HU194866B - Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents
Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU194866B HU194866B HU852145A HU214585A HU194866B HU 194866 B HU194866 B HU 194866B HU 852145 A HU852145 A HU 852145A HU 214585 A HU214585 A HU 214585A HU 194866 B HU194866 B HU 194866B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- hydrogen
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 1 ciklopropil
1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsavak, ós hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű új 1 ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 (1 piperazinil) 3 kinolinkarbonsavak — a képletben
R jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos oxo alkil csoport, vagy 1 4 szénatomos alkanoilcsoport,
R2 jelentése adott esetben halogénatomffial például klór , bróm vagy fluoratommal —, metil , fenil .hidroxil .metoxi .benzil oxi , pi peridino vagy nitrocsoporttal mono , di vagy triszubsztituált fenil vagy ciklohexilcsoport vagy tienilcsoport, és
X1 jelentése hidrogénatom vagy fluor atom , valamint gyógyászatilag elfogadható hidrátjaik, savaddiciós sóik, alkálifém és alká liföldfém sóik erős antibakteriális hatással ren delkeznek
Előnyösek azok az (I) általános képletű ve gyületek, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1 4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos oxo alkil csoport, fór mii vagy acetilcsoport,
R2 jelentése adott esetben klór , fluor brómatommal, metil , fenil , hidroxil , metoxi , benzil oxi .piperidino vagy triszubsztituált fe nil vagy ciklohexilcsoport vagy tienilcsoport, és 1 .
X jelentese hidrogén vagy fluoratom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénié cú, 1 3 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos oxo alkil csoport, formil vagy acetilcsoport,
R2 jelentése adott esetben klór , bróm , flu oratommal, melil , fenil , hidroxil , metoxi , benzil oxi , piperidino vagy nitrocsoporttal mono , di vagy triszubsztituált fenil vagycik lohexjlcsoport vagy tienilcsoport, és
XI jelentése hidrogén vagy fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületeket a talál mány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 1 ciklopropil 7 fluor 1,4 di hidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsavat a kép letben
X1 jelentése a fenti és
X2 jelentése halogénatom, különösen fluor vagy klóratom egy (Ili) általános képletű piperazinszármazék k^l a képletben
R1 és R2 jelentése a fenti reagáltatunk, adott esetben savmegkötöszer je lenlétében (A. eljárás).
Aj (l) általános képletű vegyületeket ahol
R1 jelentése hidrogénatomtol eltérő úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános kép letű 7 (1 piperazinil) 3 kinolonkaröonsavat a képletben
R2 és X1 jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyülettel - a kép letben
R1 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól el térő csoport, és
X jelentése fluor , klór , bróm vagy jód atom, vagy hidroxil , acil oxi , fenoxi vagy 4 nitro fenoxi csoport reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer je lenlétóben (B. eljárás).
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy szűkebb köre a találmány értelmében ügy is előállítható, hogy egy (IV) általános képletű 7 (1 piperazinil) 3 kinolonkarbonsavat (VI) képletű Michael akceptorral reagáltatunk (C. eljárás)
Ha az A. eljárás szerint 2 fenil piperazint 1 ciklopropil 6,7,8 trifluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsavval reagáltatunk, a reak ció lefolyását az 1. reakcióvázlattal szemléltet hetjük.
Ha a B eljárásban etil jodidot és 1 ciklo propil 6,8 difluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 (3 fe nil 1 piparazinil) 3 kinolinkarbonsavat hasz nálunk kiindulási anyagként, a reakció a 2. re akcióvázlat szerint játszódik le.
Ha a C. eljárásban kiindulási anyagként pél dául 1 ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 (3 fenil 1 piperazinil) 3 kinolinkarbonsa vat és metil vinil ketont használunk, a reakció lefolyását a 3 reakcióvázlat szemlélteti.
A kiindulási anyagként használt (II) álta lános képletű kinolonkarbonsavak vagy ismer tek például a 3142854 számú német szó vetségi köztarsaságbeli közrebocsátási irat ból, ahol a 7 klór 1 ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsavat ismerte tik , vagy a 4. reakcióvázlat szerinti eljárással előállíthatok.
A fenti eljárás szerint a (2) képletű maion sav dietil észtert magnézium etilét jelenlété ben a megfelelő (1) általános képletű benzoil fluoriddal, illetve kloriddal (3) általános kép letű aroil malonészterré acilezzuk [Organicum,
3. kiadás, 438. oldal (1964)].
A (3) általános képletű vegyületet vizes közegben, katalitikus mennyiségű kénsav vagy p toluolszulfonsav jelenlétében részlegesen el szappanosítva és dekarboxilezve jó hozammal i,4) általános képletű aroil ecetsav etil észtért kapunk, amely ortohangyasav trietil észter /ecetsavanhidriddel a megfelelő (5) általános képletű 2 benzoil 3 etoxi akiilsav etil ész lerré alakul át Az (5) általános képletű vegyü letet megfelelő oldószerben például metilén kloridban alkoholban, kloroformban, ciklohe xánban vagy toluolban ciklopropil aminnal reagáltatva enyhén exoterm reakció eredmé nyeként a kívánt (6) általános képletű köztiter méket kapjuk.
A (6) általános képletű vegyületet ciklizálás sál (7) általános képletű vegyületté alakítjuk A c iklizálást kb 60 és 300 C közötti hőmérsékle ten, előnyösen 80 180 C on végezzük
Hígítószerként dioxánt, dimetil szulfoxidot,
N-metil -pirrolidont, szulfolánt, hexametil-foszforsav-triamidot, és előnyösen N,N-dimetil-formamidot alkalmazhatunk.
A fenti reakclólópésben savmegkötőszerkónt kálium-terc-butanolá tót, butil—lítiumot, fenil lítiumot, fenil-magnézium-bromidot, nátrium- metilátot, nátrium-hidridet, nátrium - vagy kálium-karbonátot használhatunk Ha a cikyzálás során hidrogén-fluorid hasad le (azaz Z2 jelentése fluoratom), különösen előnyösen nátrium vagy kálium-fluoridot használhatunk. A bázist előnyösen 10 mól % feleslegben alkalmazzuk
Az utolsó lépésben a (7) általános képletű vegyület észtercsoportját bázikus vagy savas körülmények között hidrolizálva (II) általános képletű, megfelelő cikíopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk.
A fenti eljárás kiindulási anyagát képező (1) általános képletű £.3,4,5-tetrafluor-benzoil-kioridot (X1 X2 Z‘ F, Z =CI) az ismert
2,3,4,5-tetrafluor benzoesavból [G.G Yacobson, V.N. Odinokov és N.N. Vorozhtsov Jr.: Zh. Obsh. Khim 36, 139 (1966)] állítjuk elő, tionil-kloriddal reagáltatva a szokásos módon. Forráspontja 75 80 ’C, 1700 Pa nyomáson. A
2,3,4,5-tetrafluor benzoil-fluorid forráspontja 46-47 ’C, 2000 Pa nyomáson, no - 1,4375.
A kiindulási anyagként használt (1) általános k^ple^űZAö trifluor benzoil-fluoridot (X5-H, X -Z--Z2 - F) analóg eljárással állítjuk elő, az is mert 2,4,5 trifluor benzoesavból [I.J. DeGraw, M Corey és W A Skinner. J. Chem. Eng. Data 13, 587 (1968)]. A fenti vegyülgt forráspontja 53 56 C 1800 Pa nyomáson, no2° - 1,4546.
A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű 2 szubsztituált piperazinok vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal - például a 4 166 180 számú amerikai egyesült államokbe Ii szabadalmi leírásban vagy a fj. Med. Chem. 26, 1116 (1983)] irodalmi helyen ismertetett eljárással -előállíthatok. (Ili) általános képletű ki indulási anyagok például a 2 - fenil piperazin, 2—(4-klór-fenil) piperazin, 2-(4-fluor fenii)-piperazin, 2-{4 bróm fenil)-piperazin, 2 (4-metil-fenílj-piperazin, 2-(4-bifenilil) piperazin, 2-(4-metoxi fenti)-piperazin, 2-(4-benzil-oxi-fenil)-piperazin, 2 (4 hidroxi-feni)) pipera zin, 2-(3 hidroxi fenil) piperazin, 2-(2-hidroxi -fenilj-piperazin,2(4 nitrofenil)-piperazin,2-(3-nitro-fenil)-piperazin, 2-(4 piperidino fenilj-piperazin, 2 (3,4 dimetoxi fenil) piperazin, 2-(3,4,5 trimetoxi fenil) piperazin, 2 (3,4-dimetoxi 6 metil-fenil) piperazin, 2—(2—tienil)-piperazin A “2-aril-piperazinok katalitikus hidrogénezésével - a saját, azonos bejelenté si napú szabadalmi leírásunk szerint a meg felelő 2 ciklohexil piperazin származékokat kapjuk, például 2-ciklohexil piperazinl, olvadáspontja 82 83 C
A kiindulási anyagként használt (V) általá nos képletű vegyületek ismertek. Példaként az alábbi (V) általános képletű vegyületeket említ juk: metil jodid, metil bromid, etil-jodid, etilbromid, etil klorid, n propil bromid, izopropil4
-jodid, n-butil-bromid, izobutil-bromid, szek-butil klorid, hangyasav, hangyasav-ecetsav-anhidrid, ecetsavanhidrid, vagy acetil-klorid.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt (VI) képletű vegyület — a metil-vinil-keton — szintén ismert.
Az A. eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket előnyösen hígítószerben, így dimetil szulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav -triamidban, szulfolánban, vízben, egy alkoholban, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, glikol-monometil-éterben vagy piridinben reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. A reakciót a fenti hígítószerek elegyeiben is lejátszathatjuk.
Savmegkötőszerként a szokásosan használt szervetlen vagy szerves savmegkötőszereket alkalmazhatjuk. Példaként az alkálifémhidroxidokat, alkálifém karbonátokat, szerves aminokat és amidineket említhetjük. Különösen előnyös a trietil amin, 1,4 diaza-biciklo[2.2 2]oktán (DABCO), a (Ili) általános kepletű amin feleslege, vagy 1,8 diaza biciklo[5.4.0]undec 7 én (DBU) használata.
A reakcióhömérséklet tág határok között változtatható. Általában kb. 20 C és 200 C közötti hőmórsék létén, előnyösen 80 és 180 C között] hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót légköri nyomáson, de magasabb nyomáson is lejátszathatjuk. Általában 1x10^ Pa és 1x107 Pa, előnyösen 1x105 Pa és 1x106 Pa nyomás közötti nyomásértéken dolgozunk
A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél 1 mól (II) általános képletű karbonsavat 1 5 mól. előnyösen 1 3 mól (III) általános képletű pipe razinnal reagáltatunk
A (IV) általános képletű vegyületek (V) álta lános képletű vegyületekkel való reagáltatását előnyösen hígítószerben, például dimetil szulf oxidban, dioxánban, N,N dimetil formamidban, hexametil foszforsav triamidban, szulfolán bán, vízben, egy alkoholban, így metanolban, etanolban, n propanolban, izopropanolban, gli kol monometil éterben vagy piridinben végez zuk. A fenti hígítószerek elegyeit is használhat juk.
Savmegkötőszerkónt bármely szokásosan használt szervetlen vagy szerves savmegkötö szer alkalmazható Például előnyösen alkáli fém hidroxidokat, alkálifém karbonátokat, szerves aminokat és amidineket használhatunk Különösen előnyös a trietil amin. 1,4-diaza bi ciklo[2.2 2]oktán (DABCO) vagy 1,8-diaza-bí ciklo[5.4.0]undec 7-én (DBU) használata.
A reakcióhőmérséklet tág határok között változtatható. Általában közel 20 C és közel 180 C közötti, előnyösen 40 és 110 közötti hő mérsékleten dolgozunk.
A reakció légköri nyomáson, de magasabb nyomáson is lejátszatható. Általában 1x105 es 1χ107 Pa közötti, előnyösen 1 x 105 és 1 x 106 Pa közötti nyomásértéken dolgozunk.
A találmány szerinti B eljárás során 1 mól (IV) általános képletű vegyületet 1 4 mól. elő
-3194866 nyösen 1 1,5 mól (V) általános képletű vegyü lettel reagáltatunk.
A találmány szerinti C. eljárásban a (IV) általános képletű vegyületeket hígítószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, piridinben, vízben, vagy a fenti hígítószerek elegyeiben reagáltatjuk a (VI) vegyülettel. A reakcióhőmérséklet tág határok között változtatható Általában közel 0 C és közel 140 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 C és 100 C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót légköri nyomáson, de magasabb nyomáson is lefolytathatjuk. Általában közel 1 x 105 és köz^l 1 x 10'P^ közötti nyomáson, előnyösen 1x10 es 1x10b Pa közötti nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásban 1 mól (IV) általános képletű vegy ületet-1“ 5 mól, előnyösen 1 2 mól (VI) képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a példákban felsoroltakon kívül az alábbiakat említjük meg:
1-ciklopropil-6-fluor,1,4-dihidro 7-(4-metil-3-fenil 1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7- (4- butil -3-fenil_ 1 - piperazinil) -1-ciklopropil—6- fluor -1,4-dihidro-4-oxo 3 kinolinkarbonsav,
1-ciklopropil-6-fluor-7- (4-f ormiI -3-fenil1 piperazinil)-1,4 -dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7- (4—acetil-3-fenil -1- piperazinil) -1 -ciklopropil 6-fluor -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolim karbonsav, ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-[3 (4metil-ciklohexil)- 1-piperazinilj-4-oxo-3 kinolinkarbonsav,
1- ciklopropil-6-fluor -1,4-dihidro -7-[3(3,4,5-trimetoxi fenil) -1 - piperazinil]-4-oxo 3kinolinkarbonsav, ciklopropil 6-fluor-1,4-dihidro-7-[3-(4hidroxi ciklohexil)-1- piperazinil]-4 -oxo-3kinolinkarbonsav, ciklopropil-7-(4-etil-3-fenil -1 -piperazinil) 6,8-difluor- 1,4 - dihidro - 4 -oxo-3-kinolinkarbonsav, ciklopropil 6,8 difluor 7 [3 (4 fluor-fenil) 4-(3-oxo butil)-1—piperazinil] 1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, és ciklopropil 6,8 difluor 7 [4 formil 3 (2tienil)-1-piperazinil] 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek alacsony toxicitásuk mellett Gram pozitív és Gram negatív baktériumok ellen széles spektrumú hatással rendelkeznek, különösen az enterobaktériumok ellen hatásosak, és mindenekelőtt olyan baktériumok ellen, amelyek a különféle antibiotikumokkal - például penicillinekkel, cefalosporinokkal, aminoglükozidokkal, szulfonamidokkal, tetraciklinekkel - szemben rezisztensek.
Fenti értékes tulajdonságuk következtében az (I) általános képletű vegyületek gyógyszer4 készítmények hatóanyagaként, továbbá szervetlen és szerves anyagok konzerválására, különösen különféle szerves anyagok, például polimerek, kenőanyagok, színezékek, rostok, bőr, papír, és fa, továbbá élelmiszerek és víz fertők lenítósére használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a mikroorganizmusok igen széles köre ellen hatásosak. Segítségükkel mind Gram- negatív, mind Gram pozitív baktériumok és azokhoz hasonló mikroorganizmusok elpusztíthatok, és a fenti kórokozók által kiváltott betegségek meggátolhatok, enyhíthetek, vagy gyógyíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen baktériumok és baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusok ellen hatásosak. Ezért a humán és állatgyógyászat területén a fenti kórokozók által kiváltott helyi és szisztémás fertőzések megelőzésére és kezelésére különösen alkalmasak.
különösen az alábbi mikroorganizmusok vagy azok keveréke által okozott helyi és/vagy szisztémás fertőzések kezelésére és/vagy meggátlására alkalmazhatók:
Micrococcoceae, így staphylococcus ok, például Staph. aureus, Staph. epidermidis; Laktobacteriaceae, így streptococcus ok, például Streptococcus pyogenes, u- illetve β hemolizáló streptococcusok, nem γ-hemolizáló streptococcus ok, enterococcusok és Diplococcus pneumoniae (pneumococcus-ok), Enterobacteriaceae, igya coli-csoport Escherichia baktériumai, például Éscherichia coli, enterobacter-baktériumok, például Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, klebsiellák, például Klebsiella pneumoniae, serratia baktériumok, például Serratia marcescens, proteus- baktériumok, például Proteus vulgáris, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Proteus mirabilis, Pseudomonadaceae, így Pseudomonas baktériumok, például Pseudomonas aeruginosa, Bacteroidaceae, így bacteroides baktériumok, például Mykoplasma pneumonia, továbbá Mycobacterium-ok, például Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae és atipusos mikobaktériumok.
Fenti kórokozókat természetesen csak a példa kedvéért említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása nem korlátozódik ezen mikroorganizmusok ellen.
A találmány szerinti eljárással előállított ve gyületek például az alábbi betegségek megelőzésére, enyhítésére, illetve gyógyítására használhatók:
otitis, pharyngitis, pneumoniae, peritonitis, pyelonephritis, cystitis, endocarditis, szisztémás fertőzések, bronchitis, arthritis, helyi fertőzések, szepszisek
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények nem toxikus, inért, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok mellett egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények előnyösen dózisegy sóg formában vannak. Eszerint a gyógyszerké szítmények olyan fizikailag elkülönülő egysé gek formájában például tabletta, drazsé, kap szula, pilula, kúp vagy ampulla tormában — vannak, amelyekben a hatóanyag tartalom az egyszeri dózis törtrésze, vagy annak többszö röse. A dózisegység készítmények például az egyszeri dózis 1 ,2 ,3 vagy 4 szeresét, vagy 1/2 ed, 1/3 ad vagy 1/4 ed részét tartalmaz hatják. A dózisegysóg készítmények előnyösen annyi hatóanyagot tartalmaznak, amennyit egy egy alkalmazás során kell beadni, és ez rendszerint egy teljes napi dózisnak, vagy 1/2 ed, 1/3 ad vagy 1/4 ed napi dózisnak felel meg.
A nem toxikus, gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagok szilárd, félig szilárd vagy cseppfolyós hígítószerek, töltőanyagok vagy formálást elősegítő anyagok lehetnek.
A gyógyszerkészítmények előnyösen tab letták, drazsék, kapszulák, pilulák, granulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók és emulziók, ke nőcsök, krémek, gélek, borogatóoidatok, púdé rek vagy spray k lehetnek.
A tablettákban, drazsékban, kapszulákban, pilulákban és granulákban egy vagy több (I) ál talános képletű hatóanyag van a szokásos hor dozóanyagok, így (a) töltő és szaporítóanya gok, például keményítő, tejcukor, szaccharóz, glükóz, mannit vagy kovasav, (b) kötőanyagok, például karboxi metil cellulóz, alginát, zselatin, poli(vinil pirrolidon), (c) nedvességtartó anya gok, például glicerin, (d) szétesést elősegítő anyagok, például agar agar, kalcium karbonát vagy nátrium karbonát, (e) oldódást késleltető anyagok, például paraffin, és (f) felszívódást gyorsító anyagok, például kvaterner ammóni umvegyuletek, (g) nedvesítőszerek, például ce til alkohol, glicerin monosztearát, (h) adszor bensek, például kaolin és bentonit, és (i) síkos/ tó anyagok, például talkum, kalcium és mag nézium sztearát és szilárd plietilónglikol mellett, vagy az (a) (i) pontban felsorolt anyagok ke veréke mellett
A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pilu Iákat és granulákat a szokásos, adott esetben mattirozóanyagot tartalmazó bevonattal vagy köpennyel is elláthatjuk, és oly módon is formál hatjuk, hogy azokból a hatóanyag vagy ható anyagok csak az emésztőrendszer egy bízó nyos részében, adott esetben késleltetve sza baduljon fel, ezesetben beágyazó anyagokat, például polimer anyagokat vagy viaszokat al kalmazhatunk ·
Az (I) általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyagokat adott esetben egy vagy több fent említett hordozóanyaggal mikrokapszulák formájában is kikészíthetjük
A kúpok az egy vagy több hatóanyagon ki vül szokásos vízoldható vagy vizoldhatatlan hordozóanyagokat, például plietilénglikolt, zsí rókát, például kakaóvajat és hosszúszenláncu észtereket(például 16 szénatomos zsírsavak 14 szénatomos alkoholokkal alkotott észtereit), vagy a fenti anyagokból álló keverekeket tar talmazhatnak.
A kenőcsök, krémek, zselék és pépek a ha tóanyag mellett szokásos hordozóanyagokat, például állati vagy növényi zsírokat, viaszt, pa raffint, keményítőt, tragantgyantát, cellulóz származékokat, polietilénglikolt, szilikont, ben tonitot, kovasavat, talkumot és cink oxidot, vagy a fenti anyagokból álló keveréket tártál mazhatnak.
A hintőporok és spray k az egy vagy több hatóanyag mellett szokásos hordozóanyagokat, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumí nium hidroxldot, kalcium szilikátot vagy polia mid port, vagy a fenti anyagokból álló keveré két tartalmazhatnak. A spray k ezen kívül szó kásos hajtóanyagot, így klór fluor szénhidro géneket is tartalmazhatnak.
Az oldatok és emulziók az egy vagy több hatóanyag mellett szokásos hordozóanyagokat, így oldószereket, oldódást elősegítő anyagokat és emulgeálószereket például vizet, etil al koholt, izopropil alkoholt, etil karbonátot, etil acetátot, benzil alkoholt, benzil benzoátot, propilénglikolt, dimetii formamidot, olajakat, közelebbről gyapotmagoíajat, földimogyóróola jat, kukoricacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat vagy szezámolajat, glicerint, glicerinformált, tét rahidrofuril alkoholt, poli(etilén glikol) t, szór bitán zsírsavésztereket, vagy a fenti anyagok ból, álló keverékeket tartalmazhatnak.
Parenterális alkalmazásra az oldatokat és emulziókat steril, és vérrel izotómiás formában is előállíthatjuk.
A szusz penziók az egy vagy több hatóanyag mellett szokásos hordozóanyagokat, így folyó kony hígítóanyagokat, például vizet, etil alko holt, propilénglikolt; szuszpendálószereket, pél dául etoxilált izosztearil alkoholt, poli(oxi éti lón) szorbit és szorbitán észtereket, mikro kristályos cellulózt, alumínium metahidroxidot, bentonitot, agar agart és tragantgyantát, vagy a fenti anyagokból álló keveréket tartalmazhat nak.
A fent említett gyógyszerkészítmények szí nezőanyagokat. konzerválószereket, továbbá illat és ízjavító anyagokat, például borsmenta olajat, eukaliptuszolajat, valamint édesítőszere két, például szacharint is tartalmazhatnak
A fenti gyógyszerkészítmények hatóanyag tartalma előnyösen 0,1 99,5 tömeg%, még elő nyösebben 0,5 95 tömeg°/o.
A fenti gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokon ki vül egyéb, gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak.
A fenti gyógyszerkészítményeket a gyógy szerkészítésben szokásos eljárásokkal állítjuk elő, például a hatóanyagot a hordozoanyagok kai összekeverjük.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket lokálisán, orálisán, parenterálisan, intraperitoneálisan es/vagy rek tálisan alkalmazhatjuk , előnyösek az orális vagy parenterális, például intravénás vagy intra muszkuláris alkalmazási formák
A kívánt hatás elérésére a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a humán- és állatgyógyászatban napi 0,5 500, előnyösen 1 50 mg/testtömeg kg dózisban adagoljuk, kívánt esetben naponta többször Egy dózis a találmány szerinti eljárással előállított ha tóanyagból vagy hatóanyagokból 0,5 250, előnyösen 1 60 mg/testtömeg kg ot tartalmaz Bizonyos esetekben azonban, a kezelendő alany fajától és testtömegétől, a betegség súlyosságától és fajtájától, az alkalmazási módtól és a gyógyszerkészítmény formájától, valamint az adagolás gyakoriságától függően eltérhetünk a fent megadott dózisoktól.
így bizonyos esetekben a fenti dózisokat túl kell lépni, míg más esetekben kevesebbet kell a hatóanyagokból alkalmazni, mint azt fent megadtuk. Az egyes esetekben az optimális dozirozasnak és a hatóanyag beviteli módjának meghatározása szakember feladata.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a szokásos koncentrációban és készítmény formában takarmányba is keverhetők, il letve ivóvízhez adhatók. Ezáltal meggátolhatok, enyhíthetek, vagy gyógyíthatók a Gram pozitív és Gram-negatív kórokozók által kiváltott fertőzések, és így fokozott fejlődés és jobb takarmány hásznosítás érhető el.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen a halak bakteriális fertőzéseinek megakadályozására, illetve kezelésére alkalmasak.
Ismert, hogy az 1 etil 6 fluor 1,4 dihidro-4 -oxo-7-(1- piperazini!)-3 -klnolinkarbonsav (Norfloxacin) antibakteriális hatással rendelkezik [J. Med Chem 23,1358 (1980)( A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonban.
felülmúlják a fenti ismert vegyület hatását, mint az az 1. táblázatban közölt minimális inhibitorkoncentráció értékekből kitűnik taöiazs! Minimális inhibitor-koncentráció értékek (agarhígításos módszer. Izoszenziteszt-agar;
| Törzs | il· altalános képletű vegyület (példa száma) | 12 | 14 | 16 | Norfloxacin | |||||
| 1 2 | 3 | 5 | 8 | 11 | ||||||
| E col; heumann | 0.015 | 0.015 | 0.03 | 0.03 | 0.015 | 0.015 | 0.015 | 0.125 | ||
| Kiebsieiia 8085 | 0015 | 0.015 | 0.03 | 0.03 | 0.015 | 0.03 | 0015 | 0.25 | ||
| Kiebsieiia 6179 | 0.015 | 0,06 | 0.125 | 0.125 | 0.125 | 0.25 | 0015 | 1 | ||
| Kiebsieiia 5 USA | 0.06 | 0.25 | 0,5 | 0,5 | 0.5 | 0.125 | 0.125 | 1 | ||
| Providencia 12062 | 4 | 8 | 8 | 8 | 8 | 32 | 4 | 128 | ||
| Serratia 16040 | 8 | 16 | 16 | 16 | 16 | 8 | 2 | 32 | ||
| Staphylococcus | 0.015 | 0.03 | 0.06 | 0.06 | 0.015 | 0,126 | 0.06 | 0.125 | 0.015 | 2 |
| FK422 Staphylococcus | 0.015 | 0.03 | 0.06 | 0.03 | 0.015 | 0.06 | 0.03 | 0.5 | 0.015 | 1 |
| 1756 Staphylococcus 133 | 0.015 | 006 | 0.06 | 0.06 | 0.03 | 0.06 | 0.03 | 0.125 | 0,015 | 1 |
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
(II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása
A. példa
Ciklopropil 6,7,8 tri fluor 1,4 dihidro4 oxo 3 klnolinkarbonsav [(1) képletű vegyület]
24,3 g magnéziumforgácsot 50 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk 5 ml széntetrakloridot keverünk hozzá, és a reakció beindulása után hozzácsepegtetjük 160 g malonsavdielil észter, 100 ml vízmentes etanoi és
400 ml vízmentes toluol elegyét, 50 60 C hő mérsékleten Az elegyet 1 órán át 50 60 C-on melegítjük, szárazjég/aceton keverékkel 5 és
C közötti hőmérsékletre hűljük es ezen a hőmérsékleten lassan hozzácsepegteljük
212,5 g 2,3,4,5-tetrafluor benzoil klorid 80 ml vízmentes toluollal készült oldatát Az elegyet 1 órán át 0 és 5 C közötti hőmérsékleten keverjük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges hűtés mellett 400 ml jeges 6 víz és 25 ml tömény kénsavoldat elegyébe önt jük A fázisokat szétválasztjuk és toluollal két szer extraháljuk Az egyesített toluolos oldató kát telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, víz mentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az ol dószert vákuumban ledesztiláIIjuk. 335-g
2,3,4,5 tetrafluor-benzoil-malonsav-dietil-ész tért kapunk, nyerstermék formájában.
284,8 g nyers 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-malonsav-dietil-észter 300 ml vízzel készült emulziójához 0,3 g p-íoluolszulfonsavat adunk.
Az elegyet intenzív keverés mellett 5 órán keresztül forraljuk, majd a lehűtött emulziót metilén kloriddal többször extraháljuk, az egyesített metilén-kloridos oldatokat egyszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes nátrium szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk A maradókot nagyvákuumban frakcionálva 160,2 g 2,3,4,5 tetrafluor benzoil-ecetsav-etil-észtert kapunk, fór ráspontja 100-110 C, 90 -100 Pa nyomáson, ol65 vadáspontja 47 49 C.
-6194866
110,Ζ g 2,3,4,5 tetrafluor benzoil ecetsavetil észter, 93,5 g ortohangyasav etil észter és 107 g ecetsav anhidrid elegyét 2 órán át 150 C on melegítjük. Az illékony komponenseket először vízsugár szivattyú alkalmazásé - 5 val, majd nagyvákuumban, közel 120'C os fürdőhőmérsóklet mellett ledesztilláljuk. Maradékként 123,9 g nyers 2 (2,3,4,5 tetrafluor benzoil) 3 etoxi akrilsav etil észtert kapunk. A ka pott anyag a további feldolgozásra megfelelő 10 tisztaságú.
123,9 g 2 (2,3,4,5 tetrafluor benzoil)-3etoxi akrilsav etil észter 250 ml etanollal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben cseppenként 23,2 gciklopropil amintadunk. Az 15 exoterm reakció lejátszódása után az elegyet még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot ciklohexán és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 115 g 2 (2,3,4,5 tét- 20 rafluor benzoil) 3 ciklopropil amino akrilsavetil észtert kapunk, olvadáspontja 63 65 C.
107,8 g 2 (2,3,4,5 tetrafluor benzoil) 3ciklopropil amino akrilsav etil észter 400 ml 25 vízmentes dimetil formaiddal készült oldatához
21,2 g nátrium fluoridot adunk. Az elegyet keverés közben 2 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd a forró reakcióelegyet jégre öntjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel ala- 30 posan kimossuk és kalcium klorid felett, vákuumban 100 C on szárítjuk. 91,2 g 1 ciklopropil 6,7,8 trifluor,1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav etil észtert kapunk, olvadáspontja 167 168 C. 35 g 1 ciklopropil 67,8 trifluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav etil észter,
600 ml jégecet, 450 ml víz és 70 ml tömény kén savoldat elegyét 1,5 órán át visszafolyató hütő 40 alatt forraljuk A forró szuszpenziót ezután jégre öntjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 100 C on vákuumban szárítjuk88,9 g (II) általános képletű 1 ciklopropil 6,7,8 trifluor 1,4 dihjdro 4 oxo 3 kinolinkarbon 45 savat kapunk (X1 X2 F), olvadáspontja 228
230 C (bomlás közben).
B. példa
Ciklopropil 6,7 difluor 1,4 dihidro 4 oxo-3 kinolinkarbonsav [(2) kepletü vegyü let]
Az A. példában leírtak szerint eljárva, 2,4,5 trifluor benzoil fluorid kiindulási anyagból a következő köztitermókeken át állítjuk elő a cím szerinti vegyületet:
2,4,5 trifluor benzoil ecetsav dietil észter forráspont: 92 95 C, 50 Pa nyomáson, olvadáspont: 53 55 C;
(2,4,5 trifluor benzoil) 3 etoxi akrilsav etil észter (olaj):
(2 4,5 trifluor benzoil) 3 ciklopropil amino akrilsav etil észter (olaj);
ciklopropil 6,7 difluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav etil észter olvadáspont 230 233 C;
ciklopropil 6,7 difluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav olvadáspont. 302 303 C (bomlás közben).
(I) általános képletű vegyületek előállítása
7. példa
Ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 (3 feni! 1 piperazinii} 3 kinolinkarbon sav [(3) képletű vegyület]
2,8 g (0,01 mól) 7 klór 1 ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav,
1,8 g (0,011 mól) 2 fenil piperazin és 2,2 g (0,02 mól) 1,4 diaza biciklo[2.2.2]oktán elegyét 6 ml dimetil szulfoxidban 4 órán ál 140 C on melegítjük. Az oldatot nagyvákuumban bepá roljuk, a maradékot 20 ml vízzel összekeverjük és pH ját 2 n sósavoldattal 7 re állítjuk A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és metanollal mos suk ós 30 ml metanollal felforraljuk 1,3 g (32 °/ó) ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 (3 fenil 1 piperazinii) 3 kinolinkarbonsavat ka púnk, olvadáspontja glikol monometil éterből átkristályosítva 218 220 ’C (bomlás közben).
A cím szerinti terméket úgy is előállíthatjuk, hogy 1 ciklopropil 6,7 difluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsavat reagáltatunk 2 fe nil piperazinnal
Az 1 példa szerint eljárva állítjuk elő a 2 táblázatban Ismertetett (Γ) általános képletű ve gyületeket is tablazat l ; általános képletú vegyületek fizikai állandói
| Példa szama | R2 | Olvadáspont (C) (bomlás közben) |
| 2 | 4 fluor fenil | 198 203 |
| 3 | 4 klór fenil | 207 209 (metanol)* |
| 4 | 4 bróm fenil | 252 255 |
| 5 | 4 metoxi fenil | 208 211 (etanol) |
| 6 | 4 benzil oxi fenil | 208 211 (metanol) |
| 7 | 2,4,5 trimeloxi fenil | 233 237 (glikol monometil éter) |
| 8 | 4 piperidino fenil | 156 161 |
| 9 | 4 metil fenil | 258 261 |
| 10 | 4 bifenil | 278 281 |
| 11 | 5 nitro fenil | 247 250(metanol) |
| 12 | 2 tienil | 218 222 (acetonitril) |
| 13 | ciklohexil (hidrogén klorid só) | 316 320(metanol) |
a zárójelben az átkristályosításra használt oldószerek vannak feltüntetve
-7194866
14. példa
Ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 7/3 (4 hidroxi leni!) 1 piperazinii] 4 oxo 3 kinolinkarbonsav hidrogén bromid [(4) képletű vegyület]
2,5 g (4,9 mmól) 6. példa szerinti termék és 30 ml etanol elegyéhez 60 ml 48 % os hidrogén bromid oldatot adunk, és az elegyet 55 C on 1 órán keresztül keverjük. A keveré két vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízzel elkeverjük, a csapadékot leszívatjuk ós metanollal mossuk 1,5 g (66 %) cím szerinti tér méket kapunk, olvadáspontja 295 298 C (bomlás közben).
15. példa
Ciklopropil 6,8 difluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 /3 (2 ti eni!) 1 piperazinii} 3 kinő /inkarbonsav [(5) képletű vegyület]
2,8 g (0,01 mól) 1 ciklopropil 6,7,8 trifluor
1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav (A.
példa szerinti termék), 1,8 g (0,011 mól) 2 (2 ti enil) piperazin és 2,2 g (0,02 mól) 1,4 diaza bi ciklo[2.2.2]oktán elegyét 6 ml dimetil szulfoxid bán 2 órán át 140 C on melegítjük. Az ele gyet nagy vákuumban bepároljuk és a mara dékot 20 ml vízben felvesszük, a kivált csapa dékot leszívatjuk ós 20 ml metanolban felforral juk. 2,4 g (56 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 252 254 C (bomlás közben) Gii kol monometil éterből végzett átkristályosítás után is változatlan az olvadáspont.
15 példa szerinti eljárással állítjuk elő a 3.
táblázatban ismertetett (I”) általános képletű ve gyületeket is.
táblázat: (I”) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa Ft2 Olvadáspont( C) száma (bomlás közben)
16. fenil 245 247
17. 4 fluor fenil 244 245
18. 4 bróm fenil 242 245
19. példa
Cilopropil 7 (4 etil 3 fenti 1 pipe razinil) 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinő 30 iinkarbonsav hidrogén jodid [(6) képletű vegyület]
1,1 g (2,7 mmol) 1. példa szerint előállított terméket 10 ml dimetil formamidban 0,6 g tri etil aminnal es 0,9 g etil jodiddal 3 órán át 35 80 C on melegítünk. A reakcióelegyet váku umban bepároijuk, a maradókot 10 ml vízzel el keverjük és glikol monometil éterből átkristá ly osí tj uk. 0,75 g (49 °/o) cím szerinti terméket ka púnk, olvadáspontja 240 243 C (bomlás köz ben).
20. példa
Ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 [4 (3 oxo butin 3 fenil 1 piperazinii) kinolinkarbonsav [(7) képletű vegyület]
1,1 g (2,7 mmól) 1. példa szerint előállított terméket 15 ml etanolban 1,05 g metil vinil ke tonnái 8 órán át visszafolyató hütő alatt torra lünk. A csapadékot leszívatjuk és etanollal mos suk 0,9 g (70 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 224 226 C (bomlás közben).
21. példa
Ciklopropil 6,8 difluor 7 t4 tormii 3 tenil 1 piperazinii 1 1,4 dihidro 4 oxo 3 55 kinolinkarbonsav ((8) képletű vegyület)
0,8 g (1,9 mmól) 16. példa szerinti vegyü letet 6 ml dimetil formamaidban 0,6 ml 98 100 % os hangyasavval 8 órán át visszafolya tó hütő alatt forralunk A reakcióelegyet váku 60 umban bepároijuk, a maradékot 20 ml vízzel el keverjük, és pH ját 5 % os nátrium hidrogén karbonát oldattal 5 re állítjuk A kivált csapa dekot leszívatjuk, vízzel és metanollal mossuk és glikol monometil éterből átkristályositjuk. 65 8
0,6 g (70 %) cím szerinti terméket kapunk, ol vadásponjta 242 245 C (bomlás közben).
22. példa
Nátrium 1 ciklopropil 6 tiuor 1,4 di hidro 7 (3 fenil 1 piperazinii) 4 oxo 3 ki nolinkarboxilát előállítása
225 mg (5,5 mmól) 1 ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 7 (3 fenil 1 piperazinii) 4 oxo 3 ki nolinkarbonsavat adunk 20 mg (5 mmól) nátrium hidroxid 5 ml vízzel készült oldatához, az elegyet közel 30 percen át keverjük, szűrjük és a szürletet bepároijuk A kapott maradékot 40 etanolban oldjuk, az etanolt ledesztilláljuk és a nátriumsót izoláljuk és szárítjuk
180 mg cím szerinti vegyületet kapunk, ol vadáspontja 250 255 C (bomlás közben),
23. példa
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagból például az aláb bi összetételű tablettát állítjuk elő.
Tabletta összetétele:
(I) általános képletű hatóanyag 291.5 mg mikrokristályos cellulóz 27,5 mg kukoricakeményítő 36,0 mg poli( 1 vinil 2 pirrolidon) oldhatatlan 15,0 mg nagy diszperzitású szilícium dioxid 2,5 mg magnézium sztearát 2,5 mg
375,0 mg
Lakk bevonat összetétele: poli(0 hidroxi propil 0 metil) cellulóz 15 cp 3,9 mg (hidroxipropil metil cellulóz USP) macrogol 4000 rec INN 1,3 mg [polietilén glikol) DAB] titán (IV) oxid 1,3 mg (titán dioxid BP) _
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletbenR jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos oxo alkil csoport, vagy 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport,R2 jelentése adott esetben halogénatom mai — előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratommal — metil-, fenil-, hidroxil-, metoxi-, benzil-oxi-, piperidino vagy nitrocsoporttal mono-, di - vagy triszubsztituált fenil- vagy ciklohexilcsop^rt vagy tienilcsoport, ósX1 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom —, valamint gyógyászatilag elfogadható hidrátjaik, savaddíciós sóik, alkálifém- és alkáliföldfém-sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 1 ciklopropil-17-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy fluoratom - egy (III) általános képjetű piperazinszármazékkal a képletben R ós R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében; és 1 (i) kívánt esetben az R1 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (IV; általános képletű 7- (1 -piperazinil) kinolonkar bonsavat - a képletben R2 és X1 jelentése a tárgyi körben megadott egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport és X jelentése fluor- klór-, bróm-, jódatom, hidroxil-- acil-οχι-, fenoxivagy 4-nitro-fenoxi-csoport — reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében; vagy (ii) kívánt esetben az R1 helyén 4 szénatomos 3-oxo-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott fenti (IV) általános képletű 7-(1-piperazinil)-kinolonkarbonsavat a (VI) képletű Michael-akceptorral reagáltatjuk; vagy (iii) kívánt esetben az R2 helyén hidroxilcsoport helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott, R2 he16 lyén benzil oxi csoportot tartalmazó (I) általá nos képletű vegyületet hidrogenolizálunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű5 vegyületet hidrát forjnában izolálunk vagy sav addíciós sóvá vagy alkálifém vagy alkáliföld fém sóvá alakítunk
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) ál talános képletű vegyületek előállítására, ame10 lyek képletébenR1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1 4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos oxo alkil csoport, fór milcsoport vagy acetilcsoport,15 R2 jelentése adott esetben klór , bróm-, fluoratommal, metil-, fenil-, hidroxil , metoxibenzil oxi- piperidino- vagy nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenil vagy ciklohexjlcsoport vagy tienilcsoport, és20 X1 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében Rr, R2 ós X1 jelentése a tárgyi körben megadott.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) ál25 talános képletű vegyületek előállítására, ame lyek képletébenR1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos oxo-alkil-csoport, fór30 milcsoport vagy acetilcsoport,R2 jelentése adott esetben klór-, bróm-, flu— ' oratommal, metil— fenil — hidroxil-, metoxi , benziloxi- piperidino-vagy nitrocsoporttal mono- di-vagy triszubsztituált fenil—vagy ciklo35 hexilcsoport vagy tienilcsoport, ósX1 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében Rr, R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott40 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1, R2 és X1 jelentése az 1. igénypontban meg45 adott , vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható hidrátját, savaddíciós sóját vagy al kálifém- vagy alkáliföldfém sóját a gyógyszer készítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekever50 jük ós gyógyszerkészítménnyé alakítjuk7 lap rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843420798 DE3420798A1 (de) | 1984-06-04 | 1984-06-04 | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT39175A HUT39175A (en) | 1986-08-28 |
| HU194866B true HU194866B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=6237597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852145A HU194866B (en) | 1984-06-04 | 1985-06-03 | Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599334A (hu) |
| EP (1) | EP0169993B1 (hu) |
| JP (2) | JPS611683A (hu) |
| KR (1) | KR920000759B1 (hu) |
| AT (1) | ATE39488T1 (hu) |
| AU (1) | AU571333B2 (hu) |
| CA (1) | CA1248954A (hu) |
| DD (1) | DD240016A5 (hu) |
| DE (2) | DE3420798A1 (hu) |
| DK (1) | DK162527C (hu) |
| ES (3) | ES8607294A1 (hu) |
| FI (1) | FI82041C (hu) |
| GR (1) | GR851314B (hu) |
| HU (1) | HU194866B (hu) |
| IE (1) | IE57814B1 (hu) |
| IL (1) | IL75370A (hu) |
| NO (1) | NO165105C (hu) |
| NZ (1) | NZ212271A (hu) |
| PH (1) | PH22492A (hu) |
| PT (1) | PT80580B (hu) |
| ZA (1) | ZA854168B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| JPS6259263A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-03-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPH0637489B2 (ja) * | 1985-09-21 | 1994-05-18 | 杏林製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| HU196411B (en) * | 1985-09-24 | 1988-11-28 | Hoffmann La Roche | Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| EP0230053A3 (en) * | 1986-01-17 | 1988-03-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| HU204512B (en) * | 1986-01-20 | 1992-01-28 | Kyorin Seiyaku Kk | New process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| US4689423A (en) * | 1986-04-01 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates |
| HU196987B (en) * | 1986-10-15 | 1989-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| DE3639465A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Hoechst Ag | Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika |
| NZ229605A (en) * | 1988-07-15 | 1990-07-26 | Abbott Lab | Preparation of 1,4-dihydro-6-fluoro-7-(piperazin-1-yl)-4-oxo-3-quinoline (or naphthyridine) carboxylic acid derivatives |
| FR2664595B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1992-09-18 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| RO108347B1 (ro) * | 1989-10-30 | 1994-04-28 | Bellon Labor Sa Roger | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA |
| FR2653663A1 (en) * | 1989-10-30 | 1991-05-03 | Bellon Labor Sa Roger | Novel benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| ATE193890T1 (de) | 1990-04-18 | 2000-06-15 | Procter & Gamble Pharma | Antimikrobielle chinolonyl-lactame |
| DE10108750A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren |
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
| SMP200800058B (it) * | 2006-03-28 | 2009-09-07 | Procter & Gamble | Sali e polimorfi malati di un acido (3s, 5s) -7- [3-ammino-5-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metossi-4-osso-3-chinolincarbossilico |
| US7456279B2 (en) * | 2006-03-28 | 2008-11-25 | The Procter & Gamble Company | Coupling process for preparing quinolone intermediates |
| DK3784656T3 (da) | 2018-04-25 | 2023-09-18 | Elanco Animal Health Gmbh | Fremgangsmåde til hydrolyse af quinoloncarboxylestere |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| DE3142856A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid |
| JPS5910580A (ja) * | 1982-07-09 | 1984-01-20 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−フエニル置換ピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JPS5929685A (ja) * | 1982-08-11 | 1984-02-16 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−置換フエニルピペラジノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1984
- 1984-06-04 DE DE19843420798 patent/DE3420798A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-17 US US06/735,493 patent/US4599334A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-22 EP EP85106252A patent/EP0169993B1/de not_active Expired
- 1985-05-22 DE DE8585106252T patent/DE3567021D1/de not_active Expired
- 1985-05-22 AT AT85106252T patent/ATE39488T1/de active
- 1985-05-23 NO NO852063A patent/NO165105C/no unknown
- 1985-05-27 PH PH32319A patent/PH22492A/en unknown
- 1985-05-29 GR GR851314A patent/GR851314B/el unknown
- 1985-05-31 IE IE1364/85A patent/IE57814B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 FI FI852205A patent/FI82041C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 JP JP60116836A patent/JPS611683A/ja active Pending
- 1985-05-31 NZ NZ212271A patent/NZ212271A/xx unknown
- 1985-05-31 AU AU43206/85A patent/AU571333B2/en not_active Ceased
- 1985-05-31 IL IL75370A patent/IL75370A/xx unknown
- 1985-05-31 CA CA000482912A patent/CA1248954A/en not_active Expired
- 1985-06-03 ZA ZA854168A patent/ZA854168B/xx unknown
- 1985-06-03 DD DD85276974A patent/DD240016A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 DK DK249685A patent/DK162527C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 ES ES543839A patent/ES8607294A1/es not_active Expired
- 1985-06-03 HU HU852145A patent/HU194866B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 PT PT80580A patent/PT80580B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 KR KR1019850003855A patent/KR920000759B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-28 ES ES552574A patent/ES8800196A1/es not_active Expired
- 1986-02-28 ES ES552573A patent/ES8800195A1/es not_active Expired
-
1993
- 1993-12-15 JP JP5342256A patent/JPH06279411A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU194866B (en) | Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| US4705788A (en) | Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| US4559341A (en) | Quinolonecarboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| US4544658A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them | |
| JPH0559007A (ja) | １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 | |
| FR2499990A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acides quinoleinecarboxyliques, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antibacteriens | |
| KR910006635B1 (ko) | 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 | |
| JPH05239051A (ja) | ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| US4981854A (en) | A-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| HU187449B (en) | Process for producing new quiniline-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPH0653741B2 (ja) | ６，７―二置換された１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸類 | |
| US4588726A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| US4703047A (en) | 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
| JPH0366688A (ja) | １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン化合物 | |
| JPH037283A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
| JPH04217680A (ja) | キノロンカルボン酸化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |