NO161492B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre. Download PDF

Info

Publication number
NO161492B
NO161492B NO834633A NO834633A NO161492B NO 161492 B NO161492 B NO 161492B NO 834633 A NO834633 A NO 834633A NO 834633 A NO834633 A NO 834633A NO 161492 B NO161492 B NO 161492B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
dihydro
fluoro
cyclopropyl
piperazinyl
Prior art date
Application number
NO834633A
Other languages
English (en)
Other versions
NO161492C (no
NO834633L (no
Inventor
Uwe Petersen
Klaus Grohe
Hans-Joachim Zeiler
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO834633L publication Critical patent/NO834633L/no
Publication of NO161492B publication Critical patent/NO161492B/no
Publication of NO161492C publication Critical patent/NO161492C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder analogifremgangsmåte til fremstilling av nye l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-( oksoalkyl)-l-piperazinyl]-3-kinolinkarboksylsyrer og deres derivater.
Det er allerede kjent at l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre (Norfloxacin ) har antibakterielle egenskaper [J.Med.Chem.23, 1358 (1980)].
I DE-OS 3 033 157 og norsk patentsøknad nr. 812686 omtales likeledes antibakterielle forbindelser av kinolon-3-karbok-sylsyretypen. I forhold til disse har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen spesielt i dyreforsøk for-bedrede virkninger.
Det ble nu funnet at de nye l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl]-3-kinolinkar-boksylsyrer med formel (I)
hvori
R<1> betyr hydrogen, lineær eller forgrenet alkyl med 1-4 karbonatomer og fenyl som eventuelt er substituert en eller to ganger med fluor, klor, brom, hydroksy eller alkoksy med 1-4 karbonatomer,
R<4> betyr hydrogen eller n-alkyl med 1-4 C-atomer,
X betyr 0, og A betyr en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer, og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjons-, alkali- og jordalkalisalter og hydrater.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at enten
a)
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) fåes når en forbindelse med formel (II)
hvor
R<4> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel (III)
hvor
R<*>, X og A har de ovenfor angitte betydninger, og Y står for halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller
b) omsettes forbindelser med formel II
hvor
R<4> har de ovenfor angitte betydninger, med alkenoner med formel (IV)
hvor
r! har den ovenfor angitte betydning, hhv. deres hydroklorider eller sulfater, og om ønsket overføres en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk anvendbart salt og/eller hydrat, eller et salt og/eller hydrat av forbindelsen med formel (I) overføres til den frie forbindelse. I-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(oksoalkyl)-l-piperazinyl]-3-kinolinkarboksylsyrene ifølge oppfinnelsen og deres derivater oppviser overraskende en meget høyere antibakteriell virkning enn den ifølge teknikkens stand kjente l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre (se tabell til slutt i beskrivelsen). De egner seg derfor som aktive stoffer for human- og veterinærmedisinen, hvorved forebyggelse og behandling av fisker regnes til veterinærmedisinen.
Stoffene ifølge oppfinnelsen utgjør således en berikelse av farmasien.
Dersom det ved omsetningen av (II) med (III) etter metode A eksempelvis anvendes l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre og kloraceton som utgangsforbindelser, så kan reaksjonsforløpet gjengis med følgende formelskjema:
Dersom det ved omsetningen av (II) med (IV) ifølge metode B eksempelvis anvendes l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre og metylvinyl-keton som utgangssubstanser, så kan reaksjonsforløpet gjengis med følgende formelskjema.
De som utgangsforbindelser anvendte l-cyklopropyl-6-fluor-1 , 4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyrer med formelen (II) kan fremstilles ved omsetning av 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med formel (VII) med piperazin- eller piperazinderivater med formel (VIII)
hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger. Det arbeides herved i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid, sulfolan, vann, en alkohol eller pyridin ved temperaturer fra 20 - 200°C, fortrinnsvis
ved 80-180°C. Ved gjennomføring av fremgangsmåten anvendes pr. 1 mol karboksyl syre VII 1-15 mol av forbindelse VIII, fortrinnsvis 1-6 mol av forbindelse VIII. Ved anvendelse av ekvivalente mengder av karboksylsyre VII og piperazinderiva-tet VIII gjennomføres omsetningen i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis trietylamin, 1,4-dIaza-bicyklo-[2,2,2] - oktan eller 1,8-diaza-bicyklo-[5,4,0]undec-7-en.
Som eksempler på de utgangspordukter med formel (II) som kan fremstilles på denne måten, skal nevnes: l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
1-cyklopropy 1-6-f luor-1 , 6-dihydro-4-okso-7-( 2 ,5-dimetyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
1-cyklopropyl -6-f lour-1 ,4-dihydro-4-okso-7-( 3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4 -ok so-7- (3-metyl -1 - piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-etyl-1-pipera-zinyl )-3-kinolinkarboksylsyre,
1-cyklopropyl-6-flour-1,4-dihydro-4-okso-7-(3 , 5-dietyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,3,5-trimetyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,3,5,6-tetrame-tyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
Den som mellomprodukt anvendte 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med formel VII kan fremstilles ifølge følgende reaksjonsskjema. Deretter acyleres malonsyredietylester (2) med (1) i nærvær av magnesiumalkoholat med 2,4-diklor-5-flour-benzoylklorid (tysk patentsøknad nr. 3 142.856.8) til acylmalonester (3) (Organikum, 3. oppi. 1964. s. 438).
Ved partiell forsåpning og dekarboksylering av (3) i vandig medium med katalytiske mengder svovelsyreeller p-toluensul-fonsyre oppnås aroyleddiksyreetylesteren (4), i godt utbytte som går over til 2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylester (5) med o-maursyre-trietylester/acetanhyd-rid. Omsetningen av (5) med cyklopropylamin i et løsningmid-del, som f.eks. metylenklorid, alkohol, kloroform, cyklohek-san eller toluen fører len svakt eksoterm reaksjon til det ønskede mellomproduktet (6).
Ringslutningsreaksjonen (6) (7) gjennomføres i et temperaturområde fra ca. 60°C til 300°C, fortrinnsvis 80 til 180°C.
Som fortynningsmiddel kan det anvendes dioksan, dimetylsulfoksyd, N-metyl-pyrrolidon, sulfolan, heksametylfosforsyretriamid og foretrukket N,N-dimetylformamid.
Som syrebinder kommer for dette reaksjonstrinn kaliumtert.-butanolat, butyllltium, litiumfenyl, fenylmagnesiumbromid, natriummetylat, natriumhydrid og særlig foretrukket kalium-eller natriumkarbonat i betraktning. Det kan være fordelak-tig å anvende et overskudd på 10 mol-Sé base.
Den esterhydrolyse som skjer i det siste trinnet under basiske eller sure betingelser fører til 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre VII.
2,4-diklor-5-fluor-benzoylklorld (1) som anvendes som utgangsmateriale for denne synteseveien og den tilsvarende karboksylsyre, såvel som det 3-fluor-4,6-diklortoluen (10)
som er nøvendig for fremstillingen av (1), er ennu ikke kjent.
Det etterfølgende formelskjema viser fremstillingen av disse for- hhv. mellomprodukter, utgående fra 2,4-diklor-5-metyl-anilin (8).
Deretter diazoteres 2,4-diklor-5-metyl-anilin (8) ved hjelp av NaNC>2 og det derved oppnådde diazoniumsalt overføres med dimetylamin til triazenet (9).
Triazenet (9) oppløses i overskudd vannfri HP. Derved spaltes trlazenet til 2,4-diklor-5-metyl-diazoniumfluorid og dimetyl-amln. Uten mellomisolerlng spaltes denne løsning termisk ved 130-140°C under N£-avspaltning i 3-fluor-4,6-diklortoluen (10). Utbytte: 77, 7% av det teoretiske.
3-fluor-4,6-diklortoluenet (10) kloreres i et temperaturområde fra 110 til 140°C under UV-bestråling til 2,4-diklor-5-flour-l-trilormetylbenzen (11).
Forsåpningen av (11) med 95#-ig svovelsyre fører til 2,4-diklor-5-fluor-benzosyre (12), som med tionylklorid går over i karboksylsyrekloridet (1) (kokepunkt 121°C/20 mbar, n<20>D 1,5722).
De forbindelser med formel (III) som er anvendbare ifølge oppfinnelsen, er allerede kjente eller kan oppnås ifølge ålment kjente fremgangsmåter. Som eksempler skal nevnes: Kloracetaldehyd, kloraceton, bromaceton, 1-klorbutanon, 3-klorbutanon, l-klor-3,3-dimetylbutanon, l-klor-2,2-dimetyl-propanon, l-klor-2-heksamon, 5-brom-2-pentanon, 2-brom-3-pentanon, 4-brom-2-pentanon, fenacetylklorid, 2,4-dihydroksy-fenacylklorid, 3,4-dihydroksyfenacetylklorid, 2-hydroksy-4-metoksy-fenacylklorid, 4-fluorfenacylklorid, 4-klorfenacyl-klorid, 2,4-diklorfenacylklorid, 3-bromfenacylbromid, 4-metylfenacylbromid, bromacetaldehyddimetylacetal, kloracetal-dehydroksim-o-metyleter, 2-klormetyl-2-tert.-butyldioksolan, 2-brommetyl-dioksylan.
Alkenonene med formel (IV) som er anvendbare ifølge oppfinnelsen er allerede kjente. Som eksempler skal nevnes: Akrolein, metyl-vinyl-keton, etyl-vinyl-keton, isopropylvi-nylketon, n-propyl-vinyl-keton, n-butyl-vinyl-keton. Isobutyl-vinyl-keton- sek.-butyl-vinyl-keton, tert.-butyl-vinyl-keton, 4-metyl-3-penten-2-on, metyl-(2-fenylvinyl)-keton.
Omsetningen av (II) med (III) (metode A) gjennomføres fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, heksametylfosforsyretrisamid, sulfolan, dioksan, pyridin eller en alkohol ved temperaturer fra 20-180°C, fortrinnsvis 40-110'C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. I alminnelighet arbeides ved trykk mellom ca. 1 og 10 bar.
Som syrebinder kan alle uorganiske og organiske syrebindemid-ler anvendes. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksydene, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO).
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes pr. 1 mol av forbindelse (II) 1 til 4 mol, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol av forbindelse (III).
Omsetningen av (II) med (IV) (metode B) gjennomføres fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dioksan, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, metanol, etanol, propanol eller isopro-panol.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et stort område. I alminnelighet arbeides mellom ca. 30 og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom 50 og 110°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. I alminnelighet arbeides ved trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes pr. 1 mol av forbindelse (II) 1-5 mol, fortrinnsvis 1-2 mol av forbindelse (IV).
Forbindelsene med formel I som oppnås ifølge oppfinnelsen kan eventuelt overføres til et salt med en organisk eller uorganisk syre. Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. halogenhydrogensyrer som f.eks. saltsyre, bromhydro-gensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, askorbinsyre og benzensulfonsyre. Som alkali- hhv. Jordalkalisalter er fortrinnsvis natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalter egnet.
Forbindelsene Ifølge oppfinnelsen viser et bredt antibakteri-elt spektrum mot gram-positive og gram-negative kimer, spesielt mot enterobakteriaceen, fremfor alt mot slike som er resistente mot forskjellige antibiotika som f.eks. penicil-liner, cephalosporiner, aminoglykosider, sulfonamider, tetracykliner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser ved lav toksisitet en sterk og bred antimikrobiell virksomhet. Disse egenskaper gjør det mulig å anvende dem som kjemoterapeutiske virkestof-fer i medisinen såvel som stoffer for konservering av uorganiske og organiske materialer, spesielt av organiske materialer av alle typer, f.eks. polymerer, smøremidler, farver, fibre, lær, papir og tre, av næringsmidler og av vann.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virksomme mot et meget bredt spektrum av mikroorganismer. Ved hjelp av dem kan gram-negative og gram-positive bakterier og bakterielignende mikroorganismer bekjempes, såvel som at sykdommer som frembringes av disse sykdomsfrembringere hindres, bedres og/eller helbredes.
Særlig virksomme er forbindelsene ifølge oppfinnelsen mot bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor særlig godt egnet for profylakse og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i human- og dyremedisinen, som frembringes av disse sykdomsfrembringere.
Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sykdommer behand-les og/eller forhindres, som er forårsaket av følgende sykdomsfrembringere eller av blandinger av følgende sykdomsfrembringere.
Micrococccaceae, som staphylokokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, (Staph. = Staphylococcus), Lactobacteriaceae, som Streptokokker, f.eks. Streptococcus pyogenes, a- hhv. g<->hemolyserende streptokokker, ikke (7-)-hemolyserende streptokokker, enterokokker og Di-plocuccus pneumoniae (pneumokokker) (Str. = Streptococcus), Enterobac-teriaceae, som Escherichiae-bakterier av Coli-gruppen, Escherichia-bakterier, f.eks. Escherichia coli, Enterobacter-bakterier, f.eks. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-bakterier, f.eks. K.-pneumoniae,Serratia, f.eks. Serratia marces-cens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-bakterier av Proteus-gruppen: Proteus, f.eks. Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis, (Pr. = Proteus);
Pseudomonadaceae, som pseudomonas-bakterier, f.eks. pseudomonas aeruginosa, (PS. = Pseudomonas),
Bacteroidaceae, som Bacteroides-bakterier, f.eks. Bacteroides fragilis, (B. = Bacteroides).
Mykoplasmer, f.eks. Mykoplasme pneumoniae.
Den ovenstående oppregning av sykdomsfrembringere er bare gitt som eksempler og skal ikke oppfattes som noen begrens-ning.
Som sykdommer, som kan hindres, bedres og/eller helbredes ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan eksempelvis nevnes: sykdommer I åndedrettsorganene og svelget, otitt, faryngitt, pneumoni, perltonitt, pyelonefritt, cystitt, endokarditt, systeminfeksjoner, bronkitt, artritt, lokalin-feksjoner, septiske sykdommer.
De Rf-verdier som er angitt i de etterfølgende eksempler ble målt på ferdigplater av silikagel 60 (MERCK/Darmstadt) med metylenklorid/metanol/175Évandig ammoniakk (70/8/1 ) son elueringsmiddel.
Fremstillingseksempler for utgangsforbindelsene:
Eksempel A
En blanding av 19,7 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 30,1 g vannfritt piperazin oglOO ml dimetylsulfoksyd oppvarmes i 2 timer vec 135-140°C. Løsningsmidlet avdestilleres i finvakuum, rester suspenderes i vann, avsuges og vaskes med vann. For videre rensing oppkokes det fuktige råprodukt med 100 ml vann, avsuges ved romtemperatur, vaskes med vann og tørkes over CaCl2 ved 100°C til konstant vekt. Det oppnås 19,6 g 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre med spaltningspunkt 255-257°C, Rf-verdi: 0,07.
Den som utgangsmateriale anvendte 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre VII fremstilles som følger: 24,3 g magnesiumspon suspenderes i 50 ml vannfri etanol. Det tilsettes 5 ml tetraklorkarbon, og når reaksjonen er kommet i gang, tildryppes en blanding av 160 g malonsyredietylester, 100 ml abs. etanol og 400 ml vannfri eter, hvorved det observeres et kraftig tilbakeløp. Etter at reaksjonen er avsluttet oppvarmes i ytterligere 2 timer til koking, avkjøles med tørris/aceton til -5 til -ICC og ved denne temperatur tildryppes langsomt en løsning av 227,5 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoylklorid (1) i 100 ml abs. eter. Det omrøres 1 time ved 0°C til -5°C, blandingen får komme til romtemperatur over natten, og det tilføres under isavkjøling en blanding av 400 ml isvan og 25 ml kons. svovelsyre. Fasene skilles og etterekstraheres to ganger med eter. De forenede eterløsningene vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med Na2S04 og løsningsmidlet avtrekkes i vakuum. Det oppnås 349,5 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-malonsyredietylester (3) som råprodukt.
En emulsjon av 34,9 g rå 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-malon-syre-dietylester (3) i 50 ml vann tilsettes 0,15 g p-toluen-sulfonsyre. Det oppvarmes under god omrøring i 3 timer til koking, den avkjølte emulsjon ekstraheres flere ganger med metylenklorid, de forenede metylenklorid-løsningene vaskes en gang med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med NagSC^ og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Fraksjoneringen av resten i finvakuum gir 21,8 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-eddiksyreetylester (4) med kokepunkt 127-142°C/0,09 mbar.
En blanding av 21,1 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-eddiksyre-etylester(4), 16,65 g o-maursyreetylester og 18,55 g acetan-hydrid oppvarmes I 2 timer til 150°C. De flyktige bestand-delene avledes deretter I vannstrålevakuum og til slutt i finvakuum ved en badtemperatur på 120°C. Det blir igjen 25,2 g rå 2-(2,4-diklor-5-benzoyl)-3-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyre-etylester (5). Den er tilstrekkelig ren for videre omsetning.
En løsning av 24,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylester (5) i 80 ml etanol tilsettes under avkjøling og omrøring dråpevis 4,3 g cyklopropylamin. Når den eksoterme reaksjonen er avsluttet, omrøres i ytterligere 1 time ved romtemperatur, løsningsmidlet avtrekkes i vakuum og resten omkrystalliseres fra cykloheksan/petroleter. Det oppnås 22,9 g 2-(2,4-diklor-5-flour-benzoyl)-3-cyklopro-pylamino-akrylsyreetylester (6) med smp. 89-90°C.
En løsning av 31,9 g 2-(2,4-diklor-5-flour-benzoyl )-3-cyklopropylamino-akrylsyre-etylester (6) i 100 ml vannfritt dioksan tilsettes under isavkjøling omrøring porsjonsvis 3,44 g 80£-Ig natriumhydrid. Så omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og 2 timer under tilbakeløp og dioksanet avtrekkes i vakuum. Resten (40,3 g) suspenderes I 150 ml vann, tilsettes 6,65 g natriumhydroksyd og tilbakeløpsbehand-les i 1,5 timer. Den varme løsningen filtreres og ettervas-kes med vann. Så ansyres det med halvkonsentrert saltsyre under Isavkjøling til pH = 1-2, bunnfallet avsuges, vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 100"C. På denne måte oppnås 27,7 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre VII med smp. 234-237°C.
Eksempel B.
En blanding av 2,8 g (0,01 mol) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og 5,1 g (0,051 mol) 2-metylpiperazin i 6 ml dimetylsulfoksyd, oppvarmes i 2 timer ved 140'C. Deretter avdestilleres løsningsmidlet i høyvakuum, resten tilsettes 6 ml varmt vann og holdes i 1 time ved 95°C. Det avkjøles med is, det utfelte bunnfall avsuges, vaskes med litt vann og oppløses I en blanding av 0,8 ml eddiksyre og 10 ml vann ved 90-100° C. Filtratet bringes på pH 8 med kalilut (0,75 g KOH i 0,7 ml vann) og det utfelte bunnfallet omkrystalliseres fra metanol. Det oppnås 1,8 g (52# av det teoretiske) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-d i hy dr o-4-okso-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksyl-syresemihyddrat med et spaltningspunkt på 230-232°C. Rf-verdi 0,11.
Følgende eksempler forklarer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen:
Eksempel 1.
En blanding av 23,2 g (0,07 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre og 9,8 gkloraceton oppvarmes i 350 ml dimetylformamid med 14,7 g trietylamin i 3 timer ved 80°C. Det inndampes i høyvakuum, resten utrøres med 140 ml vann og det uløste faststoffet omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Utbytte: 17 g (62,8# av det teoretiske) 1-cyklopropyl-6-fluor-1 , 4-dihydro-4-okso-7-[4-(2-oksopropyl)-l-piperazinyl]-3-kinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 220-225°C, Rf-verdi = 0,15.
E ksempel 6.
3,31 g (0,01 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre og 3,9 g metylvinylke-
ton oppvarmes under tilbakeløp i 50 ml etanol i 2 timer. Det avsuges, vaskes med metanol og det oppnås 2,5 g ( 62, 3% av det teoretiske), l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(3-oksobutyl)-l-piperazinyl]-3-kinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 185-187°C, Bf-verdi: 0,14.
Eksempel 7.
Analogt med eksempel 12 oppnås med utgangspunktet fra eksempel B l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-metyl-4-( 3-oksobutyl )-l-piperazinyl] -4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (875É av det teoretiske) med et spaltningspunkt på 176-178° C, Rf-verdi: 0,39.
Det ble bestemt de minimale hemmekonsentrasjoner (MHK) av forbindelser ifølge oppfinnelsen og sammenlignet med tilsvarende verdier av ciprofloxacin, ciprofloxacin-derivater og norfloxacin.
Ifølge oppfinnelsen:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-4-okso-7-[4-oksoalkyl )-l-piperazinyl]-3-kinolinkarboksylsyre med formel (I)
    hvori
    R<1> betyr hydrogen, lineær eller forgrenet alkyl med 1-4 karbonatomer og fenyl som eventuelt er substituert 1 eller 2 ganger med fluor, klor, brom, hydroksy eller alkoksy med 1-4 karbonatomer,
    R<4> betyr hydrogen eller n-alkyl med 1-4 C-atomer,
    X betyr 0,
    og A betyr en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer, og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjons-, alkali- og Jordalkalisalter og hydrater,
    karakterisert ved at enten a) omsettes forbindelser med formel II
    hvor R<4> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel (III) hvor r! , X og A har de ovenfor angitte betydninger og Y står for halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller b) omsettes forbindelser med formel II hvor R<4> har de ovenfor angitte betydninger, med alkenoner med formel (IV) hvor r! har den ovenfor angitte betydning, hhv. deres hydroklorider eller sulfater, og om ønsket overføres en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk anvendbart salt og/eller hydrat, eller et salt og/eller hydrat av forbindelsen med formel (I) overføres til den frie forbindelse.
NO834633A 1982-12-29 1983-12-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre. NO161492C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823248505 DE3248505A1 (de) 1982-12-29 1982-12-29 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO834633L NO834633L (no) 1984-07-02
NO161492B true NO161492B (no) 1989-05-16
NO161492C NO161492C (no) 1989-08-23

Family

ID=6182077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834633A NO161492C (no) 1982-12-29 1983-12-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4547503A (no)
EP (1) EP0113092B1 (no)
JP (1) JPS59172471A (no)
KR (1) KR870000896B1 (no)
AT (1) ATE19876T1 (no)
AU (1) AU559519B2 (no)
CA (1) CA1218069A (no)
DD (1) DD216015A5 (no)
DE (2) DE3248505A1 (no)
DK (1) DK159106C (no)
ES (1) ES8500262A1 (no)
FI (1) FI79311C (no)
GR (1) GR79446B (no)
HU (1) HU192861B (no)
IE (1) IE56511B1 (no)
IL (1) IL70538A (no)
NO (1) NO161492C (no)
NZ (1) NZ206706A (no)
PH (5) PH20489A (no)
ZA (1) ZA839645B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3426482A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten aroylessigestern
DE3435392A1 (de) * 1984-09-27 1986-04-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesaeure
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4767762A (en) * 1985-12-23 1988-08-30 Abbott Laboratories Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials
JPS62192321A (ja) * 1986-02-19 1987-08-22 Bayer Japan Kk 魚類用抗菌剤
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
ES2006977A6 (es) * 1988-06-13 1989-05-16 Union Quimico Farma Procedimiento para la obtencion de ciprofloxacina.
FR2657895A1 (fr) * 1990-02-05 1991-08-09 Inst Textile De France Materiau antiseptique a greffons complexes par des ions metalliques et procede de preparation.
TW584632B (en) * 2000-01-12 2004-04-21 Pharmaceutical Ind Tech & Dev 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
CA2424402A1 (en) 2000-12-21 2002-08-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
KR100821894B1 (ko) * 2004-07-02 2008-04-16 주식회사 코오롱 항균 염료 및 그를 이용한 항균 섬유
EP2957561A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO161492C (no) 1989-08-23
JPS59172471A (ja) 1984-09-29
CA1218069A (en) 1987-02-17
ZA839645B (en) 1984-08-29
IE56511B1 (en) 1991-08-28
EP0113092B1 (de) 1986-05-21
HU192861B (en) 1987-07-28
AU2250983A (en) 1984-07-05
DK603983A (da) 1984-06-30
DE3248505A1 (de) 1984-07-05
ATE19876T1 (de) 1986-06-15
IL70538A0 (en) 1984-03-30
US4547503A (en) 1985-10-15
NO834633L (no) 1984-07-02
PH23141A (en) 1989-05-11
IE833035L (en) 1984-06-29
DK603983D0 (da) 1983-12-28
EP0113092A1 (de) 1984-07-11
GR79446B (no) 1984-10-30
NZ206706A (en) 1986-04-11
JPH0430392B2 (no) 1992-05-21
FI834807A (fi) 1984-06-30
KR870000896B1 (ko) 1987-05-02
FI79311C (fi) 1989-12-11
IL70538A (en) 1987-02-27
DE3363607D1 (en) 1986-06-26
ES528496A0 (es) 1984-10-01
DK159106C (da) 1991-02-25
PH22496A (en) 1988-09-12
PH20489A (en) 1987-01-16
FI834807A0 (fi) 1983-12-27
AU559519B2 (en) 1987-03-12
ES8500262A1 (es) 1984-10-01
KR840006989A (ko) 1984-12-04
PH23670A (en) 1989-09-27
DD216015A5 (de) 1984-11-28
PH22886A (en) 1989-01-19
FI79311B (fi) 1989-08-31
DK159106B (da) 1990-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
FI78689C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinkinolin-3-karboxylsyror och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt.
US4559341A (en) Quinolonecarboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
US4448962A (en) Substituted quinoline carboxylic acid derivatives
US5571812A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
US5077429A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline- and naphthyridine-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds
FI82041B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat.
NO161492B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
JPH0764731B2 (ja) 抗バクテリア剤
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
US4981854A (en) A-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids
US4588726A (en) 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
FI89045B (fi) Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat
HU211837A9 (hu) 4-Oxo-kinolin-3-karbonsav-származékok és alkalmazásuk Az átmeneti oltalom az 1-12. igénypontokra vonatkozik.