FI83955C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror. Download PDF

Info

Publication number
FI83955C
FI83955C FI840747A FI840747A FI83955C FI 83955 C FI83955 C FI 83955C FI 840747 A FI840747 A FI 840747A FI 840747 A FI840747 A FI 840747A FI 83955 C FI83955 C FI 83955C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
acid
compound
fluoro
preparation
Prior art date
Application number
FI840747A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI840747A (fi
FI840747A0 (fi
FI83955B (fi
Inventor
Karl Georg Metzger
Hans-Joachim Zeiler
Uwe Petersen
Klaus Grohe
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI840747A0 publication Critical patent/FI840747A0/fi
Publication of FI840747A publication Critical patent/FI840747A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83955B publication Critical patent/FI83955B/fi
Publication of FI83955C publication Critical patent/FI83955C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Menetelmä antlbakteeristen kinolonikarboksyylihappojen valmistamiseksi 1 83955 Tämä keksintö koskee menetelmää kinolonikarboksyy-5 lihappojen valmistamiseksi.
Todettiin, että uusilla kinolonikarboksyylihapoil-la, joilla on kaava (I), 0
F COOH
10 x /-λΧΧΧ R— A-N (I)
A
jossa 15 A on metyleeni tai etyleeni ja R1 on metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditio-, alkali- ja maa-alkalisuoloilla ja hydraateilla on hyvä antibakteerinen vaikutus, joka käsittää sekä grampositiiviset että myös gramnegatiiviset bak-20 teerit.
Kuten minimiestokonsentraation määrityskokeet osoittavat, edellä määritellyillä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on edulliset antibakteerit ominaisuudet ja siten ne laajentavat merkittävästi antibakteerisesti te-25 hokkaiden kinolonikarboksyylihappojen joukkoa. Tekniikan tasoon verrattuna keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on havaittu tehoja, jotka vastaavat täysin nor-floksasiinin tehoja ja ylittävät ne.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin-30 nön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jolla on kaava (II) 0 35 /—v (ii>
m\jr . A
2 83955 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) R1-A-Y (III) jossa 5 R1 ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi, tai CH30-S02-0, C2H50-S02-0, metoksi tai etoksi, tai b) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) 10
Rx-CH=CH2 (IV) jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä
Yllä mainitulla menetelmällä b) saadaan yhdisteitä, 15 joilla on kaava (IA) (I;A= -CH2-CH2-)
O
20 r1-ch2-ch2-/-vJ5^^ (ia)
w A
25 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kinolonikarbok- syylihapoilla on yllättävästi huomattavasti parempi anti-bakteerinen vaikutus kuin tunnetulla l-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-7- (1-piperatsinyyli ) -3-kinoliinikarbok-syylihapolla (Norfloxacin).
30 Käytettäessä menetelmän a) mukaisessa kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa lähtöaineina esimerkiksi l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro- 4-okso-7- (1-piperatsinyyli ) -3-kinoliinikarboksyylihappoa ja bromietikkahappoetyyliesteriä, reaktion kulku voidaan 35 ilmaista seuraavalla reaktiokaaviolla: 3 83955 o cooh
Br -CH2-C02C2H5 + ^
5 A
F n
C°°H
λλ JQör 10 c2h5o-co-ch2-h Γ X HBr Lähtöaineina käytettyjä kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaa-15 va (VI) 0
F >N^\X’\r-COOH
ci"kJvNJ <VI>
2° A
reagoimaan piperatsiinin kanssa.
Reaktio suoritetaan liuottimissa, kuten dimetyyli-sulfoksidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, sulfo-25 läänissä, vedessä, alkoholissa tai pyridiinissä, lämpötilan ollessa 20 - 200 °C, edullisesti 80 - 180 eC. Menetelmässä käytetään kaavan VI mukaisen karboksyylihapon yhtä moolia kohti 1-15 moolia piperatsiinia, edullisesti 1 -6 moolia piperatsiinia. Käytettäessä ekvivalenttisia mää-30 riä kaavan VI mukaista karboksyylihappoa ja piperatsiinia reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen, esimerkiksi trietyyliamiinin, 1,4-diatsa-bisyklo-[2,2,2]oktaanin tai 1,8-diatsa-bisyklo-[5,4,0]undek-7-eenin läsnäollessa.
Välituotteena käytetty kaavan VI mukainen 7-kloori-35 l-syklopropyyli-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaa-vion mukaisesti: 4 83955 F /^^.C0C1 ^^COOC2H5 ί T + CH2 MgOEt_^
Cl^ C1 COOC2H5 5 (1) (2) 9 COOC?H, 9 F r-PH „ „ v C-CH0COOC9H, -^ l2__COOC-H, 2 2 b Ä ~*XL· 10 (3) (4) O °.
F C-C-COOC2H5 F^/^/ c 15 Y n" ΪΗ |f T c-cooc2h5^
YY\ ie,H, ci-^^'ei XCH
Cl ei 2 5 «N
A
(6) 20 ° ?.
F COOC2H5 25 Ä ^ „ (VI) (7) 30 5 83955
Sen mukaan malonihappodietyyliesteri (2) asyloidaan magnesiumalkoholaatin läsnäollessa 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylikloridilla (1) (saksalainen patenttihakemus nro 3 142 865.8) asyylimaloniesteriksi (3) (Organikum, 3. pai-5 nos, 1964, s. 438).
Saippuoimalla osittain ja dekarboksyloimalla yhdiste (3) vesipitoisessa väliaineessa katalyyttisillä määrillä p-tolueenisulfonihappoa saadaan hyvällä saannolla aro-yylietikkahappoetyyliesteri (4), joka muutetaan o-muura-10 haishappotrietyyliesteri/asetanhydridi-seoksen avulla 2- (2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksiakryylihappo-etyyliesteriksi (5). Yhdisteen (5) reaktio syklopropyyli-amiinin kanssa liuottimessa, kuten esim. metyleeniklori-dissa, alkoholissa, kloroformissa, sykloheksaanissa ja 15 tolueenissa, johtaa lievässä eksotermisessa reaktiossa haluttuun välituotteeseen (6).
Syklisointireaktio (6) -> (7) suoritetaan noin 60 - 280°C:n lämpötilassa, edullisesti 80 - 180 °C:ssa.
Liuottimena voidaan käyttää dioksaania, dimetyyli-20 sulfoksidia, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania, heksame- tyylifosforihappotriamidia ja edullisesti N,N-dimetyyli-formamidia.
Happoa sitovina aineina tulevat tässä reaktiovai-heessa kyseeseen kalium-tert.-butanolaatti, butyylili-25 tium, litiumfenyyli, fenyylimagnesiumbromidi, natriummety- laatti, natriumhydridi ja erityisen edullisesti kalium-tai natriumkarbonaatti. Voi olla edullista käyttää 10 moo-li-%:n ylimäärää emästä.
Viimeisessä vaiheessa tapahtuva yhdisteen (7) este-30 rihydrolyysi emäksisessä tai happamissa olosuhteissa joh taa 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappoon VI.
Tässä synteesimenetelmässä lähtöaineena käytetty 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylikloridi (1) ja vastaava 35 karboksyylihappo sekä yhdisteen (1) valmistuksesa tarvit- 6 83955 tava 3-fluori-4,6-diklooritolueeni (10) valmistetaan seu-raavan reaktiokaavion mukaisesti lähtien 2,4-dikloori-5-metyylianiliinistä (8): 5 CH3
?B3 Cl I
C1y^k 1, saNO·,, h30+
Uvb„2 “(CH^ ^-»-,«3)* 10 Ji 2 C1 (9) (8 CH3 CCI3 (10) C1 fcl 1111 COOH C0C1
20 TJaf XX
cl ci (12) (1) 25 Sen mukaan 2,4-dikloori-5-metyylianiliini (8) di- atsotoidaan NaN02:n avulla ja tällöin muodostuva diatso-niumsuola muutetaan dimetyyliamiinilla triatseeniksi (9).
Triatseeni (9) liuotetaan ylimäärään vedetöntä HF:ää. Tällöin triatseeni hajoaa 2,4-dikloori-5-metyyli- 30 diatsoniumfluoridiksi ja dimetyyliamiiniksi. Eristämättä tämä liuos lohkaistaan termisesti 130 - 140°C:ssa N2:n loh-jetessa 3-fluori-4,6-diklooritolueeniksi (10). Saanto: 77 % teoreettisesta määrästä.
3-fluori-4,6-diklooritolueeni (10) kloorataan 110 35 - 160°C:n lämpötilassa UV-säteilytyksellä 2,4-dlkloori-5- 7 83955 fluori-l-trikloorimetyylibentseeniksi (11).
Yhdisteen (11) saippuointi 95-%:isella rikkihapolla johtaa 2,4-dikloori-5-£luoribentsoehappoon (12), joka muutetaan tionyylikloridilla karboksyylihappokloridiksi (1) 5 (kiehumispiste 121°C/2 kPa, n2„° 1,5722).
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät kaavat (III) mukaiset yhdisteet ovat jo tunnettuja tai niitä voidaan saada tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkkeinä mainittakoon bromietikkahappometyyliesteri, bromi-10 etikkahappoetyyliesteri ja 3-jodipropionihappobentsyylies- teri.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, akryylihappometyyliesteri, akryylihappoetyyliesteri, ovat tunnettuja.
15 Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa (menetelmä a) suoritetaan edullisesti laimentimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, sulfolaanis-sa, dioksaanissa, pyridiinissä tai myös näiden laimennus-20 aineiden seoksissa, lämpötilan ollessa 0-150 "C, edullisesti 30-110 °C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa mutta myös kohotetussa paineessa. Yleensä käytetään noin 0,1 -10 kPa:n, edullisesti 0,1-1 kPa:n painetta.
25 Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näihin kuuluvat ensi sijassa alkalihydroksidit, alkalikarbonaatit, pyridiini ja tert.-amiinit, kuten tri-etyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani. Reaktiota 30 voidaan helpottaa lisäämällä kaliumjodidia.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohden 1-4 moolia, edullisesti 1-1,5 moolia kaavan (III) mukaista yhdistettä.
35 Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (IV) β 83955 mukaisen yhdisteen kanssa (menetelmä b) suoritetaan edullisesti laimentimessa, kuten dioksaanissa, dimetyylisul-foksidissa, N,N-dimetyyliformamidissa, metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, n-propanolissa, glykolimonometyy-5 lieetterissä tai myös näiden laimentimien seoksissa.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään noin 20 - 150 °C:ssa, edullisesti 50 -100 °C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa mutta 10 myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään 0,1 -10 kPa, edullisesti 0,1-1 kPa:ssa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohden 1-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia kaavan (IV) mukaista yhdistettä. 15 Uusina antibakteerisina vaikuttavina aineina mai nittakoon yksittäin: 7-[4-metoksikarbonyylimetyyli)-l-piperatsinyyli]-1-syklo-propyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoiliinikarbok-syylihappo, 20 7- [4-etoksikarbonyylimetyyli )-l-piperatsinyyli] -1-syklo- propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, 7-[4-(2-etoksikarbonyylietyyli)-l-piperatsinyyli]-l-syk-lopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-25 syylihappo,
Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti muuttaa orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla suolaksi. Suolan muodostamiseen soveltuvia happoja ovat esimerkiksi halogeenivetyha-30 pot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, etikkahappo, sitruunahappo, askorbiinihappo ja bentseenisulfonihappo. Alkali- tai maa-alkalisuoloiksi soveltuvat edullisesti natrium-, kalium-, kalsium- ja mag-nesiumsuolat.
35 Lähtöaineiden valmistusesimerkit: * 83955
Esimerkki A
O
o&f 10 Seosta, jossa on 19,7 g 7-kloori-l-syklopropyyli- 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 30,1 g vedetöntä piperatsiinia ja 100 ml dimetyylisulfok-sidia, kuumennetaan kahden tunnin ajan 135 - 140 °C:ssa. Liuotin tislataan lievässä vakuumissa, jäännös suspensoi-15 daan H20:hon, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Lisäpuh-distusta varten annetaan kostean raakatuotteen kiehahtaa 100 ml:ssa vettä, imusuodatetaan huoneenlämpötilassa, pestään H20:lla ja kuivataan vakuumikuivauskaapissa CaCl2:lla 100°C:ssa, kunnes saavutetaan vakiopaino. Saadaan 19,6 g 20 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat- sinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 255 - 257 °C.
Lähtöaineena kätyetty 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo VI 25 valmistetaan seuraavasti: 24,3 g magnesiumlastuja suspensoidaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Suspensioon lisätään 5 ml hiilitetra-kloridia ja kun reaktio on päässyt käyntiin, siihen tiputetaan seos, jossa on 160 g malonihappodietyyliesteriä, 30 100 ml absoluuttista etanolia ja 400 ml vedetöntä eette riä, jolloin havaitaan kiivas refluksoituminen. Reaktion päätyttyä seosta kuumennetaan vielä 2 tunnin ajan kiehuvana, jäähdytetään kuivajää/asetoni-hauteessa -5 - -10eC:een ja tässä lämpötilassa lisätään hitaasti tipoittain liuos, 35 jossa on 227,5 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylikloridia 10 83955 (1) 100 ml:ssa absoluuttista eetteriä. Sekoitetaan yhden tunnin ajan 0 - -5 °C:ssa, annetaan yön aikana lämmetä huoneenlämpöiseksi ja seokseen lisätään jäällä jäähdyttäen seos, jossa on 400 ml jäävettä ja 25 ml konsentroitua rik-5 kihappoa. Faasit erotetaan ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Yhdistetyt eetteriliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja liuotin poistetaan vakuumissa. Saadaan 349,5 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylimalonihappodietyyliesteriä (3) raakatuotteena. 10 Emulsioon, jossa on 34,9 g puhdistamatonta 2,4-di- kloori-5-fluoribentsoyylimalonihappodietyyliesteriä (3) 50 mlrssa vettä lisätään 0,15 g p-tolueenisulfonihappoa. Kuumennetaan hyvin sekoittaen 3 tunnin ajan kiehuvana, jäähtynyttä emulsiota uutetaan useita kertoja metyleeniklori-15 dilla, yhdistetyt CH2Cl2-liuokset pestään kerran kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja liuotin tislataan vakuumissa. Fraktioimalla jäännös vakuumissa saadaan 21,8 g 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyylietikkahappo-etyyliesteriä (4), jonka kiehumispiste on 127 - 142 °C/ 20 9 Pa.
Seosta, jossa on 21,1 g 2,4-dikloori-5-fluoribent-soyylietikkahappoetyyliesteriä (4), 16,65 g o-muurahais-happoetyyliesteriä ja 18,55 g asetanhydridiä kuumennetaan kahden tunnin ajan 150 °C:ssa. Sitten haihtuvat aineosat 25 tislataan vesisuihkupumpun vakuumissa ja viimeiseksi lie vässä vakuumissa 120 °C:n haudelämpötilassa. Jäljelle jää 25,2 g puhdistamatonta 2-(2,4-dikloori-5-bentsoyyli)-3-etoksiakryylihappoetyyliesteriä (5). Se on riittävän puhdasta seuraavia reaktioita varten.
30 Liuokseen, jossa on 24,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluo- ribentsoyyli)-3-etoksiakryylihappoetyyliesteriä (5) 80 ml:ssa etanolia, lisätään tipoittain 4,3 g syklopropyyli-amiinia jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen. Kun eksoterminen reaktio on päättynyt, sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan 35 huoneenlämpötilassa, liuotin poistetaan vakuumissa ja li 83955 jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaani/petrolieette-ri-seoksesta. Saadaan 22,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluoribent-soyyli)-3-syklopropyyliaminoakryylihappoetyyliesteriä(6), jonka sp. on 89 - 90 °C.
5 Liuokseen, jossa on 31,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluo- ribentsoyyli)-3-syklopropyyliaminoakryylihappoetyylies-teriä (6) 100 ml:ssa vedetöntä dioksaania, lisätään annoksittain 3,44 g 80-%:ista natriumhydridiä jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen. Sitten sekoitetaan 30 min ajan huo-10 neenlämpötilassa ja 2 tunnin ajan refluksoiden ja dioksaa-ni poistetaan vakuumissa. Jäännös (40,3 g) suspensoidaan 150 ml:aan vettä, lisätään 6,65 g kaliumhydroksidia ja keitetään 1,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Lämmin liuos suodatetaan ja pestään H20:lla. Sitten liuos tehdään hap-15 pameksi puoliväkevällä suolahapolla pH-arvoon 1-2 jäällä jäähdyttäen, sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa 100 °C:ssa. Tällä tavoin saadaan 27,7 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo VIA, jonka sp. on 234-237 °C.
20 Keksinnön mukaista menetelmää valaisevat esimerkit:
Esimerkki 1 z-COdr” H5C2°2C-CH2-\_/ i 30 3,3 g (0,01 moolia) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-lihappoa kuumennetaan 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, joka sisältää 2,5 g (0,015 moolia) bromietikkahappoetyylieste-35 riä, 2,1 g (0,02 moolia) trietyyliamiinia ja 2,5 g kalium- i2 83955 jodidia, viiden tunnin ajan 90 °C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 30 ml:aan vettä, sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 2,5 g 1-syklopropyyli-6-f luori-7- [4 - (etoksikarbonyyl ime tyyli ) -1-5 piperatsinyyli]-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa, jonka sulamispiste on 192 - 194 °C.
Esimerkki 2
O
io FT^firC00H
CH30-C0-CH2CH2-N
A
15
Seosta, jossa on 3,31 g (0,01 moolia) 1-syklopro-pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa ja 5 g (0,058 moolia) akryyli-happometyyliesteriä 50 ml:ssa etanolia, kuumennetaan kah- 20 den tunnin ajan refluksoiden. Liuos kaadetaan 10 ml:aan vettä, sakka imusuodatetaan, pestään metanolilla ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan 2,9 g (70 % teoreettisesta määrästä) l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(2-metoksikarbonyylietyyli)-l-pi- 25 peratsinyyli]-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 192 - 194 °C.
Vastaavasti kuin esimerkissä 2 saadaan yhuiste 30 p n
F _ II
COOH
/~λ XJkT
C2H50-C0-CH2-CH2-li
A
35
Sulamispiste 142 °C (hajoaa) i3 83955
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet tehoavat hyvin grampositiivisiin ja gramnegatiivisiin bakteereihin. Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu keksinnön mukaisesti valmistetun l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-5 7-[4-( 2-metoksikarbonyylietyyli )-l-piperatsinyyli] -3-kino- liinikarboksyylihapon (esimerkki 2) minimiestokonsentraa-tiot joillekin bakteereille. Ne saatiin agarlaimennustes-tiä käyttäen Multipoint-inokulaattorin (Denley) avulla Isosensitest-agarilla (Oxoid) 10
La j i Kanta Minimiestokon- sentraatio, mg/1
Escherichia coli Neumann 0,125 15 455/7 32 A261 0,125
Klebsiella sp. 63 1 8085 0,5 20
Proteus mirabilis 8223 16 8175 1 P. vulgaris 1017 0,25
Morganella morganii 932 0,25 25 11006 0,25
Provindencia sp. 12012 0,5 12052 32 30 Serratia marcescens 16040 32
Staphylococcus FK 422 0,125 aureus 1756 0,125 133 0,125 35
Streptococcus faecalis 27101 0,5 (Enterococcus) 9790 1 40 Pseudomonas Walter 4 aeruginosa Ellsworth 2

Claims (4)

14 83955 Patenttivaatimus Menetelmä antibakteeristen kinolonikarboksyylihap-pojen valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 O F COOH R1— A-N (1)
10. A jossa A on metyleeni tai etyleeni ja R1 on metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli, 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-, alkali- ja maa-alkalisuolojen ja hydraattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava (II) 0 /—S '”1 A saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 25 (III) R1-A-Y (III) jossa R1 ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi, tai 30 CH30-S02-0, C2Hs0-S02-0, metoksi tai etoksi, tai b) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) R1-CH=CH2 (IV) 35 jossa R1 merkitsevät samaa kuin edellä. 15 83955 Förfarande för framställning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror med formeln (I) 5 0 F COOH ! m 10 r-a-V7 ^ väri A är metylen eller etylen och R1 är metoxikarbonyl eller etoxikarbonyl, 15 samt deras farmaceutiskt användbara syraadditions-, alkali- och jordalkalisalter samt hydrater, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (II) 0
20. I) /—\ (ii) A 25 omsätts med en förening med formeln (III) R1-A-Y (III) väri R1 och A betecknar samma som ovan och 30 Y är halogen, företrädesvis klor, brom eller jod, eller CH30-S02-0, C2H50-S02-0, metoxi eller etoxi, eller b) en förening med formeln (II) omsätts med en förening med formeln (IV)
35 R1-CH=CH2 (IV) väri R1 betecknar samma som ovan.
FI840747A 1983-02-25 1984-02-23 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror. FI83955C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833306772 DE3306772A1 (de) 1983-02-25 1983-02-25 Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772 1983-02-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840747A0 FI840747A0 (fi) 1984-02-23
FI840747A FI840747A (fi) 1984-08-26
FI83955B FI83955B (fi) 1991-06-14
FI83955C true FI83955C (fi) 1991-09-25

Family

ID=6191897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840747A FI83955C (fi) 1983-02-25 1984-02-23 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4559342A (fi)
EP (1) EP0117474B1 (fi)
JP (1) JPS59157068A (fi)
KR (1) KR870000891B1 (fi)
AR (1) AR244669A1 (fi)
AT (1) ATE23152T1 (fi)
AU (1) AU562184B2 (fi)
CA (1) CA1216849A (fi)
DE (2) DE3306772A1 (fi)
DK (1) DK103284A (fi)
ES (1) ES8500931A1 (fi)
FI (1) FI83955C (fi)
GR (1) GR79988B (fi)
HU (1) HU192398B (fi)
IE (1) IE56924B1 (fi)
IL (1) IL71036A (fi)
NO (1) NO840557L (fi)
NZ (1) NZ207238A (fi)
PH (3) PH21906A (fi)
PT (1) PT78114B (fi)
ZA (1) ZA841375B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3504643A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IT1200470B (it) * 1985-05-10 1989-01-18 Schering Spa Composti ad attivita' antibatterica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
NZ217650A (en) * 1985-09-24 1989-09-27 Hoffmann La Roche Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPH0811749B2 (ja) * 1986-03-06 1996-02-07 富山化学工業株式会社 新規なキノリン誘導体およびその塩
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
EP0338372A3 (en) * 1988-04-22 1991-10-09 American Cyanamid Company Solubilized pro-drugs
EP0447484A1 (en) * 1988-12-06 1991-09-25 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
WO2004043496A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Austria Wirtschaftsservice Gesellschaft M.B.H. Fluor-18-markierte fluorchinolone
EP2712911A3 (en) 2009-06-04 2014-08-06 JX Nippon Oil & Energy Corporation Lubricant oil composition

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3590036A (en) * 1968-11-18 1971-06-29 George Y Lesher Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
SE444566B (sv) * 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
DE3248505A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4559342A (en) 1985-12-17
NZ207238A (en) 1986-05-09
CA1216849A (en) 1987-01-20
FI840747A (fi) 1984-08-26
ZA841375B (en) 1984-10-31
FI840747A0 (fi) 1984-02-23
ES530045A0 (es) 1984-11-01
IL71036A0 (en) 1984-05-31
JPS59157068A (ja) 1984-09-06
PT78114A (en) 1984-03-01
PH21906A (en) 1988-04-08
ES8500931A1 (es) 1984-11-01
PT78114B (en) 1986-04-30
DE3306772A1 (de) 1984-08-30
DE3461087D1 (en) 1986-12-04
EP0117474A1 (de) 1984-09-05
HU192398B (en) 1987-06-29
PH22443A (en) 1988-09-12
AR244669A1 (es) 1993-11-30
FI83955B (fi) 1991-06-14
KR870000891B1 (ko) 1987-05-02
EP0117474B1 (de) 1986-10-29
NO840557L (no) 1984-08-27
AU2428384A (en) 1984-08-30
JPH0430391B2 (fi) 1992-05-21
IL71036A (en) 1987-12-31
GR79988B (fi) 1984-10-31
DK103284D0 (da) 1984-02-24
DK103284A (da) 1984-08-26
IE840443L (en) 1984-08-25
ATE23152T1 (de) 1986-11-15
KR840008013A (ko) 1984-12-12
IE56924B1 (en) 1992-01-29
PH23079A (en) 1989-04-10
AU562184B2 (en) 1987-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83955C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.
FI78689C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinkinolin-3-karboxylsyror och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt.
FI79702C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
FI82041B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat.
FR2499990A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;acides quinoleinecarboxyliques, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antibacteriens
JP2532192B2 (ja) １−アミノ−２−フルオロシクロプロパン
NO161492B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
JPS61205258A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
JPH0144717B2 (fi)
US5914401A (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
FI85369B (fi) 2,4-diklor-5-fluorbensoyl -aettiksyraetylester.
JPH03209367A (ja) フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR900009024B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도
KR870001004B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
CA1272210A (en) Alkyl 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl-acetates and process for their preparation
JPS60237069A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン誘導体およびその塩、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT