOH

: Cl i ϊχ, :v l * : : : Cl

30 XV

V

COC1 '·λγ 35 Cl

IV

i: 7 85370

Sen mukaisesti diatsotoidaan 2,4-dikloori-5-metyyli-aniliini (XII) NaN0:n avulla ja tällöin syntyvä diatsonium-suola muutetaan dimetyyliamiinilla triaseeniksi (Xlla).

Triatseeni (Xlla) liuotetaan ylimäärään vedetöntä 5 HF. Tällöin triatseeni pilkkoutuu 2,4-dikloori-5-metyyli- diatsoniumfluoridiksi ja dimetyyliamiiniksi. Ilman välieris-tämistä pilkotaan tämä liuos termisesti 130-140°C:ssa ^Jta lohkaisten 3-fluori-4,6-diklooritolueeniksi XI (saalis 77,7 % teoreettisesta).

10 3-fluori-4,6-diklooritolueeni XI kloorataan lämpö tila-alueella 110-160°C UV-säteilytyksen alaisena 2,4-di-kloori-5-fluori-l-trikloorimetyylibentseeniksi XIII.

XIII:n saippuointi 95-%:isella rikkihapolla johtaa 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoehappoon XV, joka tionyyliklo-15 ridilla muuttuu karboksyylihappokloridiksi IV.

Kaavan I mukaisille yhdisteille on ominaista erinomaisen hyvä bakteerinvastainen vaikutus gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan, verrattuna erityisesti DE-patenttihakemuksesta P 3 033 157.8 ja DE-hakemus-20 julkaisusta 2 804 097 tunnettuihin yhdisteisiin, kuten taulukosta I käy ilmi.

Myös hakijan EP-patenttijulkaisusta 4279 samoin kuin DE-hakemusjulkaisusta 2 840 910 tunnetut yhdisteet omaavat paljon heikomman bakteerinvastaisen vaikutuksen kuin uudet : 25 kaavan I mukaiset yhdisteet, kuten taulukoista II ja III

.·. käy ilmi.

8 85370

K

o

O I I

U -P 3 S_ <0 3 0=/ =-<| ! „ Öo se c -P o

:0 ui II

C -H I

C Ό oi ^--Z >. 'Ρ -C ιΠ VO O VO m I ] M M rl O ° O O ^ Έ ^ Φ Π3 ° o o o o o' - c > § O =/* V2 - Ο™ , S in Y—/ H rr <N in m vo /-\ Q O t— (N CN o /—{ 3 rS *“ o o' o' o" r-

b. "S jS

C J §S £ 3^ ϋ§ ® io 3

P

•H

M E λ m Λ O M o

0 O 3 ai rH

M \ 3 t" * 3 >=\ Λί tn ni

1-1 O-/ __✓l 3 ^-t I

3 Γ \ -β Ή to N_( -h n <n

En / \ -P ω <\ y) V O H ut g -7-1 G Λί _ ' .q

Jlroii “ t-t-r-o rr (rt

0-P P -H

3 CU <1> d

* e - Y

ω <u ui —.

Q ΙΛ 0) -p - - w 3 --i : S1

S

•H -ti

s s S

U ^ E £ 3 $ 8 3 (N 3 r- tn 3 qj —: 3 30 33 52 2 #H r— C UI S <9 o *“ <-t o 3 e "s : : : i -p h <u tn £ c -p 3 >1 3 I—t rH -H 3 Op 31¾ -C30 O tn 3 3 3 7*^

----: 0430 O XJ -P 30 iitP

ii 3 o o μ fd to

^3 · · γη μ tn o en Q

..... -Λ3ω[ι3'2 34&43'<

__8537Q

Q)

P

tn m

•H (N

Ό τΗιΗγΗΟΜΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ

JZ · N A CM A

>1 e , ·—* - •H V| V |

C W

<d ω c

•H

3 X--—- s e c :0 >h tn

C

C · t-η i—I O (N 00 00 00 -H g (N ΓΜ C\l

01 Ή rH »H »H

X UJ Λ A A

0) w r—f ro CO 00 ^ 00 00 00 00 00

CM Λ ΓΜ (N (N

• rH r—f '—I i—I

g V| Λ A A

•H

--1 r°l e w --- *’ x'

H K O

M s ro OO 00 00 OO 00 00 00 00

(N N M (N (N N (N <N

O » i—I rH i—I rH i—I rH rH rH

X σι g Λ Λ Λ A A A A A

X Γ" H

3 (N tn

rH TJ- W

3 I_____ (0 p< -------'

E-· W

- tn rs

00000000000000 CO

• tN CM (N (N

g rH rH rH r-l

- - -H AA

- tn - - w

-H

P

. tn . . 3

- -P

tn '-H · 3 to g C 3

<M 3 m CC

3 00 r-~ ro 3 -H

- ‘- 3 <C 2 O ro <h «ro 2 g 3

-P 00 VO O s iH -H -H

. ’ *', C Ή H i—| · itj i—I

ta rH i—j · · · · -P rH t3 x OOtnin-Tj-COu i> υ υ .q ja -p 3 a 3 ui ..... 3 3 0 3 3 P 3 E-·

. · rH i—i 1h tn -P -P OvtO

u w * « λ a tn tn < a ίο 85370 ^ ,.__ _ ’Ό

C

>ι

f-H

C in in 0J · I r—i ι-h ro n m

C E O O O O IN

•Η *H · v ^ «.

nj tn o o o o .-h o λ; ω ν ι ν ι 3 . g--' c :0 m C m m in in in

C · '—I I—I rH ι—I I CN

h Eoooo .-iin tn -h ~ ~ ~ » M cnoooo oo qj ω v| v| ν ι ν ι _ in m • m E m m in i-i qj -h cn in m cn o P tn tn ω ooooorsrr H v T3__ x: >1 ΓΝ ΓΟ c Q) C g m m m in in

•Η Ή CN CN (N ON CN

nj tn - » «. - - Μ W ooooo^roo 3 M <-i ^ — —- Μ ^ Ο Γ' H ^ ^ nj 0 ^ M o E io h· id in cn cn cn M fain' ·η i—i rHmnn 3 ac oo in a a i-H 2 w

3 <N

HJ--

E-· C

3 IN

W CN

•rH in (0 · ίο id in in id

Λ: E o O r-ι IN O

ι—1 -H

3 wooooocncn

•mu -H

tn u a--———. o

E P

QJ O +J

M (N CO

05 . QJ

-C · I m m m rH

I E lO CN (N cn 3 (P *H O rH 1—I rH in QJ ' ^

Qin ' ^ s. ^ * CO

W OOOOCNO -H-HC

I P (0 -H

“·—------ 0j ,

QJ rH QJ P :(0 P

tn > in

rH 3 I H

e c p a

cn 3 m C in -H

QJ 00 Γ" Π QJ QJ C

<ZonrH.n E P 0

oo id o S rH -h -h E

3 ·η ·η rH (¾ tn P rH rH · · · · t—I c c o O w tn · ό _c iqjqj

ό uupppsa ptnrH

iC 0) QJ O QJ 3 <0 O C

: - ..rHrHiHinP σιιηιο ww««aaco <hq ----1———----- ------k 11 85370

Suoritetussa kokeessa (Danley-monipiste-inokulaatto-ri, isosensitest-agar, oxoid) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on j?>-hydroksietyyli, osoittautui tehokkaammaksi kuin tunnetut vertailuyhdisteet 2-4, kuten taulukosta IV käy ilmi.

O

/"Λ 1 1 1) HO-CH2-CH2-N^_X HC1 (Keksinnön mukainen yh- L—j diste, esim. 2)

F C00H

ΛΛ _ X J

2) HO-CH2-CH2-N^_N

4.4. 4. ·, CH0-CH=CH~ (tunnettu vertailu- 2 2 yhdiste) o πΤ I i 3) HO-CH2-CH2-I^_ .. _ . .. CH--CH--CH..

(tunnettu vertailu- 223 yhdiste) : 0

F COOH

4> H0-CH,-CH.,-N /1 2 2 N_/ |

(tunnettu vertailu- CH

yhdiste) ·:; h3c ch3 12 8 5 3 70

Taulukko IV

____ . - <·

Koeyhdiste

Kanta 2 4 3 1

Sscherichia coli Neumann 0,5 1 0,5 0,015 455/7 64 64 64 2 A261 0,5 0,25 0,25 0,015

Klebsiella sp. 63 122 0,062 8085 121 0,062 .---—-------1

Proteus mirabilis 8223 64 32 32 2 8175 444 0,25

A

P. vulgaris 1017 0,5 0,25 0,5 0,031

Morqanella morganii 932 0,5 0,5 0,25 0,031 11006 121 0,062 . m . - — — — - — — -----— -

Providencia sp. 12012 2 22 0,062 12052 128 64 64 8

Serratia marcescens 16040 128 128 64 4

Staphylococcus FK 422 4 4 2 0,125 aUreUS 1756 421 0,125 —_122__4_2-]-0,125- 'Streptococcus 27101 8 8 4 0,5 I (Enterococcus) 9790 8 8 8 0,5

Pseudomonas aeru- Walter 8 4 4 0,5 ginosa Ellsworth 4 881 13 85370

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

5 O

F ^i^COOH

Λ 10

Seosta, jossa on 20 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, 28,5 g N-metyylipiperatsiinia ja 120 ml vedetöntä dimetyy-lisulfoksidia, kuumennetaan 1,5 tuntia 135-140°C:ssa.

15 Liuotin tislataan pois pientyhjössä ja jäännös suspendoi- daan n. 50 ml:aan *^0. Imusuodatetaan, pestään IVOilla, kuivataan tyhjökuivauskaapissa 80°C:ssa CaCl2:lla ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan 14,5 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-piperatsii- 20 ni)-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 248-250°C.

Esimerkki 2

„ ? COOH

25 FnY

H0CH2CH2-N^N ^ 30 Suspensiota, jossa on 2,81 g 7-kloori-l-syklopro- pyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karbcksyylihap---- poa ja 5,2 g N-0-hydroksietyylipiperatsiinia 25 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 2 tuntia 135-140°C:ssa.

: ”· Liuotin tislataan pois pientyhjössä, jäännös kiehautetaan 35 nopeasti 20 ml:n kanssa t^O, jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan yli yön, sakka imusuodatetaan jäissä jäähdyttäen, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä CaC^illa 14 85370 80°C:ssa. Saadaan 2,1 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-6-hydroksietyylipiperatsiini)-kino-liini-3-karbcksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 237-9 C.

Esimerkki 3 5 0

F ^^ilCOOH

^ Δ 10

Seosta, jossa on 19,7 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, 15 30,1 g vedetöntä piperatsiinia ja 100 ml dimetyylisulfoksi- dia, kuumennetaan 2 tuntia 135-140°C:ssa. Liuotin tislataan pois pientyhjössä, jäännös suspendoidaan I^Orhon, imusuoda-tetaan ja pestään vedellä. Lisäpuhdistamista verten kiehautetaan kostea raakatuote 100 ml:n kanssa vettä, imusuoda-20 tetaan huoneen lämpötilassa, pestään H20:lla ja kuivataan tyhjökuivauskaapissa CaCl2:lla 100°C:ssa painoltaan muuttumattomaksi. Saadaan 19,6 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-- . dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihap- ; ‘ poa, jonka hajoamispiste on 255-257°C.

25 Esimerkin 3 mukaisesti valmistettu yhdiste liuote taan kuumana 50 ml :aan 10-% : ista kloorivetyhappoa. Suodatettuun liuokseen lisätään 150 ml etanolia, jäähdytetään jäillä, imusuodatetaan ja pestään alkoholilla ja kuivataan tyhjössä 100°C:ssa . Saadaan 18,5 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di- 30 hydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihappohyd- ____: rokloridia värittöminä kiteinä, joiden hajoamispiste on 308-310°C.

15 85370

Esimerkki 4

„ f? .COOH

c FvvV

5 || 1) X HI

H-C--N H A

3 A ^ Δ

Seosta, jossa on 1,2 g l-syklopropyyli-6-fluori- 10 1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyyli-happoa, 1,13 g etyylijodidia, 0,73 g trietyyliamiinia ja 20 ml N,N-dimetyyliformamidia, kuumennetaan 2,5 tuntia 70-80°C:ssa. Liuotin tislataan pois tyhjössä ja jäännös 15 suspendoidaan veteen. Imusuodatetaan, pestään i^Otlla ja puristetaan savea vastaan. Saadaan 1,15 g 1-syklopropyy-li-6-fluori-7 -(etyylipiperatsiini)-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappohydrojodidia, jonka hajoamispiste on 306°C.

20 Lähtöaineena käytettyä 7-kloori-l-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa II valmistetaan seuraavasti: 24,3 g magnesium-lastuja suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Sekoitetaan 5 ml:n kanssa hiilitetra-2S kloridia ja lisätään tiputtaen, kun reaktio on päässyt : alkuun, seos, jossa on 160 g malonihappodietyyliesteriä VII, 100 ml abs. etanolia ja 400 ml vedetöntä eetteriä, jolloin havaitaan kiivas palautusvirtaus. Reaktion vaimennuttua keitetään vielä 2 tuntia, jäähdytetään hiilihappojää/ase-30 tonilla -5°C . . .-10°C:een ja lisätään tässä lämpötilassa hitaasti tiputtaen liuos, jossa on 227,5 g 2,4-dikloori-5-fliiori-bentsoyylikloridia IV 100 ml:ssa abs.eetteriä. Sekoitetaan 1 tunti 0°C .. .-5°C:ssa, annetaan yön aikana tulla huoneen lämpötilaan ja juoksutetaan jäillä jäähdyttäen 35 seos, josssa on 400 ml jäävettä ja 25 ml väkevää rikkihappoa. Faasit erotetaan ja jälkiuutetaan kahdesti eetterillä.

ie 85370

Yhdistetyt eetteriliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2SO^:llä ja poistetaan liuotin tyhjössä. Saadaan 349,5 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentso-yylimalonihappodietyyliesteriä VIII raakatuotteena.

5 Emulsioon, jossa on 34,9 g raaka-2,4-dikloori-5- fluori-bentsoyylimalonihappodietyyliesteriä VIII 50 ml:ssa vettä, lisätään 0,15 g p-tolueenisulfonihappoa. Keitetään hyvän sekoituksen alaisena kolme tuntia, jäähtynyttä emulsiota uutetaan useampia kertoja metyleenikloridilla, pes-10 tään yhdistetyt CH2Cl2-liuokset kerran kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na^O^tllä ja tislataan liuotin pois tyhjössä. Jäännöksen fraktiointi pientyhjössä antaa 21,8 g 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyylietikkahappoetyyliesteriä (IX), jonka kiehumispiste on 127 - 142°C/0,09 mbaaria.

15 Seosta, jossa on 21,1 g 2,4-dikloori-5-fluori-bent- soyyli-etikkahappoetyyliesteriä IX, 16,65 g o-muurahais-happoetyyliesteriä ja 18,55 g asetanhydridiä, kuumennetaan kaksi tuntia 150°C:ssa. Sitten haihtuvat aineosat tislataan pois vesisuihkutyhjössä ja lopuksi pientyhjössä 20 120°C:n kylpylämpötilassa. Jäljelle jää 25,2 g raaka-2- (2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappo-etyyliesteriä X. Se on riittävän puhdasta jatkoreaktiota varten.

Liuokseen, jossa on 24,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluo- 25 ribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriä X (tai-20 tekerroin ηβ on 1,5445; IR-spektri on esitetty oheen liitetyssä kuviossa) 80 ml:ssa etanolia, lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoituksen alaisena tiputtaen 4,3 g syk-lopropyyliamiinia. Kun eksoterminen reaktio on vaimentu-30 nut, sekoitetaan vielä yksi tunti huoneenlämpötilassa, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaani/petrolieetteristä. Saadaan 22,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-3-syklopropyyliamino-akryylihappoetyyliesteriä VI (R^ = C^H^), sulamispiste 35 89 - 90°C.

i7 85370

Liuokseen, jossa on 31,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluo-ribentsoyyli)-3-syklopropyyliamino-akryylihappoetyylies-teriä VI (R^ = 100 ml:ssa vedetöntä dioksaania, li sätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen annoksittain 5 3,44 g 80-%:ista natriumhydridiä. Sen jälkeen sekoite taan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja kaksi tuntia palautusjäähdyttäen kuumentaen ja dioksaani poistetaan tyhjössä. Jäännös (40,3 g) suspendoidaan 150 mlraan vettä, lisätään 6,65 g kaliumhydroksidia ja kuumennetaan 10 palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Lämmin liuos suodatetaan ja pestään IVOilla. Sen jälkeen tehdään happamaksi puoli-väkevällä kloorivetyhapolla jäissä jäähdyttäen pH l-2:een, sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 100°C:ssa. Tällä tavalla saadaan 27,7 g 7-kloori-l-syklo-15 propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karbok-syylihappoa II, sp. 234 - 237°C.

Claims (1)

18 85370 Patenttivaatimus: 2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryy-lihappoetyyliesteri. 2 -(2,4-diklor-5-fluorbensoyl)-3-etoxi-akrylsyra-etylester.