DK159106B

DK159106B - 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-substitueret-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrer og derivater deraf, antibakterielle midler med indhold af disse forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne midler

Info

Publication number: DK159106B
Application number: DK603983A
Authority: DK
Inventors: Uwe Petersen; Klaus Grohe; Hans-Joachim Zeiler; Karl Georg Metzger
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1982-12-29
Filing date: 1983-12-28
Publication date: 1990-09-03
Also published as: NO161492C; JPS59172471A; CA1218069A; ZA839645B; IE56511B1; EP0113092B1; HU192861B; AU2250983A; DK603983A; DE3248505A1; ATE19876T1; IL70538A0; US4547503A; NO834633L; PH23141A; IE833035L; DK603983D0; EP0113092A1; GR79446B; NZ206706A

Description

DK 159106B

i

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-[4-substitueret-l-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyrer og derivater deraf, antibakterielle midler med indhold af disse forbindelser 5 samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne midler.

Det er allerede kendt, at l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-OXO-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrer (Norfloxacin) besidder antibakterielle egenskaber [jfr. J. Med. Chem. 23, 1358 (1980)]. Endvidere er det kendt, at eventuelt 4'-methyl-10 og 4'-ethylsubstitueret 7-piperazinyl-l-cyclopropyl-4-oxo--l,4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyrer, herunder især forbindelsen Ciprofloxacin, har antibakterielle egenskaber, jf.

DK patentansøgning nr. 3877/81.

Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte 1-cyclopro-15 pyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(oxoalkyl)-1-piperazinyl]--3-quinolincarboxylsyrer ifølge opfindelsen med formlen

«ν ? COOH

*'T;H a hvori R1 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl 25 med 1-4 carbonatomer eller phenyl, som eventuelt er substitueret 1 eller 2 gange med fluor, chlor, brom, hydroxy eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R3, R3, R^ og R^ betyder hydrogen eller n-alkyl med 1-3 carbonatomer, og A betyder en alkylengruppe med 1 til 4 carbonatomer, som eventuelt er 30 substitueret med alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller phenyl, og deres farmaceutisk anvendelige syreadditions-, alkalimetal- og jordalkalimetalsalte og hydrater, udviser en i forhold til de ovennævnte kendte forbindelser overlegen antibak-teriel virkning.

35 Foretrukket er de forbindelser med formlen (I), hvori R1 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 2

DK 159106 B

til 3 carbonatomer eller phenyl, som eventuelt er substitueret 1 eller 2 gange med fluor, chlor, brom, hydroxy eller 2 3 4 5 alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, R , R , R og R betyder hydrogen, methyl eller ethyl, og A betyder alkylen med 1 5 til 3 carbonatomer, samt deres farmaceutisk anvendelige syreadditions-, alkalimetal- og jordalkalimetalsalte og hydrater.

Særligt foretrukket er de forbindelser med formlen (I), hvori R1 betyder hydrogen, alkyl med 1 til 2 carbonato-10 mer eller phenyl, som eventuelt er substitueret 1 eller 2 gange med fluor, chlor, hydroxy eller alkoxy med 1 til 2 carbonatomer, R2 betyder hydrogen, methyl eller ethyl, R3 betyder hydrogen, R4 betyder hydrogen, ethyl eller methyl, R5 betyder hydrogen eller methyl, og A betyder alkylen med 15 1 til 2 carbonatomer, samt deres farmaceutisk anvendelige syreadditions-, alkalimetal-og jordalkalimetalsalte og hydrater.

Opfindelsen angår ud over forbindelserne med formlen (I) som ovenfor defineret et lægemiddel, som er ejendommeligt 20 ved, at det indeholder mindst én forbindelse med formlen (I), samt en fremgangsmåde til fremstilling af antibakteriel-le midler, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelser med formlen (I) blandes med indifferente, ikke--toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer.

25 De her omhandlede forbindelser med formlen (I) kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen p j? COOH (II) 30 B4 R5 35 hvori R^, R^, og R^ har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen 3

DK 159106 B

R1-C-A-Y (III) fl o hvori R1· og A har den ovenfor anførte betydning, og 5 Y betyder halogen, fortrinsvis chlor eller brom, (metode A).

De her omhandlede forbindelser kan desuden fremstilles ved, at forbindelser med formlen 15 omsættes med alkenoner med formlen R1-C-CH=CH0 (IV) o hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, til de 20 her omhandlede forbindelser med formlen i, med A = -CH2CH2-, ^COOH (Ia) 25 Ri -C-CHa 0¾ 0 R« R7 (metode B).

30 De her omhandlede l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro- -4-oxo-7-[4-substitueret-l-piperazinyl]-3-quinolincarboxyl-syrer og derivaterne deraf udviser som nævnt overraskende en betydeligt kraftigere antibakteriel virkning end beslægtede kendte forbindelser. De egner sig derfor som aktive 35 stoffer til human- og veterinærmedicinen, hvorved der til veterinærmedicinen også skal medregnes forebyggelse hos og

DK 159106B

4 behandling af fisk.

De her omhandlede forbindelser udgør således en berigelse af farmacien.

Såfremt der f.eks. ved omsætningen af (II) med 5 (III) ifølge metode A som udgangsforbindelser anvendes l-cyclopropyl-6-fluor-l/4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3--quinolincarboxylsyre og chloracetone, kan reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema: — CH3 -00-0¾ -ci * Λ CH^-CO-CH^-N 1 3 ’ W ^ 20 Såfremt der f.eks. ved omsætningen af (II) med (IV) ifølge metode B som udgangsforbindelser anvendes l-cyclopropyl-6-fluor-l/4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)--3-quinolincarboxylsyre og methylvinylketon/ kan reaktions- 25 forløbet gengives ved følgende reaktionsskema: 0

30 0¾-00-03=0¾ * H

35 rfcooH

0¾ -00-0¾ 0¾ - \Ji 1

O

5

DK 159106 B

De som udgangsforbindelser anvendte l-cyclopropyl-6--fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolin-carboxylsyrer med formlen (II) kan fremstilles ved omsætning af 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-5 -quinolincarboxylsyre med formlen P (VII) •»jr* " λ med piperazin eller piperazinderivater med formlen

Ra o3 (VIII) w

'5 Hti HH

Λ 12 3 4 hvori R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning.

20 Der arbejdes herved i et fortyndingsmiddel/ såsom dimethyl-sulfoxid, hexamethylphosphorsyretrisamid, sulfolan, vand, en alkohol eller pyridin, ved temperaturer fra 20 til 200°C, fortrinsvis ved 80 til 180°C. Ved gennemførelsen af fremgangsmåden anvendes der til 1 mol carboxylsyre 25 (VII) 1-15 mol af forbindelsen (VIII), fortrinsvis 1-6 mol af forbindelsen (VIII). Ved anvendelse af ækvivalente mængder carboxylsyre (VII) og piperazinderivat (VIII) gennemføres omsætningen i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. triethylamin, 1,4-diaza-bicyclo-[2.2.2]octan 30 eller 1,8-diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en.

Den som mellemprodukt anvendte 7-chlor-l-cyclo- propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med formlen (VII) kan fremstilles ifølge det i det følgende anført« reaktionsskema: 35

6 DK 159106 B

O

COOC, H« fc^jCOCl / * 5 + CII2 Mg (OEt) 2

Cl^Cl ^COOCjH, —-> (1) (2)

O

10 S ^COOCjIL F C-CH2C00C2Hs_* C-CH * -^ YY 2 CIjQikcl ^C00C2n5 Cl /^A Cl is

O

O c C-C-C00C21¾ ^C-COOQH*^ ^ijr CII ^ „.A^ci JCH * C1^l 4c H K? 20 U^2 ”5 1 (5) (6) 25 O 0 30 (7) (VII) 35

O

7

DK 159106 B

Ifølge dette acyleres malonsyrediethylester (2) i nærværelse af magnesiumalkoholat med 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid (1) (tysk patentansøgning nr. 3.142.856.8) til acylmalonester (3) (jfr. Organikum, 3. oplag, 1964, 5 side 438).

Ved partiel forsæbning og decarboxylering af (3) i vandigt medium med katalytiske mængder svovlsyre eller p-toluensulfonsyre fås i godt udbytte aroyleddikesyre-ethylester (4), som med o-myresyretriethylester/eddikesyre- 10 anhydrid går over i 2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-3- -ethoxyacrylsyreethylester (5). Omsætningen af (5) med cyclopropylamin i et opløsningsmiddel, såsom methylen-chlorid, alkohol, chloroform, cyclohexan eller toluen, fører i en let eksoterm reaktion til det ønskede mellem-15 produkt (6).

Cycliseringsreaktionen (6) ^(7) gennemføres i et temperaturområde fra ca. 60°C til 300°C, fortrinsvis i området fra 80 til 180°C.

Som fortyndingsmidler kan der anvendes dioxan, 20 dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, sulfolan, hexa- methylphosphorsyretrisamid og fortrinsvis N,N-dimethyl-formamid.

På tale som syrebindere til dette reaktionstrin kommer kalium-tert.butanolat, butyllithium, lithiumphenyl, 25 phenylmagnesiumbromid, natriummethylat, natriumhydrid og især kalium- eller natriumcarbonat. Det kan være fordelagtigt at anvende et overskud på 10 molprocent base.

Den i det sidste trin forløbende esterhydrolyse under basiske eller sure betingelser fører til 7-chlor-30 -l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin- carboxylsyre (VII).

Det som udgangsmateriale til denne syntesevej anvendte 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchlorid (1) og den tilsvarende carboxylsyre samt den til fremstillingen af 35 (1) nødvendige 3-fluor-4,6-dichlortoluen (10) er hidtil ukendte.

O

8

DK 159106 B

Det følgende reaktionsskema viser fremstillingen af disse for- eller mellemprodukter, hvor der gås ud fra 2,4-dichlor-5-methylanilin (8)- CH3 CH3

NaNQ2> H3O * ^ 7fl 7^HH2 HN(CH3)2 Y^N=N-N(CH3)2

Cl Cl 10 (8) (9)

Hp CHj cci, '· -* >, ci bi (10) (11) 20 C0C1 ci ?os tk, — V* il . 91 25 (12) (1) 30

Ifølge dette diazoteres 2,4-dichlor-5-methylanilin (8) ved hjælp af NaNC^r og det derved fremkommende diazonium-salt omdannes med dimethylamin til triazenen (9).

Triazenen (9) opløses i overskud af vandfri 35 HF. Derved spaltes triazenen til 2,4-dichlor-5-methyl-diazoniumfluorid og dimethylamin. Uden mellemisolering

DK 159106 B

9 spaltes denne opløsning termisk ved 130-140°C under N2“fraspaltning til 3-fluor-4,6-dichlortoluen (10).

Udbytte: 77,7% af det teoretiske.

3-Fluor-4,6-dichlortoluenen (10) chloreres i 5 et temperaturområde fra 110-160°C under UV-bestråling til 2,4-dichlor-5-fluor-l-trichlormethylbenzen (11).

Forsæbningen af (11) med 95%'s svovlsyre fører til 2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre (12), som med thionylchlorid går over i carboxylsyrechloridet (1) (kogepunkt: 121°C/20 mbar, 10 n^°: 1,5722).

Forbindelserne med formlen (III) er allerede kendte eller kan fremstilles ifølge almindeligt kendte metoder.

Alkenonerne med formlen (IV) er allerede kendte.

Omsætningen af (II) med (III) (metode A) gennemføres 15 fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretrisamid, sulfolan, dioxan, pyridin eller en alkohol, ved temperaturer fra 20°C til 180°C, fortrinsvis 40 til 110°C.

Omsætningen kan gennemføres ’ved normaltryk men 20 også ved forhøjet tryk. Der arbejdes almindeligvis ved tryk på mellem ca.' 1 og 10 bar.

Som syrebinder kan der anvendes alle gængse uorganiske og organiske syrebindemidler. Hertil hører fortrinsvis alkalimetalhydroxiderne, alkalimetalcarbonaterne, pyridin 25 og tert.aminer, såsom triethylamin, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]-octan (DABCO).

Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde anvendes der til 1 mol af forbindelsen (II) 1 til 4 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol af forbindelsen (III) .

30 Omsætningen af (II) med (IV) (metode B) gennemføres fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dioxan, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, methanol, ethanol, propanol eller isopropanol.

Reaktionstemperaturerne kan varieres indenfor et 35 større område. Der arbejdes almindeligvis ved temperaturer mellem ca. 30°C og ca. 150°C, fortrinsvis mellem 50 og 110°C.

10

DK 159106 B

o

Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk men også ved forhøjet tryk. Der arbejdes almindeligvis ved tryk på mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.

5 Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde anvendes der til 1 mol af forbindelsen (II) 1 til 5 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, af forbindelsen (IV).

De fremstillede, her omhandlede forbindelser med formlen (I) kan eventuelt omdannes til et salt med en 10 organisk eller uorganisk syre. Til saltdannelsen egnede syrer er f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, svovlsyre, eddikesyre, citronsyre, ascorbinsyre og benzensulfonsyre. Som alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte egner sig fortrinsvis 15 natrium-, kalium-, calcium- og magnesiumsalte.”

De her omhandlede forbindelser udviser et bredt antibakterielt spektrum overfor grampositive og gramnegative kim, især overfor enterobakteriaceæ, først og fremmest overfor sådanne, som er resistente overfor forskellige anti-20 biotika, såsom penicilliner, cephalosporiner, aminoglycosider, sulfonamider og tetracycliner.

De her omhandlede forbindelser udviser ved ringe toksicitet en kraftig og bred antimikrobiel -virkning. Disse egenskaber muliggør deres anvendelse som chemoterapeutiske 25 aktive stoffer indenfor medicinen samt som stoffer til konservering af uorganiske og organiske materialer, iSær af organiske materialer af alle arter, f.eks., polymere, smøremidler, farver, fibre, læder, papir og træ, af levnedsmidler og af vand.

30 De her omhandlede forbindelser er virksomme overfor et meget bredt spektrum af mikroorganismer. Ved hjælp af disse forbindelser kan man bekæmpe gramnegative og grampositive bakterier og bakterielignende mikroorganismer;·’; samt forhindre, bedre og/eller helbrede de på grund af 35 disse sygdomsvaskkere fremkaldte sygdomme.

Særlige virksomme er de her omhandlede forbindelser 11

DK 159106 B

o mod bakterier og bakterielignende mikroorganismer.

De er derfor særlig godt egnede til prophylaxe og chemoterapi af lokale og systemiske infektioner indenfor human- og dyremedicinen, som fremkaldes af disse sygdoms-5 vækkere.

Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sygdomme behandles og/eller forhindres, som er forårsaget af følgende sygdomsvækkere eller af blandinger af følgende sygdomsvækkere: 10 Micrococcaceae, såsom staphylokokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Staph, epidermidis, (Staph. = Staphylococcus), Lactobacteriaceae, såsom streptokokker, f.eks. Streptococcus pyogenes, a- eller β-hæmolyserende streptokokker, ikke-(-γ-)-hæmolyserende streptokokker, enterokokker og Di-15 plococcus pneumoniae (pneumokokker) (Str. = Streptococcus),

Enterobacteriaceae, såsom Escherichiae-bakterier af coli-gruppen: Escherichia-bakterier, f.eks. Escherichia coli, Enterobacter-bakterier, f.eks. E.aerogenes, E.Cloacae, Klebsiella-bakteier, f.eks. K-pneumoniae, Serratia, f.eks.

20 Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella),

Proteae-bakterier af Proteus-gruppen: Proteus, f.eks.

Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis, (Pr. = Proteus),

Pseudomonadacea, såsom Pseudomonas-bakterier, f.eks.

25 Pseudomonas aeruginosa, (PS. = Pseudomonas),

Bacteroidaceae, såsom Bacteroides-bakterier, f.eks.

Bacteroides fragilis, (B. = Bacteroides).

Mykoplasmer, f.eks. Mykoplasme pneumoniae.

Den ovenfor anførte opremsning af sygdomsvækkere ΛΛ er kun at betragte som eksempelvis og på ingen måde begrænsende.

Som sygdomme, der kan hindres, bedres og/eller helbrede med de her omhandlede forbindelser, skal eksempelvis nævnes: sygdomme i åndedrætsvejene og svælget,

Otitis, pharyngitis, pneumonie, peritonitis, pyelonephritis, cystitis, endocarditis, systeminfektioner, bronchitis, 35

O

12

DK 159106 B

arthritis, lokale infektioner, septiske sygdomme.

Til den foreliggende opfindelse hører farmaceutiske præparater, som foruden de ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder en eller flere 5 af de her omhandlede forbindelser, eller som består af en eller flere af de her omhandlede aktive stoffer samt fremgangsmåder til fremstilling af disse præparater.

Til den foreliggende opfindelse hører desuden farmaceutiske præparater i doseringsenheder. Dette betyder, 10 at præparaterne foreligger i form af enkelte dele, f.eks. tabletter, dragees, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af aktivt stof svarer til en brøkdel eller en mangedobling af en enkeltdosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser, 15 eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis mængden af aktivt stof, som indgives ved en applikation, og som sædvanligvis svarer til en en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel af en dagsdosis.

ΡΠ

Ved ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer skal forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og formuleringshjælpemidler af enhver art.

Som foretrukne farmaceutiske præparater skal nævnes o c tabletter, dragees, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, salver, geler, cremer, lotioner, puddere og sprays.

Tabletter, dragees, kapsler, piller og granulater kan indeholder det eller de aktive stoffer foruden de 30 gængse bærestoffer, såsom (a) fyld- og strækkemidler, f.eks. stivelser, mælkesukker, rørsukker, glucose, mannitol og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. carboxy- methylcellulose, alginat, gelatine, polyvinylpyrrolidon, (c) fugttilbageholdelsesmidler, f.eks. glycerin, (d) sprængmidler, f.eks. agar-agar, calciumcarbonat og natriumcarbonat, (e) opløsningsforhalere, f.eks. paraffin 35

O

13

DK 159106 B

og (f) resorptionsfremskyndere, f.eks. kvaternære ammonium-forbindelser, (g) fugtemidler, f.eks. cetylalkohol, glycerinmonos tearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin og bentonit og (i) glidemidler, f.eks. talkum, calcium- og 5 magnesiumstearat og faste polyethylenglycoler eller blandinger af de under (a) til (i) anførte stoffer.

Tabletterne, drageesene, kapslerne, pillerne og granulaterne kan være forsynet med de gængse eventuelt opakiseringsmiddelholdige overtræk og omhylninger og også 10 være sammensat således, at de eventuelt forhalet afgiver det eller de aktive stoffer udelukkende eller fortrinsvis i en bestemt del af fordøjelseskanalen, hvorved der som indlejringsmasser f.eks. kan anvendes polymersubstanser og voks.

15 Det eller de aktive stoffer kan eventuelt også foreligge på mikroindkapslet form sammen med et eller flere af de ovenfor anførte bærestoffer.

Suppositorier kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse vandopløselige eller vand-20 uopløselige bærestoffer, f.eks. polyethylenglycoler, fedtstoffer, f.eks. kakaofedt, og højere estere (f.eks.

C^-alkohol med C^g-fedtsyre) eller blandinger af disse stoffer.

Salver, pastaer, cremer og geler kan foruden det 25 eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, f.eks. animalske og vegetabilske fedtstoffer, voks, paraffiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyethylenglycoler, silicone, bentonit, kiselsyre, talkum og zinkoxid eller blandinger af disse stoffer.

30 Puddere og sprays kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, f.eks. mælkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroxid, calciumsilicat og polyamidpulver eller blandinger af disse stoffer. Sprays kan desuden indeholde de gængse drivmidler, f.eks. chlor-35 fluorcarbonhydrider.

O

DK 159106B

14

Opløsninger og emulsioner kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom opløsningsmidler, opløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vand, ethylakohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, 5 ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 1,3-dibutylenglycol, dimethylformamid, olier, især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie og sesamolie, glycerin, glycerinformal, tetra-hydrofurfurylalkohol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere 10 af sorbitan eller blandinger af disse stoffer.

Til parenteral applikation kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge i steril og blodisotonisk form.

Suspensioner kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom flydende fortyndings-15 midler, f.eks. vand, ethylalkohol, propylenglycol, suspensionsmidler, f.eks. ethoxylerede isostearylalkoholer, polyoxyethylensorbitol- og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger af disse stoffer.

20 De nævnte formuleringsformer kan også indeholde farvegivende midler, konserveringsstoffer samt lugt- og smagsforbedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eukalyptusolie samt sødemidler, f.eks. saccharin.

De terapeutisk virksomme forbindelser skal foreligge 25 i de ovenfor anførte farmaceutiske præparater i fortrinsvis en koncentration på ca. 0,1 til 99,5, fortrinsvis på ca. 0,5 til 95 vægtprocent af den samlede blanding.

De ovenfor anførte farmaceutiske præparater kan foruden de her omhandlede forbindelser også indeholde 30 yderligere farmaceutiske aktive stoffer.

Fremstillingen af de ovenfor anførte farmaceutiske præparater foregår på gængs måde ifølge kendte metoder, f.eks. ved blanding af det eller de aktive stoffer med bærestoffet eller bærestofferne.

35 De aktive stoffer eller de farmaceutiske præparater kan appliseres lokalt, oralt, parenteralt, intraperitonealt

O

15 og/eller rektalt, fortrinsvis oralt eller parenteralt, såsom intravenøst eller intramuskulært.

Almindeligvis har det vist sig fordelagtigt både indenfor humanmedicinen og indenfor veterinærmedicinen 5 at indgive de her omhandlede aktive stoffer i samlede mængder på ca. 0,5 til ca. 500, fortrinsvis 5 til 100 mg/kg legemsvægt pr. 24 timer, eventuelt i form af flere enkeltindgivelser, til opnåelse af de ønskede resultater. En enkeltindgivelse indeholder det eller de omhandlede aktive 10 stoffer fortrinsvis i mængder på ca. 1 til ca. 250, især 3 til 60 mg/kg legemsvægt. Det kan dog være nødvendigt at afvige fra de nævnte doseringer, afhængende af arten og legemsvægten af det individ, der skal behandles, arten og omfanget af sygdommen, præparatets art og applikationen 15 af lægemidlet samt det tidsrum eller interval, inden for hvilket indgivelsen sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end de ovenfor anførte mængder aktivt stof, medens i andre tilfælde de ovenfor anførte mængder af aktivt stof skal overskrides.

20 Fastlæggelsen af den til enhver tid nødvendige optimale dosering og applikationsart af de aktive stoffer kan let foretages af enhver fagmand på grundlag af hans faglige viden.

De her omhandlede forbindelser kan indgives i de 25 gængse koncentrationer og præparater sammen med foderet eller med foderpræparater eller med drikkevandet. Herved kan man forhindre, bedre og/eller hele en infektion fremkaldt af gramnegative eller grampositivé bakterier, og derved kan man opnå en fremme af væksten og.en forbedring af anvendel-30 sen af foderet.

De i de følgende eksempler anførte R^-værdier er målt på silicagel 60-færdigplader (MERCK/Darmstadt) med methylenchlorid/methanol/17% vandig ammoniak (70/8/1) som opløsningsmiddel.

Fremstillingseksempler for udgangsforbindelserne: 35

Eksempel A

O

16

DK 159106 B

J&T

s w £

En blanding af 19,7 g 7-chlor-l-cyclopropyl-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 30,1 g vandfrit piperazin og 100 ml dimethylsulfoxid opvarmes 10 i 2 timer til 135 til 140°C. Opløsningsmidlet bortdestilleres i finvakuum, remanensen suspenderes i 1^0, skilles fra ved sugning og vaskes med vand. Til den videre rensning gives det fugtige råprodukt et opkog med 100 ml vand, skilles fra ved sugning ved 15 stuetemperatur, vaskes med H20 og tørres i et vakuum-tørreskab over CaCl2 ved 100°C indtil vægtkonstans.

Der fås 19,6 g l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4--oxo-7-(piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre med et sønderdelingspunkt på 255 til 257°C, R^-værdi: 0,07.

20 De som udgangsmaterialer anvendte 7-chlor-l- -cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-guinolincarboxyl— syrer(VII) fremstilles på følgende måde: 24,3 g magnesiumspåner suspenderes i 50 ml vandfri ethanol. Der tilsættes 5 ml carbontetrachlorid, og når 25 reaktionen er kommet igang, tilsættes dråbevis en blanding af 160 g malonsyrediethylester, 100 ml absolut ethanol og 400 ml vandfri ether, hvorved der skal iagttages en heftig tilbagesvaling. Efter at reaktionen er klinget af, opvarmes der i yderligere to timer til kogning, afkøles 30 med tøris/acetone til -5°C til -10°C, og ved denne temperatur tildryppes langsomt en opløsning af 227,5 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchlorid (1) i 100 ml absolut ether. Der omrøres i 1 time ved 0°C til -5°C, hvorpå man i løbet af natten lader temperaturen komme op på 35 stuetemperatur og lader tilgå under isafkøling en blanding af 400 ml isvand og 25 ml koncentreret svovl- 17

DK 159106 B

O

syre. Faserne adskilles og efterekstraheres to gange med ether. De forenede etheropløsninger vaskes med mættet NaCl-opløsning, tørres med Na2S04, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Der fås 349,5 g 5 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylmalonsyrediethylester (3) som råprodukt.

En emulsion af 34,9 g rå 2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl-malonsyrediethylester (3) i 50 ml vand tilsættes 0,15 g p-toluensulfonsyre. Der opvarmes under god omrøring i 10 3 timer til kogning, den afkølede emulsion ekstraheres flere gange med methylenchlorid, de forenede CH2C12--opløsninger vaskes én gang med mættet NaCl-opløsning, tørres med Na2S04, og opløsningsmidlet bortdestilleres under formindsket tryk. Fraktioneringen af remanensen 15 i finvakuum giver 21,8 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoyleddike- syreethylester (4) med et kogepunkt på 127-142°C/0,09 mbar.

En blanding af 21,1 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl-eddikesyreethylester (4), 16,65 g o-myresyreethylester og 18,55 g eddikesyreanhydrid opvarmes i 2 timer til 20 150°C. Derpå bortdestilleres de flygtige bestanddele i vandstrålevakuum og til sidst i finvakuum ved en badtemperatur på 120°C. Tilbage bliver 25,2 g rå 2-(2,4-dichlor-5--benzoyl)-3-ethoxyacrylsyreethylester (5). Denne er tilstrækkeligt ren til de videre omsætninger.

25 En opløsning af 24,9 g 2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)- -3-ethoxyacrylsyreethylester (5) i 80 ml ethanol tilsættes dråbevis under isafkøling og omrøring 4,3 g cyclopropylamin. Når den eksoterme reaktion er klinget af, omrøres der i yderligere 1 time ved stuetemperatur, opløsningsmidlet 30 fjernes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalli seres fra cyclohexan/petroleumsether. Der fås 22,9 g 2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylsyre-ethylester (6) med et smeltepunkt på 89-90°C.

En opløsning af 31,9 g 2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-35 -3-cyclopropylaminoacrylsyreethylester (6) i 100 ml vandfri dioxan tilsættes portionsvis under isafkøling og

DK 159106B

0 18 omrøring 3,44 g 80%'s natriumhydrid. Derefter omrøres der i 30 minutter ved stuetemperatur og i 2 timer under tilbagesvaling, og dioxanen fjernes under formindsket tryk. Remanensen (40,3 g) suspenderes i 150 ml vand, 5 tilsættes 6,65 g ætskali og tilbagesvales i 1,5 timer.

Den varme opløsning filtreres og eftervaskes med 1^0.

Derefter syrnes der med halvkoncentreret saltsyre under isafkøling til en pH-værdi på 1 til 2, bundfaldet skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres under for-10 mindsket tryk ved 100°C. Der fås på denne måde 27,7 g 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre (VII) med et smeltepunkt på 234-237°C.

15 Eksempel B

O

20 "PrJ x h2°

En blanding af 2,8 g (0,01 mol) 7-chlor-l-cyclopropyl--6-fluor-l,4-dihydro~4-oxo-3-quinolincarboxylsyre og 5,1 g (0,051 mol) 2-methylpiperazin i 6 ml dimethylsulfoxid op- 25 - varmes i 2 timer til 140°C. Derefter bortdestilleres opløsningsmidlet i højvakuum, remanensen tilsættes 6 ml varmt vand og holdes i 1 time på 95°C. Der afkøles med is, det udfældede bundfald skilles fra ved sugning, 30 vaskes med lidt vand og opløses i en blanding af 0,8 ml eddikesyre og 10 ml vand ved 90 til 100°C. Filtratet bringes til en pH-værdi på 8 med kaliumhydroxidopløsning (0,75 g KOH i 0,7 ml vand), og det udfældede bundfald omkrystalliseres fra methanol. Der fås 1,8 g __ (52% af det teoretiske) l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-

OO

-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-3-quinolin-carboxylsyre-semihydrat med et sønderdelingspunkt på 230-232°C. Rf-værdi: 0,11.

O

19

DK 159106 B

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

5 Fy^YC00H

CE, -00-0¾ Δ

En blanding af 23,2 g (0,07 mol) 1-cyclopropyl-1 o -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-quinoline arboxy1syre og 9,8 g chloracetone opvarmes i 350 ml dimethylformamid med 14,7 g triethylamin i 3 timer til 80°C. Der koncentreres i højvakuum, remanensen udrøres med 140 ml vand, og det uopløste faste stof omkrystalliseres 15 fra glycolmonomethylether. Udbytte: 17 g (62,8% af det teoretiske) l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7--[4-(2-oxopropyl)-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre med et sønderdelingspunkt på 220 til 225°C, Rf-værdi: 0,15.

2Q Analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser: 25 30 35

O

20

DK 159106 B

O

F JL ,COOH

Δ 5 π, , p Smelte-

Eksempel 8 punkt Ef-Værai 2 (CH3)3C-CO-CH2-N ^N- 207-210°C 0,22 10 CH- I / \ 3 CEU-CO-C-N N- 268-271eC 0,29 15 y y 4 /^^-CO-CH2-N^_^N- 198-202 eC 0,32 20 5 HO-^ / C0~CH2~N^ /N" 150-154°C 0,16

^OH

6 HO- r\ -CO-CH-- ,ΓΛ- 210-215°C 0,08

W 2 —J

ΟΗκ 25 7 CH30-^r~^-C0-CH2-N/ \l- 224-227 °C 0,32

'''OH

30 8 F-/~\-CO-CH,-l·/ \l- 168-171 °C 0,33 \=J ^—f (søndd.) 9 Cl-/”-^>-CO-CH2-N N- 197-199 °C 0,32 35 \-=J v ^ (søndd.)

O

Eksempel 10 21

DK 159106 B

O

ργγΥ°00Η g (Cj Hg O )2 CH-CHa

En blanding af 3,3 g (0/01 mol) 1-cyclopropyl--6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolin-10 carboxylsyre, 3,85 g (0,02 mol) bromacetaldehyddiethyl- acetal, 2,1 g triethylamin og 3,35 g kaliumiodid opvarmes i 11 timer til 90°C. Opløsningen koncentreres i høj-vakuum, udrøres med 20 ml methanol, og det udfældede bundfald vaskes flere gange med vand og udkoges med 15 methanol. Udbytte: 1,3 g (29%) l-cyclopropyl-7-[4- -(2,2-diethoxyethyl)-1-piperazinyl]-6-fluor-l,4-dihydro--4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med et sønderdelingspunkt på 208 til 212°C, R^-værdi: 0,40.

20 Eksempel 11 0

fyyV00H

CH3 -C 0-CH2 CHg -

25 A

3,31 g (0,01 mol) l-cyclopropyl-6-fluor-l,4--dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre 3,9 g methylvinylketon opvarmes, i 50 ml ethanol i 2 timer under tilbagesvaling. Der skilles fra ved sugning, 30 vaskes med methanol, og der fås 2,5 g’.;(62,3% af det teoretiske) l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3--oxobutyl)-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre med et sønderdelingspunkt på 185-187°C, R^-værdi: 0,14.

35

Eksempel 12

O

22

DK 159106 B

ViV~

5 CEj-CO-CHaCBa-Njr T

c<C Δ

Analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 12 10 fås der med udgangsproduktet fra eksempel B 1-cyclopropyl- -6-fluor-l,4-dihydro-7-[3-methyl-4-(3-oxobutyl)-1-piperazinyl] --4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (87% af det teoretiske) med et sønderdelingspunkt på 176 til 178°C, R^-værdi: 0,39.

I den følgende tabel er anført de minimale hæmningskoncentrationer (MHK) ved forskellige bakterier for nogle af de her omhandlede forbindelser.

20 25 30 35 23 I 0)

DK 159106 B

§3 5 s

H

ti B, r^-i--

Cj CFi Π . in in

Zj m co «- cm ro g g, oo«- in o co

«s Η1 ^ * CM

Sy λ: h _w______ S i—i

W i—I

* ,_i m m in in iJ (7) T— T- T— IT) U3 T- +1 X, ooocnoo in in m 03 E* O) 5 000000(0000 •P to j/ ·>/' >gi gi s _l____ β ^ æ . in in in β h t-T-ninro«— >1 Q) o o o cm o o i \ n. », w v v ^ r~ r" r·

u g^OOOOOOlD

O ® * >" Vi m v p _J_____-

(C

tj> m 03 r—1 "H & in in m

, S CM (M CM

tH1 γ£ * * * £ j9 o o o

Μ M

tn —1V-----

£ H

._i h m Φ m t— io io in m in

,, & o o o O 00 CM CM CM

W Ej * 0·4 fe fe fe

β B Vi/ O Ξ H - — ' —— ' — - - +> cd mi* Η h in in in β Φ <o «— cm vo _ 5 & o o «- m ο o co φ E * * * * * *

β Η V/ v< 0 s o; -O--—-—-”--

to CM

CM CM

W CO V ID IO

»i o m to H <M r*· «- β g -Η in E «- g c m σ> P -H o ..

1 S co n* c cm m S 3 »- o «- r~ jo «- a ^ cu Siocoipin &t p

3 CM b « O

DK 159106 B

Biologiske forsag

Forsøg 1 MHK-værdierne af forbindelser ifølge opfindelsen bestemmes og sammenlignes med de tilsvarende værdier for 5 ciprofloxacin, ciprofloxacinderivater og norfloxacin.

0

F N^y^Y^COOH 10 R

/—\ 1/ R = CH,-C0-CHo-N N- , HC1 (ifølge opfindelsen) 3 2 \_/ 15 CH3 _

2/ R = HN7 V

)_/ ch3 /-\ 20 3/ R = HN N- )-7 ch3 4/ R = CH3-CO-CH2-CH2-N^_^N- (ifølge opfindelsen) 5/ R = HO-^^ ^-CO-CHg-N^_JA- (ifølge opfindelsen) %H /—\ 6/ R = C5Hc-N N-c b \ / 30 '—'

/—V

7/ R = CH--N N-3 \_V

35 25

DK 159106 B

C

u

*3 CM ΙΠ Ο fSI mm — — CM

x vc — cvj c es; « π n vo ooo^-o — ooo o mm m ^ ,* — · N ♦ · · CNJ···· · CC CO — · — ..

wc O CO O O O O O OOO O o o Al Al z l c u Ό x m m m m — m m m m mm m <m C — — — — rn — — 1/1 N CSJ mm csj g — O O O O OOOO O CM — — CNj cnj — o oo d do* ddod o ^ odd od do ~ Al A' A! Al Al Al Λ1 Al

O

m cm m cm m m m m cm m mm m cm o cnj m cm cm cm ·— o CM CM CM — O — CM — — . CO· ·· c · · · · · CM O ... — — M ^ m O O OO OOOO ©ro — ©oo m m mm — m m m m m m m « ,—· r-, ro — — — ·—· cnj cm cm mm mm om o o o m o o o o o cm cm cm cm . ♦ · · · ..... * CM CM ... · . · m OOO O O OOOOO O OOO o o o o § A Al Al A Al A| A Al rr-i Lf> in un Lf) —· Lf) LD Li") LO Lf) ιΛ ~ — ro —< — — — m m m m cm cm U ©OO© OOOOO cm cm CM cm m — — •P — . — ·· — · · · · · c cm ... .. ..

0) Ό «CO O OO OOOO O OOO oo oo e -ύ tn 0 ut tT* ^ mm cm c! O cm cm — mm _ _

._J · CM — — O CM · · · CMCM — — — « CS. C C

φ — O <^> O — OOO ro O

£ P

>i cd mm mm m m — cm *—· mmm jj hi cm — ro o ro cm cm cm

Tj)rt ο o oo — oooo *+ mm mm m m O cmo o oo oooo o ooo oo oo U ti A Al Ai Al Al

5 „i uf) Lf) Lf) — CS) Li) Lf) — — O N CS

’U UJ .—, ,—. _ r-> o —> i—) m «3 «3 O lA Lf) CJI-P O O OO LDOOOO O lf) OOO rsILf) Lf) CSi nj -H . _ . . . ..... . . rsi ... . . ·

O] OO O OO OOOOO OO OOO OO OO

'g g Al Al Al Al Al > CO m m m m cm m m m m mmm i — — — o — — — — cm cm cm m mm .pø om o oo moooo om — — cm m cmcm S tø ooo oo ooooo oo ooo oo oo $ H A Al Al Al Al Al Al Al

¢/) ··«* « ’II

<dh i ; Λ 5 5 § 5 ! L ! I * e s - ti

Ui p S S μ.· — j I m ro m r*·. O — m c o O w. »/» Π fri 2 ifl vs CO cm r-. — cm © OO O m ro — © — j — f-«. j_j c; m cm n o cm — om·-· cmcm vd ^ r>- co r-. r**·« I —

d) *H -p •H -P .£

H a Z

\ *H *— »λ t7» 0 c u

s ft -S S S

-p O · ·— *- Cl o ι/' ^ •—.c

<j —J O CL m O ιΛ U33 to tn iA

m3 _ <« „ ε «- u o == o c uvn >o mus- uudc

Hk — TO -3 'Η TO — E 0 3 u u TO — T3 — — e — U UTO ooco us- u — to *- c;«oo uuC3

SS, — <u ^CTO O · — — OOEH

ratll i_ — 3 — c -o »j u c o

Ρ·ιΗ υ lJ 032, ·- TO -C CL, O -c TO

-2 «-*>CS > !_ cl 0«J3

Oifl)LjU O O L- O U TO L.C3 ar)>!^ — w-o u ow 15 5) SØ, ^ uj| is: clc.£ c. in in lol_c- 26

DK 159106 B

Det fremgår af resultaterne af forsøg 1, at forbindelserne ifølge opfindelsen ved dette forsøg udviser en virkning af ca. samme størrelse som de kendte forbindelser.

5 Forsøg 2

En kultur natten over af organismen fortyndes og inkuberes i 2 timer under omrøring for at bringe bakterierne i den logaritmiske vækstfase. Ca. 4 x 108 bakterieceller optaget i fysiologisk natriumchloridopløsning injiceres 10 intraperitonealt. De inficerede dyr behandles én gang 0,5 timer efter infektionen. Dødsraterne noteres indtil den 6. dag efter infektionen.

Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstillet ifølge eksempel 4 og 5 sammenlignes med ciprofloxacin.

15 0 ,χχ,τ Δ / \ 4/ R = CH,-CO-CH«-CH9-N N- 25 3 L L \_i

5/ R = H0/>C0-CH2-n( V

30 . oH

35 27

DK 159106 B

Forbindelse 4, 40 mq/kq;

Antal dage efter infektion 1 23456 % Overlevende dyr 100 100 90 90 90 90 5

Forbindelse 5, 40 ma/ka:

Antal dage efter infektion 123456 % Overlevende dyr 100 80 80 80 80 80 10

Ciprofloxacin, 40 mq/kq:

Antal dage efter infektion 123456 % Overlevende dyr 100 60 40 40 30 30 15

Forbindelse 2, 20 mq/kq;

Antal dage efter infektion 123456 % Overlevende dyr 90 90 90 90 90 90 20

Forbindelse 3, 20 mq/kq:

Antal dage efter infektion 123456 % Overlevende dyr 100 90 70 70 70 70 25

Ciprofloxacin, 20 mq/kq:

Antal dage efter infektion 123456 % Overlevende dyr 80 30 20 20 20 20 30 35

Claims

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ,20 ved, at det·er l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- [4-(2-oxopropyl)-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-fluorphenacyl)-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-oxobutyl)-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- 30 [3-methyl-4-(3-oxobutyl)-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxyl syre. 8. l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-sub-stitueret-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyrer ifølge krav 1 samt farmaceutisk anvendelige syreadditions-, alkali- 35 metal- og jordalkalimetalsalte og hydrater deraf til behandling af bakterielle sygdomme. DK 159106 B O
9. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle midler, kendetegnet ved, at forbindelser ifølge 5 krav 1 blandes med indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer. 10 15 20 25 35