HU192861B - Process for preparing 3-quinoline-carboxylic acids and derivatives thereof further antibacterial compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing 3-quinoline-carboxylic acids and derivatives thereof further antibacterial compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU192861B
HU192861B HU834500A HU450083A HU192861B HU 192861 B HU192861 B HU 192861B HU 834500 A HU834500 A HU 834500A HU 450083 A HU450083 A HU 450083A HU 192861 B HU192861 B HU 192861B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
fluoro
acid
oxo
Prior art date
Application number
HU834500A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Petersen
Klaus Grohe
Hans-Joachim Zeiler
Karl G Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU192861B publication Critical patent/HU192861B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek új vegyületek, antibakteriális hatásúak és gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók fel.
A találmány tárgya eljárás l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-f 4-(oxoalkil)-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavak és származékaik, valamint a vegyületeket tartalmazó antibakteriális szerek és takarmányadalékok előállítására.
Ismeretes, hogy az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkar~ bonsav (morfloxacin) antibakteriális tulajdonságokkal rendelkezik. [J. Med. Chem. 23, 1358 (1980)).
Azt találtuk, hogy ezek az új (I) általános képletü l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4- (oxoalkil)-1 -piper azinill-3-kinolinkarbonsavak és származékaik, - ahol a képletben
Rl jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1 vagy 2-szeresen trifluormetilcsoporttal, fluor-, brómvagy klóratommal, hidroxicsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, nvagy izopropilcsoport,
X jelentése =0, =N-0-R‘, =N-NH-R vagy (-OR'”)j-csoport ahol
R’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzil-, vagy tetrahidropiranilcsoport,
R jelentéee karbamoil- vagy tiokarbamoílcsoport,
R’ jelentése metil-, vagy etil-csoport,
A jelentéee 1-4 szénatomos alkiléncsoport és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói, alkáli és alkáli földfém sói és hidrátjai nagyfokú antibakteriális hatást mutatnak.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyeknél
R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomoe alkilcsoport, vagy adott esetben vagy 2-szeresen trifluormetilcsoporttal, fluor-, klórvagy brómatommal, hidroxi vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcBoport
X jelentése =0, =N-0~R', =N-NH-R vagy (-0R')i-csoport ahol
R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, benzilvagy tetrahidropiranii-csoport,
R” jelentése karbamoil- vagy tiokarbamoilcsoport,
R’ jelentése metil- vagy etilcsoport és A jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós, alkáli és alkáli földfém sói és hidrátjai.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos, alkilcsoport, adott esetben 1 vagy 2szeresen trifluormetilcsoporttal, fluorvagy klóratommal, hidroxi- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
F4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport
X jelentése =O, =N-0-R', =N-NH-R” vagy (-0R’”)í-csoport ahol
R’ jelentése 1-2 szénatomos alkil-, benzilvagy tetrahidropiranilcsoport,
R’’ jelentése karbamoil- vagy tiokarbamoilceoport,
R”’ metil- vagy etilcsoport és
A jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport, és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós, alkáli és alkáli földfém sói és hidrátjai.
Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képlett! vegyületet - ahol R4 jelentése a fenti egy (III) általános képletü vegyülettel, ahol R1, X és A jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom
- reagáltatunk (A eljárás).
A vegyületeket a találmány szerint előállíthatjuk úgy is, hogy egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R4 jelentése a fenti
- egy (IV) általános képletü alkenonnal ahol R* jelentése a fenti - reagáltatunk, éa (la) általános képletü vegyületeket kapunk, azaz olyan (I) általános képletü vegyületeket
- ahol X jelentése =0 és A jelentése -CíhCHa- - (B eljárás).
A találmány szerint a vegyületeket előállíthatjuk továbbá ügy is, hogy egy (V) általános képletü vegyületet - ahol R1, R4 és A jelentése a fenti - egy (Via) általános képletü, illetve egy (VIb) általános képletü vegyülettel - ahol Rí és R” jelentése a fenti
- (íb) [(I), ahol X jelentése =N-0R’] illetve (Ic) [(I), ahol X jelentése =N-NH-R”Í általános képletü vegyületekké kondenzálunk (C eljárás). A (Via) illetve (VIb) általános képletü vegyületek hidrokloridjaik vagy szulfátjaik formájában is alkalmazhatók.
Meglepő módon a találmány szerint előállított l-ciklo-propil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(4-(oxoalkil)-l-píperazinil]-3-kinolinkarbonsavak és származékaik jobb antibakteriális hatást mutatnak, mint a technika állásából ismert l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-( l-piperazinil)-3-kino!inkarbonsav. így tehát a humán és állatgyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatók. Az állatgyógyászathoz tartozik a halak kezelése és halbetegségek megelőzése is.
A vegyületek tehát a gyógyszerkincset gazdagítják.
Ha a (II) és (III) általános képletü vegyületek A) eljárás szerinti reakciójánál például 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihid γο-4-οχο-7-(l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat és klóracetont használunk kiindulási vegyületként, akkor a reakció lefolyását az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Ha a (II) és (IV) általános képletű vegyületek B) eljárás szerinti reagáltatásánál l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat és metil-vinil-ketont használunk, akkor a reakció lefolyását a 2. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Ha például a (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatásánál a C) módszer szerint kiindulási anyagként l-ciklopropil-6-f luor- l,4-dihidro-4-oxo-7-í 4- (2-oxopropil) -1-piperazinil)-3-kinolinkarbonBavat és metoxiaroin-hidrokloridot használunk, akkor a reakció lefolyását a 3. reakcióvázlat mutatja.
A kiindulási anyagként használt (II) képletű l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkar bonsavat úgy állíthatjuk eló, hogy a (VII) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat egy (VIII) általános képletű piperazin-származékkal, - ahol R3, R3, R4 és R3 jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót hígítószerben, például dimetilszulfoxidban, hexametilfoszforsavtriamidban, szulfolánban, vízben, alkoholban vagy piridinben 20-200 ’C-on, előnyösen 80-180 ’C-on hajtjuk végre.
Az eljárás során 1 mól (VII) képletű karbonsavra 1-15 mól (VIII) képletű vegyületet előnyösen 1-6 mól (VIII) képletű vegyületet alkalmazunk. Ekvivalens mennyiségű (VII) képletű karbonsav és (VIII) képletű piperazinszármazék alkalmazásánál a reakciót savmegkőtőezerben, például trietilaminban, 1,4-diaza-biciklo-(2,2,2)-oktánban vagy 1,8-diaza-biciklo-(5,4,0)-undec-7-énben végezzük.
A (II) képletű kiindulási anyagok példáiként a következőket említjük: l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkar bonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihid ro-4-oxo-7- (3-etil-l-piperazinil)-3-kinolinkar bonsav,
A (VII) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat, a 4. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Eszerint a (2) malonsavdietilésztert az (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilkloriddal magnéziumalkoholát jelenlétében a (3) képletű acilmalonészterré acilezzük. Az (1) képletű vegyület leírását a 3 142 858.8 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben találjuk, az acilezést pedig (Organikum 3. kiadás, 1964, 438. oldalon írták le.
A (3) képletű vegyület részleges elszappanosításával ós dekarboxilezésével vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsavval vagy para-toluolszulfonsawal jó termeléssel kapjuk a (4) képletű aroilecetsavetilésztert, amely orto-hangyasav-trietilészter és ecetsavanhidriddel az (5) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluorbenzoil)-3-etoxi-akrilsavetilészterré alakul. Az (5) képletű vegyületet ciklopropilaminnal reagáltatva oldószerben, ciklohexánbán vagy toluolban enyhén exoterm reakcióval a kívánt (6) képletű közbenső termékké alakíthatjuk.
A (6) képletű vegyület (7) képletű vegyületté történő gyűrűzárási reakcióját előnyösen 60-300, előnyösen 80-180 C közötti hőmérsékleti tartományban végezzük.
Higítószerként dioxánt, dimetilszulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametilfoszforsavtriamidol és előnyösen N,N-d imetilformamidot használhatunk.
Savmegkötőszerként ebben a reakciólépésben kálium-tercier-butanolátot, butillítiumot, lítiumfenilt, fenilmagnéziumbromidot, nátriummelilátot, nátriumhidridet és különösen előnyösen kálium;- vagy nátriumkarbonátot használhatunk. Előnyös lehet, ha a bázist 10 mól%-os feleslegben alkalmazzuk.
Az utolsó lépésben bekövetkező észterhidrolízis bázikus vagy savanyú feltételek mellett végezve 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo- 3-kinolinkarbonsavat [(VII) képletű vegyületet] kapunk.
Ennél a szintézisnél kiindulási anyagként használt (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilkloridot és a megfelelő karbonsavat, valamint az (1) képletű vegyület előállításához szükséges (10) képletű 3-fluor-4,6-diklórtoluolt az irodalomban még nem Írták le.
Az alábbi 5. reakcióvázlat mutatja a (8) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilinből kiinduló közbenső termékek előállítását.
Eszerint a (8) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilint nátriumnitrit segítségével diazotáljuk és az eközben keletkező diazóniumsót dimetílaminnal a (9) képletű triazénné alakítjuk.
A (9) képletű triazént feleslegben lévő vízmentes hidrogénfluoridban oldjuk. Eközben a triazén 2,4-diklór-5-metilbenzol-diazóniumfluoriddá és dimetilaminná hasad. A közbenső termék izolálása nélkül ezt az oldatot 130-140 ’C-on nitrogén lehasadása közben termikusán bontjuk 3-fluor-4,6-diklór-toluollá. [(10) képlet]. Termelés 77,7%.
A (10) képletű 3-fluor-4,6-diklórtoluolt 110-160 ’C-on ultraibolyabesugárzás közben a (11) képletű 2,4-diklór-5-fluor-l-triklórmetilbenzollá klórozzuk.
A (11) képletű vegyületet 95%-os kénsavval elszappanosítjuk és így (12) képletű 2i4-diklór-5-fluor-benzoesavat kapunk, amelyet tionilkloriddal az (1) képletű karbonsavkloriddá alakítjuk. (Forráspont 20 mbar nyomáson 121 ’C, = 1,5722).
A találmány szerint alkalmazott (III) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók eló. Példaképpen megemlíthetők a következő vegyületek: klóracetaldehid, klóraceton, brómaceton, 1-klórbutanon, 3-klórbutanon, l-klór-3,3-dimetilbutanon, l-klór-2,2-dimetil-propanon, l-klór-2-hexanon, 5-bróm-2-pentanon, 2-bróm-3-pentanon, 4-bróm-2-pentanon, fenacilklorid, 2,4-dihidroxifenacilklorid, 3,4-dihidroxifenacil-37 klorid, 2-hidroxi-4-raetoxi-fenacÍlklorid, 4-fluorfenacilklorid, 4-klórfenacilklorid, 2,4-diklórfenacilklorid, 3-brómfenacilbromid, brómacetaldehiddimetilacetál, klóracetaldehidoxim-O-metiléter.
A (IV) általános képletű alkenonok is ismertek, példaképpen a következőket említjük meg: akrolein, metil-vinil-keton, etil-vinil-keton, izopropil-vinil-keton, n-propil-vinil-keton, n-butil-vinil-keton, izobutil-vinil-keton, ezek-butil-vinil-keton, terc-butil-vinil-keton.
A szintén kiindulási anyagként használt (Via) általános képletű hidroxilarain-származékok is ismertek, példaképpen a következőket említjük meg: metoxiamin, etoxiamin, n-propoxiamin, terc-butoxiamin, 2-tetrahidropiraniloxiamin, benziloxiamin.
A találmány szerint alkalmazható (VIb) általános képletű hidrazinszármazékok is ismertek. Ezek szemikarbazid és tioszemikarbazid.
A (II) és (III) általános képletű vegyülelek reakcióját A) eljárás szerint előnyösen hígítószerben, például dimetilszulfoxidban, Ν,Ν-dimetilformaraidban, hexametilfoszforsav-triamidban, szulfolánban, dioxánban, piridinben vagy alkoholban 20-180, előnyösen 40-110 eC-on végezzük.
A reakciót végezhetjük atmoszferikus nyomáson vagy magasabb nyomáson, általában 1-10 bar között dolgozunk.
Savmegkötőszerként valamennyi szervetlen és szerves savmegkőtőszert alkalmazhatjuk. Idetartoznak előnyösen az alkálihidroxidok, alkálikarbonátok, piridin, tercieraminok, például trietilamin, l,4-diazabiciklo-(2,2,2)-oktán (DABCO).
A találmány szerinti eljáráshoz 1 mól (II) általános képletű vegyületre 1-4, előnyösen 1-1,5 mól (III) általános képletű vegyületet használunk.
A (II) és (IV) általános képletű vegyűletek B) módszer szerinti reagáltatását előnyösen hígítószerben, például dioxánban, dimetilszulfoxidban, Ν,Ν-dimetilformamidban, metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban végezzük.
A reakció hőmérséklete tág határok között változhat, általában 30-150, előnyösen 50-110 ®C között dolgozunk.
A reakciót általában normális nyomáson hajtjuk végre, de lehet magasabb nyomáson is végezni.
Általában 1-100, előnyösen 1-10 bar nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti eljáráshoz 1 mól (II) általános képletű vegyületre általában 1-5, előnyösen 1-2 mól (IV) általános képletű vegyűletet használunk.
A (V) és (Via), illetve (VIb) képletű vegyületek C) módszer szerinti reagáltatását hígítószerben, például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, glikolmonometiléterben, dioxánban, N,N-dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Katalizátorként szervetlen vagy szerves savak, például sósav, kénsav, foszforsav, 4-toluolszulfonsav és sók, például nátriumacetát és káliumacetát alkalmazhatók. A reakciók hőmérsékletét tág határokon belül változtathatjuk, általában 40-150, előnyösen 60-100 °C körül dolgozunk. A reakciót normális nyomáson vagy magasabb nyomáson végezzük, általában 1-100 bar, előnyösen 1-10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti eljáráshoz 1 mól (V) általános képletű 1-3 mól, előnyösen 1-1,3 mól (Via), illetve (VIb) képletű vegyűletet alkalmazunk.
Az új antibakteriális hatóanyagok közül megemlíthetjük a következőket:
7-(4-( 2-oxopropil) - 1-piperazinil]- 1-ciklopropiT6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkar bonsav,
7- [ 1- (3-oxobutil)- l-piperazinill- 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkar bonsav,
7-14-(3,3-dimetiI-2-oxobutil)- 1-piperazinil J-1 -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[ 4-(l,l-dimetil-2-oxopropil)-l-piperazinil]-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihid ro-4-oxo-3-kinolinkar bonsav,
7-(4-fenacil-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkar bonsav, 7-[4-(2,4-dihidroxifenacil)-l-piperazinill-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkar bonsav,
7-[4-(3,4-dihidroxifenacil)-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-(4-(2-hidroxi-4-metoxifenacil)-l-piperazinil 1- l-ciklopropil-6-fluor-1,4- dihidro-4-oxo- 3-kinolinkarbonsav,
7-[4-(4-fluorfenacil)-l-piperazinil]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-(4-klórfenacil)-l-piperazinill-1-ciklop ropd-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-(2-metoximinopropil)-l-piperazinill-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin karbonsav,
7-(4-( 2-benziloximinopropil)- 1-piperazinil 1-1 -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-·) 4-(2-( 2-tetrahidropiraniloximino)-propil 1-1-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkar honsav,
7-[4-(2,2-dietoxietil)-l-piperazinill-l-cikloprcpil-6-fljor-l,4-c!ihidro-4-oxo-3-kÍnolÍnkarbonsav,
7-f 3-metil-4-(2-oxopropil )-l-piperazinill-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin kar bon sav,
7-(3-metil-4-(3-oxobutil)-l-piperazinil]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket adott esetben szerves vagy szervetlen savval sóvá alakíthatjuk; sóképzéshez a következő savak felelnek meg, például hidrogénhalogenid, például sósav, hidrogénbromid, hidrogénhalogenid, kénsav, ecetsav, citromsav, aszkorbinsav, benzolszulfonsav. Alkáli, illetve alkáliföldfém sóként előnyösen a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsókat említjük.
A találmány szerint előállított vegyületek széles spektruma antibakteriális hatást mutatnak Gram pozitív és Gram negatív csírákkal szemben, különösen Enterobakteriaceek ellen és mindenekelőtt olyan baktériumok ellen hatásosak, amelyek különböző antibiotikumokkal szemben, például penicilinekkel, cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal, szulfonamidokkal és tetraciklinekkel szemben rezisztensek.
A találmány szerint előállított vegyületek alacsony toxicitás mellett erős és széles spektrumú antibakteriális hatást mutat. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik a vegyületek alkalmazását kemoterápiás hatóanyagokként a gyógyászatban, valamint alkalmasak szervetlen vagy szerves, különösen szerves anyagok, például polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőrök, papír és fa, élelmiszerek és víz konzerválására.
A találmány szerint előállított vegyületek a mikroorganizmusok igen széles spektruma ellen hatnak. Segítségükkel leküzdhetjük a Gram negatív és Gram pozitív baktériumokat, valamint baktériumszerű mikroorganizmusokat, valamint ezen kórokozók által előidézett betegségeket megakadályozhatjuk, javíthatjuk az állapotot és/vagy gyógyíthatjuk. Különösen hatásosak a találmány szerint előállított vegyületek baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen. Ezért különösen alkalmasak a fenti kórokozók által előidézett lokális és szisztémás fertőzések kemoterápiájára és megelőzésére humán és állatgyógyászatban.
Például lokális és/vagy szisztémás betegségeket kezelhetünk és/vagy akadályozhatunk meg, melyeket az alábbi kórokozók vagy ezek keverékei okoznak:
Micrococcaceae, például Staphylococcus, mint például Satphylococcus aureus, Staph. Epidermis, (Staph = Staphylococcus); Lactobacteriaceae, mint például Streptococcusok, mint például Streptococcus pyogenes, oc- valamint 0-hemolitikuB Streptococcusok, nem (-j)-hemolitikus Streptococcusok, Enterococcusok és Diplococcus pneumoniae (Pneumococcus) Str. - Streptococcus); Enterobacteriaceae, mint Escherichiae-koli-baktérium: Escherichia-baktériumok, mint például Escherichia coli, Enterobacter-baktóriumok, mint aerogaenes, E. cloacae, Klebsiella-baktériumok, mint például K-pneumoniae, Serratia, mint például Serratia marcescens (E. = Enterobaktérium) (K. = Klebsiella), Proteae-baktóriumok a Proteus-csoportból: Proteus, mint Proteus vulgáris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis (Pr. = Proteus): Pseudomonadaceme, mint például pseudomonas-baktériumok, mint például Pseudomonas aeruginosa, (PS. - Pseudomonas);
Bacteroidaceae, mint Bacteroides-baktériumok, mint például Bacteroides fragilis (B. = Bacteroides); Mykoplasmák, mint például Mykoplasma pneumoniae.
A fent felsorolt kórokozók csak példaszerűek és nem korlátozó jellegűek.
A találmány szerint előállított vegyületek által megakadályozott, javított és/vagy gyógyított betegségek közül a következőket említhetjük meg példaképpen:
A tégzőutak és a toroktér megbetegedései: középfülgyulladás, torokgyulladás, tüdőgyulladás, hashártyagyulladás, vesemedencegyulladás, hólyaggyulladás, szívbelhártyagyulladás, szervi fertőzések Bronchitis, Arthritis, lokális fertőzések, szeptikus megbetegedések.
A találmányhoz tartozik a gyógyászati készítmények előállítása is, mely készítmények nem-toxikus inért gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokon kívül egy vagy több találmány szerint előállított vegyületet tartalmaznak.
A találmányhoz tartozik ezen készítmények dózis-egység formában történő előállítása is. Ez azt jelenti, hogy a készítmény különböző formákban állítható eló, például tabletta, drazsé, kapszula, pirula, kúp és ampulla formájában. Ezen készítmények hatóanyagtartalma az egyszeri dózis egy részének vagy többszörösének felel meg. A dózisegységek például 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri dózisokat, vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egyszeri dózisokat tartalmazhatnak. Egy egyszeri dózis előnyösen azt a hatóanyagmennyiséget tartalmazza, amely egyszeri alkalmazásnál adagolható és rendszerint a napi dózisnak vagy felének, egyharmadának vagy egynegyedének felel meg.
Nem-toxikus inért gyógyászatilag elfogadható hordozókként szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígítóanyagokat, töltőanyagokat és egyéb formulázásí segédanyagokat értünk.
Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, pépek, kenőcsök, krémek, porok és szprék lehetnek.
A tabletta, drazsé, kapszula, pirula, granulátum a hatóanyagot vagy hatóanyagokat és a szokásos hordozókat tartalmazhatják pl. töltő, vivőanyagokat, például keményítőt, tejcukrot, nyerscukrot, glükózt, mannitot és kovasavat, vagy kötőanyagot, például karboximetilcellulózt, alginátot, zselatint, polivinilpirrolidont vagy nedvességtartó szert, például glicerint, vagy szétesést elősegítő szert, például agaragart, kalciumkarbonátot és nátriumkarbonátot vagy oldáskésleltetó
-511 szert, például paraffint vagy felszívódást elősegítő szert, például kvaterner ammóniumvegyületeket, vagy nedvesítő szert, például etilalkoholt, glicerinmonosztearátot, vagy adszorpciós szert, például kaolint és bentonitot vagy csúszást elősegítő szert, például talkumot, kalcium és magnéziumsztearátot és szilárd polietilénglikolokat vagy a fent megjelölt anyagok elegyét.
A tabletták, drazsék, kapszulák és pirulák, valamint granulátumok a szokásos, adott esetben opakizálóezert tartalmazó bevonattal vagy burokkal láthatók el ós úgy is összeállíthatók, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat csak (vagy előnyösen) a bélrendszer egy meghatározott részében, adott esetben késleltetve adják le, ós így egy beágyazómasszát, pl. polimeranyagot és viaszt használhatunk.
A hatóanyag vagy hatóanyagok adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal együtt mikrokapszulázott formában is előállíthatok.
A kúpok a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos vízoldékony vagy vízben nem oldható vivőanyagokat tartalmazzák, például polietilénglikolokat, zsírokat, például kakaózsírt és magasabb szénatomszámú észtereket, például 14 szénatomos alkoholt, 16 szénatomos zsírsavat vagy ezen anyagok elegyét.
A kenőcsök, pépek, krémek és zselék a hatóanyag, illetve hatóanyagok mellett a szokásos hordozókat tartalmazhatják, például állati vagy növényi zsírokat, viaszokat, paraffint, keményítőt, tragantmézgát, cellulózszérmazókokat, polietilénglikolt, szilikont, bentonitot, kovasavat, talkumot, cinkoxidot vagy ezen anyagok elegyét.
A porok és szprék a hatóanyagok, illetve hatóanyag mellett a szokásos hordozókat tartalmazhatják, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumíniumhidroxidot, kalciumszilikátot és poliamidport vagy ezen anyagok elegyét. A szprék még a szokásos hajtógázokat, például klórfluorszénhidrogéneket is tartalmazhatnak.
Az oldatok és emulziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, például oldószert, oldásközvetítőt, például emulgeátort, vizet, etilalkoholt, izopropilalkoholt, etilkarbamétot, etilacetétot, benzilalkoholt, benzilbenzoátot, propilénglikolt, 1,3-butilénglikolt, dimetilformamidot, olajat, különösen gyapotmagolajat, főldimogyoróolajat, kukoricacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerinaldehidet, tetrahidrofurfurilalkoholt, polietilénglikolt és szorbitán zsirsavésztereket, vagy ezen anyagok elegyét tartalmazhatják.
Parenterális alkalmazásra a megfelelő gyógyszerkészítmények az oldatok és emulziós steril és izotóniás formában.
A szuszpenziók a hatóanyag, illetve hatóanyagok mellett a szokásos hordozókat tartalmazhatják, például folyékony hígítószert, például vizet, etilalkoholt, propilénglikolt, szuszpendálószert, például etoxilezett izosztearilalkoholt, polioxietilénszorbit és szorbitánésztert, mikrokristályos cellulózt, alumíniummetahidroxidot, bentonitot, agar-agart, tragant mázgát vagy ezen anyagok elegyét.
A megnevezett formulázási formák tartalmazhatnak színezéket, konzerválószert, például íz és aromajavitó adalékot, például fodormentaolajat, eukaliptuszolajat, édesítőszert, például szacharint.
A gyógyászatilag hatásos vegyületeket a fent felsorolt gyógyászati készítmények formájában 0,1-99,5, előnyösen 0,5-95 súly% koncentrációban alkalmazzuk.
A fent felsorolt gyógyszerkészítmények a találmány szerint előállított vegyületeken kívül más hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A fent felsorolt gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történik. A hatóanyagot illetve a hatóanyagokat a fenti hordozóval összekeverjük.
A hatóanyagok, a gyógyszerkészítmények alkalmazási módja lehet lokális, orálie, parenterális, intraperitoneális és/vagy rektális, előnyösen orális vagy parenterális, például intravénás vagy intramuszkuláris.
Általában a humán, illetve állatgyógyászatban előnyösnek bizonyult, ha a találmány szerint előállított hatóanyagokat 0,5-500, előnyösen 5-100 mg/testtömegkg összmennyiségben alkalmazzuk 24 óránként, adott esetben több adag formájában, hogy a kívánt eredményt elérjük. Egy egyszeri adag a találmány szerint előállított hatóanyagot vagy hatóanyagokat 1-250, előnyösen 3-60 mg/testtömegkg mennyiségben tartalmazza. Szükséges lehet azonban a fenti adatoktól eltérni, méghozzá a kezelendő beteg testtömegétől és fajtájától, valamint a betegség típusától és komolyságától a készítmény fajtájától és típusától a gyógyszeradagolás módjától, valamint idejétől, illetve a kezelés időszakaitól függően.
így például néhány esetben kielégítő lehet, ha a fent megadottnál kevesebb hatóanyagot használunk, más esetekben a fent megadott mennyiséget túl kell lépni. A mindenkori optimális dózis és a hatóanyagok alkalmszásmód jának megállapítása a szakember köteles tudásához tartozik.
A találmány szerint előállított vegyületeket a szokásos koncentrációkban és készítményekben a takarmánnyal, illetve takarmánykészitményekkel ivóvízzel együtt adagolhatjuk. így megakadályozhatunk egy Gram negat’v vagy Gram pozitív baktériumok által előidézett fertőzést, illetve ez az állapot javítható és/vagy gyógyítható és ezáltal a növekedés fokozható és a takarmány értékesítése javítható.
A következő példákban megadott Rr-értékeket Kieselgel 60-készlemezeken kaptuk (MERCK/Darmstadt) metilénklorid, metanol és
-613
17%-os vizes ammónia 70 : 8 : 1 arányú elegyét használjuk futtatószerként.
A kiindulási vegyületek előállítását bemutató példák:
A. példa (13) képletű vegyület
19,7 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 30,1 g vízmentes piperazin és 100 ml dimetilszulfoxid elegyét 2 óra hosszat melegítjük 135-140 eC-ra. Az oldószert finomvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, leszivatjuk, vízben mossuk, további tisztításhoz a nyers nedves terméket 100 ml vízzel felfőzzük, szobahőmérsékleten leszivatjuk, vizzel mossuk és vákuumszárító szekrényben kalcium felett 100 ’C-on súlyállandóságig szárítjuk. 19,6 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk, melynek bomláspontja 255-257 ’C; Rr-értéke 0,07.
A kiindulási anyagként használt (VII) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat az alábbi módon állítjuk elő:
24,3 g magnéziumforgácsot vízmentes etanolban (50 ml) szuszpendálunk. Az elegyet 5 ml széntetrakloriddal elegyítjük és ha a reakció beindul, 160 g malonsavdietilészter 100 ml abszolút etanol és 400 ml vízmentes éter elegyét csepegtetjük hozzá és ennek hatáséra heves visszafolyás figyelhető meg. A reakció lejátszódása után az elegyet még 2 óra hosszat melegítjük forrásig, majd száraz jéggel és acetonnal -5 - -10 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 227,5 g (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilklorid 100 ml abszolút éterrel készített oldatát. Az elegyet egy óra hosszat 0 -5 “C-on keverjük, majd éjjel szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és jeges hűtés közben hozzáeresztünk egy 400 ml jeges vízből éa 25 ml koncentrált kénsavból álló elegyet. A fázisokat elkülönítjük és még kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres oldatokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 349,5 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-malonsav-dietilésztert kapunk nyers termékként [(3) képletű vegyület].
34,9 g nyers (3) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-malonsav-dietilészter 50 ml vízzel készített emulzióját 0,15 g para-toluolszulfonsawal elegyítjük. Az elegyet alapos keverés közben 3 óra hosszat forrásig melegítjük, a lehűtött emulziót metilénkloriddal több ízben extraháljuk, az egyesített metilénkloridos oldatokat egyszer telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot finomvákuumban frakcionáljuk. 21,8 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etilésztert kapunk [(4) képlet], forráspont 0,09 mbar nyomáson 127-142 “C.
21,1 g (4) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etilésztert, 16,65 g orto-hangyasav-etilésztert és 18,55 g ecetsavanhidrid elegyét két óra hosezat 150 ’C-on melegítjük. Ezután vízsugárvákuumban, majd finomvákuumban 120 ’C-os fürdőhómérsékletnél az illékony komponenseket ledesztílláljuk. 25,2 g nyers 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxiakrilsav-etilésztert kapunk (5) képlet. A további reakcióhoz a vegyület kielégítő tisztaságú.
24.9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsavetiléezter (5) 80 ml etanollal készített oldatát jeges hűtés és keverés közben cseppenként elegyítjük 4,3 g ciklopro20 pilaminnal. Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban leszivatjuk és a maradékot ciklohexán és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 22,9 g
2-(2,4-diklör-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etilésztert [(6) képlet] kapunk, amelynek olvadáspontja 89-90 “C.
31.9 g (6) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etilész30 tért 100 ml vízmentes dioxánnal készített oldatét jeges hűtés és keverés közben részletekben 3,44 g 80%-oe nátriumhidríddel elegyítjük. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverjük, majd a dioxánt vákuumban leszivatjuk. 40,3 g maradékot 150 ml vízben szuszpendálunk, 6,65 g kélilúggal elegyítjük és másfél óra hosszat vísszafolyató hűtő alatt melegítjük. A meleg oldatot leszűr40 jük, vízzel mossuk, majd félig koncentrált sósavval jegeshűtés közben a pH-t 1-2-re állítjuk be, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 100 ’C-on szárítjuk. Ily módon 27,7 g (VII) képletű 7-klór-l-cik45 lopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspont 234-237 ’C.
B példa (14) képletű vegyület
2,8 g (0,01 mól) (VII) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kino55 linkarbonsav és 5,1 g (0,051 mól) 2-metilpiperazin 6 ml dimetilszulfoxiddal készített elegyét 2 óra hosszat melegítjük 140 ’C-ra. Az oldószert magasvákuumban ledesztílláljuk és a maradékot 5 ml vízzel elegyítjük és 1 óra hosszat 95 “C-on tartjuk. Jeges hűtés után a kivált csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 0,8 ml ecetsav és 10 ml víz elegyében 90-100 ’C-on feloldjuk. A szűrletet 0,75 g káli— umhidroxid 0,7 ml vízzel készített elegyével, azaz kálilúggal pH = 8-ra lúgosítjuk és a ki-715 vált csapadékot metanolból átkristályosítjuk.
1,8 g (52%) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav-szemihidrátot kapunk, melynek bomláspontja 230-232 ’C. Rf érték: 0,11.
Az alábbi példák a találmány szerint előállított vegyületeket mutatják be.
1. példa (15) képletű vegyület
23,2 g (0,07 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat és 9,8 g klóracetont 350 ml dimetilformamidban 14,7 g trietilaminnal melegítünk 3 óra hosszat 80 ’C-ra. Magas vákuumban bepároljuk, a maradékot 140 ml vízzel elkeverjük és a fel nem oldott szilárd anyagot glikolraonometiléterből átkristályosítjuk. Termelés: 17 g (62,8%). Az l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-oxopropil)-l-piperazinilJ-3-kinolinkarbonsav bomláspontja 220-225 ’C, Rí-értéke = 0,15.
Az 1. példának analógiájára a következő vegyületeket állítjuk elő:
(!’) általános képletű vegyületek
Példa- R képletű Olvadáspont Rf-
szám csoport ’C -érték
2. (16) 207-210 0,22
3. (17) 268-271 0,29
4. (18) 198-202 0,32
5. (19) 150-154 0,16
6. (20) 210-215 0,08
7. (21) 224-227 0,32
8. (22) 168-171 (bomlik) 0,33
9. (23) 197-199 (bomlik) 0,32
10. példa (24) képletű vegyület
3,3 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazínil)-3-kinolinkarbonsav, 3,85 g (0,02 mól) brómacetaldehid-dietilacetál, 2,1 g trietilamin és 3,35 g káliumjodid elegyét 11 óra hosszat melegítjük 90 ’C-ra. Az oldatot magas vákuumban bepároljuk, 20 ml metanollal elkeverjük és a kivált csapadékot vízzel többször mossuk, metanollal felforraljuk. Termelés: 1,3 g (29%) 1-ciklopropil-7-f 4- (2,2-dietoxietil) - 1-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, bomláspont: 208-212 “C; Rf érték = = 0,40.
11. példa (25) képletű vegyület
3,3 ' g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, 1,6 g klóracetaldehidoxim-O-metiléter és 2,1 g trietilamin elegyét 3 óra hoszszaf. 80 ’C-on keverjük. Ezután magas vákuumban bepároljuk, 30 ml vízzel elegyítjük és 2 n sósavval pH = 2-re állítjuk. A csapadékot leszivatjuk, vízzel és metanollal mossuk és magas vákuumban szárítjuk. Termelés
1,9 g (43%). l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-í4-(2-metoximinoetil)-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid, bomláspont 215-221 ’C; Rr érték = 0,29.
NMR (de-DMSO): 3,87 és 3,88 (2 szingulett a szín- és antiformájú CHaO-csoportokra) Tömegspektrum:
m/e 402, 371, 331, 289, 287, 245 (100%)
229, 70, 56, 44, 32, 31, 27.
12. példa (26) képletű vegyület
3,31 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav és 3,9 g metilvinil-keton elegyét 50 ml etandban 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Leszivatjuk, metanollal mossuk és 2,5 g (62,3%) 1-cíklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(3-oxobutil)-l~piperazinil]-3-kinolinkarbonsavat kapunk, bomláspont: 185-187 ’C. Rf-érték = 0,14.
13. példa (27) képletű vegyület
A 12. példa analógja jára a B példa kiindulási termékéből l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[3-metil-4-(3-oxobutil)-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk (87%-os termeléssel) bomláspont 176-178 ’C; Rf érték = 0,39.
14. példa (28) képletű vegyület
3,87 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-(2-oxopropil)-l-piperazinil]-3-kinolinkarbonsav és 835 mg (0,01 mól) metoxiaminhidroklorid 120 ml etanollal készített elegyét 0,5 ml koncentrált sósavval elegyítjük és 3 óra hosszat melegítjük visz-817 szafolyató hűtő alatt. A forró oldatot kevés „Tonsil-lal (ólomföld) elkeverjük éa leszűrjük. Lehűtés után a kiváló kristályokat leszívatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. Termelés 2,1 g (46%) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4-(2-metoximinopropil)-l-piperazinil]-4-oxo-3-kinolinkar bonsav, bomláspont 215-217 ’C, Rf érték - 0,37.
A 14. példához hasonló módon a következő vegyületeket kapjuk:
(1”) általános képletű vegyületek
Példa- szám R képletű csoport Olvadáspont ’C Rf- -érték
15. (29) 315-320 (bomlik) 0,39
16. (30) 184-188 (bomlik) 0,40
17. (31) 105-110 (bomlik)’ 0,39
18. (32) 217-219 (bomlik) 0,1
19. (33) 219-221 (bomlik) 0,24
* megmerevedett hab; a tetrahidropiranilcsoport részben lehasadt
20. példa
15. képletű vegyület xMCl
54,3 g (0,14 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-oxo-propil)-l-piperazinil]-3-kinolinkarbonsavat 400 ml 1 : 1 arányú sósav-forró víz elegyben oldunk és az oldatot szűrjük és 1 liter etanollal elegyítjük. A kiváló hidrokloridot jéggel hűtjük és leszivatjuk és etanollal mossuk.
Termelés: 53,2 g (89,6%) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-oxo-propil)-l-piperazinill-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid, op.: 301-306 ’C (bomlik).
21. példa
15. képletű vegyület nátrium sója 15
4,3 g (11 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-f 4-(2-oxo-propil)-l-piperazinil]-3-kinolinkar bonsavat 400 mg (10 mól) nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített ol20 datában oldjuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot kevés vízzel oldjuk, kallófölddel kezeljük és a szűrletet acetonitrilből átkristályosítjuk.
Termelés: 1,7 g (41,6%) l-ciklopropil-625 -fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-r4-(2-oxopropil)-l-piperazinill-3-kinolinkarbonsav nátriumsója. op.: bomlás közben 300 ’C alatt, az olvadáspont nem határozható meg pontosan, mert már mintegy 230 ’C-tól kezdve a melegítés hatására megindul a bomlás a sötét színeződés közben.
A következő táblázatban a különböző baktériumok minimális gátlási koncentrációját látjuk a találmány szerint előállított néhány vegyület esetében.
Minimális gátlási koncentráció mcg/ml agarhígításos tesztben; Denley-Multipoint oltási eljárás
Törzs 4. példa 1. példa 5. példa 8. példa 12. példa 9. példa
E. coli Neumann 0,03 0,06 <0,015 <0,015 0,03
E. coli A 261 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015
Klebsiella 8085 0,125 0,06 0,03 <0,015 0,125
Klebsiella 6179 0,5 2 0,25 0,25 1
Klebsiella 57 USA 0,06 1 0,03 0,06 0,5
Proteus morganii ¢0,015 0,06 <0,015 <0,015 0,03
Providencia 12052 128 128 64 32 >128
Staphylococcus Fk 422 2 0,25 0,25 1 0,5 2
1756 2 0,25 0,25 1 0,5 2
133 2 0,25 0,25 1 0,5 2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű 3-kinolinkarbonsavak - ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcso60 port, adott esetben 1 vagy 2-szeresen trifluormetil-csoporttal, fluor-, klórvagy brómatommal, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    -919
    R* jelenthet hidrogénatomot, metil-, etil-, n- vagy izopropilcsoportot,
    X jelentése =O, =N-0R’, =N-NHR vagy (-OR'”)j-csoport, ahol
    R’ 1-2 szénatomos alkil-, benzil- vagy tetrahid ropiranílcsoport,
    R” jelentése karbamoil- vagy tiokarbamoilcsoport,
    R’ jelentése metil- vagy etilceoport,
    A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport
    - és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós, alkáli- vagy alkálifőldfém sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy , a) egy (II) általános képletű vegyületet
    - ahol R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol Rl, X és A jelentése a fenti ée Y jelentése halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom - reagáltatunk, vagy
    b) egy (II) általános képletű vegyületet
    - ahol R’ jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű alkenonnal - ahol R1 jelentése a fenti - (la) általános képletű vegyületté reagáltatunk [olyan (I) általános képletű vegyület, ahol X jelentése =0 és A jelentése -CH2CH2-] vagy
    c) egy (V) általános képletű vegyületet
    - ahol R1 és R4, valamint A jelentése a fenti
    - egy (Via) illetve egy (Vlb) általános képletű vegyülettel - ahol R' és R jelentése a fenti - illetve hidrokloridjával vagy szulfátjával reagáltatunk (lb), illetve (Ic) általános képletű vegyületté [olyan (I) általános képletű vegyület, ahol X jelentése =N-0R’, illetve =N-NHR” csoport).
    és kívánt esetben a fenti eljárásokkal kapott vegyületet sóvá vagy hidráttá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű kinolinkarbonsavak - ahol R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-
  3. 3 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1 vagy 2-ezeresen trifluormetil-csoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    I?4 jelenthet hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoport,
    X jelentése =0, =N-OR’, =N-NHR” vagy (-0R'”)2-csoport, ahol
    5 Ii’ 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy tetrahid ropiranílcsoport,
    H karbamoil- vagy Liokar baiiioilcsoporl,
    R”’ metil- vagy etilcsoport,
    A jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport
    10 - és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós, alkáli- és alkáliföldfém sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy az a), b) vagy c) eljárások szerint a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    15 3, Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű 3-kinolinkar bonsavak - ahol R> jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben 1 vagy 2-szer trifluormetilcsoporltal, fluor-,
    20 klóratommal, hidroxi- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom,
    X jelentése =0, =N-0R’, =N-NH-R” vagy
    25 (-0R'”)2-csoport, ahol
    R’ 1-2 szénatomos alkil-, benzil- vagy tetrahidropiranilcsoport,
    R” karbamoil- vagy tiokarbamoilcsoport,
    30 R’” metil- vagy etilcsoport és
    A jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós, alkáli vagyr alkáliföldfém sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy az a), b)
    35 vagy c) eljárások szerint a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerint előál40 lított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentései az 1. igénypontban megadottak - vagy savaddiciós, alkáli és alkálifőldfém sóit és/vagy' hidrátjai! a szokásos inért, nemtoxikus gyógyászatilag elfogad45 ható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU834500A 1982-12-29 1983-12-28 Process for preparing 3-quinoline-carboxylic acids and derivatives thereof further antibacterial compositions containing such compounds HU192861B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823248505 DE3248505A1 (de) 1982-12-29 1982-12-29 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192861B true HU192861B (en) 1987-07-28

Family

ID=6182077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834500A HU192861B (en) 1982-12-29 1983-12-28 Process for preparing 3-quinoline-carboxylic acids and derivatives thereof further antibacterial compositions containing such compounds

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4547503A (hu)
EP (1) EP0113092B1 (hu)
JP (1) JPS59172471A (hu)
KR (1) KR870000896B1 (hu)
AT (1) ATE19876T1 (hu)
AU (1) AU559519B2 (hu)
CA (1) CA1218069A (hu)
DD (1) DD216015A5 (hu)
DE (2) DE3248505A1 (hu)
DK (1) DK159106C (hu)
ES (1) ES8500262A1 (hu)
FI (1) FI79311C (hu)
GR (1) GR79446B (hu)
HU (1) HU192861B (hu)
IE (1) IE56511B1 (hu)
IL (1) IL70538A (hu)
NO (1) NO161492C (hu)
NZ (1) NZ206706A (hu)
PH (5) PH20489A (hu)
ZA (1) ZA839645B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3426482A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten aroylessigestern
DE3435392A1 (de) * 1984-09-27 1986-04-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesaeure
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4767762A (en) * 1985-12-23 1988-08-30 Abbott Laboratories Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials
JPS62192321A (ja) * 1986-02-19 1987-08-22 Bayer Japan Kk 魚類用抗菌剤
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
ES2006977A6 (es) * 1988-06-13 1989-05-16 Union Quimico Farma Procedimiento para la obtencion de ciprofloxacina.
FR2657895A1 (fr) * 1990-02-05 1991-08-09 Inst Textile De France Materiau antiseptique a greffons complexes par des ions metalliques et procede de preparation.
TW584632B (en) * 2000-01-12 2004-04-21 Pharmaceutical Ind Tech & Dev 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
CA2424402A1 (en) 2000-12-21 2002-08-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
KR100821894B1 (ko) * 2004-07-02 2008-04-16 주식회사 코오롱 항균 염료 및 그를 이용한 항균 섬유
EP2957561A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO161492C (no) 1989-08-23
JPS59172471A (ja) 1984-09-29
CA1218069A (en) 1987-02-17
ZA839645B (en) 1984-08-29
IE56511B1 (en) 1991-08-28
EP0113092B1 (de) 1986-05-21
AU2250983A (en) 1984-07-05
DK603983A (da) 1984-06-30
DE3248505A1 (de) 1984-07-05
ATE19876T1 (de) 1986-06-15
IL70538A0 (en) 1984-03-30
US4547503A (en) 1985-10-15
NO834633L (no) 1984-07-02
PH23141A (en) 1989-05-11
IE833035L (en) 1984-06-29
DK603983D0 (da) 1983-12-28
EP0113092A1 (de) 1984-07-11
GR79446B (hu) 1984-10-30
NZ206706A (en) 1986-04-11
JPH0430392B2 (hu) 1992-05-21
FI834807A (fi) 1984-06-30
KR870000896B1 (ko) 1987-05-02
FI79311C (fi) 1989-12-11
IL70538A (en) 1987-02-27
DE3363607D1 (en) 1986-06-26
NO161492B (no) 1989-05-16
ES528496A0 (es) 1984-10-01
DK159106C (da) 1991-02-25
PH22496A (en) 1988-09-12
PH20489A (en) 1987-01-16
FI834807A0 (fi) 1983-12-27
AU559519B2 (en) 1987-03-12
ES8500262A1 (es) 1984-10-01
KR840006989A (ko) 1984-12-04
PH23670A (en) 1989-09-27
DD216015A5 (de) 1984-11-28
PH22886A (en) 1989-01-19
FI79311B (fi) 1989-08-31
DK159106B (da) 1990-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4559341A (en) Quinolonecarboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
US5571812A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
JP2504895B2 (ja) １−アミノ−２，２−ジフルオロシクロプロパン
US4599334A (en) 7-(3-aryl-1-piperazinyl)- and 7-(3-cyclohexyl-1-piperazinyl)-3-quinolonecarboxylic acid antibacterials
DK164902B (da) 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt laegemiddel indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til midlets fremstilling
JPS6322057A (ja) ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−安息香酸誘導体
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
HU192861B (en) Process for preparing 3-quinoline-carboxylic acids and derivatives thereof further antibacterial compositions containing such compounds
KR910006635B1 (ko) 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법
US4840954A (en) 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US4588726A (en) 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
US4703047A (en) 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
US5468861A (en) 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee