FI85369C - 2,4-diklor-5-fluorbensoyl -aettiksyraetylester. - Google Patents

Description

1 85369 2.4- dikloori-5-fluoribentsoyyli-etikkahappoetyyliesteri

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 822442.

5 Keksinnön kohteena on 2,4-dikloori-5-fluoribentso- yyli-etikkahappoetyyliesteri

O

F ^X^^.C-CH2C00C2H5 10 Ti J <ix>

Cl cl Tämä yhdiste on käyttökelpoinen välituotteena mm. valmistettaessa kantahakemuksessa 822442 kuvattuja, terapeutti-15 sesti käyttökelpoisia l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihappoja, joilla on kaava (I)

Fv^A/ C00H ^ Ä 25 jossa R on vety, metyyli, etyyli tai /3-hydroks ie tyyli ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuolo-ja ja hydraatteja sekä em. yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä uusia välituotteita.

Ennestään on tunnettua, että l-etyyli-6-fluori-30 1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyy- lihapoilla on bakteerinvastaisia ominaisuuksia /J. Chem.

23 (1980) 13587 .

* ’ Kaavan (I) mukaisilla l-syklopropyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyy-35 lihapoilla ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuoloilla ja hydraateilla on selvästi parempi 2 85369 bakteerinvastainen vaikutus kuin tunnetuilla kinoloni- ja atsakinoloni-karboksyylihapoilla.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on selvästi parempi bakteerinvastainen vaikutuksensa sekä gram-positii-5 visia ja että myös gram-negatiivisia bakteereita vastaan, Pseudomonas aeruginosa mukaan luettuna.

Kantahakemuksen mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihappojen valmistami-10 seksi on tunnusomaista, että piperatsiini tai metyyli-, etyyli- tai /9-hydroksietyyli-piperatsiini saatetaan reagoimaan 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihapon kanssa, jolla on kaava (II) 15

O

F C00H

TT) γ 20 Δ 20 - 200°C:ssa ja mahdollisesti muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste happoadditiosuolaksi tai hydraatiksi.

Edellä esitetty menetelmä saatetaan edullisesti 25 tapahtumaan laimennusaineessa, kuten dimetyylisulfoksi- dissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, heksametyyli-fosforihap-potrisamidissa, sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa tai pyridiinissä lämpötilassa 20 - 200°C, edullisesti lämpötilassa 80 - 180°C. Reaktio voidaan toteuttaa normaali-30 paineessa, mutta myös korotetussa paineessa, erityisesti matalalla kiehuvilla laimennusaineilla. Yleensä työskennellään paineessa noin 1 - noin 100 baaria, edullisesti paineessa 1-10 baaria.

Menetelmää toteutettaessa käytetään yhtä moolia 35 kohti kaavan (II) mukaista karboksyylihappoa 1-5 moolia alkyylipiperatsiinia (piperatsiinin tapauksessa 1-15 li 3 85369 moolia), edullisesti 2-3 moolia alkyylipiperatsiinia (piperatsiinin tapauksessa 5-10 moolia).

Saadut kaavan (I) mukaiset 7-piperatsiini-kinoloni-3-karboksyylihapot voidaan haluttaessa muuttaa suolaksi 5 orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla. Suolanmuodos-tukseen sopivia happoja ovat esim. halogeenivetyhapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, etikkahappo, sitruunahappo ja bentseenisulfoni-happo.

10 Jos edellä esitetyssä menetelmässä käytetään rea goivina aineina 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-di-hydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa ja metyylipi-peratsiinia, niin reaktion kulku voidaan esittää seuraa-valla kaaviolla: 15 I? C00H /—\ I Γ Ij + 2CH3N nh )

“ A

20

O

Fv^A^0011 Γ ~ CH3+ CH30HJXHC1 ! 25 ^

Kaavan (I) mukaisina bakteerinvastaisina vaikutus-aineina mainittakoon yksittäin: 7-piperatsiini-, 7-(4-me-tyylipiperatsiini)-, 7-(4-etyylipiperatsiini)- ja 7-(4-3- 30 hydroksietyylipiperatsiini)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti siedettävät happoadditiosuo-lat ja alkalisuolat.

Lisäksi kantahakemus koskee kaavan (II) mukaista 35 välituotetta, joka on 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- 4 85369 1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo ja jota voidaan valmistaa maloniesterisynteesillä seuraavan reak-tiokaavion mukaisesti; tämä reaktiokaavio kuvaa samalla keksinnön mukaisen yhdisteen valmistusta ja käyttöä: 5 F _r:oci COOCjH, ™ „C00C3H,

Vt + V M9°Et v Fvrc-c5 c!^ -> COOC3H5 C00C2H, C1 IV VII vm 10 i.

? ° F^r^C'i*C00CäH5 c-ch3cooc2h5 » cA Cl"h <- ClXKci \J\*2 Π5 X ΓΧ >-nh2 20 o

II

c..

^C-C00Rl ΛΛ:ι in

·'·· ,5 C1 !I>V

K A

;· ;; vi

:';'; A

30 C00H

;;; ^

II

35 5 85369

Sen mukaisesti asyloidaan malonihappodietyyliesteri (VII) lV:llä magnesiumalkoholaatin läsnäollessa asyylimalo-niesteriksi VIII (Organicum, 3. painos, 1964, s. 438).

Saippuoimalla osittain ja dekarboksyloimalla VIII 5 vesipitoisessa väliaineessa katalyyttisillä määrillä p-tolueenisulfonihappoa saadaan hyvällä saaliilla aroyyli-etikkahappoetyyliesteri IX, joka o-muurahaishappotrietyyli-esteri/asetanhydridillä muuttuu 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriksi X. X:n 10 reaktio syklopropyyliamiinin kanssa liuottimessa, kuten esim. metyleenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, syk-loheksaanissa tai tolueenissa, johtaa lievästi eksotermi-sessä reaktiossa haluttuun välituotteeseen VI.

Syklisoimisreaktio VI ->11 (R^ = alkyyli) saate- 15 taan tapahtumaan lämpötila-alueella väliltä n. 60-280°C, edullisesti välillä 80-180°C.

Laimennusaineena voidaan käyttää dioksaania, dime-tyylisulfoksidia, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania, hek-sametyy1ifoeforihappotriamidia ja edullisesti N,N-dimetyyli-20 formamidia.

Happoa sitovina aineina tulevat tätä reaktiovaihet- ta varten kysymykseen kalium-t-butanolaatti, butyyli-liti-um, litium-fenyyli, fenyylimagnesiumbromidi, natriumety-laatti ja erityisen edullisesti natriumhydridi tai kalium-25 karbonaatti. Saattaa olla eduksi käyttää 10 mooli-%:n ; ylimäärää emästä.

Lähtöaineena tätä synteesitietä varten käytetty 2,4- ; dikloori-5-f luori-bentsoyylikloridi IV ja vastaava karboksyyli- • happo sekä IV:n valmistukseen tarvittava 3-fluori-4,6-dikloo- 30 ritolueeni XI eivät vielä olleet kirjallisuudessa tunnettuja.

Seuraava reaktiokaavio osoittaa näiden esi- tai väli-tuotteiden valmistuksen lähtien 2,4-dikloori-5-metyyli-: : : aniliinista XII.

5 85369 CH3 1. NaNO?, H^o® ki^NH HN(CH3)2 \^n=n.n,ch3)2 1 2 Cl 5 Cl XII Xlla

HF

\S

10 CH,

Cl

15 XI

CCl,

C1A

20 KsKf lci

XIII

V

:-. oc COOH

: - 25 Cl I

:¾ ci

XV

30 C0C1 Ϊ; c'ixr

....: 1 F

:’ ‘ Cl ....: 35

IV

7 85369

Sen mukaisesti diatsotoidaan 2, 4-dikloori-5-metyyli-aniliini (XII) NaNO:n avulla ja tällöin syntyvä diatsonium-suola muutetaan dimetyyliamiinilla triaseeniksi (Xlla).

Triatseeni (Xlla) liuotetaan ylimäärään vedetöntä 5 HF. Tällöin triatseeni pilkkoutuu 2,4-dikloori-5-metyyli- diatsoniumfluoridiksi ja dimetyyliamiiniksi. Ilman välieris-tämistä pilkotaan tämä liuos termisesti 130-140°C:ssa N2:ta lohkaisten 3-fluori-4,6-diklooritolueeniksi XI (saalis 77,7 % teoreettisesta).

10 3-fluori-4,6-diklooritolueeni XI kloorataan lämpö tila-alueella 110-160°C UV-säteilytyksen alaisena 2,4-di-kloori-5-fluori-l-trikloorimetyylibentseeniksi XIII.

XIII:n saippuointi 95-%:isella rikkihapolla johtaa 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoehappoon XV, joka tionyyliklo-15 ridilla muuttuu karboksyylihappokloridiksi IV.

Kaavan I mukaisille yhdisteille on ominaista erinomaisen hyvä bakteerinvastainen vaikutus gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan, verrattuna erityisesti DE-patenttihakemuksesta P 3 033 157.8 ja DE-hakemus-20 julkaisusta 2 804 097 tunnettuihin yhdisteisiin, kuten taulukosta I käy ilmi.

Myös hakijan EP-patenttijulkaisusta 4279 samoin kuin DE-hakemusjulkaisusta 2 840 910 tunnetut yhdisteet omaavat paljon heikomman bakteerinvastaisen vaikutuksen kuin uudet 25 kaavan I mukaiset yhdisteet, kuten taulukoista II ja III käy ilmi.

8 85369

K

o

O I I

U H (O

\_ fl fl

/^=Λ K M

°=\ z-<1 2 \ / ε *·—· in

>ΖΓΛ (UK

/ \ c -p o

\\ // :0 ω II

>—r c -H i MI CO Ä OP -5 LH tO vo vo ro ^ <=> CD o o in 2 5 S'01 ° O o O θ' o' ~ C > /—\ / ' CN ^ o \ Z -u , ° in V—/ U 'S* <n in m io

/ \ Ω O r- (N (N O

^ O O o o r- S «s

Cji" > SZ^ -P (Λ Q)

2 ~ ° rH

(0 3

P

•H

H K i M

ή a. o O o 3 00 Ή ^ o e · s,.

X \ <U r-· * 3 λ=\ X in (\j 3 OK f-O K ^ Λ (0 \_( N -h n cm h /M +j m :r <\ /> -P o h in g ' y C Λί ** »rl ^ [ ΙΙΙΓΙϋ ® Γ-Γ-ο rj> (rt 0-p p 3 m a. a) d

?* C 'H V

DJ CL) (0 ^ : ·.. ~ q w <u -p : 3 s H -ti m -P ω : . S 3 | O io£cor- s ti w

U (N 3 <- (Λ 3 (U

. £ ^ ^ ^ 30 flits u m < 2 -h - e «n S3 O'- r—( O fl R Λ . 1—11 ·Ρ ·Η Q) [fl £ e -Η <u * · * ^(ΛΉ<Η·Η30·η3Ό ‘ -C30 0 Ula) Ό & i'”’

* CXQJU u Jj-P 3D iifH

<U03P 3 K

- - -P3 · rHv^ tn Qj en Q

cnflCJ w kk a,fl'<C

85369 __9_

<D

-P

CO LD

•H (N -

Ό rHrHrHCMOOOOCOOOOOO

-C · (N Λ (N A

ε rH rH

-H v| v|

G CO

a) w c

•H

(0 λ;---—-—- 2 e a

ϊΟ Ή CO

G *· G · rH rH O CM 00 00 00

H H (N CM CN

CO Ή r—t I—I rH

A! CO AAA

<U « « t—( ΓΟ 00 00 oo 00 00 00 00

<N A <N (N CM

• rH rH i—I rH

g V| A A A

•H

rH « ε w

N

O'---

Ss.

«'

H K O

H 2 CO 00 00 00 00 00 00 00 00

CN CN CN CM CN CN CN CM

Ο · r-t I—( 1—( '—( rH 1—( rH I—(

M (T\ ε AAAAAAA A

M r- H

2 <N CO

rH tT (jj

2 I

<0 1¾ ---------

Eh W

in

CN

- - 00 00 00 00 00 00 00 00

• CN CM CM CN

’ " . i ε I—( i—I rH i-H

- " Ή A A

CO

:-.: W

: 1----' -h

.... 4J

- - CO

::: <u

- - -P

. . . co -- - rH . 3 λο ε co»

(N 3 in G G

a) oo t~r m m -Η . (0 <C z o on .-η · m 5 ε Id

-P 00 M3 O s rH -<H -<H

G -rH -H rH « 3 I—I

* - · (fl rH rH · · · · +J rH CiQ

-:: « 0 0 co to · Ό ,C 0< I > (J O £1 Λ -P 3 0< <u pi aiaiocunjp m eh ----: ..rHrH>HC04J 4-» O' w

WWX«CL|0<V1W <C Q

ίο 85369 -t I — __ .c >1 C m m 0) · I .-H rH ΓΟ ΓΟ in C £ o o o o cn H -H ^ v s v ^

Π3 CO OOOOrHO

μ ω v| v|

P

. £-- c :0 cn C m m m m in

C * '—I rH I—l «—1 I CN

•rH £ o o o o H in CO Ή ^ s S ·» *.

M (OOOOO oo

qj ω v| v| vI vI

m m • in £ m in in i—i 0) -H cn cn m οι o P cn - - ω wooooocn^t

•H V

Ό____ Λ

>i CN

n

C

Q) C £ in m m m m

•rH -H CN CN CN CN CN

id cn - M W ooooorroo

P

H ^ e “——- m ^ o H σ> £ ™ 3 cri o 'V.

M o £io^tiocncncncn Λί 2 ^ -H r—I r—i m m m

P X 00 W Λ A

Ή 2 w

P CN

<0--

E-* C

P CN

cn cn •rH in

(0 · ID ID CN in ID

E O O r-H CN o rH *H V ·* fc. kk «.

P WOOOOOCNCN

: - · -η ω -H

cn u - - £ p - - qjo p ::: j* cn «j

- rcJ · KJ

.C · I in in m rH

: : : _ I £ io cn cn cn p W ·Η O rH rH rH in φ '

OM ' - CO

-- W OOOOCNO *H-HC

1 P CÖ -H

-*—---- w I

(D rH 0)

-p :m P

·;*·: ω > cn

<-H P I -|H

.---. ^ £ a p a

... cn p m C cn -H

• 0) en r~ n C) Q) C

<C 2 o m rH · m ΕΡ0 —: en m o S ih ·<η -·π £ ' ‘ (0 ·Ή -H rH «ο cn

Ρ Ή rH . . Ή C >H

—: e o o en cn · ό jC i a) o)

nj ouxixiP^Oi PenrH

fcö 0)0)00)(0 (ÖOC

- ..rHrHMcnp tpcnnj

-...- <HQ

. ‘. ! L - ... —L. . . - -----------— -k 11 85369

Suoritetussa kokeessa (Danley-monipiste-inokulaatto-ri, isosensitest-agar, oxoid) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on j?>-hydroksietyyli, osoittautui tehokkaammaksi kuin tunnetut vertailuyhdisteet 2-4, kuten taulukosta IV käy ilmi.

0 /—\ j) l 1) HO-CH~-CH~-N N»T x HCl w λ (Keksinnön mukainen yh- L—i diste, esim. 2)

E1 C00H

ΛΛ _ T J

2) HO-CH2-CH2-I^_N

/4. 4.4. 4. . . CH~-CH=CH0 (tunnettu vertailu- 2 2 yhdiste) n

F x^xn^As<:00H

3) ^Ιϊί

1 HO-CH2-CH2-l^_N

/4. . . . ., CH--CH--CH, (tunnettu vertailu- 223 yhdiste) 0

: E\i^./llvCOOK

V? r\If j : : = 4) ho-ch2-ch2-()_

(tunnettu vertailu- CH

yhdiste) \ H3C CH3 12 85369

Taulukko IV

—__f_____

Koeyhdiste

Kanta 2 431

Sscherichia coli Neumann 0,5 1 0,5 0,015 455/7 64 64 64 2 A261 0,5 0,25 0,25 0,015

Klebsiella sp. 63 122 0,062 8085 121 0,062

Proteus mirabilis 8223 64 32 32 2 8175 444 0,25 Λ P. vulgaris 1017 0,5 0,25 0,5 0,031

Vlorqanella morganii 932 0,5 0,5 0,25 0,031 11006 121 0,062 »- . - ----- --—------—-

Providencia sp. 12012 2 22 0,062 12052 128 64 64 8

Serratia marcescens 16040 128 128 64 4

Staphylococcus FK 422 4 42 0,125 aureus 1756 4 2 1 0,125 __113__4_2_1-0, 125-

Streptococcus 27101 8 84 0,5 faecalis . 9790 8 8 8 0,5 . (Enterococcus) - Pseudomonas aeru- Walter 8 4 4 0,5 ginosa Ellsworth 4 8 8 1 i3 85369

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

5 O

οκ,,τν^Τ w Δ 10

Seosta, jossa on 20 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, 28,5 g N-metyylipiperatsiinia ja 120 ml vedetöntä dimetyy-lisulfoksidia, kuumennetaan 1,5 tuntia 135-140°C:ssa.

15 Liuotin tislataan pois pientyhjössä ja jäännös suspendoi- daan n. 50 ml:aan H20. Imusuodatetaan, pestään IVOilla, kuivataan tyhjökuivauskaapissa 80°C:ssa CaCl2:lla ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan 14,5 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-piperatsii- 20 ni)-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 248-250°C.

Esimerkki 2 25 Ργ^γΡ00Η : H0CH2CH2 -O λ 30 Suspensiota, jossa on 2,81 g 7-kloori-l-syklopro- pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karbcksyylihap-poa ja 5,2 g Ν-β-hydroksietyylipiperatsiinia 25 ml:ssa --- dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 2 tuntia 135-140°C:ssa.

Liuotin tislataan pois pientyhjössä, jäännös kiehautetaan 35 nopeasti 20 ml:n kanssa H20, jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan yli yön, sakka imusuodatetaan jäissä jäähdyt-täen, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä CaCl2:lla 14 85369 80°C:ssa. Saadaan 2,1 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-6-hydroksietyylipiperatsiini)-kino-liini-3-karbcksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 237-9 C.

Esimerkki 3 5 0

F ^^^JJPOOH

^ Δ 10 L—

Seosta, jossa on 19,7 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, 15 30,1 g vedetöntä piperatsiinia ja 100 ml dimetyylisulfoksi- dia, kuumennetaan 2 tuntia 135-140°C:ssa. Liuotin tislataan pois pientyhjössä, jäännös suspendoidaan H20:hon, imusuoda-tetaan ja pestään vedellä. Lisäpuhdistamista verten kiehautetaan kostea raakatuote 100 ml:n kanssa vettä, imusuoda-20 tetaan huoneen lämpötilassa, pestään H20:lla ja kuivataan tyhjökuivauskaapissa CaCl2:lla 100°C:ssa painoltaan muuttumattomaksi. Saadaan 19,6 g 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihap- poa, jonka hajoamispiste on 255-257°C.

25 Esimerkin 3 mukaisesti valmistettu yhdiste liuote taan kuumana 50 ml :aan 10-%: ista kloorivetyhappoa. Suodatettuun liuokseen lisätään 150 ml etanolia, jäähdytetään jäillä, imusuodatetaan ja pestään alkoholilla ja kuivataan tyhjössä 100°C:ssa. Saadaan 18,5 g 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di-30 hydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyylihappohyd- rokloridia värittöminä kiteinä, joiden hajoamispiste on 308-310°C.

Il 15 85369

Esimerkki 4

_ jP.COOH

5 XHI

H 5=2^-/ /\

Seosta, jossa on 1,2 g l-syklopropyyli-6-fluori- 10 1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsiini-kinoliini-3-karboksyyli-happoa, 1,13 g etyylijodidia, 0,73 g trietyyliamiinia ja 20 ml N,N-dimetyyliformamidia, kuumennetaan 2,5 tuntia 70-80°C;ssa. Liuotin tislataan pois tyhjössä ja jäännös 15 suspendoidaan veteen. Imusuodatetaan, pestään IVOilla ja puristetaan savea vastaan. Saadaan 1,15 g 1-syklopropyy-li-6-fluori-7-(etyylipiperatsiini)-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappohydrojodidia, jonka hajoamispiste on 306°C.

20 Lähtöaineena käytettyä 7-kloori-l-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa II valmistetaan seuraavasti: 24,3 g magnesium-lastuja suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Sekoitetaan 5 ml:n kanssa hiilitetra-2S kloridia ja lisätään tiputtaen, kun reaktio on päässyt ; alkuun, seos, jossa on 160 g malonihappodietyyliesteriä VII, 100 ml abs. etanolia ja 400 ml vedetöntä eetteriä, jolloin havaitaan kiivas palautusvirtaus. Reaktion vaimennuttua keitetään vielä 2 tuntia, jäähdytetään hiilihappojää/ase-30 tonilla -5°C . . .-10°C :een ja lisätään tässä lämpötilassa !I hitaasti tiputtaen liuos, jossa on 227,5 g 2,4-dikloori-5- ‘ ' f lviori-bentsoyylikloridia IV 100 ml:ssa abs .eetteriä. Se koitetaan 1 tunti 0°C...-5°C:ssa, annetaan yön aikana tulla huoneen lämpötilaan ja juoksutetaan jäillä jäähdyttäen V ' 35 seos, josssa on 400 ml jäävettä ja 25 ml väkevää rikkihappoa. Faasit erotetaan ja jälkiuutetaan kahdesti eetterillä.

i6 8 5369

Yhdistetyt eetteriliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2SO^:llä ja poistetaan liuotin tyhjössä. Saadaan 349,5 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentso-yylimalonihappodietyyliesteriä VIII raakatuotteena.

5 Emulsioon, jossa on 34,9 g raaka-2,4-dikloori-5- fluori-bentsoyylimalonihappodietyyliesteriä VIII 50 ml:ssa vettä, lisätään 0,15 g p-tolueenisulfonihappoa. Keitetään hyvän sekoituksen alaisena kolme tuntia, jäähtynyttä emulsiota uutetaan useampia kertoja metyleenikloridilla, pes-10 tään yhdistetyt CH2Cl2-liuokset kerran kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na^O^rllä ja tislataan liuotin pois tyhjössä. Jäännöksen fraktiointi pientyhjössä antaa 21,8 g 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyylietikkahappoetyyliesteriä (IX), jonka kiehumispiste on 127 - 142°C/0,09 mbaaria.

15 Seosta, jossa on 21,1 g 2,4-dikloori-5-fluori-bent- soyyli-etikkahappoetyyliesteriä IX, 16,65 g o-muurahais-happoetyyliesteriä ja 18,55 g asetanhydridiä, kuumennetaan kaksi tuntia 150°C:ssa. Sitten haihtuvat aineosat tislataan pois vesisuihkutyhjössä ja lopuksi pientyhjössä 20 120°C:n kylpylämpötilassa. Jäljelle jää 25,2 g raaka-2- (2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappo-etyyliesteriä X. Se on riittävän puhdasta jatkoreaktiota varten.

Liuokseen, jossa on 24,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluo- 25 ribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriä X (tai-20 tekerroin n^ on 1,5445; IR-spektri on esitetty oheen Intetyssä kuviossa) 80 ml:ssa etanolia, lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoituksen alaisena tiputtaen 4,3 g syk-lopropyyliamiinia. Kun eksoterminen reaktio on vaimentu-30 nut, sekoitetaan vielä yksi tunti huoneenlämpötilassa, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaani/petrolieetteristä. Saadaan 22,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-3-syklopropyyliamino-akryylihappoetyyliesteriä VI (R^ = C2H^), sulamispiste 35 89 - 90°C.

li i7 85369

Liuokseen, jossa on 31,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluo-ribentsoyyli)-3-syklopropyyliamino-akryylihappoetyylies-teriä VI (R^ = C_Hc) 100 ml:ssa vedetöntä dioksaania, li-sätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen annoksittain 5 3,44 g 80-%:ista natriumhydridiä. Sen jälkeen sekoite taan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja kaksi tuntia palautusjäähdyttäen kuumentaen ja dioksaani poistetaan tyhjössä. Jäännös (40,3 g) suspendoidaan 150 mlraan vettä, lisätään 6,65 g kaliumhydroksidia ja kuumennetaan 10 palautus jäähdyttäen 1,5 tuntia. Lämmin liuos suodatetaan ja pestään H^rlla. Sen jälkeen tehdään happamaksi puoli-väkevällä kloorivetyhapolla jäissä jäähdyttäen pH l-2:een, sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 100°C:ssa. Tällä tavalla saadaan 27,7 g 7-kloori-l-syklo-15 propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karbok-syylihappoa II, sp. 234 - 237°C.

Claims (1)

18 85369 Patenttivaatimus : 2.4- dikloori-5-fluoribentsoyyli-etikkahappoetyyli- esteri. 2.4- diklor-5-fluorbensoyl-ättiksyraetylester.