FI79702C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79702C FI79702C FI840748A FI840748A FI79702C FI 79702 C FI79702 C FI 79702C FI 840748 A FI840748 A FI 840748A FI 840748 A FI840748 A FI 840748A FI 79702 C FI79702 C FI 79702C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- acid
- alkyl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- -1 quinolone carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005650 substituted phenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 3
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C=C1Cl RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Natural products C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JXWCOCIEGOAZOG-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl JXWCOCIEGOAZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYRSCZBWQXEMNL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl DYRSCZBWQXEMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYJWKMILOGUYTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 UYJWKMILOGUYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLICLSGVCRSWEH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-nitro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 YLICLSGVCRSWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSZUMRRPCBEXRX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SSZUMRRPCBEXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQLQFFHXBLDWLW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YQLQFFHXBLDWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGSFOXNHUBLZHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=C(Cl)C=C1Cl IGSFOXNHUBLZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSHQUWATYOBFNE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 OSHQUWATYOBFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000588774 Providencia sp. Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- POKPUCWXUHWGMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl POKPUCWXUHWGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- BKNCSPZEGXUNTP-UHFFFAOYSA-N methyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound COC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BKNCSPZEGXUNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFJYIMHSDXFLQF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-isocyanatobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCN=C=O RFJYIMHSDXFLQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQSWVXZEPUAZON-SSDOTTSWSA-N (2,4,5-trichlorophenyl) (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C)C(=O)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl GQSWVXZEPUAZON-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- JLYJVSOKGRWLFG-NSHDSACASA-N (4-nitrophenyl) (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JLYJVSOKGRWLFG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ALJZEMRUAOJSPP-ZDUSSCGKSA-N (4-nitrophenyl) (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ALJZEMRUAOJSPP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWNFRQEMDEWEO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-2-fluoro-4-(trichloromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=C(Cl)C=C1Cl WZWNFRQEMDEWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYRWTUITSIYILW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 DYRWTUITSIYILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXCSXLUYCTARV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-formylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCN(CC3)C=O)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KCXCSXLUYCTARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=C1 HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQWKBWGDFFWSFE-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-2H-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CC2=CC=CC=C2N1N1CCNCC1 UQWKBWGDFFWSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRJWZKHVENHUJA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C=C1Cl MRJWZKHVENHUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVXFFSJDAWHB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-piperazin-1-yl-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=CC=C1N1CCNCC1 MHDVXFFSJDAWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXFBKDSQMUFYLD-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylethanol Chemical compound OCCN1C=CC=N1 DXFBKDSQMUFYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGBDNPRGIDZTB-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylethyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CN(N=C1)CCOC(=O)O KAGBDNPRGIDZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- JSMDUOFOPDSKIQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanoyl chloride Chemical compound COCCC(Cl)=O JSMDUOFOPDSKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFATXMYLKPCSCX-UHFFFAOYSA-N 3-methylsuccinic anhydride Chemical compound CC1CC(=O)OC1=O DFATXMYLKPCSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEMFXXTZCZDAPK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1-cyclopropyl-3,4-dioxo-2H-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C2C(C(C(N(C2=CC=1Cl)C1CC1)C(=O)O)=O)=O XEMFXXTZCZDAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLHSVRCVQLMBJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SWLHSVRCVQLMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMIDQSYLDOEJC-UHFFFAOYSA-N 6-isocyanatohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN=C=O VEMIDQSYLDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIISGXFPKLOPRI-UHFFFAOYSA-N 7-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 VIISGXFPKLOPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAUKFXWONHEOX-UHFFFAOYSA-N 7-(4-butanoylpiperazin-1-yl)-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCN1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1 JCAUKFXWONHEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLSOGPKMUSOGT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-butanoylpiperazin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCN1C(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 HNLSOGPKMUSOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHLVUCXCOYDTN-UHFFFAOYSA-N 7-(4-butanoylpiperazin-1-yl)-6-chloro-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCN1C(C(=C1)Cl)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 NYHLVUCXCOYDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PISYZMAJMMQIRQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PISYZMAJMMQIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVSSDRHXUNYKT-UHFFFAOYSA-N C1C=NC=CN1C2=CC3=C(C=C2)C(=O)C(=CN3)C(=O)O Chemical compound C1C=NC=CN1C2=CC3=C(C=C2)C(=O)C(=CN3)C(=O)O VMVSSDRHXUNYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQPPMMHZQSUHH-UHFFFAOYSA-N CC1CN(CCN1)C2=C(C=C3C(=C2)N(CC(C3=O)C(=O)O)C4CC4)F Chemical compound CC1CN(CCN1)C2=C(C=C3C(=C2)N(CC(C3=O)C(=O)O)C4CC4)F LJQPPMMHZQSUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJZPDAMRNFTPF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(C1=CC(=C(C=C1Cl)Cl)F)C(=O)OCC Chemical compound CCOC(=O)C(C1=CC(=C(C=C1Cl)Cl)F)C(=O)OCC UKJZPDAMRNFTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVHIVSWCHXXGKK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)Cl Chemical compound ClC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)Cl KVHIVSWCHXXGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- GOOBWSAGYLDFCL-UHFFFAOYSA-N [4-nitro-2-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methyl]phenyl] hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=[N+](C(=C1)CC2=C(C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])OC(=O)O)[O-] GOOBWSAGYLDFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- SJXIVKQAVJISKW-UHFFFAOYSA-N chloro cyanate Chemical compound ClOC#N SJXIVKQAVJISKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IRAZYYHBXMUVOS-UHFFFAOYSA-N dichloro(fluoro)methanesulfonyl chloride Chemical compound FC(Cl)(Cl)S(Cl)(=O)=O IRAZYYHBXMUVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004316 dimethyl dicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYOAKSDOTROZEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl LYOAKSDOTROZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQFPVUDTFABDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=CC(=O)OCC ITQFPVUDTFABDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJXPZVVSLAQOQ-UHFFFAOYSA-N methyl chlorosulfanylformate Chemical compound COC(=O)SCl TXJXPZVVSLAQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- LBOHISOWGKIIKX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-methylpropanoate Chemical compound [K+].CC(C)C([O-])=O LBOHISOWGKIIKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGLTYKQVNKEKGB-UHFFFAOYSA-N propyl 3-isocyanatopropanoate Chemical compound CCCOC(=O)CCN=C=O CGLTYKQVNKEKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHHYELHRWCWEZ-UHFFFAOYSA-N tetrachlorophthalic anhydride Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2C(=O)OC(=O)C2=C1Cl AUHHYELHRWCWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 79702
Menetelmä antibakteeristen kinolonikarboksyylihappojen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kinolonikarbok-5 syylihappojen valmistamiseksi, joiden on havaittu olevan käyttökelpoisia antibakteerisina aineina.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet ovat kinolonikarboksyylihappoja, joilla on kaava (I) 10 x o
R2 R3 COOH
1 ( jl J U>
15 R1-N N
.H, Ä
R R
1 6 7 8 6
jossa R on ryhmä CO-R , CN, SC^-R tai S-R , jolloin R
on vety, haarautumaton tai haarautunut 1-4 hiiliatomia 20 sisältävä alkyyli, joka voi substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla joukosta amino, alkoksikarbonyyli, jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, karboksi, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi ja trifluorimetyylitio; fe-nyyli, joka voi olla substituoitu 1-5 substituentilla 25 joukosta kloori, hydroksi, amino ja karboksi; mahdollisesti ti aminolla substituoitu bentsyyli; mahdollisesti pyratsol- 1-yylillä, 1,2,3-triatsol-l-yylillä, N-oksido-2-, -3- tai -4-pyridyylimetyylillä substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi; 1 tai 2 hiiliatomia sisältävä alkyylitio; 3° bentsyylioksi; amino tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyy-liamino, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyylillä, : : jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, tai karboksilla; 7 R on haarautumaton tai haarautunut 1-3 hiiliatomia si- sisältävä alkyyli, dikloorifluorimetyyli, fenyyli tai 0 35 metyylifenyyli ja R on metoksikarbonyyli, trikloorimetyy-li/ trifluorimetyyli tai dikloorifluorimetyyli; R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät vetyä tai yksi niistä merkitsee metyyliä ja muut vetyä; ja X on vety, fluori, kloori tai nitro, 2 79702 tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditio-, alkali- ja maa-alkalimetallisuoloja tai hydraatteja. Näillä yhdisteillä on hyvä antibakteerinen vaikutus gram-posi-tiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien suhteen.
5 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan kek sinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jolla on kaava (II) o
io x. C00H
rv_/ TTT
/-( (II) HN N 1 >—< Δ 4 ' 5
15 R R
2 3 4 5 jossa X, R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) R1-Y (III) O Λ 1 υ jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, edullisesti kloori, fluori tai bromi, tai metoksi, etoksi, fenoksi, 4-nitrofenoksi, 2,3,5-tri-koorifenoksi tai alkoksikarbonyylioksi, tai b) yhdiste, jolla on kaava (II) 25
• O
i2 /TTT <"> 30 _N Δ 4 \ 5
Rq XR° saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava (IV) 35 R’-NCO (IV) jossa R’ on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyylillä, jonka alkyyliosas-sa on 1 - 3 hiiliatomia, tai karboksilla, tai 3 79702 c) yhdiste, jolla on kaava (II)
O
COOH
r2\ /r3 TTT
5 '«»
"W A
R4 R5 saatetaan reagoimaan anhydridin kanssa, jolla on kaava (V) 10 ^co\ A O (V) iV) 15 jossa A on mahdollisesti substituoitu alkyleeniketju, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, tai mahdollisesti substituoitu fenyleeniryhmä.
Menetelmävaihtoehdolla b) saadaan seuraavan kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä 20 O
X V JL COOH
rwrtTiT
nAAJ nai
R'-NH-CO-N N I
25 ^ 5 A
R R
jossa R' on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyyIillä, jonka alkyyliosassa 30 on 1 - 3 hiiliatomia, tai karboksilla.
4 79702
Menetelmävaihtoehdolla c) saadaan seuraavan kaavan (Ib) mukaisia yhdisteitä
O
c X . JL . COOH
5 2 3 Nr^ rr
R R M M
)—
HOOC-A-CO-N N
ΛΛ A
10 R r5 jossa on 2 tai 3 hiiliatomia tai mahdollisesti substituoi-tu fenyleeniryhmä.
Yllättävästi on havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla kinolonikarboksyylihapoilla on huomattavasti 15 parempi antibakteerinen vaikutus kuin tunnetulla 1-etyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinolii-nikarboksyylihapolla (Norfloxacin), ja ne rikastuttavat täten farmasiaa.
Jos menetelmässä a) käytetään kaavojen (II) ja (III) 20 mukaisina lähtöaineina esimerkiksi l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarbok-syylihappoa ja propionihappoanhydridiä, niin tällöin reaktion kulku voidaan ilmaista seuraavalla reaktiokaaviolla:
O
25 CH-j-CHo-C0v „
3 3 \ F v JL COOH
CH.-CH^-CO^ f-\ HN y ^
O
30 F C00H
jlv r~\ j
-► CH3-CH2-CO-N^_ N /L
5 79702
Jos menetelmässä b) käytetään kaavojen (II) ja (III) mukaisina lähtöaineina esimerkiksi l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarbok-syylihappoa ja metyyli-isosyanaattia, niin tällöin reaktion 5 kulku voidaan ilmaista seuraavalla reaktiokaaviolla:
O
COOH
CH3-NCO + HN Vs j
10 ^ A
o
C00H
15 /—\ CH3-NH-CO-N n 20 Jos menetelmässä c) käytetään kaavojen (II) ja (III) mukaisina lähtöaineina esimerkiksi l-sykloptopyyli-6-fluori-; 1,4-dihydro-4-okso-7-(1-pipratsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy- lihappoa ja glutaarihappoanhydridiä, niin reaktion kulku voidaan ilmaista seuraavalla reaktiokaaviolla: 25 0 0. n F ^ JL ΓΟΟΗ
^ A
30
O
F C00H
_w \ ^ HOOC-CH2CH3CH2-CO-N N I 1
W A
6 79702 Lähtöaineina käytettyjä kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla yhdisteiden, joilla on kaava (VI)
5 O
X il COOH
yf ij (vi)
10 A
reagoida piperatsiinin tai piperatsiinijohdannaisten kanssa, joilla on kaava (VII) 15 R2 R3 HN NH (VII) 4 5
R R
Tällöin käytetään mukana laimennusainetta, kuten di-25 metyylisulfoksidia, heksametyylifosforihappotriamidia, sul- folaania, vettä, alkoholia tai pyridiiniä, lämpötilan ollessa 20 - 200°C, edullisesti 80 - 180°C. Menetelmässä käytetään kaavan (VI) mukaisen karboksyylihapon yhtä moolia kohti 1 - 15 moolia kaavan (VII) mukaista yhdistettä, edulli-30 sesti 1-6 moolia kaavan (VII) mukaista yhdistettä. Käytettäessä ekvivalenttisia määriä karboksyylihappoa (VI) ja piperatsiini johdannaista (VII) suoritetaan reaktio happoa sitovan aineen läsnäollessa, esimerkiksi trietyyliamiinin, 1,4-diatsabisyklo^2,2,2^oktaanin tai 1,8-diatsabisyklo-35 (s,4,0^undek-7-eenin läsnäollessa.
7 79702
Esimerkkeinä tällä tavalla valmistettavista kaavan (II) mukaisista lähtöaineista mainittakoon: l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat-sinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, 5 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, 1-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperat-sinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo ja 6-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat-10 sinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Välituotteena käytettyä kaavan (Via) (VI; X = F) mukaista 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraa-van reaktiokaavion mukaisesti: 8 79702 COOC2H5 F γΓγC0C1 + C«f Mg0Et t.
ci^uA C1 ^cooc2h5 (i) <2> I cooc2h5 Ϊ
F. ^v^C-CH FNr^N^ C-CH COOC H
XX-—-XI,
Cl ^ Cl Ci cl (3) (4) 0
II
F . ^\ C-C-COOC0HK
—* XX L —>
Cl OC2H5 (5) 0
: II
c *____ ^^C-COOC„Hc [\ ^ II 2 5 _* ci^^Kci yPH *
HN
A
« . COOC2H5 ?,
Ff x^>n^Xscooh
ciA^X^ * ciAJAJ
A A
(7) (Via) 9 79702
Kaavion mukaan malonihappodietyyliesteri (2) asy-loidaan magnesiumalkoholaatin läsnäollessa 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylikloridilla (1) ^DE-patenttihakemus 3 142 856.8^ asyylimaloniesteriksi (3) ^Organikum, 3. Auf-5 lage (1964), s. 438^.
Saippuoimalla osittain ja dekarboksyloimalla yhdiste (3) vesipitoisessa väliaineessa katalyyttisillä määrillä p-tolueenisulfonihappoa saadaan hyvänä saantona aroyylietik-kahappoetyyliesteri (4), joka muuttuu o-muurahaishappotri-10 etyyliesteri/asetanhydridillä 2-(2,4-dikloori-5-fluori- bentsoyyli)-3-etoksiakryylihappoetyyliesteriksi (5). Yhdisteen (5) reaktio syklopropyyliamiinin kanssa liuottimessa, kuten esim. metyleenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, sykloheksaanissa tai tolueenissa, johtaa lievästi eksoter-15 misessä reaktiossa haluttuun välituotteeseen (6).
Syklisointireaktio (6) —> (7) suoritetaan noin 60 - 280°C:n välisellä lämpötila-alueella, edullisesti 80 -180°C:ssa.
Laimennusaineena voidaan käyttää dioksaania, dime-20 tyylisulfoksidia, N-metyyli-pyrrolidonia, sulfolaania, hek-sametyylifosforihappotriamidia ja edullisesti N,N-dimetyyli-formamidia.
Happoa sitovina aineina tulevat kysymykseen tässä reaktiovaiheessa kalium-tert.-butanoaatti, butyyli-litium, ' 25 litium-fenyyli, fenyyli-magnesiumbromidi, natriummetylaat- ti, natriumhydridi ja erityisen edullisesti kalium- tai natriumkarbonaatti. Voi olla edullista käyttää 10 mooli-%:n ylimäärää emästä.
Viimeisessä vaiheessa tapahtuva yhdisteen (7) este-30 rihydrolyysi emäksisissä tai happamissa olosuhteissa johtaa 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihappoon (Via).
Tässä synteesimenetelmässä lähtöaineena käytettyä 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylikloridia (1) ja vastaavaa 35 karboksyylihappoa sekä yhdisteen (1) valmistuksessa tarvittua 3-fluori-4,6-diklooritolueenia (10) valmistetaan seuraa-van reaktiokaavion mukaisesti lähtien 2,4-dikloori-5-metyy-lianiliinista (8): 10 79702 CH3
Cl Jv. 1. NaNO~, H,0 ® Ύι -* II hn(ch ) I NH2
Cl (8) CH.,
CH3 I
Cl - hf i [I J —* LA -*
^Y^^N=N-N(CH3) 2 I F
Cl cl (9) (10)
r«P1 COOH
^13 j C1 C1'V^1 1 ^ —► y 1
F F
Cl C1 (11) <12) COC1 C1v4,
—► ir^L
Cl
(D
11 79702
Kaavion mukaan 2,4-dikloori-5-metyyli-aniliini (8) diatsotoidaan NaNC^in avulla ja tällöin muodostuva diatso-niumsuola muutetaan dimetyyliamiinilla triatseeniksi (9). Triatseeni (9) liuotetaan ylimäärään vedetöntä HF:ää. Täl-5 löin triatseeni hajoaa 2,4-dikloori-5-metyyli-diatsonium- fluoridiksi ja dimetyyliamiiniksi. Ilman välillä tapahtuvaa eristämistä tämä liuos lohkaistaan termiseksi 130 - 140°C:ssä ^:n lohjetessa 3-fluori-4,6-diklooritolueeniksi (10). Saanto 77,7 % teoreettisesta määrästä.
10 3-fluori-4,6-diklooritolueeni (10) kloorataan läm pötila-alueella 110 - 160°C UV-säteilytyksellä 2,4-dikloori- 5-fluori-l-trikloorimetyylibentseeniksi (11). Yhdisteen (11) saippuointi 95-%:isella rikkihapolla johtaa 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoehappoon (12), joka muutetaan tionyylikloridil-15 la karboksyylihappokloridiksi (1) /kiehumispiste 121°/20 mbar; n^ 1,5722^.
Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavia välituotteina käytettyjä kinolonikarboksyylihappoja: 7-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-20 karboksyylihappo (VIb) /sulamispiste 308°C^ 2,4-dikloori-
✓ " X
bentsoyylikloridista /J. Chem. Soc. 83, (1903), s. 1213/.
rfyC00H
25
A
6,7-dikloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappo (Vie) /.sulamispiste 265°c) 2,4,5-tri-30 klooribentsoyylikloridista /Liebigs Ann. Chem. 152 (1896), s. 238>. 0 :χώ~ a 12 79702 7-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo (VId) ^sulamispiste 265 - 275°C, (hajoten)^1 2,4-dikloori-5-nitro-bentsoyylikloridista /Liebings Ann. Chem. 677 (1964), s. 8?.
5 0
C00H
. ll |J (VId)
Cl v f
A
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja. Esimerkkeinä 15 mainittakoon muurahaishappoetikkahappoanhydridi, etikkahap-poanhydridi, propionihappoanhydridi, asetyylikloridi, voi-happokloridi, isovoihappokloridi, 3-metyylibutaanihappoklo-ridi, pentaanihappokloridi, bentsoyylikloridi, 3-klooribent-soyylikloridi, 4-fluoribentsoyylikloridi, meripihkahappo-20 monometyyliesteri-monokloridi, trifluorimetyylitioetikka- happof luoridi , N-(tert.-butoksikarbonyyli)-glysiini-4-nitro-fenyyliesteri, N-(tert.-butoksikarbonyyli)-L-alaniini-4-nitrofenyyliesteri, N-(tert.-butoksikarbonyyli)-D-alaniini- 2,4,5-trikloorifenyyliesteri, N-(tert.-butoksikarbonyyli)-25 L-leusiini-4-nitrofenyyliesteri, N-(tert.-butoksikarbonyy- li)-L-valiini-4-nitrofenyyliesteri, 3-metoksipropionihappo-kloridi, kloorihiilihappometyyliesteri, kloorihiilihappo-etyyliesteri, kloorihiilihappo-n-butyyliesteri, dietyylikar-bonaatti, kloorisyani, difenyylikarbonaatti, bromisyani, 30 dimetyylidikarbonaatti, dietyylidikarbonaatti, di-tert.- butyyli-dikarbonaatti, 4-nitrofenyyli-^2-(1-pyratsolyyli)-etyyli^karbonaatti, 4-nitrofenyyli£2-(1-triatsolyyli)-etyy-li^karbonaatti, /(N-oksido-2-pyridyyli)-metyyli7-4-nitro-fenyylikarbonaatti, ^(N-oksido-3-pyridyyli)-metyyli^-4-nit-35 rofenyylikarbonaatti, ^TN-oksido-4-pyridyyli) -metyyli^‘-4-nitrofenyylikarbonaatti, dimetyylikarbamidihappokloridi, 13 79702 trikloorimetaanisulfenyylikloridi, dikloorifluorimetaani-sulfenyylikloridi, trifluorimetaanisulfenyylikloridi, metoksikarbonyylisulfenyylikloridi, metaanisulfonihappo-kloridi, etaanisulfonihappokloridi, propaani-l-sulfoni-5 happokloridi, bentseenisulfonihappokloridi, 4-tolueenisul- fonihappokloridi ja dikloorifluorimetaanisulfonihappoklo-ridi.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät isosyanaatit (IV) ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoon 10 metyyli-isosyanaatti, etyyli-isosyanaatti, isopropyyli- isosyanaatti, 3-isosyanatopropionihappo-n-propyyliesteri, 4-isosyanatovoihappometyyliesteri, 6-isosyanatoheksaanihap-po-metyyliesteri, fenyyli-isosyaanatti, 4-metoksifenyyli-isosyanaatti ja 3-kloorifenyyli-isosyanaatti.
15 Keksinnön mukaisesti käytettävät anhydridit (V) ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoon meripihkahappo-anhydridi, metyylimeripihkahappoanhydridi, glutaarihappo-anhydridi, ftaalihappoanhydridi ja tetraklooriftaalihappo-anhydridi.
20 Menetelmän a) mukaisesti tapahtuva kaavojen (II) ja : (III) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan edullisesti laimennusaineessa, kuten dimetyylisulfoksidis-sa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, sulfo-laanissa, dioksaanissa, pyridiinissä, vedessä tai näiden 25 laimennusaineiden seoksissa, lämpötilan ollessa 0 - 140°C, edullisesti 10 - 110°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään paineen ollessa noin l:n ja noin 100 barin välillä, edullisesti 30 1-10 barin välillä.
Happoa sitovina aineina voidaan kaikkia tavanomaisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, alkalikarbo-naatit, pyridiini ja tert.-amiinit, kuten trietyyliamiini 35 ja 1,4-diatsabisyklo£2,2,2^oktaani.
14 79702
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa käytetään kaavan I mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti 1-4 moolia, edullisesti 1 - 1,5 moolia kaavan (III) mukaista yhdistettä.
5 Menetelmän b) mukaan tapahtuva kaavojen (II) ja (IV) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan edullisesti laimennusaineessa, kuten dioksaanissa, dimetyyli-sulfoksidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, laimennetussa natronlipeässä tai näiden laimennusaineiden seoksissa.
10 Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleen sä työskennellään noin 0 - 100°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 5 - 50°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään paineen 15 ollessa noin 1 barin ja noin 100 barin välillä, edullisesti 1 - 19 barissa.
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa käytetään kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti 1 -5 moolia, edullisesti 1-2 moolia kaavan (IV) mukaista 20 yhdistettä.
Menetelmän c) mukaan tapahtuva kaavojen (II) ja (V) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan laimennusaineessa, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, pyridiinissä, vedessä tai myös 25 näiden laimennusaineiden seoksissa. Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään noin 0°C:n ja noin 140°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 10 -100°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta 30 myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään paineen ollessa noin 1 barin ja noin 100 barin välillä, edullisesti 1 - 10 barissa.
Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia ai-35 neita. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, alka- likarbonaatti., pyridiini ja tert.-amiinit, kuten trietyyli-amiini ja 1,4-diatsabisyklo/^2,2,2/oktaani.
is 79702
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa käytetään kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti 1 -3 moolia, edullisesti 1-1,3 moolia kaavan (V) mukaista yhdistettä.
5 Kaavan (I) mukaiset, keksinnön mukaisesti valmiste tut yhdisteet voidaan muuttaa orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla suolaksi; suolanmuodostukseen soveltuvia happoja ovat esimerkiksi halogeenivetyhapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, etikkähappo, 10 sitruunahappo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo ja bentseenisulfonihappo. Alkali- ja maa-alkalimetallisuoloik-si soveltuvat edullisesti natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat te-15 hokkaita gram-positiivisia ja gram-negativiisia bakteerei ta vastaan.
Seuraavassa taulukossa on esitetty minimiestokon-sentraatiot keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille joidenkin bakteerien suhteen. Ne saatiin esimerkin 20 20 tapauksessa agar-laimennustestiä käyttäen Multipoint-in- : okulaattorin (Denley) avulla iso-sensitesti-agarilla; esi merkkien 17, 21 ja 15 tapauksessa agar-inkorporaatiotestiä käyttäen DST-väliaineella.
25 „ Esimerkki
Kanta __17_21_20_15 E. coli Neumann 0,03 0,06 0,03
Klebs. 8085 0,125 0,125
Proteus 1017 0,03 0,06 0,03 30 Pseudom. w. 0,5 0,5
Staph. 133__2_0,25_ ie 79702
Esimerkeissä 1, 8 ja 20 valmistettujen yhdisteiden minimiestokosentraatiot (mg/1) määritettiin agar-laimennus-menetelmällä (Denley Multipoint-inokulaattori; Iso-sensi-test-agar, Oxoid) lisäksi seuraavasta taulukosta ilmeneviä 5 bakteereja vastaan.
Minimiestokosentraatio (mg/1) Laji Kanta Esim. 1 Esim. 8 Esim. 20 10 Escherichia coli Neumann 0,125 0,031 0,015 455/7 32 8 2 _A261__0,125 0,062 10,015
Klebsiella sp. 63 0,25 0,125 0,031 _ 8085_0,25_0f 125_°/ 031_ 15 Proteus mirabilis 8223 32 16 2 _8175_ 1_ 8_ 0 t 062
Proteus vulgaris 1017_0,125 0,062-10£0_15—
Morganella morganii 932 0,25 0,031 <0,015 __11006__0,25_0,25_1°./ 013 20 Providencia sp. 12012 0,25 0,062 0,031 _12052_ 64_ 16__8_
Serratia marcescens 16040_32__.. §--—--
Staphylococcus FK 422 0,25 0,062 0,25 aureus 1756 0,25 0,125 0,125 25 _133_0,25_0,062_0^125_
Streptococcus 27101 1 0,25 0,5 faecalis 9790 2 0,5 0,5 (Enterococcus) ______
Pseudomonas Walter 4 1 0,25 30 _aeruginosa Ellsworth_2__0 > 5__0j_25— 17 79702
Esimerkeissä 1, 15 ja 18 valmistettujen yhdisteiden minimiestokosentraatiot (mg/1) määritettyinä agar-lai- mennusmenetelmällä (Denley Multipoint-inokulaattori; Iso- 2+ sensitest-agar pH 7,2 sekä 10 mmol Mg ), sekä antibaktee-5 risena aineena tunnetun rakenteeltaan läheisen ciprofloxa- cinin minimiestokosentraatiot on esitetty seuraavassa taulukossa .
Minimiestokonsentraatio (mg/1) 10 Kanta Esim. Esim. Esim. Cipro- 1 15 18 floxacin
Escherichia coli 4418 0,06 <0,015 <0,015 0,03 _Neumann 0,03 $.0,015 10,015_0,03
Klebsiella ps. 63 0,06 0,03 0,03 0,06 15 8085 0,06 0,03 0,03 0,06 57USA 0,125 0,06 0,03 0,06 _6318 0,125 0,25 0,03 0,06
Proteus mir. 8175 0,125 0,06 0,03 0,06 vulg. 1017 0,06 0,03 <0,015 0,06 20 morg. 932 0,06 0,03 <.0,015 0,06 _morg._11006_0,03 0,015 0,015_0,06
Providencia sp._12012_0,06 0,03_0,03_0,06
Koetulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti 25 valmistetut yhdisteet ovat useita bakteerikantoja vastaan yllättävästi aktiivisempia kuin ciprofloxacin.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä yksityiskohdittain.
Lähtöaineiden valmistusesimerkit:
30 Esimerkki A
O
f C00H H-N N
35 ^ Δ
Seosta, jossa oli 19,7 g 7-kloori-l-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, is 79702 30,1 g vedetöntä piperatsiinia ja 100 ml dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 2 tunnin ajan 135 - 140°C:ssa. Liuotin tislataan lievässä vakuumissa, jäännös suspendoidaan veteen, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Jatkopuhdistusta 5 varten kostea raakatuote kiehautetaan 100 ml:n kanssa vettä, imusuodatetaan huoneen lämpötilassa, pestään vedellä ja kuivataan vakuumikuivauskaapissa CaC^illa 100°C:ssa, kunnes saavutetaan vakiopaino. Saadaan 19,6 g 1-syklopropyy-li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kino-10 liinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 255 - 257°C.
Lähtöaineena käytettyä 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Via) valmistetaan seuraavasti: 24,3 g magnesiumlastuja suspendoidaan 50 ml:aan ve-15 detöntä etanolia. Lisätään 5 ml hiilitetrakloridia ja sen jälkeen kun reaktio on päässyt käyntiin, lisätään tipoit-tain seos, jossa on 160 g malonihappodietyyliesteriä, 100 ml vedetöntä etanolia ja 400 ml vedetöntä eetteriä, jolloin on havaittavissa kiivas refluksoituminen. Reaktion 20 päätyttyä seosta kuumennetaan vielä 2 tuntia kiehumispisteessä, jäähdytetään kuivajää/asetonilla -5 - -10°C:seen ja tässä lämpötilassa lisätään hitaasti tipoittain liuos, jossa on 227,5 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylikloridia (1) 100 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Sekoitetaan 1 tunnin 25 ajan 0 - -5°C:ssa, annetaan yön aikana lämmetä huoneen lämpötilaan ja seokseen lisätään jäillä jäähdyttäen seos, jossa on 400 ml jäävettä ja 25 ml väkevää rikkihappoa. Faasit erotetaan ja uutetaan kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetteriliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kui-30 vataan Na2SO^:llä ja liuotin poistetaan vakuumissa. Saadaan 349,5 g 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli-malonihappodietyy-liesteriä (3) raakatuotteena.
Emulsioon, jossa on 34,9 g raakaa 2,4-dikloori-5-fluoribentsolyyli-malonihappodietyyliesteriä (3) 50 ml:ssa 35 vettä, lisätään 0,15 g p-tolueenisulfonihappoa. Kuumenne-; taan hyvin sekoittaen 3 tunnin a jän kiehumispisteessä, jääh- 19 79702 tynyt emulsio uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla, yhdistetyt liuokset pestään kerran kyllästetyllä
NaCl-liuoksella, kuivataan Na2SO^:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Fraktioimalla jäännös vakuumissa saa-5 daan 21,8 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli-etikkahappo-etyyliesteriä (4), jonka kp. on 127-142°C C/0,09 mbar.
Seosta, jossa on 21,1 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli-etikkahappoetyyliesteriä (4), 16,65 g o-muura-haishappoetyyliesteriä ja 18,55 g asetanhydridiä kuumen-1Q netaan 2 tunnin ajan 150°C:ssa. Sitten tislataan vesisuih-kuvakuumissa ja viimeiseksi lievässä vakuumissa 120°C:een haudelämpötilassa haihtuvat aineosat. Jäljelle jää 25,2 g raakaa 2-(2,4-dikloori-5-bentsoyyli)-3-etoksi-akryyli-happoetyyliesteriä (5). Se on riittävän puhdasta seu-15 raavia reaktioita varten.
Liuokseen, jossa on 24,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluo-ri-bentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriä (5) 80 ml:ssa etanolia, lisätään tipoittain ja jäillä jäähdyttäen sekä sekoittaen 4,3 g syklopropyyliamiinia. Kun 20 eksoterminen reaktio on päättynyt, sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaa-ni/petrolieetteristä. Saadaan 22,9 g 2-(2,4-dikloori- 5-fluori-bentsoyyli)-3-syklopropyyliamino-akryylihappo-··’ 25 etyyliesteriä (6), jonka sp. on 89-90°C.
Liuokseen, jossa on 31,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli ) -3-syklopropyyliamino-akryylihappo-etyyli-esteriä (6) 100 mlrssa vedetöntä dioksaania lisätään jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä annoksittain 3,44 g 3Q 80-%:ista natriumhydridiä. Sitten sekoitetaan 30 min ajan huoneen lämpötilassa ja 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja dioksaani poistetaan vakuumissa. Jäännös (40,3 g) sus-pendoidaan 150 ml:aan vettä, lisätään 6,65 g alkalimetal-lihydroksidia ja keitetään 1,5 tunnin ajan palautusjääh-35 dyttäen. Lämmin liuos suodatetaan ja pestään edelleen ve- 20 79702 dellä. Seos tehdään happameksi puoliväkevällä suolahapolla jäillä jäähdyttäen pH-arvoon 1-2, sakka imusuodate-taan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa 100°C:ssa. Tällä tavoin saadaan 27,7 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6-5 fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Via), jonka sp. on 234 - 237°C.
Esimerkki B
0
F COOH
10 X
HN N | 1 x 1/2 H20 CH3 15 Seosta, jossa on 2,8 g (0,01 moolia) 7-kloori- 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa ja 5,1 g (0,051 moolia) 2-metyylipiper-atsiinia 6 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 2 tunnin ajan 140°C:ssa. Lopuksi liuotin tislataan suurva-20 kuumissa, jäännökseen lisätään 6 ml kuumaa vettä ja pidetään tunnin ajan 95°C:ssa. Jäähdytetään jäillä, muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä vettä ja liuotetaan seokseen, jossa on 0,8 ml etikkahappoa ja 10 ml vettä 90 - 100°C:ssa. Suodoksen pH saatetaan kalili-25 peällä (0,75 g KOH:ta 0,7 mlrssa vettä) arvoon 8 ja muodostunut sakka kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 1,8 g (52 % teoreettisesta määrästä) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)- 3-kinoliinikarboksyylihappo-semihydraattia, jonka hajoamis-30 piste on 230 - 232°C.
Esimerkki C
O
°2N \ ypv-A,. COOH
35 / \
HN N I
^ Δ 21 79702
Seosta, jossa on 9,3 g (0,03 moolia) 7-kloori-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-kinoliinikarb-oksyylihappoa ja 12,9 g (0,15 moolia) piperatsiinia lämmitetään 60 mlrssa dimetyylisulfoksidia 15 min. ajan 5 120°C:ssa. Kuumasta liuoksesta saostuu lyhyen ajan ku luttua sakka. Haihdutetaan suurvakuumissa, sekoitetaan 30 ml:n kanssa vettä ja kuumennetaan vielä 30 min. ajan 95°C:ssa. Seoksen pH saatetaan 2N-suolahapolla arvoon 8, sakka imusuodatetaan ja pestään vedellä ja metanolilla.
10 Eristetään 5,8 g (54 % teoreettisesta määrästä) 1-syklo- propyyli-1,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)- 3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 296-298°C.
Esimerkki D 0
Cl ^ ^ COOH
“ Yli r~\
HN 1ST
w A
20 Vastaavasti kuin esimerkissä C annetaan 6,7-dikloo- ri-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolonikarboksyyli-hapon reagoida l-syklopropyyli-6-kloori-l,4-dihydro-4-ok-so-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka hajoamispiste on 295-298°C.
25 Esimerkki E g COOH 1 ΖΛ
Vastaavasti kuin esimerkissä C annetaan 7-kloori-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon reagoida piperatsiinin kanssa 1-syklopropyy1i-1,4-dihydro- 35 4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka hajoamispiste on 298-300°C.
22 7 9 7 0 2
Kaavan (I) mukaisten lopputuotteiden valmistus-esimerkit.
Esimerkki 1
- O
1 COOH
5 . li li ch3-co-n n j L-Js 1C 3,3 g (0,01 moolia) 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4- dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarbok-syylihappoa liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml dioksaa-nia ja 0,4 g natriumhydroksidia liuotettuna 5 ml:aan vettä. Tähän tiputetaan jäillä jäähdyttäen samanaikaises-15 ti liuos, jossa on 0,9 g (0,011 moolia) asetyylikloridia 5 ml:ssa dioksaania, ja liuos, jossa on 0,4 g (0,01 moolia) natriumhydroksidia 5 mlrssa vettä, jolloin pH-arvo pidetään >8:ssa. Sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suspensioon lisätään 30 ml vettä, saatetaan 20 happameksi 2N suolahapolla, sakka imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan 2 g (54 % teoreettisesta määrästä) 7-(4-asetyyli-l-pipe-ratsinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 267 - 25 270°C.
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 saadaan seuraavat yhdisteet:
O
π- ^ COOH
30 F
XjLj I^-N N ^ j
^ A
Esimerkki R1 Sulamispiste °C
23 79702 2 CH3CH2-CO 267 hajoaa 3 CH3CH2CH2-CO 282 CH3\ 4 ^CH-CH2-C0 286 ch3 5 CF3-S-CH2-CO 252 • O CO 324" 7 CH30-C0-CH2CH2-C0 205 » 8 CN 276 9 CH30-C0 270 " 10 C2H5OCO 315 » 11 n-C4H9OCO 245 » 12 ^~~^-CH20-C0 230 12a C2H5-S-CO 322 " 13 CH3-S02 305 " 14 n-C3H7-S02 268 " 15 CFC12-S02 278 " 16 CC13-S 172 » 17 CFC12-S 188 » 18 CH30-C0-S 204 " 19 CH3CH2CH2-0-CH2~C0 220 24 79702
Esimerkki 20
O
F C00H 5 NJj H-CO-N N [ ^ Δ
Työskennellään kuten esimerkissä 1 käyttäen muura-10 haishappo-etikkahappoanhydridiä ja saadaan 1-syklopropyy-li-6-fluori-7-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 278-281°C.
Esimerkki 21
15 O
F ν.^χ,Λγ COOH
/-\ N ^ H00C-CHoCH„-C0-N N i 2 2 v_/ Λ 20 ‘-* 3,3 g (0,01 moolia) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyyli-happoa liuotetaan liuokseen, jossa on 0,4 g natriumhydr-oksidia 20 ml:ssa vettä ja huoneen lämpötilassa lisätään 25 samanaikaisesti liuos, jossa on 1 g meripihkahappoanhyd-ridiä 10 ml:ssa dioksaania ja 0,4 g natriumhydroksidia 10 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpö-lassa, saatetaan happameksi 2N suolahapolla, muodostunut sakka imusuodatetaan ja pestään vedellä ja metanolilla.
30 Saadaan 3,4 g (7,9 % teoreettisesta määrästä) 7-,/4- (3-karboksipropionyyli) - l-piperatsinyyli/^-l-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 284-286°C.
Vastaavasti kuin esimerkissä 21 saadaan seuraa-35 vat yhdisteet:· 25 79702
O
F COOH
1 // ^ ^ R-N N j
s ^ A
Esimerkki Sulamispiste °C
10 22 HOOC-CH2CH2CH2-CO- 273
Ci
Ci. / co- 23 f li 253 (hajoaa)
, _ ci'V'^ COOH
15 !
Cl
Esimerkki 24
O
Fy\A/C00H
^ k y
H2N-CH2-C°-N N X 1/2 H,O
A
25 3,3 g:aan (0,01 moolia) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4- dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-lihappoa lisätään 50 ml:ssa pyridiiniä 3 g N-(tert.-but-oksikarbonyyli)-glysiini-4-nitro-fenyyliesteriä ja sekoitetaan 4 tunnin a jän huoneen lämpötilassa. Liuos haihdu-30 tetaan, lisätään 30 ml vettä ja pH saatetaan 2N suolahapolla arvoon 5. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan. Saadaan 2,7 g (55 % teoreettisesta määrästä) 7-/4-(tert.-butoksikarbonyyli-amino-asetyyli)-l-piperatsinyyli7-l-syklcpropyyli-fi-fluori-35 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka ha- 26 79702 joamispiste on 236-238°C. Suspensioon, jossa on 2,2 q (0,0045 moolia) tätä välituotetta 100 ml:ssa metanolin lisätään 10 ml väkevää suolahappoa ja annetaan seistä 3 tunnin a jän huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen 5 metanoli ja ylimäärä kloorivetyä poistetaan vakuumissa, vesipitoisen liuoksen pH saatetaan laimennetulla natron-lipeällä arvoon 8, sakka imusuodatetaan ja pestään meta-nolilla. Saadaan 1,4 g (78 % teoreettisesta määrästä) 7-(aminoasetyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-10 ökso-3-kinoliiinikarboksyylihappo-semihydraattia, jonka hajoamispiste on 245 - 248°C.
Vastaavasti kuin esimerkissä 24 valmistetaan seu-raavat yhdisteet:
O
15 COOH
1 ^ /kA n-
R-N H I
V A
Esimerkki__R___Sulamispiste °C
20 25 Q-kC° 297
'-' MH
2 x HC1 x H20 25 26 CHt-CH-CO- 240 3 I nh2
CH3X L
30 27 CH-CH-CO 280 / l CH3 NH2 x HC1 1 H2N-CH2-CH2-CO- 274 : 35 3 x HCl 27 79702
Esimerkki 29
O
C00H
(CH 3) 3C-0-C0-N ^
Liuokseen, jossa on 8,25 g (0,025 moolia) 1-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsi-.10 nyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa 75 ml:ssa dioksaani/-vettä (2:1) ja 25 ml:ssa lN natronlipeää, lisätään jäillä jäähdyttäen 6 g pyrohiilihappo-di-tert.-butyylieste-riä ja seosta sekoitetaan sitten 30 min ajan huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kolmasosaan tilavuusmäärästä, 15 käsitellään 50 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja saatetaan happameksi laimennetulla kaliumvetysulfaattiliuok-sella pH-arvoon 3. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan suurvakuumis-sa. Saadaan 10 g (92 % teoreettisesta määrästä) 7—(4— 20 tert.-butoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-1-syklopropyy-: · li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap- poa, jonka hajoamispiste on 249 - 252°C.
Esimerkki 30 1 'YTV00"
\-CH2CH2-0-C0-N^_N
30 Seosta, jossa on 3,3 g (0,01 moolia) 1-sykloprop- yyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa ja 2,8 g (0,01 moolia) 4-nitro-fenyyli-^2-(1-pyratsolyyli)-etyyli7~karbonaattia 40 ml: ssa pyridiiniä^ sekoitetaan 1 vuorokausi huoneen lämpö-35 tilassa. Tämän jälkeen laimennetaan 30 ml:11a vettä, saa- 28 79702 tetaan happameksi 2N suolahapolla, sakka imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan 2,8 g (60 % teoreettisesta määrästä) 1-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-£-4-/2-(1-pyrat-5 solyyli)-etyylioksikarbonyyli7~l-piperatsinyyliJ-3-kinolii-nikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 205-208°C.
Lähtöaineena käytettyä 4-nitrof enyyli-,/2-(1-py-ratsolyyli)-etyyli/-karbonaattia saadaan seuraavalla tavalla: 4,6 g 1-(2-hydroksietyyli)-pyratsolia sekoite-10 taan 8Q mltssa asetonitriiliä 4 g:n kanssa kloorihiili-happo-4-nitrofenyyliesteriähuoneen lämpötilassa 12 tunnin ajan, liuos haihdutetaan, saatu öljy liuotetaan mety-leenikloridiin ja pestään vedellä. Kuivataan natrium-sulfaatilla, haihdutetaan ja saadaan raaka karbonaatti 15 sitkeänä öljynä.
Vastaavasti kuin esimerkissä 30 saadaan seuraavat. yhdisteet: ?
COOH
20 R-O-OC-N 'n ^
Esimerkki K _Sulamispiste °C
25 " .N-CH2CH2 226
31 \=J
236 (hajoaa) 32 N=\ (\ /Γ CH2
30 V V
O CH2 203 (hajoaa) 35
Esimerkki 34 29 79702
O
E^ C00H
CHo0-C0-(CH,),-NH-CO-N N
3 3 3 ^ A
6,6 g (0,02 moolia) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyyli-10 happoa liuotetaan liuokseen, jossa on 0,4 g natriumhydr-oksidia 40 ml:ssa vettä ja jäillä jäähdyttäen lisätään liuos, jossa on 3,2 g (0,022 moolia) 4-isosyanato-voihappo-metyyliesteriä 12 ml:ssa dioksaania. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, pH saa-15 tetaan 2N suolahapolla arvoon 5, sakka imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 6 g (63 % teoreettisesta määrästä) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-^4-/13-metoksi-karbonyylipropyyli)-karbamoyyli/-l-piperatsinyyliJ -3-kinoliinikarboksyylihap-20 poa, jonka sp. on 198 - 200°C.
Vastaavasti kuin esimerkissä 34 saadaan seuraa-vat yhdisteet: O
Λν COOH
xi y 25 / \
R -N N
^ A
R1^
Esimerkki__Sulamispiste °C
30 35 CH30-C0(CH2)5-NH-C0 178 36 C3H70-C0-(CH2)2-NH-C0 180 (hajoaa) 37 CH3-NH-CO 280 35
Esimerkki 38 O
30 79702
F COOH
/-\ N ' 5 Hooc-(ch3) 3-nh-co-n n 2,37 g esimerkin 34 yhdistettä kuumennetaan seoksessa, joka koostuu 10 mlrsta jääetikkaa, 6,5 ml:sta vettä ja 1 mlrsta väkevää rikkihappoa, 1,5 tunnin ajan 150 -10 160°C:ssa. Sen jälkeen kun seos on jäähdytetty huoneen lämpötilaan, se kaadetaan 50 mlraan jäävettä, sakka imu-suodatetaan ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieet-teristä. Eristetään 1,2 g (52 % teoreettisesta määrästä) 7-^4-^(3-karboksi-propyyli) -karbamoyyliy^-l-piperatsinyylij’-l-15 syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarb- oksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 245 - 248°C.
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 38 saadaan seu-raavat yhdisteet hydrolysoimalla esimerkkien 35 ja 36 tuotteet:
20 H
f cooh
:* HOOC- (CH2) n-NH-CO-N N A
: 25 ^-/
Esimerkki n_Sulamispiste °C
39 5 224 (hajoaa) 40 2 209
Esimerkki 41 31 79702
O
OCOOH
c3h7-co-n n
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 annetaan 1-syklopro- 10 pyyli-1,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapon ja voihappokloridin reagoida 7-(4-butyryyli-l-piperatsinyyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro- 6-nitro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka hajoamispiste on 223 - 226°C.
15 Esimerkki 42
O
C00H
20 n-C-,H_-CO-N N j
37 w A
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 annetaan 6-kloori-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-I 25 kinoliinikarboksyylihapon ja voihappokloridin reagoida 7- (4-butyryyli-l-piperatsinyyli)-6-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihdydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka hajoamispiste on 280 - 283°C.
Esimerkki 43
30 O
C00H
n-C3H7-CO-N N I
35 N-1 A
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 annetaan 1-syklopropyyli-l, 4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliini- 32 79702 karboksyylihapon ja voihappokloridin reagoida 7-(4-butyryy-li-l-piperatsinyyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka hajoamispiste on 252 -255°C.
5 Esimerkki 44 0
F COOH
10 jj
n-C3H7-CO-N N
CH3 15
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 annetaan 1-syklopro-pyyli-6-fluori-l,3-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapon ja voihappokloridin reagoida 7-(4-butyryyli-3-metyyli-l-piperatsinyyli)-1-syklo-20 propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-hapoksi, jonka hajoamispiste on 226 - 228°C.
Claims (12)
- 33 79702 Patenttivaatimus Menetelmä antibakteeristen kinolonikarboksyylihappo-jen valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 X 0 R2 R3 /\A/ C00H i ^ JvX J (I»
- 10 R-N N
- 5 A R R 16. o c jossa R on ryhmä CO-R , CN, S02~R tai S-R , jolloin R on vety, haarautumaton tai haarautunut 1-4 hiiliatomia 15 sisältävä alkyyli, joka voi substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla joukosta amino, alkoksikarbonyyli, jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, karboksi, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi ja trifluorimetyylitio; fe-nyyli, joka voi olla substituoitu 1-5 substituentilla 20 joukosta kloori, hydroksi, amino ja karboksi; mahdollisesti aminolla substituoitu bentsyyli; mahdollisesti pyratsol-1-yylillä, 1,2,3-triatsol-l-yylillä, N-oksido-2-, -3- tai -4-pyridyylimetyylillä substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi; 1 tai 2 hiiliatomia sisältävä alkyylitio; 25 bentsyylioksi; amino tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyy-liamino, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyylillä, jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, tai karboksilla; R7 on haarautumaton tai haarautunut 1-3 hiiliatomia si-sisältävä alkyyli, dikloorifluorimetyyli, fenyyli tai g 3Q metyylifenyyli ja R on metoksikarbonyyli, trikloorimetyy- 1 trifluorimetyyli tai dikloorifluorimetyyli; R2, R3, R4 5 ja R merkitsevät vetyä tai yksi niistä merkitsee metyyliä ja muut vetyä; ja X on vety, fluori, kloori tai nitro, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditio-, 25 alkali- ja maa-alkalimetallisuolojen ja hydraattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 34 79702 a) yhdiste, jolla on kaava (II) O X. Tk/ COOH
- 5 R\ f Xj jf / \ (II) HN N 1 M Δ R4 R5 2 3 4. 5 10 jossa X, R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) R1-Y (III) jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryh-15 mä, kuten halogeeni, edullisesti kloori, fluori tai bromi, tai metoksi, etoksi, fenoksi, 4-nitrofenoksi, 2,3,5-tri-koorifenoksi tai alkoksikarbonyylioksi, tai b) yhdiste, jolla on kaava (II) 20 f k2 »3 TTT (id M f H, H Λ
- 25 R4 V saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava (IV) R'-NCO (IV) 30 jossa R' on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyylillä, jonka alkyyliosas-sa on 1 - 3 hiiliatomia, tai karboksilla, tai c) yhdiste, jolla on kaava (II) 35 79702 o x\/s\//'v/ C00H rI/r3 [' T T «N N ^
- 5 R4 R5 saatetaan reagoimaan anhydridin kanssa, jolla on kaava (V) rco\
- 10 AO (V) ^ CO^ jossa A on mahdollisesti substituoitu alkyleeniketju, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, tai mahdollisesti substituoitu fenyleeniryhmä. 5 36 79702 Förfarande för framställning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror med formeln (I) x O R2 R3 COOH ,mJCX/ R -N N
- 10. A 1 6 7 8 väri Ra är en grupp CO-R , CN, SO^-R7 eller S-R°, varvid £ * R är väte, en oförgrenad eller förgrenad alkyl med 1-4 15 kolatomer, vilken kan vara substituerad med en eller tvä substituenter ur gruppen amino, alkoxikarbonyl med 1-3 kolatomer i alkyldelen, karboxi, alkoxi med 1-3 kolatomer och trifluormetyltio; fenyl som kan vara substituerad med 1-5 substituenter ur gruppen klor, hydroxi, amino 20 cch karboxi; en eventuellt med amino substituerad bensyl; eventuellt med pyrazol-l-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, N-oxido-2-, -3- eller -4-pyridylmetyl substituerad alkoxi med 1-4 kolatomer; alkyltio med 1 eller 2 kolatomer; bensyloxi; amino eller alkylamino med 1-5 kolatomer, vilken kan vara 25 substituerad med alkoxikarbonyl innehällande 1-3 kolatom- 7 er i alkyldelen, eller med karboxi; R är en oförgrenad eller förgrenad alkyl med 1-3 kolatomer, diklorfluormetyl, g fenyl eller metylfenyl och R är metoxikarbonyl, triklor- 2 3 4 metyl, trifluormetyl eller diklorfluormetyl; R , R , R och 5 30. betecknar väte eller en av dem betecknar metyl och de öv-riga väte; och X är väte, fluor, klor eller nitro, och far-maceutiskt användbara syraadditions-, alkali- och jordalka-limetallsalter och hydrat därav, kännetecknat därav, att 35 a) en förening med formeln (II) 37 79702 O X COOH R? R3 TT T
- 5 HN N 1 M Δ p4V 2 3 4 5 väri X, R , R , R och R betecknar samma som ovan, om-10 sätts med en förening med formeln (III) R1-Y (III) väri R"*· betecknar samma som ovan och Y är en avgctende 15 grupp säsom halogen, företrädesvis klor, fluor eller brom, eller metoxi, etoxi, fenoxi, 4-nitrofenoxi, 2,3,5-triklor-fenoksi eller alkoxikarbonyloxi, eller b) en förening med formeln (II) O
- 20 H R2 R3 Γ T T (II) HN N Δ 25 4 \ 5 Rq R omsätts med ett isocyanat med formeln (IV) R’-NCO (IV) 30 väri R' är en alkyl med 1-5 kolatomer, vilken kan vara substituerad med alkoxikarbonyl innehällande 1-3 kolatomer i alkyldelen, eller med karboxi, eller c) en förening med formeln (II) 38 79702 O cooh r2\ /r3 1 TT / (ΪΙ) HN N λ V—< Δ
- 5 R4 V5 omsätts med en anhydrid med formeln (V) Xco\
- 10. O (V) CCT väri A är en eventuellt substituerad alkylenkedja med 2 eller 3 kolatomer eller en eventuellt substuerad fenylen-15 grupp.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833306771 DE3306771A1 (de) | 1983-02-25 | 1983-02-25 | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3306771 | 1983-02-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840748A0 FI840748A0 (fi) | 1984-02-23 |
| FI840748L FI840748L (fi) | 1984-08-26 |
| FI79702B FI79702B (fi) | 1989-10-31 |
| FI79702C true FI79702C (fi) | 1990-02-12 |
Family
ID=6191896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840748A FI79702C (fi) | 1983-02-25 | 1984-02-23 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4559341A (fi) |
| EP (1) | EP0117473B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59163369A (fi) |
| KR (1) | KR870000892B1 (fi) |
| AT (1) | ATE25245T1 (fi) |
| AU (1) | AU563748B2 (fi) |
| CA (1) | CA1246574A (fi) |
| DE (2) | DE3306771A1 (fi) |
| DK (1) | DK103384A (fi) |
| ES (1) | ES8500932A1 (fi) |
| FI (1) | FI79702C (fi) |
| GR (1) | GR79989B (fi) |
| HU (1) | HU192399B (fi) |
| IL (1) | IL71037A (fi) |
| NO (1) | NO840558L (fi) |
| NZ (1) | NZ207239A (fi) |
| PH (2) | PH23256A (fi) |
| PT (1) | PT78113B (fi) |
| ZA (1) | ZA841373B (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3308909A1 (de) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| IT1196051B (it) * | 1984-03-16 | 1988-11-10 | Schiena Ricerche | Composti ad attivita' antibatterica |
| DE3420770A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4686221A (en) * | 1985-10-01 | 1987-08-11 | Kanebo, Ltd. | Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same |
| DE3537761A1 (de) * | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| EP0224121A3 (en) * | 1985-11-19 | 1987-11-11 | ROTTAPHARM S.p.A. | 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3601566A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| HU196987B (en) * | 1986-10-15 | 1989-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| YU46099B (sh) * | 1987-12-31 | 1992-12-21 | Krka Tovarna Zdravil | Postopek za pripravo 1-supstituirane 6-fluoro-4-okso-7- 1-piperazinil)-1 |
| DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| FR2676445B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| FR2694751B1 (fr) * | 1992-08-14 | 1994-11-25 | Bouchara Sa | Nouveaux dérivés sulfonamides, leurs procédés de préparation et les compositions en renfermant. |
| CA2114981A1 (en) | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| US5395936A (en) * | 1993-06-04 | 1995-03-07 | Manzo; Ruben H. | 7-(4-[4-aminophenyl)sulphonyl]-1-piperazinyl fluorquinolonic derivatives and synthesis |
| US7589199B2 (en) | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
| KR101255356B1 (ko) | 2002-06-12 | 2013-04-17 | 케모센트릭스, 인크. | 염증 및 면역 질병의 치료를 위한 ｃｃｒ１ 길항물질로서사용하기 위한 1-아릴-4-치환된 피페라진 유도체 |
| US20050256130A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-11-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
| US7842693B2 (en) * | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
| US7435831B2 (en) * | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
| CA2558211C (en) * | 2004-03-03 | 2013-09-03 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
| US8143398B1 (en) * | 2010-02-19 | 2012-03-27 | University Of South Florida | Activity of new N-acylated ciprofloxacin derivatives against faculative intracellular bacteria |
| US9670179B1 (en) * | 2013-03-14 | 2017-06-06 | University Of South Florida | Antibiotic compositions and methods of use |
| EP2957561A1 (en) * | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
| CN104230889A (zh) * | 2014-08-29 | 2014-12-24 | 南京大学 | 环丙沙星衍生物及其制备方法与用途 |
| WO2017189967A1 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | University Of Houston System | Compositions, methods and kits for treating a contact lens |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| JPS5750783B2 (fi) * | 1974-02-07 | 1982-10-28 | ||
| SE444566B (sv) * | 1977-09-20 | 1986-04-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav |
| JPS5466686A (en) * | 1977-09-20 | 1979-05-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE2939783C2 (de) * | 1979-10-01 | 1982-04-29 | UOP Inc., 60016 Des Plaines, Ill. | Verfahren zum Abscheiden von Schwefel- und Stickstoffoxiden aus einem Gasgemisch |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS5762259A (en) * | 1980-09-05 | 1982-04-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
| EP0090424B1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-05-28 | Sterling Drug Inc. | New quinolone compounds and preparation thereof |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1983
- 1983-02-25 DE DE19833306771 patent/DE3306771A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-03 US US06/576,595 patent/US4559341A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-08 AU AU24284/84A patent/AU563748B2/en not_active Ceased
- 1984-02-13 EP EP84101442A patent/EP0117473B1/de not_active Expired
- 1984-02-13 AT AT84101442T patent/ATE25245T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 DE DE8484101442T patent/DE3462255D1/de not_active Expired
- 1984-02-15 PT PT78113A patent/PT78113B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 NO NO840558A patent/NO840558L/no unknown
- 1984-02-22 IL IL71037A patent/IL71037A/xx unknown
- 1984-02-22 JP JP59030468A patent/JPS59163369A/ja active Pending
- 1984-02-22 NZ NZ207239A patent/NZ207239A/en unknown
- 1984-02-23 CA CA000448124A patent/CA1246574A/en not_active Expired
- 1984-02-23 GR GR73904A patent/GR79989B/el unknown
- 1984-02-23 FI FI840748A patent/FI79702C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 ZA ZA841373A patent/ZA841373B/xx unknown
- 1984-02-24 ES ES530046A patent/ES8500932A1/es not_active Expired
- 1984-02-24 HU HU84750A patent/HU192399B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 DK DK103384A patent/DK103384A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-25 KR KR1019840000933A patent/KR870000892B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-06-17 PH PH32413A patent/PH23256A/en unknown
- 1985-06-17 PH PH32415A patent/PH23248A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL71037A0 (en) | 1984-05-31 |
| EP0117473B1 (de) | 1987-01-28 |
| DK103384A (da) | 1984-08-26 |
| FI79702B (fi) | 1989-10-31 |
| ES530046A0 (es) | 1984-11-01 |
| KR870000892B1 (ko) | 1987-05-02 |
| PT78113A (en) | 1984-03-01 |
| NO840558L (no) | 1984-08-27 |
| FI840748L (fi) | 1984-08-26 |
| KR840007877A (ko) | 1984-12-11 |
| ZA841373B (en) | 1984-10-31 |
| AU2428484A (en) | 1984-08-30 |
| ATE25245T1 (de) | 1987-02-15 |
| DK103384D0 (da) | 1984-02-24 |
| PH23248A (en) | 1989-06-16 |
| AU563748B2 (en) | 1987-07-23 |
| GR79989B (fi) | 1984-10-31 |
| DE3462255D1 (en) | 1987-03-05 |
| US4559341A (en) | 1985-12-17 |
| EP0117473A1 (de) | 1984-09-05 |
| PH23256A (en) | 1989-06-16 |
| PT78113B (en) | 1986-04-30 |
| DE3306771A1 (de) | 1984-08-30 |
| ES8500932A1 (es) | 1984-11-01 |
| FI840748A0 (fi) | 1984-02-23 |
| NZ207239A (en) | 1986-05-09 |
| JPS59163369A (ja) | 1984-09-14 |
| CA1246574A (en) | 1988-12-13 |
| IL71037A (en) | 1988-02-29 |
| HU192399B (en) | 1987-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79702C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror. | |
| FI78689C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinkinolin-3-karboxylsyror och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| FI95130B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi | |
| Bouzard et al. | Fluoronaphthyridines as antibacterial agents. 4. Synthesis and structure-activity relationships of 5-substituted 6-fluoro-7-(cycloalkylamino)-1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
| US4544658A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them | |
| FI83955C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror. | |
| FI82041B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| JPS61205258A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| NO161492B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre. | |
| KR870000894B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| FI85370C (fi) | 2- (2,4-diklor-5-fluorbensoyl) -3-etoxi-akrylsyra-etylester. | |
| KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| HUT70175A (en) | 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolon-and -naphtiridon-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| KR870000893B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| HU211837A9 (hu) | 4-Oxo-kinolin-3-karbonsav-származékok és alkalmazásuk Az átmeneti oltalom az 1-12. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |