FI82041B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82041B FI82041B FI852205A FI852205A FI82041B FI 82041 B FI82041 B FI 82041B FI 852205 A FI852205 A FI 852205A FI 852205 A FI852205 A FI 852205A FI 82041 B FI82041 B FI 82041B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- piperazinyl
- cyclopropyl
- dihydro
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 82041
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihdyro-4-okso-7-(1-piperatsinyy-li)-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksintö koskee uusien kaavan (I) mukaisten 1-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyy-li)-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hydraattien ja happoaddi- 10 tio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolojen valmistusta, 15 1 r\ R ~\J V Δ K2 20 jossa kaavassa R1 on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiili- atomia, tai oksoalkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia; R2 on fenyyli-, tai sykloheksyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu halogeenilla, fenyylillä, hydroksilla, nietoksilla, bentsyylioksilla tai nitrolla; 25 tai tienyyli ja X1 on vety tai fluori. Näillä yhdisteillä on suuri antibakteerinen vaikutus ja ne ovat yllättäen tehokkaampia, erityisesti stafylokokkeja vastaan, kuin tunnetut bakteerinvastaiset aineet Norfloxacin ja Ciprofloxacin.
30 Kaavan I mukaisisa yhdisteitä ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttäviä hydraatteja ja happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuoloja voidaan valmistaa siten, että a) l-syklopropyyli-7-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3- 35 kinoliinikarboksyylihappojohdannainen, jonka kaava on 2 82041 o
F' COOH
2 j] UD
5 V ^VT
X1 & jossa X1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X2 on halogeeni, 10 erityisesti fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan pipe-ratsiinin kanssa, jonka kaava on 15 RX-N NH (III) josa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai 20 b) 7-(1-piperatsinyyli)-kinolonikarboksyylihappo- johdannainen, jonka kaava on 0 F\ ^ Il 25 h/ (IV)
Ia 30 jossa R2 ja X1 tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R*-X (V)
II
35 3 82041 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä ja X on fluori, kloori, bromi, jodi, hydroksi, asyylioksi, fe-noksi tai 4-nitrofenoksi, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai 5 c) kaavan IV mukainen 7-(1-piperatsinyyli)-kinolo- nikarboksyylihappojohdannainen saatetaan reagoimaan Michael-akseptorin kanssa, jonka kaava on R3-CH=CH2 (VI) 10 jossa R3 on CN, CH3CO tai COOR4, jolloin R4 on metyyli tai etyyli.
Mikäli menetelmävaihtoehdon a) mukaisessa reaktiossa käytetään 2-fenyylipiperatsiinia ja 1-syklopropyy- 15 li-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihappoa lähtöaineina, niin reaktion kulkua voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla: 0
20 ° F U COOH
F li COOH
/ \ / \ L il il
HN NH + I II I '—» HN
\_/ -HF \_/ 7 I
Ö F 'A Q F Δ 25
Mikäli menetelmävaihtoehdon b) mukaisessa reaktiossa käytetään etyylijodidia ja l-syklopropyyli-6,8-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyyli-l-piperatsinyyli)- 30 3-kinoliinikarboksyylihappoa lähtöaineina, niin reaktion kulkua voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla: 35 4 82041 o
F COOH
/-^XXJJ <c2h5-j—· = ö ' W F 5 cooh C0Hc--N/
,w t A
10 . HJ
Mikäli menetelmävaihtoehdon c) mukaisessa reaktiossa käytetään esimerkiksi l-syklopropyyli-6-fluori- 15 1,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyyli-l-piperatsinyyli)-3-kino- liinikarboksyylihappoa ja metyylivinyyliketonia lähtöaineina, niin reaktion kulkua voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla:
O
20 F y^AyCOOH
»TvU^J »ch3-co-ch=ch2 -» o
-/ Λ F
^XXT
CHo-C0-CH-CH~-N
vk «i Z. c \ / % Δ Lähtöaineina käytetyt kinolonikarboksyylihapot (II) ovat osittain tunnettuja (vertaa DE-OS 3142854: 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-ki- 30 noliinikarboksyylihappo) tai ne on valmistettavissa seu- raavaa tietä:
II
35 5 82041 F^^CO-z1 /COOC2H5 2 ΛΛ o * CH, . Mg(OEt) 2 X N2 --—^ I ^COOC.Hc X1 5 111 12) f &-cirC00C2Hs „ ° ^ ev^v«x:“Ch,cooc,h(. .
x2X^2^«~2H5 > PCC2 2 2 ·5 -* y ^ 10 (3) X (4) 0 i 0 r^<CTCOOC2H5 ,5 ^ "c-cooc2h5 *Π^Ζ k2H3 ΧϊΛΤ.2 —>
15 χ1 A
(5) (6) ,*#“Λ -, ,’xör™"
“ “ Ά - i-A
(7> (II) 25 Tämän mukaan malonihappodietyyliesteri (2) asyloi- daan magnesiumetylaatin läsnäollessa vastaavan bentsoyy-lifluoridin tai -kloridin (1) avulla aroyylimaloniesteriksi (3) (Organicum, 3. painos 1964 s 438).
Osittain saippuoimalla ja dekarboksyloimalla (3) 30 vesiväliaineessa katalyyttisillä määrillä rikkihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa saadaan hyvällä saannolla aroyy-lietikkahappoetyyliesteriä (4), joka muuttuu ortomuura-haishappo-trietyyliesteri/etikkahappoanhydridin avulla vastaavaksi 2-bentsoyyli-3-etoksipakryylihappoetyylieste-35 riksi (5). Saattamalla (5) reagoimaan syklopropyyliamii- 6 82041 nin kanssa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, sykloheksaanissa tai tolueenissa, päästään lievästi eksotermisessä reaktiossa haluttuun välituotteeseen (6).
5 Syklisointireaktio (6) -> (7) suoritetaan lämpöti la-alueella välillä noin 60-300°C, edullisesti välillä 80-180°C.
Laimentimena voidaan käyttää dioksaania, dimetyy-lisulfoksidia, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania, heksa-10 metyylifosforihappotriamidia ja edullisesti N,N-dimetyy-liformamidia.
Happoa sitovina aineina tulevat tässä reaktiovai-heessa tarkasteltaviksi kalium-tert-butanolaatti, butyy-li-litium, fenyyli-litium, fenyylimagnesiumbromidi, nat-15 riummetylaatti, natriumhydridi, natrium- tai kaliumkarbonaatti. Jos fluorivetyä on lohkaistava (Z2 = F), ovat kalium- tai natriumfluoridi osoittautuneet erittäin soveltuviksi. Voi olla edullista käyttää emästä 100 mooli-% ylimäärä.
20 Viimeisessä vaiheessa tapahtuva (7) esterihydro- lyysi emäksisissä tai happamissa olosuhteissa johtaa vastaavaan syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoon (II).
Lähtöaineena tähän synteesitiehen käytetty 2,3,4, 25 5-tetrafluoribentsoyylikloridi (1) (X1 = X2 = Z2 = F, Ζ2=01) saatiin kirjallisuudesta tunnetusta 2,3,4,5-tetra-fluoribentsoehaposta (G.G. Yakobson, V.N. Odinokov ja N.N. Vorozhtsov Jr., Zh. Obsh. Khim. 36, 139 (1966)) tio-nyylikloridin avulla tavallisella tavalla. Sen kiehumis-30 piste on 75-80°C/17 mbar. 2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli-fluoridin kiehumispiste on 46-47°C/20 mbar (nj;0 = 1,4375).
Analogisesti valmistettiin lähtöaineena käytetty 2,4,5-trifluoribentsoyylifluori (1) (X1 = H, X2 = Z1 = Z2 = F) kirjallisuudesta tunnetusta 2,4,5-trifluoribent-35 soehaposta (I.J. DeGraw, M. Corey ja W.A. Skinner, J.
Il 7 82041
Chem. Eng.Data 13, 587 (1968)). Sen kiehumispiste on 53-56718 mbar (n*° = 1,4546).
Lähtöaineina käytetyt 2-substituoidut piperatsii-nit (III) ovat tunnettuja tai ne voidaan saada kirjalli-5 suudesta tunnettujen menetelmien mukaan (esimerkiksi: US
4 166 180; J. Med. Chem., 26, 1116 (1983)). Esimerkkeinä mainittakoot: 2-fenyylipiperatsiini, 2-(4-kloorifenyyli)-piperatsiini, 2-(4-fluorifenyyli)-piperatsiini, 2-(4-bro-mifenyyli)-piperatsiini, 2-(4-bifenylyyli)-piperatsiini, 10 2-(4-metoksifenyyli)-piperatsiini, 2-(4-bentsyylioksife- nyyli)-piperatsiini, 2-(4-hydroksifenyyli)-piperatsiini, 2-(3-hydroksifenyyli)-piperatsiini, 2-(2-hydroksifenyy-li)-piperatsiini, 2-(4-nitrofenyyli)-piperatsiini, 2-(3-nitrofenyyli)piperatsiini, 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-pipe-15 ratsiini, 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-piperatsiini, ja 2-(2-tienyyli)-piperatsiini. 2-aryyli-piperatsiineja kata-lyyttisesti hydraamalla saadaan vastaavat 2-sykloheksyy-lipiperatsiinit; esimerkiksi 2-sykloheksyylipiperatsiini (sp 82-83°C).
20 Lähtöyhdisteinä käytetyt kaavan (V) mukaiset yh disteet ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoot: Metyylijodidi, metyylibromidi, etyylijodidi, etyylibro-midi, etyylikloridi, n-propyylibromidi, i-propyylijodidi, n-butyylibromidi, i-butyylibromidi, sek-butyylikloridi, 25 muurahaishappo, muurahaishappoetikkahappoanhydridi, etik- kahappoanhydridi tai asetyylikloridi.
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan (VI) yhdisteet ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoot: Akryylinitriili, metyylivinyyliketoni, akryylihappometyy-30 liesteri, akryylihappoetyyliesteri.
Yhdisteiden (II) reaktio yhdisteiden (III) kanssa menetelmävaihtoehdon a) mukaan suoritetaan edullisesti laimentimessa kuten dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyy-liformamidissa, heksametyylifosforihappotrisamidissa, 35 sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa, kuten metanoli, eta- 8 82041 noli, n-propanoli, isopropanoli, glykolimonometyylieette-ri tax pyridiini. Samoin voidaan käyttää näiden laimenti-mien seoksia.
Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia 5 tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, al-kalikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja amidiinit. Erityisen soveltuvina mainittakoot erityisesti: trietyyliamii-ni, 1,4-diatsa-bisyklo[2,2,2]oktaani (DABCO), ylimäärä 10 amiini (III) tai l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU).
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suurehkolla alueella. Yleensä työskennellään välillä 20 ja 200°C, edullisesti välillä 80 ja 180°C.
15 Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mut ta myös korotetussa paineessa. Yleensä työskennellään paineissa välillä noin 1 ja noin 100 baaria, edullisesti välillä 1 ja 10 baaria.
Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää käy-20 tetään yhtä moolia karboksyylihappoa (II) kohti 1-5 moolia, edullisesti 1-3 moolia piperatsiinia (III).
Yhdisteiden (IV) reaktio yhdisteiden (V) kanssa suoritetaan edullisesti laimentimessa kuten dimetyylisul-foksidissa, dioksaanissa, N,N-dimetyyliformamidissa, hek-25 sametyyli-fosforihappo-trisamidissa, sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa kuten metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, glykolimonometyylieetterissä tai pyridii-nissä. Samoin voidaan käyttää näiden laimentimien seoksia.
30 Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, al-kalikarbonaatit, epäorgaaniset amiinit ja amidiinit. Erityisen soveltuvina mainittakoot erikseen: trietyyli-35 amiini, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani (DABCO) tai 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU).
Il 9 82041
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella suurehkolla alueella. Yleensä työskennellään välillä noin 20 ja noin 180°C, edullisesti välillä 40 ja 110°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta 5 myös korotetussa paineessa. Yleensä työskennellään paineissa välillä noin 1 ja noin 100 baaria, edullisesti välillä 1 ja 10 baaria.
Menetelmävaihtoehdon b) suoritetaan käyttäen yhtä moolia yhdistettä (IV) kohti 1-4 moolia, edullisesti 1-10 1,5 moolia yhdistettä (V).
Yhdisteiden (I) reaktio yhdisteiden (VI) kanssa (menetelmävaihtoehto c)) suoritetaan laimentimessa kuten N,N-dimetyyliformamidissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraa-nissa, pyridiinissä, vedessä tai myös näiden laimentimien 15 seoksissa. Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella suureh kolla alueella. Yleensä työskennellään välillä noin 0°C ja noin 140°C, edullisesti välillä 10° ja 100°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä työskennellään pai-20 neissa välillä noin 1 ja noin 100 baaria, edullisesti välillä 1 ja 10 baaria.
Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää käytetään yhtä moolia yhdistettä (I) kohti 1-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia yhdistettä (VI).
25 Uusina vaikuttavina aineina mainittakoot paitsi esimerkeissä esitettyjä yhdisteitä erikseen: l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(4-metyyli-3-fe-nyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po, 30 7-(4-butyyli-3-fenyyli-l-piperatsinyyli)-l-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-7-(4-formyyli-3-fenyyli-l-piper-atsinyyli)-l 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po, 35 7-(4-asetyyli-3-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-syklopropyy- 10 82041 li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-[3-(3,4,5-trime-toksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-4-okso-3-kinoliinikarbok-5 syylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-[3-(4-hydroksisyk-loheksyyli)-l-piperatsinyyli]-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo, l-syklopropyyli-7-(4-etyyli-3-fenyyli-l-piperatsinyyli)-10 6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- happo, l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-[3-(4-fluorifenyyli)-4-(3-oksobutyyli)-l-piperatsinyyli]-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo, 15 l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-[4-formyyli-3-(2-tienyy- li)-1-piperatsinyyli]-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vähäisen myrkyllisyyden ohella laaja antibakteerinen spektri gram-20 positiivisia ja gram-negatiivisia taudin aiheuttajia vas taan, erityisesti enterobakteereja vastaan; ennen kaikkea myös sellaisia, jotka ovat vastustuskykyisiä erilaisia antibiootteja vastaan, kuten penisilliinejä, kefalos-poriineja, aminoglykosideja, sulfonamideita, tetrasyklii-25 nejä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita hyvin laajaa mikro-organismispektriä vastaan. Niiden avulla voidaan torjua gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereita ja bakteerin kaltaisia mikro-organismeja sa-30 moin kuin estää, tervehdyttää ja/tai parantaa näiden aiheuttajien aikaansaamia sairastumisia.
Erityisen tehokkaita ovat kaavan I mukaiset yhdisteet bakteereita ja bakteerin kaltaisia mikro-organismeja vastaan. Ne ovat sen vuoksi erityisen hyvin soveltuvia 35 ihmis- ja eläinlääketieteessä näiden aiheuttajien aikaan-
II
11 82041 saamien paikallisten ja systeemisten infektioiden profylaksiaan ja kemoterapiaan.
Esimerkiksi voidaan käsitellä ja/tai estää paikallisia ja/tai systeemisiä sairastumisia, jotka johtuvat 5 seuraavista aiheuttajista tai seuraavien aiheuttajien seoksista:
Micrococcaceae, kuten stafylokokit, esim. Staph.aureus, Staph.Epidermidis, (Staph.= Staphylococcus); Lactobacte-riaceae, kuten streptokokit, esim. Streptococcus pyoge-10 nes, a- tai β-hemolysoivat streptokokit, eivät ^-heinoly-soivat streptokokit, enterokokit ja Diplococcus pneumoniae (Pneumokokit); Enterobacteriaceae, kuten Coli-ryhmän Escherichiae-bakteerit: Escherichia-bakteerit, esim. Escherichia coli, Enterobacter-bakteerit, esim. E.aero-15 genes, E.cloacae, (E.= Enterobacter), Klebsiella-baktee-rit, esim. K.pneumoniae, (K.= Klebsiella) Serratia, esim. Serratia marcescens, Proteus-ryhmän Proteae-bakteerit: Proteus, esim. Pr.vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr. mirabilis (Pr.= Proteus); Pseudomonadaceae, kuten Pseu-20 domonas-bakteerit, esim. Ps.aeruginosa (Ps.= Pseudomonas); Bacteroidaceae, kuten Bacteroides-bakteerit, esim. Bacteroides fragilis; Mykoplasmat, esim. Mykoplasma pneumonia; sen lisäksi mykobakteerit, esim. Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium 25 leprae ja epätyypilliset mykobakteerit.
Yllä esitetty aiheuttajien luettelo on ainoastaan esimerkinomaisesti eikä missään nimessä rajoittavasti ymmärrettävä .
Sairauksina, jotka kaavan I mukaiset yhdisteet 30 voivat estää, tervehdyttää ja/tai parantaa, mainittakoot: Korvatulehdus, nielutulehdus, keuhkotulehdus, vatsakalvontulehdus, munuaisaltaan ja munuaisen tulehdus, virtsarakon tulehdus, sydämen sisäkalvon tulehdus, elininfek-tiot, keuhkoputkitulehdus, niveltulehdus, paikalliset tu-35 lehdukset, septiset sairastumiset.
i2 82041
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät myrkyttömien, inerttien farmaseuttisten soveltuvien kantaja-aineiden ohella yhtä tai useampia kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Terapeuttisesti vaikuttavia aineita on farmaseut-5 tisissa valmisteissa oltava edullisesti väkevyydessä noin 0,1-99,5, edullisesti noin 0,5-95 paino-% kokonaisseok-sesta.
Farmaseuttiset valmisteet voivat kaavan I mukaisten yhdisteiden lisäksi sisältää myös muita farmaseutti-10 siä vaikuttavia aineita.
Farmaseuttisten valmisteiden valmistus tapahtuu tavallisella tavalla tunnettujen menetelmien mukaan, esim. sekoittamalla vaikuttava aine tai aineet kantaja-aineen tai aineiden kanssa.
15 Vaikuttava aine tai farmaseuttinen valmiste voi daan antaa paikallisesti, suullisesti, parenteraalisesti, vatsakalvon sisäisesti ja/tai rektaalisesti, edullisesti suullisesti tai parenteraalisesti kuten laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti.
20 Yleensä on osoittautunut sekä ihmis- että eläin lääketieteessä edulliseksi antaa kaavan I mukaisia yhdisteitä kokonaismäärässä noin 0,5- noin 500, edullisesti 1-50 mg/kg ruumiinpainoa joka 24:s tunti, mahdollisesti useamman yksittäisannon muodossa haluttujen tulosten saa-25 vuttamiseksi. Yksi yksittäisanto sisältää kaavan I mu kaista vaikuttavaa ainetta tai aineita edullisesti määrissä noin 0,5 - noin 250, erityisesti 1-60 mg/kg ruumiinpainoa. Kuitenkin voi olla välttämätöntä poiketa mainituista annosteluista, nimittäin riippuen käsiteltävän 30 kohteen lajista ja ruumiinpainosta, sairastumisen lajista ja vakavuudesta, valmisteen lajista ja lääkkeen annosta sekä siitä ajasta tai -jaksosta, jona antaminen tapahtuu.
Siten voi joissain tapauksissa olla riittävää selvitä vähemmällä kuin yllä mainitulla vaikuttavan aineen 35 määrällä, kun taas toisissa tapauksissa yllä annettu vai-
II
i3 82041 kuttavan aineen määrä täytyy ylittää. Kulloinkin tarvittavan vaikuttavien aineiden optimiannoksen ja antotavan määrittäminen voi tapahtua helposti jokaisen asiantuntijan asiantuntemuksen perusteella.
5 Uusia yhdisteitä voidaan antaa tavallisissa väke vyyksissä ja valmisteissa yhdessä rehun tai rehuvalmisteiden tai juomaveden kanssa. Siten voidaan estää, tervehdyttää ja/tai parantaa gram-negatiivisten tai grampo-sitiivisten bakteerien aiheuttama infektio ja siten saa-10 vuttaa kasvun edistyminen ja rehun arvon parantuminen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat myös bakteeri-infektioiden ehkäisyyn ja käsittelyyn kaloilla.
Julkaisusta J.Med.Chem. 23, 1358 (1980) on jo tunnettua, että l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(pi-15 peratsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapolla (Norfloxacin) on antibakteerisia ominaisuuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kuitenkin, erityisesti stafylokokkien suhteen, parempia kuin Norfloxacin ja Ciprofloxacin, kuten ilmenee seuraavasta taulukosta, jossa on esitetty joiden-20 kin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja Norfloxacin'in ja Ciprofloxacin'in MHK-arvot.
14 82041 (0
X
O m in m rH r-H r-l ID rH ΙΠΙΓΙΙΓ)
4-( OOOO CM CN CM
O --- - - "
O O O O CN CN O OO
Dj C vl vl vl m f-4 Ή U o >-4 m 4-1 ,-. CM in 00
W ” r- CM (M
S -rl ·* — — cm U O O «— T— v) n (N r— r— in m m m cm m mm f" r· T- T- f r* *— o o o ·· o o o kO ·* w o ·** ^
T- OO© *3· CM o OO
vl vl vl vl vi scl m in *- <n m cm m m
O O CM T- CM CM
«— m «— w OOOOCM — -. - vl ©CO o o o mmm 1h *- T- cm id cn © ro oo«-m ooo fp rSJ V0 v. *s
Jg *- OOOOCOr- O OO
I ^ vl
•H
+> o) m
a) ......CM ΙΟ O
-M r— \ . \ \ \ \ V. *- #-
H »- ......OOO
(/) c U) mm 55 r- i— m 0 ooo
(Λ ······ K k V
.,4 ® \ \ — M. —. o OO
\ ......Vl Vl
<D
O m v © © cm ιο © io
Tn o o T- m ooo X: *"·-·-·- VO*-*- —
p in OOOOCOr- Ο OO
c e
5 © © CM ID lo ID
n o o t— m ooo rfl " V. ^ ^ k.
rH cn OOOOCOr- o OO
J-l «3 mm © r— t— io m cn m io < ooocm ooo ·-*··-». VD*-·'·-
CM OOOOCOr- O OO
4J Vt Vl 0 > mmm mmm τ-τ-τ-νο !-«-«- Λ οοοο ooo
*“ ΟΟΟΟΊΤΟΟ ο OO
~__Vl VI Vl_Vl Vl VI
• / as P
” c / m cn D o O H / C 00 (" (NOW in (/) X !) C O r- |" r- by p p p X j / ro co id m op p p ^ / f h h ^ ^ ^ 8 8 8 ^ / S H ?—I 8 id O O o
IT) / Q) 0/ G) Q *rH r—I r—( r—I
^ /jj .-i w w w -ri nj .©cm .£ £f I r· Q £ £ £ g U tin· TLvd tl IS GTDaJaJpHrtJ ta m nj is 8 2 041
Valmistusesimerkkejä Lähtöaineiden (II) valmistus
Esimerkki A
l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-5 okso-3-kinoliinikarboksyylihappo e 0 10 24,3 g magnesiumlastuja suspendoidaan 50 mlraan vedetöntä etanolia. Lisätään 5 ml hiilitetrakloridia ja reaktion lähdettyä käyntiin lisätään tiputtaen seos, joka sisältää 160 g malonihappodietyyliesteriä, 100 ml 15 abs. etanolia ja 400 ml vedetöntä tolueenia, 50-60°C: ssa. Sitten lämmitetään vielä 1 tunnin ajan 50-60°C:ssa, jäähdytetään kuivajää/asetonin avulla -5°C - -10°C:seen ja lisätään tässä lämpötilassa hitaasti tiputtaen liuos, joka sisältää 212,5 g 2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli-20 kloridia 80 ml:ssa abs.tolueenia. Sekoitetaan 1 tunnin ajan 0- -5°C:ssa, annetaan lämmetä yön aikana huoneen lämpötilaan ja lisätään jäissä jäähdyttäen seos, joka sisältää 400 ml jäävettä ja 25 ml väkevää rikkihappoa. Kerrokset erotetaan ja uutetaan kahdesti tolueenilla.
25 Yhdistetyt tolueeniliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2SO^:llä ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 335 g 2,3,4,5-tetrafluoribentso-yylimalonihappodietyyliesteriä raakatuotteena.
Emulsioon, joka sisältää 284,8 g raakaa 2,3,4,5-30 tetrafluoribentsoyylimalonihappodietyyliesteriä 300 ml: ssa vettä, lisätään 0,3 g p-tolueenisulfonihappoa. Lämmitetään hyvin sekoittaen 5 tunnin ajan kiehuvana, uutetaan jäähtynyt emulsio useita kertoja metyleeniklori-dilla, pestään yhdistetyt metyleenikloridiliuokset ker-35 ran kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2SO^:llä ja tislataan liuotin tyhjössä. Jäännöksen fraktiointi i6 82041 tyhjössä tuottaa 160,2 g 2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli-etikkahappoetyyliesteriä kiehumispisteeltään 100-110°C/-0,09-0, imbar. Sulamispiste 47-49°C.
Seosta, joka sisältää 110,7 g 2,3,4,5-tetrafluo-5 ribentsoyylietikkahappoetyyliesteriä, 93,5 g ortomuura-haishappoetyyliesteriä ja 107 g etikkahappoanhydridiä, lämmitetään 2 tunnin ajan 150°C:ssa. Sitten haihtuvat aineosat tislataan pois vesisuihkutyhjossa ja lopulta tyhjössä haudelämpötilassa noin 120°C. Jäljelle jää 10 123,9 g raakaa 2-(2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli)-3- etoksiakryylihappoetyyliesteriä. Se on riittävän puhdasta seuraaviin reaktioihin.
Liuokseen, joka sisältää 123,9 g 2-(2,3,4,5-tetraf luoribentsoyyli )-3-etoksiakryylihappoetyyliesteriä 15 250 mlzssa etanolia, lisätään jäissä jäähdyttäen ja se koittaen tipoittain 23,2 g syklopropyyliamiinia. Kun eksoterminen reaktio on päättynyt, sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään sykloheksaani/petroli-20 eetteristä. Saadaan 115 g 2-(2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli) -3-syklopropyyliamino-akryylihappoetyyliesteriä sulamispisteeltään 68-65°C.
Liuokseen, joka sisältää 107,8 g 2-(2,3,4,5-tetraf luoribentsoyyli)-3-syklopropyyliaminoakryylihappo-25 etyyliesteriä 400 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään 21,3 g natriumfluoridia. Sitten sekoitetaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan ja reaktioseos kaadetaan kuumana jäille. Sakka kuivataan imulla, pestään hyvin vedellä ja kuivataan tyhjössä kalsiumkloridilla 30 100°C:ssa. Saadaan 91,2 g l-syklopropyyli-6,7,8-tri- fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoetyyliesteriä sulamispisteeltään 167-168°C.
Seosta, joka sisältää 94 g l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-35 etyyliesteriä, 600 ml jääetikkaa, 450 ml vettä ja 70 ml 11 82041 17 väkevää rikkihappoa, lämmitetään 1,5 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Sitten kuuma suspensio kaadetaan jäille, kuivataan sakka imulla, pestään hyvin vedellä ja kuivataan tyhjössä 100°C:ssa. Tällä tavalla saadaan 88,9 g 5 puhdasta l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro- 1 2 4okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa II (X = X = F), sp. 228-230°C (Z).
Esimerkki B
l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso- 10 3-kinoliinikarboksyylihappo
A
15 2,4,5-trifluoribentsoyylifluoridista lähtien menetellään analogisesti esimerkin A mukaan, jolloin käydään läpi seuraavat vaiheet: 2,4,5-trifluoribentsoyylietikka-happodietyyliesteri (kiehumispiste: 92-95°/0,5 mbar; 20 SP 53-55°C) —> 2-(2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteri (öljy) -> 2-(2,4,5-trifluori bentsoyyli )-3-syklopropyyliaminoakryylihappoetyyliesteri (öljy) -> l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri (sp 230- 25 233°C) ->l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (sp 302-303°C hajoten).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki 1
O
3° fyWC00H ö Δ 35 Seosta, joka sisältää 2,8 g (0,01 moolia) 7-kloo- ri-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino- 18 82041 liinikarboksyylihappoa, 1,8 g (0,011 moolia) 2-fenyyli-piperatsiinia ja 2,2 g (0,02 moolia) 1,4-diatsebisyklo-/2,2,2j7oktaania 6 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään 4 tunnin ajan 140°C:ssa. Liuos haihdutetaan tyh-5 jossa, jäännös sekoitetaan 20 ml:aan vettä ja säädetään pII:hon 7 2n suolahapolla. Sakka kuivataan imulla, pestään vedellä ja metanolilla ja kiehautetaan 30 mlrssa metanolia. Saadaan 1,3 g (32 % teoreettisesta) 1-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyyli-l- 10 piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa sulamispisteeltään 218-220°C (hajoten) (kiteytetty glukolimono-metyylieetteristä).
Sama tuote saadaan, kun saatetaan vastaavasti 1-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino- 15 liinikarboksyylihappo reagoimaan 2-fenyylipiperatsiinin kanssa.
Analogisesti esimerkin 1 mukaan saadaan käyttämällä vastaavia piperatsiineja seuraavat yhdisteet:
O
20 F cooh «Ο,ΛΛ^ Δ 25 . o
_ . ... τ/· Sulamispiste C
Esimerkki * (hajoteS)
nro J
30 2 198-203" 3 C1hQ>- 207 -209° (metanolista) 35 4 252-255° li i9 82041
Esimerkki F? Sulamispiste °C
(hajoten) 5 CH 0-Q>- 208 —21 1° (etanolista) 6 (3-CH2-o{^ 208-21 1 ° (metanolista) ^H3 7 CH3° \ y- 233-237° (glykolinono- metyylieette- ch30 ristä) 8 ^ /N-<\ /*" 156-161° 9 H3C^)- 258-261 ° 10 /*~ 278-281 ° 11 ^ ^)- 247-250° (metanolista) no2 o.
12 S 218-222° (asetonitrii- listä) » o- 316-3 20° (metanolista) . HC1 20 82041
Esimerkki 14 ^'rrY“*
5 A
0 OH .HBr 2,5 g:aan (4,9 mmoolia) esimerkin 6 tuotetta 30 10 ml:ssa etanolia lisätään 60 ml 48 % bromivetyhappoa ja sekoitetaan 55°C:ssa 1 tunnin ajan. Seos väkevöidään tyhjössä, jäännös sekoitetaan 50 ml:aan vettä, sakka kuivataan imulla ja pestään metanolilla. Saadaan 1,5 g (66 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-15 £5-(4-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-4-oksop3-kino- liinikarboksyylihappohydrobromidia sulamispisteeltään 295-298° (hajoten).
Esimerkki 15
O
20 F
ow
O ’A
25 2,8 g (0,01 moolia) l-syklopropyyli-6,7,8-tri-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (esimerkki A) lämmitetään yhdessä 1,8 g:n (0,011 moolia) 2-(2-tienyyli)-piperatsiinia ja 2,2 g:n (0,02 moolia) 30 kanssa 1,4-diatsabisyklo-/2,2,27-oktaania 6 ml:ssa DMSO 2 tunnin ajan 140°C:ssa. Seos haihdutetaan tyhjössä, jäännös sekoitetaan 20 ml:aan vettä, sakka kuivataan imulla ja kiehautetaan 20 ml:ssa metanolia. Saadaan 2,4 g (56 Z teoreettisesta) 1-syklopropyyli-6,8-di-fluo-35 ri-1,4-dihydro-4-okso-7-/3-(2-tienyyli)-l-piperatsinyyli7~ 2i 82041 3-kinoliinikarboksyylihappoa sulamispisteeltään 252-254°C (hajoten). Glykolimonometyylieetteristä uudelleen kiteyt-tämisen jälkeen sulamispiste pysyy muuttumattomana.
Analogisesti esimerkin 15 mukaan saadaan seuraa-5 vat yhdisteet:
O
F COOH
m/ A' * Δ 2
Esimerkki R___Sulamispiste (hajoten) 15 16 245-247° 2Q 17 244-245° 18 Br-^^ 242-245° 25 Esimerkki 19
O
F cOOH
nN !l
C2H5"NV
“ Ö Δ 1,1 g (2,7 mmoolia) esimerkin 1 tuotetta lämmitetään 10 mlrssa dimetyyliformamidia yhdessä 0,6 g:n kanssa trietyyliamiinia ja 0,9 g etyylijodidia 3 tun-35 nin ajan 80°C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, 22 82041 jäännös sekoitetaan 10 ml:aan vettä ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan 0,75 g (49 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-(4-etyyli-3-fenyy-li-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-5 liinikarboksyylihappo-hydrojodidia, sp. 240-243°C (hajo ten) .
Esimerkki 20 0
F COOH
10 CH3-CO-CH2CH2-f~\,J\JLNJl ö Δ 15 1,1 g (2,7 mmoolia) esimerkin 1 tuotetta lämmi tetään 15 ml:ssa etanolia 1,05 g:n kanssa metyylivinyyli-ketonia 8 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sakka kuivataan imulla ja pestään etanolilla. Saadaan 0,9 g (70 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 20 4-okso-7-^4-(3-oksobutyyli)-3-fenyyli-l-piperatsinyyliy'- 3-kinoliinikarboksyylihappoa,sp. 224-226°C (hajoten).
Esimerkki 21
O
F Cooh
25 /-\ L II JJ
OCH-N
Ö 'Δ 30 0,8 g (lf9 mmoolia) esimerkin 16 yhdistettä lämmi tetään 6 ml:ssa dimetyyliformamidia 0,6 ml:n kanssa 98-100 % muurahaishappoa 8 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, sekoitetaan 20 mlraan vettä ja säädetään pH:hon 5 5 %:sella natriumvetykarbo- 35 naattiliuoksella. Erottunut sakka kuivataan imulla, pes- li 23 82041 tään vedellä ja metanolilla ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Eristetään 0,6 g (70 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(4-for-myyli-3-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-5 kinoliinikarboksyylihappoa sp. 242-245°C, (hajoten).
Esimerkki keksinnön mukaisesta tabletista Kukin tabletti sisältää:
Esimerkin yhdiste 291,5 mg mikrokiteinen selluloosa 27,5 mg 10 maissitärkkelys 36,0 mg poly(l-vinyyli-2-pyrrolidoni), liukenematon 15,0 mg hienojakoinen piidioksidi 2,5 mg magnesiumstearaatti 2,5 mg 375,0 mg 15 Lakkakuori sisältää:
Poly(O-hydroksipropyyli-O-metyyli)-selluloosa 15 cp (hydroksipropyyli- metyyliselluloosa USP) 3,9 mg
Macrogol 4000 rec. INN (polyetyleeni- glykoli DAB) 1,3 mg 20 titaani (IV)oksidi (Titanium Diokside BP) _1,3 mg 6,5 mg
Claims (6)
- 24 82041 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-di-5 hydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyyli- happojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hydraattien ja happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolojen valmistamiseksi, io o F il ^ A -COOH .A A X \ z'' , . \ I li :l R1 —N n" N ^ (I) V—/ U Λ
- 15. X R jossa kaavassa R1 on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiili- 20 atomia, tai oksoalkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia; R2 on fenyyli- tai sykloheksyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu halogeenilla, fenyylillä, hydroksilla, metoksilla, bentsyylioksilla, tai nitrolla; tai tienyylii ja X1 on vety tai fluori, tunnettu 25 siitä, että a) l-syklopropyyli-7-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannainen, jonka kaava on 30 0
- 2 La .3 ui) x2 A f x1 A 35 jossa X1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X2 on halogeeni, erityisesti fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan pi- peratsiinin kanssa, jonka kaava on 25 82041 5 R1-]^ ^NH (III) R2^-7 10 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai b) 7-(1-piperatsinyyli)-kinolonikarboksyylihappo-johdannainen, jonka kaava on 15 0 F .i COOH h/ V V^»--1 (IV) r2 ' ' Ji A 20 jossa R2 ja X1 tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 R*-X (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä ja X on fluori, kloori, bromi, jodi, hydroksi, asyylioksi, fe-30 noksi tai 4-nitrofenoksi, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai c) kaavan IV mukainen 7-(1-piperatsinyyli)-kinolo-nikarboksyylihappojohdannainen saatetaan reagoimaan Michael-akseptorin kanssa, jonka kaava on 35 26 82041 R3-CH=CH2 (VI) jossa R3 on CN, CH3CO tai COOR4, jolloin R4 on metyyli tai etyyli. Il 27 8 2 0 41 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-5 piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat med formeln I och farmaseutiskt godtagbara hydrater och syraaddi-tions-, alkalimetall- och jordalkalimetallsalten därav,
- 10 JL ^^COOH R1—111 w II A »S'"
- 15 R i vilken formeln R1 är väte, alkyl med 1-4 kolatomer el-ler oxoalkyl med högst 4 kolatomer; R2 är en fenyl- eller cyklohexylgrupp, som kan vara mono-, di- eller trisubsti-20 tuterad med halogen, fenyl, hydroxi, metoxi, bensyloxi eller nitro; eller tienyl och X1 är väte eller fluor, kännetecknat därav, att a) ett l-cyklopropyl-7-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat med formeln 25 0 F il 2. un X " n' 1 1 !
- 30 X ^ där X1 betecknar samma som ovan och X2 är halogen, spe-ciellt fluor eller klor, omsätts med ett piperazin med formeln 35 28 82041 r1~V/h 11111 R2^ 5 där R1 och R2 betecknar samma som ovan, eventuellt i när-varo av ett syrabindande medel, eller b) ett 7-(1-piperazinyl)-kinolonkarboxylsyraderi-vat med formeln 10 0 IIV| 15 r2^' Jl A där R2 och X1 betecknar samma som ovan, omsätts med en 20 förening med formeln R*-X (V) där R1 betecknar samma som ovan förutom väte och X är 25 fluor, klor, brom, jod, hydroxi, acyloxi, fenoxi eller 4-nitrofenoxi, eventuellt i närvaro av ett syrabindande medel, eller c) ett 7-(1-piperazinyl)kinolonkarboxylsyraderivat med formeln IV omsätts med en Michael-acceptor med for- 30 mein R3-CH=CH2 (VI) där R3 är CN, CH3C0 eller COOR4, varvid R4 är metyl eller 35 etyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843420798 DE3420798A1 (de) | 1984-06-04 | 1984-06-04 | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
| DE3420798 | 1984-06-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852205A0 FI852205A0 (fi) | 1985-05-31 |
| FI852205L FI852205L (fi) | 1985-12-05 |
| FI82041B true FI82041B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82041C FI82041C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=6237597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852205A FI82041C (fi) | 1984-06-04 | 1985-05-31 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599334A (fi) |
| EP (1) | EP0169993B1 (fi) |
| JP (2) | JPS611683A (fi) |
| KR (1) | KR920000759B1 (fi) |
| AT (1) | ATE39488T1 (fi) |
| AU (1) | AU571333B2 (fi) |
| CA (1) | CA1248954A (fi) |
| DD (1) | DD240016A5 (fi) |
| DE (2) | DE3420798A1 (fi) |
| DK (1) | DK162527C (fi) |
| ES (3) | ES8607294A1 (fi) |
| FI (1) | FI82041C (fi) |
| GR (1) | GR851314B (fi) |
| HU (1) | HU194866B (fi) |
| IE (1) | IE57814B1 (fi) |
| IL (1) | IL75370A (fi) |
| NO (1) | NO165105C (fi) |
| NZ (1) | NZ212271A (fi) |
| PH (1) | PH22492A (fi) |
| PT (1) | PT80580B (fi) |
| ZA (1) | ZA854168B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| JPS6259263A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-03-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPH0637489B2 (ja) * | 1985-09-21 | 1994-05-18 | 杏林製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| ATE72668T1 (de) * | 1985-09-24 | 1992-03-15 | Hoffmann La Roche | Chinolinderivate. |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| EP0230053A3 (en) * | 1986-01-17 | 1988-03-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| HU204512B (en) * | 1986-01-20 | 1992-01-28 | Kyorin Seiyaku Kk | New process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| US4689423A (en) * | 1986-04-01 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates |
| HU196987B (en) * | 1986-10-15 | 1989-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| DE3639465A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Hoechst Ag | Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika |
| IL90635A0 (en) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Abbott Lab | Process for the preparation of quinoline antibacterial compounds |
| FR2653663A1 (en) * | 1989-10-30 | 1991-05-03 | Bellon Labor Sa Roger | Novel benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| RO108347B1 (ro) * | 1989-10-30 | 1994-04-28 | Bellon Labor Sa Roger | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA |
| FR2664595B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1992-09-18 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| ES2147721T3 (es) | 1990-04-18 | 2000-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Quinolonil lactamas antimicrobianas. |
| DE10108750A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren |
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
| MX2008012328A (es) * | 2006-03-28 | 2008-10-09 | Procter & Gamble | Sales de malato, y polimorfos de acido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil- piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinc arboxilico. |
| KR101084521B1 (ko) * | 2006-03-28 | 2011-11-18 | 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 | 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법 |
| CA3098060A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| DE3142856A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid |
| JPS5910580A (ja) * | 1982-07-09 | 1984-01-20 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−フエニル置換ピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JPS5929685A (ja) * | 1982-08-11 | 1984-02-16 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−置換フエニルピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1984
- 1984-06-04 DE DE19843420798 patent/DE3420798A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-17 US US06/735,493 patent/US4599334A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-22 AT AT85106252T patent/ATE39488T1/de active
- 1985-05-22 DE DE8585106252T patent/DE3567021D1/de not_active Expired
- 1985-05-22 EP EP85106252A patent/EP0169993B1/de not_active Expired
- 1985-05-23 NO NO852063A patent/NO165105C/no unknown
- 1985-05-27 PH PH32319A patent/PH22492A/en unknown
- 1985-05-29 GR GR851314A patent/GR851314B/el unknown
- 1985-05-31 NZ NZ212271A patent/NZ212271A/xx unknown
- 1985-05-31 CA CA000482912A patent/CA1248954A/en not_active Expired
- 1985-05-31 IL IL75370A patent/IL75370A/xx unknown
- 1985-05-31 JP JP60116836A patent/JPS611683A/ja active Pending
- 1985-05-31 IE IE1364/85A patent/IE57814B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 AU AU43206/85A patent/AU571333B2/en not_active Ceased
- 1985-05-31 FI FI852205A patent/FI82041C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 DK DK249685A patent/DK162527C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 ES ES543839A patent/ES8607294A1/es not_active Expired
- 1985-06-03 KR KR1019850003855A patent/KR920000759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 ZA ZA854168A patent/ZA854168B/xx unknown
- 1985-06-03 HU HU852145A patent/HU194866B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 DD DD85276974A patent/DD240016A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 PT PT80580A patent/PT80580B/pt not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-28 ES ES552574A patent/ES8800196A1/es not_active Expired
- 1986-02-28 ES ES552573A patent/ES8800195A1/es not_active Expired
-
1993
- 1993-12-15 JP JP5342256A patent/JPH06279411A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82041B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| US4705788A (en) | Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| US4952695A (en) | Cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid, intermediate for antibacterials | |
| KR920005845B1 (ko) | 2,4,5-트리할로게노- 및 2,3,4,5-테트라할로게노벤젠 유도체의 제조방법 | |
| JPH0323549B2 (fi) | ||
| KR910006635B1 (ko) | 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 | |
| US4980353A (en) | 1-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| US4588726A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| JPH0430392B2 (fi) | ||
| JPS61186379A (ja) | １‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐［４‐（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソル‐４‐イル‐メチル）‐１‐ピペラジニル］‐３‐キノリンカルボン酸 | |
| US5565614A (en) | 2,4,5-trihalogeno-and 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives | |
| US5468861A (en) | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof | |
| CA1259315A (en) | 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoline carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |