FI79311B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-kinolinkarboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-kinolinkarboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79311B FI79311B FI834807A FI834807A FI79311B FI 79311 B FI79311 B FI 79311B FI 834807 A FI834807 A FI 834807A FI 834807 A FI834807 A FI 834807A FI 79311 B FI79311 B FI 79311B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- fluoro
- oxo
- dihydro
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
7931 1
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(oksoalkyyli)-1-piperatsinyyli]-3-kinoliinikarboksyylihappoj ohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(oksoalkyyli)-1-piperatsinyyli] -3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden 10 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-, alkalimet-alli- ja maa-alkalimetallisuolojen sekä hydraattien valmistamiseksi , 0
Rv_-R3 I . I (I) ] / \ N ^
R -C-A-N N ^ I
: Ä 20 jossa kaavassa R1 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut ! alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, 25 joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu trifluorime-tyylillä, metyylillä, etyylillä, fluorilla, kloorilla, bromilla, fenyylillä, hydroksilla tai .4-alkoksilla, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, metyyliä, etyyliä, n- tai isopropyyliä, X on 0, N-O-R', 30 N-NH-R" tai (0R'")2, jolloin R' on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 5-6 hiiliatomia, bentsyyli, kloori-bentsyyli tai tetrahydropyranyyli, R" on karbamoyyli tai tiokarbamoyyli ja R'" on metyyli tai etyyli, ja A on alky-35 leeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla 2 79311 substituoitu Cx_4-alkyylillä tai fenyylillä.
Ennestään on tunnettua, että l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-lihapolla (norfloksasiini) on antibakteerisia ominaisuuk-5 siä (J. Med. Chem. 23, 1358 (1980).
Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(oksoal-kyyli)-1-piperatsinyyli]-3-kinoliinikarboksyylihapoilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditio-, 10 alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuoloilla ja hydraa-teilla on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus.
Yllättäen kaavan I mukaiset l-syklopropyyli-6-fluori-1, 4-dihydro-4-okso-7- [4- (oksoalkyyli ) -1-piperatsinyyli ] -3-kinoliinikarboksyylihapot ja niiden johdannaiset 15 ovat osoittautuneet antibakteeriselta vaikutukseltaan tehokkaammiksi kuin tunnettua tekniikan tasoa edustava 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)- 3-kinoliinikarboksyylihappo. Ne sopivat siten käytettäviksi vaikuttavina aineina ihmisten ja eläinten (joihin las-20 ketään mukaan myös kalat) lääkkeisiin.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellai-set, joissa R1 on vety, suora tai haarautunut 1-3 hiili-*. atomia sisältävä alkyyli tai mahdollisesti 1-3 trifluori- j metyyli-, metyyli-, etyyli-, fluori-, kloori-, bromi-, fe ll 25 nyyli-, hydroksi- tai Cx_4-alkoksiryhmällä substitoitu | fenyyli, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä, X on 0, N-O-R', N-NH-R" tai (0R"')2, joissa R’ on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyyli tai tetrahydropyranyyli, R" on karbamoyyli tai tiokarbamoyyli, 30 R"' on metyyli tai etyyli, ja A on 1-3 hiiliatomia sisäl-: tävä alkyleeni, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat ja hydraatit.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä 35 ovat sellaiset, joissa R1 on vety, 1-2 hiiliatomia sisäl- 3 79311 tävä alkyyli tai mahdollisesti 1-2 trifluorimetyyli-, metyyli-, fluori-, kloori-, hydroksi- tai Cx_2alkoksiryhmäl-lä substituoitu fenyyli, R2 on vety, metyyli tai etyyli, R3 on vety, R4 on vety, etyyli tai metyyli, R5 on vety tai 5 metyyli, X on 0, N-O-R' tai N-NH-R" tai (OR"’)2, jolloin R' on vety, 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyyli tai tetrahydropyranyyli ja R" on karbamoyyli tai tiokarba-moyyli, R"’ on metyyli tai etyyli, ja A on 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, ja niiden farmaseuttisesti hyväksytit) tävät happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetalli-suolat ja hydraatit.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuoloja sekä hydraatteja voidaan valmis-15 tetaan siten, että a) yhdiste, jonka kaava on
O
COOH
20 R2 R3 || (II)
HN N
•V: R4 >“< R5 ^ 25 jossa R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Ri-C-A-Y (III)
30 X
jossa R1, X ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi tai b) yhdiste, jonka kaava on ·; 35 4 79311 o 2 3yvVcooii 5 rv—<r l u y ui> HN N ^ RV^R5 ^ 10 jossa R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkenonin kanssa, jonka kaava on R1-C-CH=CH2 (IV) 15 0 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 0 ja A on -CH2CH2-, tai 20 c) yhdiste, jonka kaava on 0
: r2 R3S^V^SrC00H
25 , ^—r JL >1 I
: RJ-C-A-N ^ (V) 0 - 30 jossa R1 , R2 , R3 , R4 , R5 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 5 79311 H2N-0-R' (Via) tai 5 H2N-NH-R" (VIb), joissa kaavoissa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen hydrokloridin tai sulfaatin kanssa.
Kun menetelmän a) mukaisessa reaktiossa kaavojen II 10 ja III mukaisina lähtöaineina käytetään 1-syklopropyyli- 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kino-liinikarboksyyliohappoa ja klooriasetonia, reaktion kulkua voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: 15 CHj-CO-CHa-Cl 4 λ ^ 20
CH v-C0-CH ,-lf^N
:;Γ „ “A
Kun menetelmän b) mukaisessa reaktiossa kaavojen II ja IV mukaisina lähtöaineina käytetään 1-syklopropyyli- 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kino-30 liinikarboksyylihappoa ja metyylivinyyliketonia, reaktion-kulkua voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: 6 79311 o»V“ 5 CHj-CO-CHsCHa * ^ -=~^
l-V P P COOH
C% -C O-CHa CHa - ^ 15
Kun menetelmän c mukaisessa reaktiossa kaavojen V ja VI mukaisina lähtöaineina käytetään 1-syklopropyy]i-6 - fluori-] , 4-dihydro-4-okso-7-,/.4- (2-oksopropyvli ) - ] -piperatsinyy]i7~3-kinoliinikarboksvylihappoa ja metoksi- 20 amiinihydrokloridia, reaktionkuikua voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: : Fv]^lMfxC00H ♦ CH3-0-NH2 x HC1 — 2 5 CH3 -C O-CHa Ό* {
A
o
F^^l^COOH
30 CH,-C-CHa-lQ^ λ \ och3 x HC1 35 Lähtöaineina käytettyjä kaavan II mukaisia 1-syklo- propyy] i-6-f .1 uori-1, 4-dihydro-4-okso-7- (1 -piperatsinyy] i ) - 7 79311 3-kinoliinikarboksyylihappoja voidaan valmistaa saattamalla kaavan VII mukainen 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (vii)
A
]q reagoimaan piperatsiinin tai piperatsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on VIII
Ra Ra
W
m^NH (VIII) 15 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät edellä määriteltyä. Reaktio suoritetaan laimentimessa, kuten dimetyylisulf-oksidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa. su3.fo3.aa-2Q nissa, vedessä, alkoholissa tai pyridiinissä, 2Q-200°C: ssa, edullisesti 80-130°C:ssa. Reaktiossa käytetään yhtä moolia kohti kaavan VII mukaista karboksyylihappoa 3-15 moolia, eduUisesti 1-6 moolia yhdistettä VIII. Kun reaktiossa käytetään ekviva3enttisia määriä karboksyyli-25 happoa VII ja piperatsiinijohdannaista VIII, reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa, esimerkiksi trietyy3iamiinin, 3,4-diatsabisyklo/2,2,27oktaanin tai 1,8-diatsabisyklo,£5,5,07undek-7-eenin läsnäollessa.
Esimerkkejä tällä tavalla valmistetuista kaavan 3Q II mukaisista 3ähtöaineista ovat: 3-syklopropyyli-6-f1uori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat-sinyy3.i) -3-kinoliinikarboksyylihappo, l-svklopropyy3i-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,5-di-metyyli-l-piperatsinyy)i)-3-kinoliinihappo, 35 1-syklopropyy]i-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3,5-di-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, B 79311 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyy- li-1-piperatsinyy]i)-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-etyy-li-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, 5 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-{3,5-di-etyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,3,5-trimetyyli-1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,3,5,6-1Q tetrametyyli-1-piperatsinyy]i)-3-kino]iinikarboksyylihappo .
Kaavan VII mukaisena välituotteena käytetty 7-kloo-ri-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-]iinikarboksyylihappo voidaan valmistaa seuraavan reak-15 tiokaavion mukaisesti: 9 79311 E^XOCl ^COOCaH, ]ΓΎ ♦ CII2 Mg(OEt).
ci>^S:i N..... „ -ί—> COOCj Hj Π) (2) <w c-ch C00Ci *_„ w ^cooc*H’ crJvikcl COOC, Π, Cl^s-Jxci (3) (4) ? “
FxrcrooCjH5_>· F'Toc'c"i-co0^^ C1^1 Ac,„, ^ Δ (5) (6) /^°°^ —.
(7) (VII) 10 7931 1
Sen mukaisesti malonihappodietyyliesteri 2 asy-loidaan magnesiumalkoholaatin läsnäollessa 2,4-dikloori- 5-fluoribentsoyylikloridil.la 1 (DE-patenttihakemus nro 3 142 856.8) asyylimaloniesteriksi 3 (Organikum, 3. painos 5 1964, s. 438).
Yhdisteen 3 osittaisella saippuoinilla ja dekarb-oksyloinnilla vesivällaineessa, jossa on katalyyttinen määrä rikkihappoa tai p-tolueenihappoa, saadaan hyvällä saannolla aroyylietikkanappoetyy]iesteri 4, joka muute-1Q taan o-muurahaisnappotrietyyliesterin ja asetanhydridin avulla 2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksiakryy-lihappoesteriksi 5. Saattamalla yhdiste 5 reagoimaan syk-lopropyyliamiinin kanssa liuottimessa, kuten esim. mety-1eenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, svkloheksaa-15 nissa tai tolueenissa, saadaan lievästi eksotermisessä reaktiossa haluttu välituote 6.
Svklisointireaktio (6) -> (7) suoritetaan lämpö- tilavälillä noin 60-300°C, edullisesti 80-180°C.
Laimentimina voidaan käyttää dioksaania, dimetyyli-2Q sulfoksidia, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania, heksame-tyylifosforihappotriamidia; edullisesti käytetään N,N-di-metyyliformamidia.
Happoa sitovina aineina tulevat kysymykseen tässä reaktiovaiheessa kalium-tert-butanolaatti, butyylilitium, 25 litiumfenyyli, fenyylimagnesiumbromidi, natriummetylaat-ti, natriumhydridi ja erityisen edullisesti kalium- tai natriumkarbonaatti. Saattaa olla edullista lisätä emästä 10 mooli-% ylimäärin.
Viimeisessä vaiheessa saadaan hydrolysoimalla es-30 teri emäksisissä tai happamissa olosuhteissa kaavan VII mukainen 7-kloori-l-syklopropyyli-6-f1uori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Lähtöaineena tässä synteesitiessä käytetty 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyylikloridi 1 ja vastaava karboks-35 yylihappo ja yhdisteen 1 valmistuksessa tarvittava 3-fluo-ri-4,6-diklooritolueeni 10 ovat ennestään tuntemattornia yhdisteitä.
11 79311
Seuraavassa reaktiokaaviossa esitetään näiden esi- ja välituotteiden valmistus lähtien 2,4-dikloori-5-metyylianiliinista 8.
„ CH, 5 CH- 3
· «A
Il J 1. WaN02> H30 ^ >| 'O
X^NH2 HN(CH3)2 ^f^N-N-N(CH3)2
Cl Cl 10 (8) (9) HP CH* CC1, -~ 'Hl,
Cl tl (10) (11) 20 C0C1
COOH ft * I
>, — A, dl ci 25 (12) (i) 30 Sen mukaisesti 2,4-dikloori-5-metyylianiliini 8 di- atsotoidaan NaNC^tlla, ja saatu diatsoniumsuola muutetaan dimetyyliamiinilla triatseeniksi 9.
Triatseeni 9 liuotetaan ylimäärin käytettyyn vedettömään HF:ään. Tällöin triatseeni pilkkoutuu 2,4-di-35 kloori-5-metyylidiatsoniumfluoridiksi ja dimetyyliamiiniksi.
« 79311
Saatu välituote saatetaan eristämättä pilkkoutumaan liuoksessa kuumentamalla 13Q-140°C:ssa, jolloin N2 lohkeaa, 3-fluori-4,6-diklooritolueeniksi 10. Saanto 77,7 % teoreettisesta.
5 3-f luori-4,6-diklooritol.ueeni 10 kloorataan läm pötila-alueella 1.10-160°C UV-säteilyttämällä 2,4-dikloori- 5-f luori-l-trik].oorimetyylibentseeniksi 11.
Saippuoimalla 11 95 %:sella rikkihapolla saadaan 2,4-dikloori-5-f1uoribentsoehappo 12, joka muutetaan tio-1Q nyylikloridilla karboksyylihappokloridiksi 1 (kp. 121°C/20 mbar; n^0 1,5722).
Keksinnössä lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa yleisesti tunnetuin menetelmin. Esimerkkeinä mainitta-15 koon: klooriasetaldehydi, klooriasetoni, bromiasetoni, 1- klooributanoni, l-kloori-3,3-dimetyylibutanoni, 1-kloo-ri-2,2-dimetyylipropanoni, l-kloori-2-heksanoni, 5-bromi- 2- pentanoni, 2-bromi-3-pentanoni, 4-bromi-2-pentanoni, fe-nasyylikloridi, 2,4-dihydroksifenasyylikloridi, 3,4-di- 2Q hydroksifenasyylikloridi, 2-hydroksi-4-metoksifenasyyli-kloridi, 4-fluorifenasyylikloridi, 4-kloorifenasyyli-kloridi, 2,4-dikloorifenasyylikloridi, 3-bromifenasyyli-bromidi, 4-metyylifenasyyl.ibromidi, bromiasetaldehydidime-tyyliasetaali, klooriasetaldehydroksiimi-O-metyylieetteri, 25 2-kloorimetyyli-2-tert-butyylidioksolaani, 2-bromimetyyli-dioksolaani.
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan IV mukaiset alkenonit ovat tunnettuja yhdisteitä. Esimerkkeinä mainittakoon: akroleiini, metyylivinyyliketoni, etyylivinyy-30 liketoni, isopropyylivinyyliketoni, n-propyylivinyyli-ketoni, n-butyyl.ivinyyl.iketoni, isobutyylivinyyliketoni , sek-butyylivinyyliketoni, tert-butyylivinyyliketoni, 4-me-tyyl.i-3-penten-2-oni, metyyli- (2-fenyylivinyyli) ketoni .
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan Via mukai-35 set hydroksyyliamiinit ovat samoin tunnettuja. Esimerkkeinä i3 79311 mainittakoon: hydroksyyliamiini, metoksiamiini, etoksi-amiini, n-propoksiamiini, tert-butoksiamiini, n-pentyyli-oksiamiini, sykioheksyylioksiamiini, 2-tetrahydropyra-nyylioksiamiini, bentsyylioksiamiini, 4-klooribentsyyli-5 oksiamiini, 2,6-dik.looribentsyylioksiamiini .
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan VIb mukaiset hydratsiinijohdannaiset ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoon : metyylihydratsiini , fenyv.lihydratsiini , se-mikarbatsidi, tiosemikarbatsidi.
10 Kaavan II ja kaavan III mukaisen yhdisteen välinen reaktio (menetelmä a) suoritetaan edullisesti laimentimes-sa, kuten dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetvyliformamidis-sa, heksametyy.1 ifosforihappotriamidissa, sulfol äänissä, dioksaanissa, pyridiinissä tai alkoholissa, lämpötilassa 15 20-180°C, edullisesti 40-110°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotettua painetta voidaan käyttää. Yleensä reaktio suoritetaan noin 1-10 barin paineessa.
Happoa sitovina aineina tulevat kysymykseen kaikki 20 tavalliset epäorgaaniset ja orgaaniset happoa sitovat ai-• " neet. Niitä ovat edullisesti alkalihydroksidit, aikaii- karbonaatit, pyridiini ja tert-amiinit, kuten trietyyli-:.·.· amiini, 1 , 4-diatsabisyk! o/J2., 2,2*7 oktaani (DABCO) .
Keksinnön mukaisen menetelmän suorituksessa käy-I 25 tetään yhtä yhdisteen II moolia kohti 1-4 moolia, edulli- - - : sesti 1-1,5 moolia yhdistettä III.
Kaavan II ja kaavan IV mukaisen yhdisteen välinen reaktio (menetelmä b) suoritetaan edullisesti laimenti-messa, kuten dioksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, N,N-di-30 metyyl if ormamidissa, metanolissa, etanolissa, propano- - . lissa tai isopropanolissa.
Reaktio 1 ämpöti 1 a voi vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan noin 30-150°C: ssa , edullisos-- ti 50-.1.1.0°C: ssa .
35 Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita noin i4 7931 1 1-100 bar, edullisesti 1-10 bar.
Keksinnön mukaisesti reaktiossa käytetään yhtä moolia kohti yhdistettä II 1-5 moolia edullisesti 1-2 moolia yhdistettä IV.
5 Reaktio kaavan V ja kaavan Via tai VIb mukaisen yh disteen välillä (menetelmä c) suoritetaan laimentimessa, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa, g.l ykolimonometyylieetterissä, dioksaa-nissa, N ,N-dimetyy.liformamidissa, dimetyylisulfoksidissa 10 tai näiden liuottimien seoksessa. Katalysaattorina voi olla epäorgaaninen tai orqaaninen happo, kuten kloorivety-happo, rikkihappo, fosforinappo, 4-tolueenihappo, tai suola, kuten natriumasetaatti tai aika 1iumasetaatti. Reak-tiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä 15 reaktio suoritetaan noin 40-150°C:ssa, edullisesti 60-100°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä reaktio suoritetaan noin .1-1000 barin paineessa, edullisesti 1-10 barin pai-20 neessa.
Keksinnön mukaisesti yhtä yhdisteen V moolia kohti käytetään 1-3 moolia, edullisesti 1-1,3 moolia yhdistettä ! Via tai VIb.
Uusista antibakteerisista vaikuttavista aineista ; 25 mainittakoon erikseen seuraavat: 7-/3-(2-oksopropyyli)-1-piperatsinyyli7-l-syklopropyv1i- 6- fluori-1,4-dihydro~4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7- /4-(3-oksobutyyli)-1-piperatsinyy1i/-1-syklopropyy1i- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoli inikarboksyylihappo, : : 30 7-/4-( 3,3-dimetyyli-2-oksobutyy li)-1-piperatsinyy 1 i/- 1 - syklopropyyli-6-f 1 uori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino I iinikarb-oksyylihappo, ;· 7-/4- (1,1-dimetyyl i-2-oksopropyy 1 i ) -1 -piper at s inyy .1 i/- 1 - syklopropyyli-6-f luori-.l , 4-dihydro-4-okso-3-kinol iini-35 karboksyylihappo, --f 7-/4-f enasyyl.i-1 -niperatsinyy li/- 1-syk lopropyy! i -6-tM uor i- is 7931 1 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7-/4-(2,4-dihydroksifenasyyli)-l-piperatsinyyli7-l-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso~3-kinoliinikarb-oksyylihappo, 5 7-/4-(3,4-dihydroksifenasyy]i)-l-piperatsinyyli7-l-sykli- propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy~ lihappo, 7-/4-(2-hydroksi-4-metoksifenasyyli)-l-piperatsinyyli/-l-syklopropyy]i-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarb-1Q oksyylihappo, 7-/4-f]uorifenasyyli)-1-piperatsinyy]i/-l-syklopropyyli- 6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7- /3-(4-kloorifenasyyli)-l-piperatsinyyli7-l-sykloprop-yyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- 15 happo, 7-/4-(2-hydroksi-iminoetyyli)-]-piperatsinyyli/-l-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, 7-/3- (2-metoksi-iminopropyyli) -l-piperatsinyyli/-l-syklo-2Q propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, 7-/4-(2-bentsyylioksi-iminopropyyli)-]-piperatsinyyli/-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karbok syy1ihappo, 25 7- £4-/2-(2-tetrahydropyranyylioksi-imino)propyyli7-l- piperatsinyyli^ -1-syklopropyy] i-6-f l.uori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7-/4-(3-oksi-iminobutyyli)-1-piperatsinyy]i/-l-sykloprop-yyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino]iinikarboksyyli-30 happo, 7-/4-(2,2-dietoksietyyli)-l-piperatsinyyli/-l-syklopropyy-li-6-fluori-],4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7-/3-metyy]i-4-(2-oksopropyyli)-l-piperatsinyyli/-l-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-35 1ihappo, 7-/3-metyyli-4-(3-oksobutyyli)-l-piperatsinyyli/-l-syklo- 79311 16 propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo, 7-[2,5-dimetyyli-4-(2-oksopropyyli)-1-piperatsinyyli]-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-5 boksyylihappo, 7-[2,5-dimetyyli-4-(3-oksobutyyli)-1-piperatsinyyli]-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo, 7-[3,5-dimetyyli-4-(2-oksopropyyli)-1-piperatsinyyli]-Ι-ΙΟ syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo, 7-[3,5-dimetyyli-4-(3-oksobutyyli)-1-piperatsinyy1i]-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa orgaanisilla tai epäorgaanisilla hapoilla suoloiksi. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esim. halogeeni vetyhapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, etikkahappo, sitruunahappo, 20 askorbiinihappo ja bentseenisulfonihappo. Alkali- ja maa-alkalisuoloista edullisia ovat natrium-, kalium-, kalsium-ja magnesiumsuolat.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on laaja antibak-teerinen spektri gram-positiivisia ja gram-negatiivisia 25 bakteereja vastaa, erityisesti Entero-bacteriaceae-heimoon kuuluvia vastaan, ja ennen kaikkea myös sellaisia vastaan, jotka ovat resistenttejä erilaisille antibiooteille, kuten esim. penisilliineille, kefalosporiineille, aminoglu-kosideille, sulfonamideille, tetrasykliineille.
30 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on alhainen myrkyl lisyys ja samalla voimakas ja laaja antimikrobinen vaikutus. Näiden ominaisuuksien ansiosta ne sopivat käytettäviksi kemoterapeuttisina vaikuttavina aineina lääketieteessä.
35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat vaikuttavia san- 17 7931 1 gen laajaa mikro-organismien spektriä vastaan. Niiden avulla voidaan torjua gram-negatiivisia ja gram-positiivi-sia bakteereja ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja sekä estää, parantaa tai lievittää näiden mikro-organis-5 mien aiheuttamia tauteja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisen vaikuttavia bakteereja ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja vastaan. Ne soveltuvat siten erittäin hyvin tällaisten mikro-organismien aiheuttamien paikallisten ja systeemis-10 ten infektioiden ennaltaehkäisyyn ja kemoterapiaan sekä ihmis- että eläinlääketieteessä.
Esimerkiksi seuraavien mikro-organismien tai niiden seosten aiheuttamia paikallisia ja/tai systeemisiä sairauksia voidaan käsitellä ja/tai ehkäistä: Micrococca-15 ceae, kuten stafylokokit, esim. Staphylococcus aureus,
Staph, epidermidis (Staph. = Staphylococcus); Lactobacte-riaceae, kuten streptokokit, esim. Streptococcus pyogenes, a- tai β-hemolysoivat streptokokit (ei ν' -hemolysoivat streptokokit), enterokokit ja Diplococcus pneumoniae 20 (pneumokokit) (Str. = Streptococcus); Enterobacteriaceae, kuten koliryhmän Escherichiae-bakteerit: Escherichia-bak-... teerit, esim. Escherichia coli, Enterobacter-bakteerit, I" esim. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-bakteerit, esim.
• ; K.pneumoniae, Serratia, esim. Serratia marcescens (E. = 25 Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteus-ryhmän Proteus- : bakteerit: Proteus, esim. Proteus vulgaris, Pr.morganii,
Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus); Pseudomonada-ceae, kuten Pseudomonas-bakteerit, esim. Pseudomonas aeruginosa (Ps. = Pseudomonas), Bacteroidaceae, kuten Bacte-30 roides-bakteerit, esim. Bacteroides fragilis (B. = Bacte-- roides); Mykoplasmat, esim. Mykoplasma pneumoniae.
Edellä oleva mikro-organismien luettelo on vain esimerkki eikä sitä tule pitää rajoittavana.
Esimerkkeinä sairauksista, joita kaavan I mukaisil-35 la yhdisteillä voidaan ehkäistä, lievittää ja/tai 18 7931 1 parantaa, voidaan mainita: hengitysteiden ja nielun sairaudet, korvatulehdus, nielutulehdus, keuhkokuume, vatsakalvontulehdus, munuaistulehdus, virtsarakontulehdus, sydämen sisäkalvon tulehdus, systeemi-infektiot, keuhkoput-5 kentulehdus, niveltulehdus, paikalliset infektiot, verenmyrkytykset .
Seuraavassa taulukossa on esitetty jäljempänä esimerkeissä 4, 1, 5, 8 12 ja 9 valmistettujen yhdisteiden minimiestokonsentraatiot (MEK) eri bakteerien suhteen.
i9 7931 1 to >1 :(0 04 04 -— e >, in m 1 _ m *- «n m ' σ\ o o ·- m o oo t; * * * « * cn
C · OOO^-OOT-fMfMfM
.5 j( Λ a w 3 « -
4J
iH
5 ro m in ιΛ in 2 r-i »— 4— 4— in id τι o o o <N o o in in m
v · »fcfcifciN
3? g oooooomooo r—I '3 J' Ί' Ί* Ί1 c m (U ^ - a <0 00 »n m m to . ·- *- m m m »- to g o o o (N o o « -5 o o o o o o S *" * *" ^ « ·/( * o
At -- tn a c O * LO lO U*l
EE (N (N (N
tn o o o h ω m - —— (0 tr , : ^ in • KO f— vo vo in ιλ in
e O O O O 00 CN CN CN
* * fH *** *> CN
‘p m 000(N*-0^-000 < W v/( : : : tj> . . 3 -- j> t» "5 in in in : ‘. 4-> χι ro *— <n id >— * O u o o *- in o o oo
„j SI «**«.*« CM
Γ] g 000000*-<N4-fM
•s -a ·' 2 “ ---
i nJ
t. ΓΜ (N
c n 4» vo m O) σν in m tn < ni m p» 4- f-· tn -4-1 m b< 4—
n.^4 C intJiS-HO
u. to ? co r- cfstn Π a 4- O T- r- S >- 3 ... O-Η E vo co vo m tr» y
* * · AJ-rri S (N t-i <0 Q
»| I < Ji ί 8 S
: : : o ή >h <h ·η e ö -H φ ·Η·4-40)α)0)Μδι-Ι -πω 4J opwwwS·^^
c 2 $ ϋ 8nK K
s ε & MwS2i252aSw ι 2o 7931 1
Seuraavassa on kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattu siprofloksasiiniin ja norfloksasiiniin, jotka ovat tunnettuja bakteerinvastaisia aineita.
5 o
F — C00H
R ^ N ^
10 A
R = CH2-CO-CH2-CH2-N N- (kaava I) 15 fl~\ / \ R = HO ( / C0-CH2-N N- (kaava I)
\ 'W
on 20
Aqarlaimennusmenetelmällä määritetyt MEK-arvot (mq/1)
Kanta 4 5 Siprofloksa- Norfloksa- 25 siini siini
Staphylo- FK 422 0,25 0,125 0,25 1 ; coccus 1756 0,25 0,125 0,125 0,5 aureus 133 0,25 0,125 0,125 0,5 „ 79311 21
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Valmisteet sisältävät myrkyttömien, inerttien, farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden ohella yhtä tai useampaa kaavan I mukaista vaikuttavaa 5 ainetta.
Vaikuttavia aineita tai farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa lääkkeeksi paikallisesti, oraalisesti, pa-renteraalisesti, intraperitoneaalisesti ja/tai rektaali-sesti, edullisesti oraalisesti tai parenteraalisesti, ku-10 ten suonensisäisesti tai lihaksensisäisesti.
Yleensä on sekä ihmis- että eläinlääketieteessä osoittautunut edulliseksi haluttujen tulosten saavuttamiseksi antaa kaavan I mukaisia vaikuttavia aineita lääkkeeksi vuorokaudessa kokonaismäärä noin 0,5-500, edulli-15 sesti 5-100 mg/kehonpaino-kg, mahdollisesti useampana yk-sittäisannoksena. Yksi yksittäisannos sisältää kaavan I mukaista vaikuttavia ainetta tai vaikuttavia aineita noin 1-250, varsinkin 3-60 mg/kehonpaino-kg. Mainituista annoksista voidaan tarvittaessa kuitenkin poiketa riippuen kä-20 siteltävän kohteen lajista ja kehon painosta, taudin la-:. jista ja vakavuudesta ja lääkevalmisteen lajista ja anto- ,·*·# tavasta sekä ajankohdasta tai aikavälistä, jona lääkettä I'I annetaan. Siten joissakin tapauksissa riittää edellä mai- ‘ ; nittua määrää pienempi vaikuttavan aineen määrä, kun taas 25 toisissa tapauksissa vaikuttavan aineen määrä on ylitettä-: ·' vä. Kulloinkin tarvittavan optimaalisen annostuksen ja an- *-*-* nostustavan voi alan ammatti-ihminen ammattitaitonsa pe rusteella helposti määrittää.
Uusia yhdisteitä voidaan antaa tavanomaisina kon-30 sentraatteina ja valmisteina rehun tai rehuvalmisteiden tai juomaveden mukana. Siten voidaan gram-negatiivisten .*.·. tai gram-positiivisten bakteerien aiheuttamia infektioita estää, lievittää ja/tai parantaa ja saavuttaa parempi kas-vutulos ja parantunut rehun hyväksikäyttö.
35 Seuraavissa esimerkeissä ilmoitetut Rf-arvot saa- 22 7931 1 tiin silikageeli 60-valmislevyillä (MECK/Darmstadt) käyttäen liuotinseosta: metyleenikloridi/metanoli/17-%:nen ammoniakin vesiliuos (70:8:1).
Lähtöaineiden valmistusesimerkit:
5 Esimerkki A
0
io F C00H
O il / \
H-N W I
x. w A
7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-20 okso-3-kinoliinikarboksyylihapon (19,7 g), vedettömän pi-peratsiinin (30,1 g) ja dimetyylisulfoksidin (100 ml) seosta kuumennetaan 135-140°C:ssa 2 tuntia. Liuotin tislataan pois suurvakuumissa, ja jäännös suspendoidaan veteen, ' suspensio suodatetaan ja sakka pestään vedellä. Kostea 25 raakatuote puhdistetaan edelleen keittämällä sitä 100 • ml:ssa vettä, suodattamalla, pesemällä sakka vedellä ja : kuivaamalla vakuumikaapissa 100°C:ssa CaClz:n yllä, kunnes paino ei enää muutu. Saadaan 19,6 g l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(piperatsinyyli)-3-kinoliini-30 karboksyylihappoa, hajoamispiste 255-257°C; Rf-arvo: . 0,07.
Lähtöaineena käytetty 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (VII) valmistetaan seuraavasti: 35 23 7931 1 24,3 g magnesium]astuja suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia. Suspensioon lisätään 5 ml hiilitet-rakloridia ja reaktion käynnistyttyä tiputetaan maloni-happodietyyliesterin (160 g), abs.etanolin (100 ml) ja 5 vedettömän eetterin (400 ml) seos, jolloin seos alkaa kiivaasti kiehua (palautusjäähdytys). Reaktion päätyttyä seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä 2 tuntia, seos jäähdytetään hiilihappojää/asetoniseoksessa -5 -10°C:seen, ja siihen lisätään hitaasti tipoittain tässä 10 lämpötilassa 2,4-dikloori-5-f1uoribentsoyylikloridin (1) (227,5 g) liuos abs.eetterissä (100 ml). Seosta sekoitetaan tunnin ajan 0 - -5°C:ssa, sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan yön yli, sitten lisätään jäillä jäähdyttäen jääveden (400 ml) ja väkevän rikkihapon (25 ml) seos.
15 Faasit erotetaan ja vesifaasi pestään 2 kertaa eetterillä, yhdistetyt eetteriliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S0^:llä ja liuotin haihdutetaan va-kuumissa, jolloin saadaan 349,5 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylimalonihappodietyyliesteriä (3) raakatuotteena.
20 Epäpuhtaan 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyylimaloni- happodietyylieetterin (3) (34,9) emulsioon 50 ml :ssa vet- tä lisätään 0,15 g p-tolueenisulfonihappoa. Seosta kuumen-' netaan kiehuvana hyvin sekoittaen 3 tuntia, jäähtynyt emulsio uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla , yh-: - 25 distetyt Cl^C^-liuokset pestään kerran kyllästetyllä
NaCl-Ιiuoksel1 a, kuivataan Na2SO^:llä, ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Fraktioimalla jäännös suurvakuumis-sa saadaan 21.,8 g 2,4-dikloori-5-f luoribentsoyy 1 ietikka-happoetvyliesteriä (4), kp. 127-.142°C/0,09 mbar.
X0 2,4-dik.loori-5-f luoribentsoyy 1 ietikkahappoetyy 1 i- esterin (4) (12,1 g), o-muurahaishappoetyyliesterin (16,65 g) ja asentanhydridin (18,55 g) seosta kuumennetaan 2 tuntia ...’: 150°C-.ssa. Sitten haihtuvat aineosat tislataan pois ensin vesipumppnvakuumissa ja sitten suurvakuumissa haudelämnö-55 tilassa 120°C. Jäännöksenä saadaan 25,2 q raakaa 2-(2.4- 24 7931 1 dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksiakryylihappoetyyli-esteriä (5). Se on riittävän puhdasta jatkoreaktioihin.
2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksi-akryyl.ihappoetyyliesterin (5) (24,9 g) liuokseen 80 ml: 5 ssa etanolia lisätään jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen tipoittain 4,3 g syklopropyyliamiinia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutetaan vakuumissa, ja jäännös kiteytetään sykloheksaani/petrolieetteriseoksesta. Saa-1Q daan 22,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-syklo-propyyliaminoakryylihappoetyy]iesteriä (6), sp. 89-90°C.
2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-syklopropyyli-aminoakryylihappoetyyliesterin (6) (3).,9 g) liuokseen JOO ml:ssa vedetöntä dioksaania lisätään sekoittaen ja 15 jäillä jäähdyttäen annoksittain 3,44 g 80 %:sta natrium-hydroksidia. Sitten sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan 2 tuntia pa)autusjäähdyttäen, ja dioksaani haihdutetaan vakuumissa. Jäännös (40,3 g) suspendoidaan 150 ml:aan vettä, suspensioon lisätään 20 6,65 g kaliumhydroksidia, ja seosta kuumennetaan palautus- jäähdyttäen 1,5 tuntia.Lämmin liuos suodatetaan, ja sakka '] pestään vedellä. Jäillä jäähdytetty suodos tehdään happa- meksi pH-arvoon 1,2 väkevän kloorivetvhapon ja veden seoksella 1:1 sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuiva-25 taan vakuumissa 100°C:ssa. Näin saadaan 27,7 g kaavan '·/· VII mukaista 7-kloori-l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kino)iinikarboksyylihappoa, sp. 234-237°C.
Esimerkki B
30 p f ρΎτγ°0Η 11/2 *° ’ 35 7-k)oori-1-syklopropyy1i-6-f)uori-),4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihapon (2,8 g, 0,01 mol), 2-metvy- 25 7931 1 lipiperatsiinin (5,1 g, 0,051 mol) ja dimetyylisulfok-sidin (6 ml) seosta kuumennetaan 2 tuntia 14Q°C:ssa. Sitten liuotin tislataan pois suurvakuumissa, jäännökseen lisätään 6 ml kuumaa vettä ja seosta kuumennetaan 95°C:ssa 5 tunnin ajan. Seos jäähdytetään jäillä, sakka imusuodate-taan, pestään vähäisellä määrällä vettä ja liuotetaan etik-kahapon (0,8 m) ja veden (10 ml) seokseen 90-100°C:ssa. Suodos tehdään emäksiseksi pH-arvoon 8 kaliumhydroksidil-la (0,75 g KOH 0,7 ml:ssa vettä), saostunut sakka kitey-10 tetään uudelleen metanolista, jo3.1oin saadaan 1,8 g (52 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7- (3-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-lihappo-semihydraattia, hajoamispiste 230-232°C; R^-arvo: 0,11.
15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukais ten yhdisteiden valmistusta:
Esimerkki 1 c^co-c^-θΧψ Δ .... l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- (1- : .· 25 piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyyJihapon (23,2 g, 0,07 mol) ja klooriasetinin (9,8 g) seosta dimetyyliformamidin (350 ml) ja trietyyliamiinin (14,7 g) seoksessa kuumennetaan 3 tuntia 80°C:ssa. Seos haihdutetaan suurvakuumissa, jäännöstä sekoitetaan vedessä (140 ml), ja liukenematon 30 kiinteä aine kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieet-. teristä. Saanto: 17 g (62,8 3 teoreettisesta) 1-sykJo- V. propyy ] i -6 -fluori-]., 4-dihydro-4-okso-7-</4- (2-oksopropyy- li) -l-piperatsinyy].i7-3-kino].iinikarboksyy lihappoa , ha joa-: : mispiste 220-225°C, R^-arvo: 0,15.
35 Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistetaan scu- raauat yhdisteet: 26 / 931 1
O
F I COOH
Δ
Esimerkki R Sp. Rf-arvo / \ 2 (CH3)3C-CO-CH2-N^_^N- 207-210°C 0,22 f3 I /—\ 3 CH--CO-C-N N- 268-271°C 0,29 I ^ CH3 r~\ 4 & y -CO-CH2~N ^_^N- 198-202°C 0,32 5 HO-Q-CO-CH,-^- 150-154 °C 0,16
^OH
6 H 0-/j ^S-CO-CH,-t/ \- 210-215°C 0,08 \ / 2 __f
OHX
7 CH30-/^^)-C0-CH2-N/ \- 224-227°C 0,32
^OH
8 F-<^ ^)-CO-CH2-N \j- 168-171 °C 0,33 v=r/ ''-< hajoaa 9 Cl-^ ^>-CO-CH2-N N- 197-199°C 0,32 : V=/ '-' hajoaa 27 7931 1
Esimerkki 10
O
Ργ^Χ^ΟΟΟΗ g (ca Hj 0)a CH-CH2 Δ l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- (1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapon (3,3 g, 0,01 10 mol), bromiasetaldehydidietyyliasetaalin (3,85 g, 0,02 mol), trietyyliamiinin (2,1 g) ja kaliumjodidin (3,35 g) seosta kuumennetaan 90°C:ssa 11 tuntia. Liuos haihdutetaan suur-vakuumissa, jäännöstä sekoitetaan metanolissa (20 ml), ja sakka pestään useita kertoja vedellä ja keitetään metanolin 15 kanssa. Saadaan 1,3 g (29 %) l-syklopropyyli-7-/4-(2,2-di-etoksietyyli)-1-piperatsinyyli7-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kino]iinikarboksyy]ihappoa, hajoamispiste 208-212°C; R^-arvo: 0,40.
Esimerkki 3.3.
20
0¾ 0-N=CH-CHa-ii_/>r V
x HC1 Δ ; 25 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1 -piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksvy]ihapon (3,3 g, 0,01 mol), klooriasetaldehydoksiimi-O-metyylieetterin (1,6 g) 30 ja trietyyliamiinin (2,1 g) seosta sekoitetaan 3 tuntia 80°C:ssa. Sitten seos haihdutetaan suurvakuumissa, jäännökseen lisätään 30 ml vettä ja pH säädetään 2-n HClrllä 2:ksi. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä 3a metanolilla ja kuivataan suurvakuumissa. Saadaan 1,9 g (43 % teorecttises-35 ta) 1-syk1opropyyli-6-f1uori-1,4-dihydro-7-/4-(2-metoksi- iminoetyyli)-l-piperatsinyvli/-4-okso-3-kinoliinikarboksyy- 28 7931 1 lihappo-hydrokloridia, hajoamispiste 215-221°C; R^-arvo: 0,29. NMR (dg-DMSO): 3,87 ja 3,88 (2 singlettiä, syn- ja anti-muodon CH^O-ryhmät).
Massaspektri: m/e 402, 371, 331, 289, 287, 245 (100 %) 5 229, 70, 56, 44, 32, 31, 27.
Esimerkki 12
A
3,31 g (0,01 mol) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-15 lihappoa ja 3,9 g metyylivinyy)iketonia kuumennetaan palautus jäähdyttäen 50 mlrssa etanolia 2 tuntia. Sakka imusuo-datetaan, pestään metanolilla, jolloin saadaan 2,5 g (62,3 teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-ok-so-7-/4-(3-oksobutyyli)-1-piperatsinyyli7~3-kinoliinikarb-20 oksyylihappoa, hajoamispiste 185-187°C; R^-arvo: 0,)4. Esimerkki 13 'χά'"” 25 cii, -co-cHj cHj, y
Analogisesti esimerkin 12 kanssa saadaan käyttäen 30 lähtöaineena esimerkin B yhdistettä 1-syklopropyyli-6-fluori-1, 4-dihydro-7-/3-metyyli-4-(3-oksobutyyli)-1-piperatsinyy li7-4-okso-3-kinoliinikarboksyy]ihappo (7 % teoreettisesta) , hajoamispiste 176-178°C; R^-arvo: 0,39.
Esimerkki 14 29 79311
5 CH3 ~C-CHa -\jr I
L, ^ l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7-10 /4-(2-oksopropyyli)-l-piperatsinyyli/-3-kinoliinikarbok- syylihapon (3,87 g, 0,01 mol}, metoksiamiinihydrokloridin (835 mg, 0,03 mol) ja etanolin (120 ml) seokseen lisätään 0,5 ml väkevää kloorivetyhappoa, ja seosta kuumennetaan 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Kuumaa liuosta sekoitetaan 15 "Tonsilin" (valkosavi) kanssa, ja sitten seos suodatetaan. Suodoksen jäähtyessä muodostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 2,1 g (46 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-/4-(2-metoksi-iminopropyyli)-1-piperatsinyyli7~4-okso-3-kino-20 liinikarboksyylihappoa, hajoamispiste 215-217cC; P^-arvo: 0,37.
Analogisesti esimerkin 14 kanssa valmistetaan seu-raavat yhdisteet: 30 7931 1
_ 9 COOH
Esimerkki r Sp. R^-arvot 15 CH0-C-CH--CH_ 315-320°C 0,39 j y * * N hajoaa ^OCH3 x HC1 16 CH.. -C-CH0 184-188 °C 0,40 J U z N —_ hajoaa W3 17 CH-.-C-CH., 105-110 °C 0,39 J I, z N g—. hajoaa *) Χ°Ό 18 CH3-C-CH2 217-219°C 0,1 N-NH-CO-NH2 hajoaa x HC1 x 2H20 19 CH^-C-CH-, 219-221 °C 0,24 •3 || 2 N-NH-CS-NH2 hajoaa x HC1 x H20 x) Jähmettynyt vaahto; tetrahydropyranyyliryhmä on osaksi lohjennut pois.
Claims (3)
- 3i 7931 1 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-5 okso-7-[4-(oksoalkyyli)-l-piperatsinyyli]-3-kinoliinikar-boksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkali-metallisuolojen sekä hydraattien valmistamiseksi, 10 0 C00H rI_^R3 I T jj (I) R] -C-A-N N ? 15 * ^ jossa kaavassa R1 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut 20 alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu trifluorime-tyylillä, metyylillä, etyylillä, fluorilla, kloorilla, bromilla, fenyylillä, hydroksilla tai Cj_4-alkoksilla, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 25 metyyliä, etyyliä, n- tai isopropyyliä, X on 0, N-O-R', N-NH-R" tai (0R'")2, jolloin R' on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 5-6 hiiliatomia, bentsyyli, kloori-bentsyyli tai tetrahydropyranyyli, R" on karbamoyyli tai 30 tiokarbamoyyli ja R'" on metyyli tai etyyli, ja A on alky-leeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu .4-alkyylillä tai fenyylillä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 35 32 7931 1 O ' r2 R3V:;V'jSrC00H jossa R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1-C-A-Y (III) X 15 jossa R1 , X ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi tai b) yhdiste, jonka kaava on O
- 20. II C00H 2. r n m R R I | (II) : >-C ^ HN N ^ I R5 ^ 25 jossa R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkenonin kanssa, jonka kaava on
- 30 R1-C-CH=CH2 (IV) 0 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on O ja A on -CH2 CH, -, 35 tai 33 7 9 31 1 c) yhdiste, jonka kaava on 0 R] -C-A-N^ i (V) 5 ,· M,· A 10 jossa R1 , R2 , R3 , R4 , R5 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H2N-0-R' (Via) 15 tai H2N-NH-R" (VIb), joissa kaavoissa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen hydrokloridin tai sulfaatin kanssa. 20 34 7931 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3248505 | 1982-12-29 | ||
| DE19823248505 DE3248505A1 (de) | 1982-12-29 | 1982-12-29 | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834807A0 FI834807A0 (fi) | 1983-12-27 |
| FI834807A FI834807A (fi) | 1984-06-30 |
| FI79311B true FI79311B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79311C FI79311C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=6182077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834807A FI79311C (fi) | 1982-12-29 | 1983-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-kinolinkarboxylsyraderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547503A (fi) |
| EP (1) | EP0113092B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59172471A (fi) |
| KR (1) | KR870000896B1 (fi) |
| AT (1) | ATE19876T1 (fi) |
| AU (1) | AU559519B2 (fi) |
| CA (1) | CA1218069A (fi) |
| DD (1) | DD216015A5 (fi) |
| DE (2) | DE3248505A1 (fi) |
| DK (1) | DK159106C (fi) |
| ES (1) | ES528496A0 (fi) |
| FI (1) | FI79311C (fi) |
| GR (1) | GR79446B (fi) |
| HU (1) | HU192861B (fi) |
| IE (1) | IE56511B1 (fi) |
| IL (1) | IL70538A (fi) |
| NO (1) | NO161492C (fi) |
| NZ (1) | NZ206706A (fi) |
| PH (5) | PH20489A (fi) |
| ZA (1) | ZA839645B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3426482A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von halogenierten aroylessigestern |
| DE3435392A1 (de) * | 1984-09-27 | 1986-04-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesaeure |
| JPS6259263A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-03-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4767762A (en) * | 1985-12-23 | 1988-08-30 | Abbott Laboratories | Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials |
| JPS62192321A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-08-22 | Bayer Japan Kk | 魚類用抗菌剤 |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| ES2006977A6 (es) * | 1988-06-13 | 1989-05-16 | Union Quimico Farma | Procedimiento para la obtencion de ciprofloxacina. |
| FR2657895A1 (fr) * | 1990-02-05 | 1991-08-09 | Inst Textile De France | Materiau antiseptique a greffons complexes par des ions metalliques et procede de preparation. |
| TW584632B (en) * | 2000-01-12 | 2004-04-21 | Pharmaceutical Ind Tech & Dev | 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions |
| ATE319710T1 (de) | 2000-12-21 | 2006-03-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Antimikrobielle chinolonderivate und ihre verwendung zur behandlung bakterieller infektionen |
| KR100821894B1 (ko) * | 2004-07-02 | 2008-04-16 | 주식회사 코오롱 | 항균 염료 및 그를 이용한 항균 섬유 |
| EP2957561A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1982
- 1982-12-29 DE DE19823248505 patent/DE3248505A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-09 US US06/560,026 patent/US4547503A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-15 NO NO834633A patent/NO161492C/no unknown
- 1983-12-17 EP EP83112724A patent/EP0113092B1/de not_active Expired
- 1983-12-17 DE DE8383112724T patent/DE3363607D1/de not_active Expired
- 1983-12-17 AT AT83112724T patent/ATE19876T1/de active
- 1983-12-19 AU AU22509/83A patent/AU559519B2/en not_active Ceased
- 1983-12-22 NZ NZ206706A patent/NZ206706A/en unknown
- 1983-12-22 IE IE3035/83A patent/IE56511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 CA CA000444207A patent/CA1218069A/en not_active Expired
- 1983-12-26 IL IL70538A patent/IL70538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 FI FI834807A patent/FI79311C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 PH PH30029A patent/PH20489A/en unknown
- 1983-12-27 JP JP58244938A patent/JPS59172471A/ja active Granted
- 1983-12-27 GR GR73354A patent/GR79446B/el unknown
- 1983-12-28 DK DK603983A patent/DK159106C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 ES ES528496A patent/ES528496A0/es active Granted
- 1983-12-28 DD DD83258779A patent/DD216015A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 ZA ZA839645A patent/ZA839645B/xx unknown
- 1983-12-28 HU HU834500A patent/HU192861B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-29 KR KR1019830006263A patent/KR870000896B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-03-21 PH PH32022A patent/PH23670A/en unknown
- 1985-03-21 PH PH32024A patent/PH23141A/en unknown
- 1985-03-21 PH PH32023A patent/PH22496A/en unknown
- 1985-06-24 PH PH32445A patent/PH22886A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79102B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (alkyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| FI79311B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| US5571812A (en) | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| US4559341A (en) | Quinolonecarboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| KR870000921B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조방법 | |
| FI82041B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| HU187580B (en) | Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents | |
| KR920005845B1 (ko) | 2,4,5-트리할로게노- 및 2,3,4,5-테트라할로게노벤젠 유도체의 제조방법 | |
| JPH05213836A (ja) | シクロプロピルアミン類 | |
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| US4666920A (en) | Antibacterial 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| US4981854A (en) | A-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| US4588726A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| US5468861A (en) | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |