DK162527B - 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-substitueret-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af laegemidler samt laegemidler indeholdende disse derivater og disse laegemidlers fremstilling - Google Patents
1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-substitueret-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af laegemidler samt laegemidler indeholdende disse derivater og disse laegemidlers fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK162527B DK162527B DK249685A DK249685A DK162527B DK 162527 B DK162527 B DK 162527B DK 249685 A DK249685 A DK 249685A DK 249685 A DK249685 A DK 249685A DK 162527 B DK162527 B DK 162527B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- substituted
- dihydro
- oxo
- cyclopropyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 162527 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-substitueret-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af lægemidler samt 5 lægemidler indeholdende disse derivater og disse lægemidlers fremstilling.
Opfindelsen angår således hidtil ukendte 1-cyclopro-pyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-substitueret-l-piperazi-nyl)-3-quinolincarboxylsyrederivater, der er ejendommelige 10 ved, at de har formlen 0
P C00H
R1 - (i) 15 y—^ χ1 Δ R2 hvori R1 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer, der eventuelt er substitueret med hydroxy, 20 methoxy, amino, dimethylamino, halogen, såsom fluor eller chlor, cyano eller alkoxycarbonyl med ét eller to carbonato-mer i alkyldelen, oxoalkyl med højst 4 carbonatomer,
CgH5COCH2- eller acyl med 1-4 carbonatomer, R2 betyder phenyl, der eventuelt 1-3 gange er substitueret med halogen, 25 såsom chlor, brom eller fluor, methyl, phenyl, cyano, hydroxy, methoxy, benzyloxy, amino, methylamino, dimethylami-no, piperidino eller nitro, methylendioxyphenyl, methylen-dioxycyclohexyl, cyclohexyl eller thienyl, og X·*· betyder hydrogen eller fluor, eller er farmaceutisk anvendelige 30 hydrater, syreadditionssalte eller alkalimetal- og jordalka-limetalsalte af forbindelserne (I).
Forbindelserne ifølge opfindelsen har vist sig at have uventet kraftig antibakteriel virkning, jfr. nærmere herom i det følgende.
35 Foretrukne er ifølge opfindelsen sådanne forbindel ser med formlen (I), hvori R1 betyder hydrogen, eventuelt
DK 162527 B
2 med hydroxy, methoxy, halogen, såsom fluor eller chlor, cyano eller alkoxycarbonyl med 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen substitueret, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, oxoalkyl med højst 4 carbonatomer, 5 C6H5C0CH2-(phenacyl), formyl eller acetyl, R2 betyder eventuelt med chlor, brom, fluor, methyl, phenyl, cyano, hydroxy, methoxy, benzyloxy, amino, piperidino eller nitro 1 til 3 gange substitueret phenyl eller cyclohexyl eller thienyl, og X1 betyder hydrogen eller fluor.
10 Særligt foretrukne er ifølge opfindelsen sådanne forbindelser med formlen (I), hvori R1 betyder hydrogen, eventuelt med hydroxy, methoxy, cyano eller alkoxycarbonyl med 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen substitueret, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-3 carbonatomer, oxoalkyl 15 med højst 4 carbonatomer, CgH5C0CH2-(phenacyl), formyl eller acetyl, R2 betyder eventuelt med chlor, brom, fluor, methyl, phenyl, hydroxy, methoxy, benzyloxy, amino, piperidino eller nitro én til tre gange substitueret phenyl eller cyclohexyl eller thienyl, og Χχ betyder hydrogen eller fluor.
20 Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 49.355 kendes der antibakterielt virksomme forbindelser, der er kemisk nærtbeslægtede med de her omhandlede forbindelser, specielt forbindelsen ciprofloxacin (jfr. eksemel 11 i EP skriftet). Sammenligningsforsøg har imidlertid vist, at MHK-værdierne 25 (minimal hæmmende koncentration ved agarfortyndingstest på isosensitestagar), navnlig i tilfælde af stafylokokker, er overraskende lavere for forbindelsrne ifølge opfindelsen, jfr. den følgende tabel, i hvilken der i øvrigt tillige er sammenlignet med norfloxacin:
3 DK 162527 B
i m m m A
Of r-lr-lvOrH m lO ^ OOOO <M ^ ^ £U O *H - ** * *
•H .-l O OOOOCM<N O O O
0 cd n ^ ^ tn cm in
I f-i CM
1 bd C ψ, —
U O ·Η O O rH rH 0C3 CM CM rH rH
O rH O CM CO
b; (u (|{ r—! a A m tn in
i—I rH rH
o o o
" ' · ' ' ' ' ft VI
co vo M>
O O O
^ i i i i > O O O
in in m csi cm <n
i i i i i i O O O
m in in m m m *n
rH rH rH CM r-l rH rH
O O O i—I O O O
iS o o o o <t « o o o XXX XXX! m m m m rH cn m cm cm cm O O CM rH rH m 1-1
rH O O O O CM 00 O O O
X CO
in m m „ __
rH rH CM M3 CO CO
CM OOrHin o o o 1-1 OOOO001O o o o
Μ X X i~H
. m
S U CM ID ID
•8 8 "1 o °.
H . 3 ...·· <=T o" o 01 'm m in
i—I r4 fO
* o o o ^ S o o o U 03 * *
Ctf rH
bO φ cd ·ο in __ 4J c CO CO CM M3 CO M3 Μ Λ O O rH in O O o oi iu in .».« * “ “
4J ja, O O O O «3 M3 O O O
•U O cH
w cm in _ S bO CO CO CM M3 Mj
m rH O O rH in C3 O O
§ lu M O O O O oo M3 O O O
•H hH rH
CO« H H lO m 2So
01 CO O O O CM O o O
M _j *»>»·** ·» ·« ·*
m φ o O O O CO M3 O O O
60 Ό XX
C C
T343 m in m <n >n in CH rH iH rH 10 >,0 OOOO O O o_ s * H i i i ° * i i ° lu U < ni 3 w m bo CmotDO ...
cd Coor^cMOcnww s*/ ιβ O H ri <|· 3 3 3
E oo ό m o o O O
u 3 cd M3 ϋ O ϋ φ m cd cd cd *h rH o o o
rH ZrHrHrHOOOO
Ό rH rH rH C Cd O O O
u .η φ ® a> a> ·ή t1 *t (g φ γΗηΗηΗηΗ'Ο'Ρ^ιΟΜΧο rO W| ►> g ocooico-ucdicM ja -C ” i i O J3 ,Q Æ f> IH ftHt P<M> O-
cd φ φ φ o n cd cdmcdco R
S 4J . Η Η H « « «Si «ζ * g tn oorH w h x 4
DK 162527 B
Fra JP 59-10580 og JP 59-29685 kendes der ligeledes antibakterielt virksomme forbindelser, der er særdeles nært beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen, men sammenligningsforsøg (MHK-værdier) har også i dette tilfælde 5 vist, at forbindelserne ifølge opfindelsen har overraskende kraftig antibakteriel virkning i forhold til de fra JP skrifterne kendte, dvs. væsentligt lavere MHK-værdier ved afprøvning over for et bredt udvalg af mikroorganismer, jfr. resultaterne i den følgende tabel:
DK 162527B
5
Tabel II
Sammenligningsforsøg: MHK-værdier (agarfortyndings/isosen- sitestagar)
O
5 R2 fyA/k/00011 10 HN^J r1
Ri R2 15 Forb. ifølge
JP 59-10580 C2H5 H
Forb. ifølge JP 59-29685 C2H5 CH3 20 _
Ifølge opfindelsen:
Eks. 1 [N>_ H
Eks. 9 __ CH3 25 MHK-værdier (min. hæmningskonc.)
Eks. 1 Eks. 9 JP 59- JP 59- iflg. iflg.
3Q Mikroorganismeart Stamme 10580 29685 opf. opf.
Escherichia coli Neumann 0,25 0,25 0,062 0,062 455/7 32 32 8 8 35 Klebsiella sp. 8085 0,5 1 0,125 0,25 63 0,5 1 0,125 0,25
Enterobacter cloaceae 2427 l l o,25 0,25 40
Providencia sp. 12012 1 1 0,25 0,25 12052 8 8 4 4
Micrococcus luleus 9341 4 4 1 0,5 45
Acinetobacter sp. 14068 0,25 0,125 0,062 0,031
Bacteroides ES25 >32 >32 4 4 fragilis DSM2151 >32 >32 8 4
Bact. Thetaiotoo- micron DSM2079 >32 >32 8 8 50 6
DK 162527 B
Det har desuden vist sig, at forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at a) l-cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarb-5 oxylsyrer med formlen 0 F cooh 2AsJL JJ (ii) xTa 10 x hvor X1 har den ovenfor anførte betydning, og X2 betyder halogen, især fluor eller chlor, omsættes med piperaziner med formlen 15 7 \
R -N NH
yj (ud R2 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eventuelt 20 i nærværelse af syrebindemidler (metode A), eller b) at en 7-(3-substitueret-l-piperazinyl)-3-quinolincarb-oxylsyre med formlen
O
25 pyvY“H
(iv)
É2 χ1 A
30 hvor R2 og X1 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med forbindelser med formlen r!-X (V) 35 hvor rI har den ovenfor anførte betydning, bortset fra hydrogen, og X betyder fluor, chlor, brom, iod, hydroxy, acyl- 7
DK 162527 B
oxy, phenoxy eller 4-nitrophenoxy, eventuelt i nærværelse af syrebinderaidler (metode B), eller c) at en 7-(3-substitueret-l-piperazinyl)-3-quinolincarb-oxylsyre med formlen (IV) omsættes med en Michael-acceptor 5 med formlen R3-CH=CH2 (VI) hvor R3 betyder CN, CH3CO eller COOR4, hvor R4 betyder methyl 10 eller ethyl (metode C), hvorefter de dannede forbindelser eventuelt omdannes til deres hydrater, syreadditionssalte, alkali- eller jordalka-limetalsalte.
Såfremt der ved omsætningen ifølge metode A som 15 udgangsforbindelser anvendes 2-phenylpiperazin og 1-cyclo-propyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-syre, kan reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema : 20 0
O p li COOH
F 11 COOH
„ "O* νζν i? ·ογν f% F Δ Q Δ Såfremt der ved omsætningen ifølge metode B som 30 udgangsforbindelser anvendes ethyliodid og 1-cyclopro-pyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-phenyl-l-pipera-zinyl)-3-quinolincarboxylsyre, kan reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema: 35
O
O
8
DK 162527 B
P C00H / \ X X 11 +C2H5‘J —* 5 ύ /-λ L il ij C.sHc-N νΛ^Λκ/1
,w V A
10 *HJ
Såfremt der ved omsætningen ifølge metode C som udgangsforbindelser anvendes l-cyclopropyl-6-fluor 15 -1, 4-dihydro-4-oxo-7- (3-phenyl-l-piperazinyl) -3-guino- lincarboxylsyre og methylvinylketon, kan reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema:
20 O
F v^V^VC00H
J ♦CHj-CO-CH-CHj -► 0
\_y X I
- <3 Δ ^'tDu
W CH,-CO-CH,CH,-N
w Δ 30 35
O
9
DK 162527 B
De som udgangsforbindelser anvendte quinoliii" carboxylsyrer (II) er delvis kendte (jfr. DE offentliggørelsesskrift nr. 3.142.854: 7-chlor-l-cyclopropyl--6-fluor-l/4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre), el-5 ler forbindelserne kan fremstilles på følgende måde: F CO" 7^ ^COOC2H5 jxg * < ^ 10 A l 'cooc2h5 112 ^ 3
X Z ,Z =C1/F
(1) (2) <? ^cooc,Hs ° . F.^^C-CH,COOC,Hr _.
· !> -* X (3) χ1 (4) ? _ ^ .C“C-COOC0Hc _ » 20 ^ζ2 CH JQT- -c-cooc2h5 x Δ (5) (6) * _ /xxy““
" ^ 1 >’A
(7) (II) 30 35 10
DK 162527 B
o
Herved acyleres malonsyrediethylesteren (2) i nærværelse af magnesiumethylat med det tilsvarende benzoylfluorid hhv. -chlorid (1) til aroylmalonsyreest- eren (3) (jfr. Organicum, 3. oplag 1964, side 438).
5
Ved partiel forsæbning og decarboxylering af forbindelsen (3) i vandigt medium med katalytiske mængder svovlsyre eller p-toluensulfonsyre fås i godt udbytte aroyleddikesyreethylesteren (4), der med orthomyre-syretriethylester/eddikesyreanhydrid omdannes til den til-10 svarende 2-benzoyl-3-ethoxyacrylsyreethylester (5). Omsætningen af forbindelsen (5) med cyclopropylamin i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, alkohol, chloroform, cyclohexan eller toluen, fører ved en let eksoterm reaktion til det ønskede mellemprodukt (6).
15
Cycliseringsreaktionen (6)-> (7) gennemføres i et temperaturområde fra ca. 60°C til 300°C, fortrinsvis ved en temperatur fra 80-180°C.
Som fortyndingsmidler kan der anvendes dioxan, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, sulfolan, hexa- 20 methylphosphorsyretriamid og fortrinsvis N,N-dimethyl-formamid.
På tale som syrebindemidler kommer til dette reaktionstrin kalium-tert.butanolat, butyl-lithium, lithium-phenyl, phenylmagnesiumbromid, natriummethylat, 25 natriumhydrid, natrium- eller kalium-carbonat. Når hydro- 2 genfluorid skal spaltes fra (Z =F), har kalium- eller natriumfluorid også vist sig at være særligt egnet. Det kan være fordelagtigt at anvende et overskud på 10 molprocent base.
30
Den i det sidste trin forekommende esterhydrolyse af forbindelsen (7) under basiske eller sure betingelser fører til den tilsvarende cyclopropyl-6-fluor--l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (II).
Det som udgangsforbindelse til denne syntesevej 35 i o o
anvendte 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylchlorid (1) (X =X =Z
=F, Z^=C1) fremstilles på gængs måde ud fra den fra lit-
O
11
DK 162527 B
teraturen kendte 2,3,4,5-tetrafluorbenzoesyre (jfr. G.G. Yakobson, V.N. Odinokov og N.N. Vorozhtsov Jr., Zh.
Obsh. Khim. 36, 139 (1966)) med thionylchlorid. Forbindelsen har et kogepunkt på 75-80°C/17 mbar. 2,3,4,5-Tetra-5 fluorbenzoylfluoridet har et kogepunkt på 46-47°C/20 mbar (n^°: 1,4375).
På analog måde fremstilles det som udgangsprodukt anvendte 2,4,5-trifluorbenzoylfluorid (1) (X^=H, 2 12 X =Z =Z =F) ud fra den ifølge litteraturen kendte 2,4,5-10 -trifluorbenzoesyre (jfr. I.J. DeGraw, M. Corey og W.A.
Skinner, J. Chem. Eng. Data 1^, 587 (1968)). Forbindelsen har et kogepunkt på 53-56°C/18 mbar (n^: 1,4546) .
De som udgangsforbindelser anvendte 2-substi-tuerede piperaziner (III) er kendte eller kan fremstille les ifølge litteraturkendte fremgangsmåder (jfr. f.eks.
US patentskrift nr. 4.166.180 og J. Med. Chem. 26, 1116 (1983)). Som eksempler skal nævnes: 2-Phenylpiperazin, 2-(4-chlorphenyl)-piperazin, 2-(4--fluorphenyl)-piperazin, 2-(4-bromphenyl)-piperazin, 2-20 -(4-methylphenyl)-piperazin, 2-(4-biphenylyl)-piperazin, 2-(4-methoxyphenyl)-piperazin, 2-(4-benzyloxyphenyl)--piperazin, 2-(4-hydroxyphenyl)-piperazin, 2-(3-hydroxy-phenyl)-piperazin, 2-(2-hydroxyphenyl)-piperazin, 2-(4--nitrophenyl)-piperazin, 2-(3-nitrophenyl)-piperazin, 25 2-(4-aminophenyl)-piperazin, 2-(4-piperidinophenyl)- -piperazin, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin, 2-(3,4,5--trimethoxyphenyl)-piperazin, 2-(3,4-dimethoxy-6-methyl)--piperazin, 2-(3,4-methylendioxyphenyl)-piperazin, 2--(4-cyanophenyl)-piperazin, 2-(2-thienyl)-piperazin og 30 2-(2-furyl)-piperazin. Ved katalytisk hydrogenering af 2-aryl-piperazinerne fås de tilsvarende 2-cyclo-hexylpiperaziner, f.eks. 2-cyclohexylpiperazin (smeltepunkt: 82-83°C).
De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser 35 med formlen (V) er kendte. Som eksempler skal nævnes:
O
12
DK 162527 B
methyliodid, methylbromid, ethyliodid, ethylbromid, ethylchlorid, 2-hydroxyethylchlorid, 3-hydroxypropyl-chlorid, 4-hydroxybutylchlorid, n-propylbromid, i-pro-pyliodid, n-butylbromid, i-butylbromid, sek.butylchlo- g rid, myresyre, myresyreeddikesyreanhydrid, eddikesyre-anhydrid og acetylchlorid.
De ifølge opfindelsen anvendelige forbindelser med formlen (VI) er kendte. Som eksempler skal nævnes: acrylonitril, methylvinylketon, acrylsyremethylester og 10 acrylsyreethylester.
Omsætningen af forbindelsen (II) med forbindelsen (III) ifølge metode A sker fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretrisamid, sulfolan, vand, 15 en alkohol, såsom methanol, ethanol, n-propanol eller isopropanol, glycolmonomethylether eller pyridin. Der kan ligeledes anvendes blandinger af disse fortyndingsmidler.
Som syrebindemidler kan der anvendes alle gæng- 20 se uorganiske eller organiske syrebindemidler. Hertil hører fortrinsvis alkalimetalhydroxiderne, alkalimetal- carbonaterne, organiske aminer og amidiner.
Som særligt egnede skal nævnes triethylamin, 1,4- -diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), overskud af amin 25 (III) eller 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Reaktionstemperaturerne kan varieres indenfor et større område. Der arbejdes almindeligvis ved temperaturer mellem ca. 20°C og 200°C, fortrinsvis mellem 80 og 180°C.
30
Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk, men også ved forhøjet tryk. Der arbejdes almindeligvis ved tryk mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Ved gennemførelsen af den her omhandlede frem-35 gangsmåde anvendes der til 1 mol carboxylsyre (II) 1 til 5 mol, fortrinsvis 1 til 3 mol piperazin (III).
O
13
DK 162527 B
Omsætningen af forbindelsen (IV) med forbindelsen (V) sker fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dimethyl-sulfoxid, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid, hexamethylphosphor-syretrisamid, sulfolan, vand, en alkohol, såsom methanol, 5 ethanol, n-propanol eller isopropanol, glycolmonomethyl-ether eller pyridin. Der kan ligeledes anvendes blandinger af disse fortyndingsmidler.
Som syrebindemidler kan der anvendes alle gængse uorganiske og organiske syrebindemidler. Hertil hører 10 fortrinsvis alkalimetalhydroxiderne, alkalimetalcarbona-terne, organiske aminer og amidiner. Som særligt egnede skal nævnes triethylamin, l,4-diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) eller 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Reaktionstemperaturerne kan varieres indenfor et 15 større område. Der arbejdes almindeligvis ved temperaturer mellem ca. 20°C og ca. 180°C, fortrinsvis mellem 40 og 110°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk men også ved forhøjet tryk. Der arbejdes almindeligvis ved 20 tryk mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde ifølge metode B anvendes der til 1 mol forbindelse (IV) 1 til 4 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol for-25 bindelse (V) .
Omsætningen af forbindelsen (I) med forbindelsen (VI) (metode C) gennemføres i et fortyndingsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran, pyridin, vand eller også i blandinger af disse fortyndings-30 midler. Reaktionstemperaturerne kan varieres indenfor et større område. Der arbejdes almindeligvis ved temperaturer mellem ca. 0°C og ca. 140°C, fortrinsvis mellem 10 og 100°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk, men 35 også ved forhøjet tryk. Der arbejdes almindeligvis ved
O
14
DK 162527 B
tryk mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde anvendes der til 1 mol forbindelse (I) 1 til 5 5 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, forbindelse (VI).
De her omhandlede forbindelser viser ved ringe toksicitet et bredt antibakterielt spektrum overfor gram-positive og gram-negative kim, især overfor Entero-bakteriaceae, først og fremmest også overfor sådanne, 10 der er resistente overfor forskellige antibiotika, såsom penicilliner, cephalosporiner, aminoglycosider, sulfonamider og tetracycliner.
Disse værdifulde egenskaber muliggør forbindelsernes anvendelse som kemoterapeutisk aktive stoffer indenfor 15 medicinen samt som stoffer til konservering af uorganiske og organiske materialer, især af organiske materialer af enhver art, f.eks. polymerer, smøremidler, farver, fibre, læder, papir og træ, samt af levnedsmidler og af vand.
De her omhandlede forbindelser er virksomme o-20 verf or et meget bredt spektrum af mikroorganismer. Ved hjælp af disse forbindelser kan gram-negative og gram--positive bakterier og bakterielignende mikroorganismer bekæmpes, og de af disse sygdomsvækkere fremkaldte sygdomme kan forhindres, bedres og/eller helbredes.
25 Særligt virksomme er de her omhandlede forbin delser overfor bakterier og bakterielignende mikroorganismer.
De er derfor særligt godt egnede til prophylaxe og kemoterapi af lokale og systemiske infektioner indenfor human- og veterinærmedicinen, der er fremkaldt af disse 30 sygdomsvækkere.
F.eks. kan lokale og/eller systemiske sygdomme behandles og/eller forhindres, som er forårsaget af følgende sygdomsvækkere eller af blandinger af følgende sygdomsvækkere : 35 15
DK 162527 B
Micrococcaceae, såsom stafylokokker, f.eks. Staph, aureus og Staph. Epidemidis, (Staph. = Staphylococcus),
Lactobacteriaceae, såsom streptokokker, f.eks. Streptococcus pyogenes, a- hhv. β-hæmolyserende streptokokker, 5 ikke-γ-hæmolyserende streptokokker, enterokokker og Di-plococcus pneumoniae (pneumokokker) Enterobacteriaceae, såsom Escherichiae-bakterier fra Coli-gruppen: Escheri-chiabakterier, såsom Escherichia coli, Enterobacter--bakterier, f.eks. E. aerogenes og E. cloacae, (E. = 10 Enterobacter), Klebsiella-bakterier, f.eks. K. pneumoniae, (K. = Klebsiella), Serratia, f.eks. Serratia marcescens, Proteae-bakterier fra Proteus-gruppen:
Proteus, f.eks. Pr. vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri og Pr.mirabilis (Pr. = Proteus), Pseudomonadaceae, så-15 som Pseudomonas-bakterier, f.eks. Ps.aeruginosa (Ps. =
Pseudomonas), Bacteroidaceae, såsom Bacteroides-bakterier, f.eks. Bacteroides fragilis, mykoplasmer, f.eks. Myko-plasma pneumonia, desuden mykobakterier, f.eks. Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae og atypiske 20 mycobakterier.
Den ovenfor anførte opregning af sygdomsvækkere er kun eksempelvis og skal ikke på nogen måde opfattes som begrænsende.
Som sygdomme, der kan forhindres, bedres og/el-25 ler helbredes med de her omhandlede forbindelser, skal eksempelvis nævnes:
Otitis, pharyngitis, pneumonie, peritonitis, pyelonephritis, cystitis, endocarditis, systeminfektioner, bronchitis, arthritis, lokale infektioner og septiske 30 sygdomme.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes et lægemiddel, der er ejendommeligt ved, at det foruden ikke-toksiske, indifferente, farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder én eller flere af de her omhandlede forbindelser, 35 eller som består af én eller flere af de her omhandlede aktive forbindelser, samt fremgangsmåde til fremstilling af disse lægemidler, der er ejendommelige ved, at de ifølge 16
DK 162527 B
krav 1 aktive forbindelser blandes med indifferente, ikke-ioniske, farmaceutisk egnede bærestoffer.
Lægemidlerne kan foreligge i doseringsenheder.
Dette betyder, at lægemidlerne foreligger i form af enkelte 5 dele, f.eks. tabletter, drageés, kapsler, piller, suppositorier eller ampuller, hvis indhold af aktivt stof svarer til en brøkdel eller en mangedobling af en enkeltdosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkelt-10 dosis indeholder fortrinsvis den mængde aktivt stof, der indgives ved en applikation, og som sædvanligvis svarer til en hel, 1/2, 1/3 eller 1/4 af en dagsdosis.
Ved ikke-toksiske, indifferente, farmaceutisk egnede bærestoffer skal forstås faste, halvfaste eller flydende 15 fortyndingsmidler, fyldstoffer og formuleringshjælpemidler af enhver art.
Som foretrukne lægemidler skal nævnes tabletter, drageés, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, salver, geler, 20 cremer, lotioner, puddere og sprays.
Tabletter, drageés, kapsler, piller og granulater kan indeholde det eller de aktive stoffer sammen med de gængse bærestoffer, såsom (a) fyldstoffer og stræk-kemidler, f.eks. stivelser, mælkesukker, rørsukker, 25 glucose, mannitol og kiselsyre, (b) bindemidler, såsom carboxymethylcellulose, alginater, gelatine og polyvinyl-pyrrolidon, (c) fugttilbageholdelsesmidler, såsom glycerol, (d) sprængmidler, såsom agar-agar, calciumcar-bonat og natriumcarbonat, (e) opløsningsforhalende mid-30 ler, f.eks. paraffin og (f) resorptionsaccelererende midler, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fugte-midler, såsom cetylalkohol og glycerolmonostearat, (h) adsorptionsmidler, såsom kaolin og bentonit og (i) gli-demidler, såsom talkum, calcium- og magnesiumstearat og 35 faste polyethylenglycoler eller blandinger af de under (a) til (i) anførte stoffer.
DK 162527B
O
17
Tabletterne, drageérne, kapslerne, pillerne og granulaterne kan være forsynet med de gængse, eventuelt opakiseringsmiddelholdige overtræk og omhylninger og også være sammensat således, at de eventuelt forhalet 5 afgiver det eller de aktive stoffer udelukkende eller fortrinsvis i en bestemt del af fordøjelseskanalen, hvorved der som indlejringsmasser f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voks.
Det eller de aktive stoffer kan eventuelt fore-10 ligge sammen med ét eller flere af de ovenfor anførte bærestoffer tillige i mikroindkapslet form.
Suppositorier kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse vandopløselige eller vand-uopløselige bærestoffer, såsom polyethylenglycoler, 15 fedt, f.eks. kakaofedt, og højere estere (f.eks. C^-alko-hol med Clg-fedtsyre) eller blandinger af disse stoffer.
Salver, pastaer, cremer og geler kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom animalske og vegetabilske fedtstoffer, voks, paraf-20 finer, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyethylenglycoler, silicone, bentoniter, kiselsyre, talkum og zinkoxid eller blandinger af disse stoffer.
Puddere og sprayprodukter kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom mæl-25 kesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroxid, calciumsilikat og polyamidpulver eller blandinger af disse stoffer. Sprayprodukter kan yderligere indeholde de gængse drivmidler, såsom chlorfluorcarbonhydrider.
Opløsninger og emulsioner kan foruden det eller 30 de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom opløsningsmidler, opløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vand, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethyl-carbonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, pro-pylenglycol, 1,3-butylenglycol, dimethylformamid, olier, 35 især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie og sesamolie, glycerol, gly-
O
18
DK 162527 B
cerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylengly-coler og fedtsyreestere af sorbitan eller blandinger af disse stoffer.
Til den parenterale applikation kan opløsninger-5 ne og emulsionerne også foreligge i steril og blodiso-tonisk form.
Suspensioner kan foruden det eller dé aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom flydende fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethylalkohol, propylengly-10 col, suspensionsmidler, f.eks. ethoxylerede isostearyl-alkoholer, polyoxyethylensorbit- og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, ben-tonit, agar-agar og tragant eller blandinger af disse stoffer.
15 De nævnte formuleringsfomer kan også indeholde farvemidler, konserveringsstoffer samt lugt- og smagsforbedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eukalyptusolie, samt sødemidler, f.eks. saccharin.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal 20 i de ovenfor anførte farmaceutiske præparater fortrinsvis foreligge i en koncentration på ca. 0,1 til 99,5, fortrinsvis på ca. 0,5 til 95 vægtprocent af den samlede blanding.
De ovenfor anførte farmaceutiske præparater kan 25 foruden de her omhandlede forbindelser også indeholde y-derligere farmaceutisk aktive stoffer.
Fremstillingen af de ovenfor anførte farmaceutiske præparater sker på gængs måde ifølge kendte metoder, f.eks. ved blanding af det eller de aktive stof-30 fer med bærestoffet eller bærestofferne.
De aktive stoffer eller de farmaceutiske præparater kan indgives lokalt, oralt, parenteralt, intraperi-tonealt og/eller rektalt, fortrinsvis oralt eller parenteralt, såsom intravenøst eller intramuskulært.
35
O
19
DK 162527 B
Alment har det både i human- og ved veterinærmedicinen vist sig fordelagtigt at indgive det eller de her omhandlede aktive stoffer i samlede mængder på ca.
0,5 til ca. 500, fortrinsvis 1-50 mg/kg legemsvægt pr.
5 24 timer, eventuelt i form af flere enkeltindgivelser, til opnåelse af de Ønskede resultater. En enkelt indgivelse indeholder det eller de her omhandlede aktive stoffer, fortrinsvis i mængder på ca. 0,5 til ca. 250, især 1-60 mg/kg legemsvægt. Det kan dog være nødven-10 digt at afvige fra de nævnte doseringer afhængigt af arten og legemsvægten af det individ, der skal behandles, arten og omfanget af sygdommen, præparatets art og lægemidlets applikation samt det tidsrum hhv. interval, indenfor hvilket indgivelsen sker.
15 Således kan det i nogle tilfælde være tilstræk keligt at anvende mindre mængder aktivt stof end de o-venfor anførte, medens det i andre tilfælde er nødvendigt at overskride de ovenfor anførte mængder aktivt stof. Fastlæggelsen af den til enhver tid nødvendige optimale dosering og 20 applikationsart for de aktive stoffer kan let foretages af enhver fagmand.
De her omhandlede forbindelser kan indgives i de gængse koncentrationer og præparater sammen med foderet eller foderpræparaterne eller sammen med drikkevan-25 det. Derved kan en infektion fremkaldt af gram-negative eller gram-positive bakterier forhindres, bedres og/el-ler helbredes, og derved opnås der en fremme af væksten og en forbedring af foderudnyttelsen.
De her omhandlede forbindelser er ligeledes eg-30 nede til forebyggelse og behandling af bakterielle infektioner hos fisk.
Fra J. Med. Chem. 23, 1358 (1980) er det allerede kendt, at l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pipera-zinyl)-3-quinolincarboxylsyre (norfloxacin) har anti-35 bakterielle egenskaber. De her omhandlede forbindelser er dog overlegne i forhold til norfloxacin, jfr. den foranstående tabel I.
O
20
DK 162527 B
Fremstillingseksempler Fremstilling af udgangsproduktet (II)
Eksempel A
5 l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo- -3-quinolincarboxylsyre iajr- 24,3 g magnesiumspåner suspenderes i 50 ml vandfri ethanol. Der tilsættes 5 ml carbontetrachlorid, og 15 når reaktionen er kommet i gang, tildryppes der en blanding af 160 g malonsyrediethylester, 100 ml absolut ethanol og 400 ml vandfri toluen ved 50-60°C. Derpå opvarmes der til 50-60°C i yderligere én time, hvorpå der afkøles med tøris/acetone til -5°C til -10°C, hvorefter der ved 20 denne temperatur langsomt tildryppes en opløsning 212,5 g 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylchlorid i 80 ml absolut toluen. Der omrøres i én time ved 0 til -5°C, hvorpå reaktionsblandingen i løbet af natten får lov at komme op på stuetemperatur, hvorefter der under isafkøling til-25 ledes en blanding af 400 ml isvand og 25 ml koncentreret svovlsyre. Faserne adskilles, og der efterekstraheres to gange med toluen. De forenede toluenopløsninger vaskes med mættet NaCl-opløsning, tørres med Na2SO^, hvorpå opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Der 30 fås 335 g 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylmalonsyrediethyl-ester som råprodukt.
En emulsion af 284,8 g rå 2,3,4,5-tetrafluor-benzoylmalpnsyrediethylester i 300 ml vand tilsættes 0,3 g p-toluensulfonsyre. Der opvarmes til kogning un-35 der god omrøring i 5 timer, hvorpå den afkølede emulsion ekstraheres flere gange med methylenchlorid, og de for-
DK 162527 B
O
21 enede methylenchloridopløsninger vaskes én gang med mættet NaCl-opløsning, tørres med Na2S04, hvorefter opløsningsmidlet bortdestilleres under formindsket tryk. Fraktioneringen af remanensen i højvakuum giver 160,2 g 2,3,-5 4,5-tetrafluorbenzoyleddikesyreethylester med et koge punkt på 100-110°C/0,09-0,1 mbar. Smeltepunkt 47-49°C.
En blanding af 110,7 g 2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl-eddikesyreethylester, 93,5 g orthornyresyreethylester og 107 g eddikesyreanhydrid opvarmes til 150°C i 2 timer.
10 Derpå bortdestilleres i flygtige bestanddele i vandstrå-levakuum og til slut i højvakuum ved en badtemperatur på ca. 120°C. Tilbage bliver 123,9 g rå 2-(2,3,4,5-tetra-fluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylsyreethylester. Denne forbindelse er tilstrækkelig ren til de følgende omsætninger.
15 En opløsning af 123,9 g 2-(2,3,4,5-tetrafluor- benzoyl) -3-ethoxyacrylsyreethylester i 250 ml ethanol tilsættes under isafkøling og omrøring dråbevis 23,2 g cy-clopropylamin. Når den eksoterme reaktion er klinget af, omrøres der i yderligere én time ved stuetemperatur, 2Ω hvorpå opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra cyclohexan/petroleums-ether. Der fås 115 g 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-3--cyclopropylaminoacrylsyreethylester med et smeltepunkt på 63-65°C.
25 En opløsning af 107,8 g 2-(2,3,4,5-tetrafluor- benzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylsyreethylester i 400 ml vandfri dimethylformamid tilsættes 21,2 g natriumfluorid.
Derpå omrøres der i 2 timer under tilbagesvaling, og reaktionsblandingen hældes i varm tilstand på is. Bund-30 faldet skilles fra ved sugning, vaskes godt med vand, og tørres over calciumchlorid ved 100°C under formindsket tryk. Der fås 91,2 g l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor--l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 167-168°C.
En blanding af 94 g l-cyclopropyl-6,7,8-tri-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyreethylester, 35
DK 162527 B
O 22 600 ml iseddike, 450 ml vand og 70 ml koncentreret svovlsyre opvarmes i 1,5 timer til tilbagesvaling. Derpå hældes den varme suspension på is, bundfaldet skilles fra ved sugning, eftervaskes godt med vand og tørres under 5 formindsket tryk ved 100°C. På denne måde fås der 88,9 g ren l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- 1 ? -quinolincarboxylsyre (II) (X =X =F) med et smeltepunkt på 228-230°C (s).
10 Eksempel B
l-Cyclopropyl-6,7-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo--3-quinolincarboxylsyre Δ
Idet der gås ud fra 2,4,5-trifluorbenzoylfluorid, ΛΛ gås der frem som beskrevet i eksempel A, hvorved der gennemløbes følgende trin: 2,4,5-trifluorbenzoyleddikesyre-diethylester (kogepunkt: 92-95°C/0,5 mbar, smeltepunkt: 53-55°C) -> 2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacryl- syreethylester (olie) -> 2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)- 25 -3-cyclopropylaminoacrylsyreethylester (olie) -> 1- -cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin- carboxylsyreethylester (smeltepunkt: 230-233°C) -> 1- -cyclopropyl-6,7-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin- carboxylsyre (smeltepunkt: 302-303°C under sønderdeling).
30
Fremstilling af aktive forbindelser (I)
Eksempel 1 cT Δ
DK 162527 B
O
23
En blanding af 2,8 g (0,01 mol) 7-chlor-l-cyclo-propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 1,8 g (0,011 mol) 2-phenylpiperazin og 2,2 g (0,02 mol) l,4-diazabicyclo[2.2.2]octan i 6 ml dimethylsulfoxid op-5 varmes til 140°C i 4 timer. Opløsningen koncentreres i højvakuum, remanensen udrøres med 20 ml vand, og der indstilles til en pH-værdi på 7 med 2N saltsyre. Bundfaldet skilles fra ved sugning, vaskes med vand og methanol og koges i 30 ml methanol. Der fås 1,3 g (32% af det teore-10 tiske) l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3- -phenyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre med et smeltepunkt på 218-220°C (under sønderdeling) (omkrystalliseret fra glycolmonomethylether).
Det samme produkt fås ved tilsvarende at omsæt-15 te l-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quino- lincarboxylsyre med 2-phenylpiperazin.
Analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 fås der under anvendelse af de tilsvarende piperaziner følgende forbindelser: 20 25 30 35
O
24
DK 162527 B
O
F VV^ C00H
/-\ X M I) ^ Δ 2
Eksempel R Smeltepunkt (under sOnderdelina) 10 - 2 198-203° * -O- 207-209° (fra methanol) 15 4 Br<3- 252-255° 20 5 CH^O-^ 208-211° (fra ethanol) °σ 208-211° (fra methanol) 25 Λ 7 CH,0-\ /- 233-237° (fra glycol- 3 \—/ mono- / methylether)
CH^O
30 8 156-161° 35 25
DK 162527 B
Eksempel Smeltepunkt (under sønderdeling) 9 H3C^}- 258-2610 1° 278-281° 11 \ /“ 247-250° (fra \—/ methanol) no2
Ol 12 S 218-222° (fra aceto- nitril) 13 / )- 316-320° (fra \ / methanol) .HC1
Eksempel 14
O
26
DK 162527 B
O
P COOH
6 h(}aXsJ
¢. Δ OH -HBr 10 2,5 g (4,9 iranol) af produktet fra eksempel 6 i 30 ml ethanol tilsættes 60 ml 48%'s hydrogenbromidsyre, og der omrøres i §n time ved 55°C. Blandingen koncentreres under formindsket tryk, remanensen udrøres med 50 ml vand, og bundfaldet skilles fra ved sugning og vaskes 15 med methanol. Der fås 1,5 g (66% af. det teoretiske) 1- -cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-[3-(4-hydroxyphenyl)--l-piperazinyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-hydrobromid med et smeltepunkt på 295-298°C (under sønderdeling).
20 Eksempel 15
O
h/VQv
25 U A
0 Δ 2,8 g (0,01 mol) l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-30 -l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (eksempel A) opvarmes til 140°C i 2 timer sammen med 1,8 g (0,011 mol) 2-(2-thienyl)-piperazin og 2,2 g (0,02 mol) 1,4-diaza-bicyclo-[2.2.2]octan i 6 ml DMSO. Blandingen koncentreres under høj vakuum, remanensen udrøres med 20 ml vand, 35 og bundfaldet skilles fra ved sugning og koges i 20 ml methanol. Der fås 2,4 g (56% af det teoretiske) 1-cyclo-
DK 162527 B
O
27 propyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[3-(2-thienyl)--l-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre med et smeltepunkt på 252-254°C (under sønderdeling). Efter omkry-stallisation fra glycolmonomethylether forbliver smelte- c punktet uforandret.
Analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 15 fremstilles følgende forbindelser: 0
p C00H
10 a~\ X X jJ
Hv/νγ
r2' r A
15 Eksempel R2 Smeltepunkt (under _sønderdeling)_ 16 \ /' 245-247° 20 \=/ 17 244-245° 25 18 Br-^"^ 242-245°
Eksempel 19 0
30 F C00H
/ \ X jT ij C2H5-1?
A *HJ
C5 35
O
28
DK 162527 B
1.1 g (2,7 itimol) af produktet fra eksempel 1 opvarmes til 80°C i 3 timer i 10 ml dimethyl formamid sammen med 0,6 g triethylamin og 0,9 g ethyliodid. Reaktionsblandingen koncentreres under fomindsket tryk, og 5 remanensen udrøres med 10 ml vand og omkrystalliseres fra glycoImonomethylether. Der fås 0,75 g (49% af det teoretiske) l-cyclopropyl-7-(4-ethyl-3-phenyl-l-pipera-zinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre--hydroiodid med et smeltepunkt på 240-243°C (under søn-10 derdeling).
Eksempel 20
O
16 p C00H
r~\ X X Jj
CH--CO-CH,CH,-N
3 2 2 \_v Ϊ ύ 20 1.1 g (2,7 mmol) af produktet fra eksempel 1 opvarmes i 8 timer under tilbagesvaling i 15 ml ethanol med 1,05 g methylvinylketon. Bundfaldet skilles fra ved sugning og vaskes med ethanol. Der fås 0,9 g (70% af det 25 teoretiske) l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7--[4-(3-oxobutyl)-3-phenyl-l-piperazinyl]-3-quinolincarb-oxylsyre med et smeltepunkt på 224-226°C (under sønderdeling) .
30
Eksempel 21
O
F cooh 35 )—/ 1 i ζΧ p Δ
DK 162527 B
O
29 0/8 g (1,9 mmol) af forbindelsen fra eksempel 16 opvarmes i 6 ml dimethylformamid med 0,6 ml 98-100%'s myresyre i 8 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen koncentreres under formindsket tryk, udrøres med 5 20 ml vand og indstilles til pH-værdi på 5 med 5%'s na- triumhydrogencarbonatopløsning. Det udfældede bundfald skilles fra ved sugning, vaskes med vand og methanol og omkrystalliseres fra glycolmonomethylether. Der isoleres 0,6 g (70% af det teoretiske) l-cyclopropyl-6,8-difluor-10 -7-(4-formyl-3-phenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo- -3-quinolincarboxylsyre med et smeltepunkt på 242-245°C (under sønderdeling).
Eksempel på en tablet ifølge opfindelsen 15
Hver tablet indeholder:
Forbindelse ifølge f.eks. eksempel 1 291,5 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 27,5 mg
Majsstivelse 36,0 mg
Poly(l-vinyl-2-pyrrolidon)uopløselig 15,0 mg 20 Højdispers siliciumdioxid 2,5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg 375,0 mg
Lakovertrækket indeholder: 25
Poly (O-hydroxypropyl-O-methyl)cellulose 15 cp (hydroxypropylmethylcellulose USP) 3,9 mg
Macrogol 4000 rec. INN
(polyethylenglycoler DAB) 1,3 mg
Titan (IV)-oxid 30 (Titandioxid BP) 1,3 mg 6,5 mg 35
Claims (6)
- 5 R1 betyder hydrogen, eventuelt med hydroxy, methoxy, cyano eller alkoxycarbonyl med 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen substitueret, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-3 carbonatomer, oxoalkyl med højst 4 carbonatomer, CgHsCOCHtø-, formyl eller acetyl, R2 betyder eventuelt med chlor, brom, 10 fluor, methyl, phenyl, hydroxy, methoxy, benzyloxy, amino, piperidino eller nitro én til tre gange substitueret phenyl eller cyclohexyl eller thienyl, og X1 betyder hydrogen eller fluor. 4. l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-sub-15 stitueret-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrederivater med formlen (I) ifølge krav 1 til anvendelse ved bekæmpelse af sygdomme.
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-cyclopropyl--6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-substitueret-l-piperaz inyl)- 20 -3-quinolincarboxylsyrederivater med formlen O P il COOH R1 - (I> 25 >-7 x1 Λ R2 hvori R1, R2 og X1 har de i krav 1 anførte betydninger, eller deres farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditions-30 salte, alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, kendetegnet ved, at 35 DK 162527 B a) l-cyclopropyl-7-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarb-oxyl sy rer med formlen O F COOH
- 5 JL _JJ (II) x ΊΑΑ hvor X1 har den ovenfor anførte betydning, og X2 betyder halogen, især fluor eller chlor, omsættes med piperaziner 10 med formlen R “N_^NH (III) i2 15 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eventuelt i nærværelse af syrebindemidler, eller b) en 7-(3-substitueret-l-piperaz inyl)-quinolincarboxylsyre med formlen O ao tda (iv) i2 x1 A hvor R2 og X1 har den ovenfor anførte betydning, omsættes 25 med forbindelser med formlen R1-X (V) hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, idet R1 dog 30 ikke kan være hydrogen, og X betyder fluor, chlor, brom, iod, hydroxy, acyloxy, phenoxy eller 4-nitrophenoxy, eventuelt i nærværelse af syrebindemidler, eller c) en 7-(3-substitueret-l-piperazinyl)-quinolincarboxylsyre med formlen (IV) omsættes med en Michael-acceptor med 35 formlen DK 162527 B R3-CH=CH2 (VI) hvor R3 betyder CN, CH3CO eller COOR^, ider R^ betyder methyl eller ethyl, 5 hvorefter de dannede forbindelser eventuelt omdannes til deres hydrater, syreadditionssalte, alkali- eller jordalka-limetalsalte.
- 6. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-sub- 10 stitueret-l-piperazinyl)-3-guinolincarboxylsyrederivater ifølge krav 1.
- 7. Fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at 1-cyclopropyl--6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7- (3-substitueret-l-piperazinyl) - 15 -3-quinolincarboxylsyrederivater ifølge krav 1 blandes med indifferente, ikke-ioniske, farmaceutisk egnede bærestoffer.
- 8. Anvendelse af l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro--4-oxo-7- (3-substitueret-l-piperazinyl) -3-quinolincarboxyl-syrederivater ifølge krav l til fremstillingen af lægemidler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3420798 | 1984-06-04 | ||
| DE19843420798 DE3420798A1 (de) | 1984-06-04 | 1984-06-04 | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK249685D0 DK249685D0 (da) | 1985-06-03 |
| DK249685A DK249685A (da) | 1985-12-05 |
| DK162527B true DK162527B (da) | 1991-11-11 |
| DK162527C DK162527C (da) | 1992-03-30 |
Family
ID=6237597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK249685A DK162527C (da) | 1984-06-04 | 1985-06-03 | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-substitueret-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af laegemidler samt laegemidler indeholdende disse derivater og disse laegemidlers fremstilling |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599334A (da) |
| EP (1) | EP0169993B1 (da) |
| JP (2) | JPS611683A (da) |
| KR (1) | KR920000759B1 (da) |
| AT (1) | ATE39488T1 (da) |
| AU (1) | AU571333B2 (da) |
| CA (1) | CA1248954A (da) |
| DD (1) | DD240016A5 (da) |
| DE (2) | DE3420798A1 (da) |
| DK (1) | DK162527C (da) |
| ES (3) | ES8607294A1 (da) |
| FI (1) | FI82041C (da) |
| GR (1) | GR851314B (da) |
| HU (1) | HU194866B (da) |
| IE (1) | IE57814B1 (da) |
| IL (1) | IL75370A (da) |
| NO (1) | NO165105C (da) |
| NZ (1) | NZ212271A (da) |
| PH (1) | PH22492A (da) |
| PT (1) | PT80580B (da) |
| ZA (1) | ZA854168B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS6259263A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-03-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPH0637489B2 (ja) * | 1985-09-21 | 1994-05-18 | 杏林製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| NZ217650A (en) * | 1985-09-24 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| EP0230053A3 (en) * | 1986-01-17 | 1988-03-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| EP0230946A3 (en) * | 1986-01-20 | 1988-09-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of quinolonecarboxylic acid derivatives |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| US4689423A (en) * | 1986-04-01 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates |
| HU196987B (en) * | 1986-10-15 | 1989-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| DE3639465A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Hoechst Ag | Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika |
| NZ229605A (en) * | 1988-07-15 | 1990-07-26 | Abbott Lab | Preparation of 1,4-dihydro-6-fluoro-7-(piperazin-1-yl)-4-oxo-3-quinoline (or naphthyridine) carboxylic acid derivatives |
| FR2664595B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1992-09-18 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| FR2653663A1 (en) * | 1989-10-30 | 1991-05-03 | Bellon Labor Sa Roger | Novel benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| RO108347B1 (ro) * | 1989-10-30 | 1994-04-28 | Bellon Labor Sa Roger | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| JPH05506033A (ja) | 1990-04-18 | 1993-09-02 | ノーウィッチ、イートン、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | 抗微生物性キノロニルラクタム類 |
| DE10108750A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren |
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
| WO2007110835A2 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | A coupling process for preparing quinolone intermediates |
| DK2001862T3 (da) * | 2006-03-28 | 2011-08-08 | Warner Chilcott Co Llc | Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre |
| CN111989314B (zh) | 2018-04-25 | 2024-04-30 | 拜耳动物保健有限责任公司 | 喹诺酮甲酸酯水解的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| DE3142856A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid |
| JPS5910580A (ja) * | 1982-07-09 | 1984-01-20 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−フエニル置換ピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JPS5929685A (ja) * | 1982-08-11 | 1984-02-16 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−置換フエニルピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1984
- 1984-06-04 DE DE19843420798 patent/DE3420798A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-17 US US06/735,493 patent/US4599334A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-22 DE DE8585106252T patent/DE3567021D1/de not_active Expired
- 1985-05-22 AT AT85106252T patent/ATE39488T1/de active
- 1985-05-22 EP EP85106252A patent/EP0169993B1/de not_active Expired
- 1985-05-23 NO NO852063A patent/NO165105C/no unknown
- 1985-05-27 PH PH32319A patent/PH22492A/en unknown
- 1985-05-29 GR GR851314A patent/GR851314B/el unknown
- 1985-05-31 NZ NZ212271A patent/NZ212271A/xx unknown
- 1985-05-31 JP JP60116836A patent/JPS611683A/ja active Pending
- 1985-05-31 AU AU43206/85A patent/AU571333B2/en not_active Ceased
- 1985-05-31 CA CA000482912A patent/CA1248954A/en not_active Expired
- 1985-05-31 IE IE1364/85A patent/IE57814B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 FI FI852205A patent/FI82041C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 IL IL75370A patent/IL75370A/xx unknown
- 1985-06-03 DD DD85276974A patent/DD240016A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 HU HU852145A patent/HU194866B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 DK DK249685A patent/DK162527C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 KR KR1019850003855A patent/KR920000759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 ZA ZA854168A patent/ZA854168B/xx unknown
- 1985-06-03 PT PT80580A patent/PT80580B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 ES ES543839A patent/ES8607294A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-28 ES ES552573A patent/ES8800195A1/es not_active Expired
- 1986-02-28 ES ES552574A patent/ES8800196A1/es not_active Expired
-
1993
- 1993-12-15 JP JP5342256A patent/JPH06279411A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162527B (da) | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-substitueret-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af laegemidler samt laegemidler indeholdende disse derivater og disse laegemidlers fremstilling | |
| EP0167763B1 (de) | 7-Amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel | |
| EP0126355B1 (de) | 7-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel | |
| US4559341A (en) | Quinolonecarboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| US4705788A (en) | Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| JPH0323549B2 (da) | ||
| US4980353A (en) | 1-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| US4588726A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| DK159106B (da) | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-substitueret-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrer og derivater deraf, antibakterielle midler med indhold af disse forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne midler | |
| US4703047A (en) | 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| US5468861A (en) | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof | |
| CA1259315A (en) | 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoline carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |