FI79102B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (alkyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (alkyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79102B FI79102B FI834806A FI834806A FI79102B FI 79102 B FI79102 B FI 79102B FI 834806 A FI834806 A FI 834806A FI 834806 A FI834806 A FI 834806A FI 79102 B FI79102 B FI 79102B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- oxo
- cyclopropyl
- fluoro
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
79102
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklo-propyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7-(alkyyli-l-piperat-sinyyli )-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(alkyy-li-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappojohdan-naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-10 ditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolojen sekä hydraattien valmistamiseksi, 0
Fv^v^k^C00H
r2 r3 I | m
H
20 jossa kaavassa R1 on vety tai mahdollisesti hydroksilla substituoitu al-kyyli, jossa on 1-12 hiiliatomia, ja R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, jolloin vähintään 25 yksi substituenteista R2-R5 on alkyyliryhmä. Näillä yhdisteillä on bakteerinvastainen vaikutus.
Ennestään on tunnettua, että l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-lihapolla (norfloksasiini) on antibakteerisia ominaisuuk-30 siä (J. Med. Chem. 23, 1358 (1980)).
Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(alkyyli-1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapoilla, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditio-, alkalime-35 talli- ja maa-alkalimetallisuoloilla ja hydraateilla on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus.
2 79102
Uusilla yhdisteillä on korkean antibakteerisen tehon lisäksi, joka on parempi kuin tekniikan tasoa edustavilla tunnetuilla yhdisteillä, myös selvästi parempi imeytymiskyky. Ne sopivat siten käytettäviksi vaikuttavina 5 aineina ihmis- ja eläinlääketieteessä, jolloin eläinlääketieteessä tulee kyseeseen myös kalojen käsittely ja ennaltaehkäisevä käsittely. Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-, alka-limetalli- ja maa-alkalimetallisuoloja ja hydraatteja voi-10 daan valmistaa siten, että a) 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, jonka kaava on
O
F C00H
15 IL Ci)
A
saatetaan reagoimaan happoa sitovan aineen läsnä ollessa 20 piperatsiinijohdannaisen kanssa,jonka kaava on
Ri r-1 ^ R -N NH (III) ; r4>~<r5 ; 25 jossa R1 , R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on 0
30 F\ .X. COOH
. . hn I
w A
R4^ \*5 35 3 79102 jossa R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan happoa sitovan aineen läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 R1 -X (IV) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä ja X on kloori, bromi tai jodi.
Kun reaktiossa menetelmän a mukaisesti käytetään 10 lähtöaineina 2-metyylipiperatsiinia ja 7-kloori-l-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappoa, voidaan reaktiokulkua esittää seuraavalla kaaviolla: 0
itz O \ C00H
>s FvVVC00H "k /00' HN 'NH + x / \ / 7 \ / L U 1 -^ HN N i v_y \ / Δ
A
20
Kun reaktiossa menetelmän b mukaisesti käytetään lähtöaineina etyylijodidia ja l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kino-25 liinikarboksyylihappoa, voidaan reaktionkulkua esittää seuraavalla kaaviolla o 0 C2H5I+hnA ^ -^C2 ^
äo w A v—/ Ax HI
35 Lähtöaineena menetelmässä a käytetty kaavan II mu kainen 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo voidaan valmistaa seuraa-van reaktiokaavion mukaisesti: 4 79102
S* pnpi ^C00C2HS
W°C1 . C£ 2*12^
Cl^^Cl ^COOC^Hj 5 l1’ '2> ? n ^COOCjH, F_. C-CHjCOOCjHj _ ^V^V1 C—CH . -> C1AXC1 ^00¾¾ ClA^ci (,) (*·) 10 o o » _ * p .C,.
F'vT^sr^C-C-C00CaH3 Sr^T C-C00C2H5 -> rXT £« -^ clJUci in C1 fcl Ac,H, C1 HN-' 15 Δ (5) (6) O ? 20 Γ^^Χ^ΟΟΟ,Η, Αχοοπ
C"A —" ""A
(7) 25 ( II)
Sen mukaisesti malonihappodietyyliesteri (2) asy-loidaan magnesiumalkoholaatin läsnäollessa 2,4-dikloori- 5-fluoribentsoyylikloridilla (1) (DE-patenttihakemus 30 nro 3 142 856.8) asyylimaloniesteriksi (3) (Organikum, 3. painos 1964, s. 438).
Yhdisteen (3) osittaisella saippuoinnilla ja de-karboksyloinnilla vesiväliaineessa, jossa on katalyyttinen määrä rikkihappoa tai p-tolueenihappoa, saadaan hyvällä 35 saannolla aroyylietikkahappoetyyliesteri (4), joka muutetaan o-muurahaishappotrietyyliesterin ja asetanhydridin 5 79102 avulla 2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3~etoksiakryyli-happoetyyliesteriksi (5). Saattamalla yhdiste (5) reagoimaan syklopropyyliamiinin kanssa liuottiir.essa, kuten esim. metyleenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, svklohek-5 saanissa tai tolueenissa, saadaan lievästi eksotermisessa reaktiossa haluttu välituote (6).
Syklisointireaktio (6) -> (7) suoritetaan lämpö- tilavälillä noin 60-300°C, edullisesti 30-180°C.
Laimentimena voidaan käyttää dioksaania, dimetyyli-10 sulfoksidia, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania, heksa-metyylifosforihappotriamidia; edullisesti käytetään N,N-dimetyylidormamidia.
Happoa sitovina aineina tässä reaktiovaiheessa tulevat kysymykseen kalium-tert-butanolaatti, butyylilitium, 15 litiumfenyyli, fenyylimagnesiumbromidi,natriummetylaatti, natriumhydridi ja erityisen edullisesti kalium- tai natriumkarbonaatti. Saattaa olla edullista lisätä emästä 10 mooli-% ylimäärin.
Viimeisessä vaiheessa saadaan hydrolysoimalla es-20 teri emäksisissä tai happamissa olosuhteissa kaavan II
mukainen 7-kloori-l-syklopropvyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-:.· okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Lähtöaineena tässä synteesiticssä käytetty 2,4- dikloori-5-fluoribentsoyylikloridi (1) ja vastaava kar- :* 25 boksyylihappo sekä yhdisteen (1) valaistuksessa tarvit- tava 3-f luori-4,6-diklooritolueeni (10) ovat ennestään tuntemattomia yhdisteitä.
Seuraavassa reaktiokaaviossa esitetään näiden esi-ja välituotteiden valmistus lähtien 2,4-dikloori-5-metyyli-30 aniliinista (8).
79102 6 CH, CH3 CL^sT a Cl Jk.
y J 1. NaNQ2, H30 * ^ Π J
NH2 HN(CH3)2 ^^TI-il-N(CH3>2
Cl Cl 5. (8) (9) SE-> ci?’ -^ ci?1’ -^ τα, cu, ci bi 10 do) (11) COOH „ ,C0C1 — A, 15 Cl Cl (12) (1)
Sen mukaisesti 2,4-dikloori-5-metyylianiliini 20 (3) diatsotoidaan NaNO^Ha, ja saatu diatsoniumsuola muutetaan dimetyyliamiinilla triatseeniksi (9).
Triatseeni (9) liuotetaan ylimäärin käytettyyn vedettömään HFrään. Tällöin triatseeni pilkkoutuu 2,4-dikloori-5-metyylibentseenidiatsoniumfluoridiksi ja di-25 metyyliamiiniksi. Saatu välituote saatetaan eristämättä pilkkoutumaan liuoksessa kuumentamalla 130-140°C:ssa, jolloin N2 lohkeaa, 3-fluori-4,6-diklooritolueeniksi (10). Saanto 77,7 % teoreettisesta.
3-fluori-4,6-diklooritolueeni (10) kloorataan 30 lämpötila-alueella 110-160°C UV-säteilyttämällä 2,4-dikloo-ri-5-fluori-trikloorimetyylibentseeniksi (11).
Saippuoimalla (11) 95-%:isella rikkihapolla saadaan 2,4-dikloori-5-fluoribentsoehappoa (12), joka muutetaan tio-nyylikloridin avulla karboksyylihappokloridiksi (1) (kp 35 121°C/20 mbar; n^° 1,5722).
7 79102 Lähtöaineina käytetyt piperatsiinijohdannaiset III ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin. Esimerkkeinä mainittakoon: 2-metyylipiperatsiini, 1,2-dimetyvlipiperatsiini , cis- ja 5 trans-2,5-dimetyylipiperatsiniini, ci- ja trans-2,6-dime-tyylipiperatsiini, 2,3-dimetyylipiperatsi.ini, 2,3,5-trime-tyylipiperatsiini, 2,3,5,6-tetrametyylipiperatsiini, 2-etyylipiperatsiini, 2-etyyli-3,6-dimetyylipiperatsiini, 2- propyylipiperatsiini, 2-isopropyylipiperatsiini, 2- 10 isobutyylipiperatsiini.
Lähtöaineina käytetyt alkyylihalogenidit IV ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoon:
Metyylijodidi, metyylibromidi, etyylijodidi, etyylibromidi, etyylikloridi, 2-hydroksietyylikloridi, 15 3-hydroksipropyylikloridi, 4-hydroksibutyylikloridi, n- propyylibromidi, isopropyylijodidi, n-butyylibromidi, iso-butyylibromidi, sek-butyylikloridi, n-pentyylikloridi, 3- metyylibutyylikloridi, n-dodekyylikloridi.
Yhdisteiden II ja III välinen reaktio menetelmän 20 a mukaisesti suoritetaan edullisesti laimennusaineessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyyliforraamidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, sulfolaanissa, vedessä, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa, glykolimonometyylieetteri-25 sä tai pyridiinissä. Myös näiden laimentimien seoksia voi-» ' : daan käyttää.
:: Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näitä ovat edullisesti alkalihydroksidit, alkali-30 karbonaatit, orgaaniset amiinit ja amidiinit. Erityisen edullisista voidaan erikseen mainita: trietyyliamiini, l,4-diatsabisyklo//2,2,27oktaani (DABCO) , ylimäärin käytetty kaavan III mukainen piperatsiinijohdannainen ja ;; l,8-diatsabisyklo/5,4,o7undek-7-eeni (DBU).
35 Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa.
J Yleensä reaktio suoritetaan noin 20-200°C:ssa, edullisesti 8 79102 80-180°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä se suoritetaan paineessa noin 1-100 bar, edulliesti 1-10 bar.
5 Menetelmässä käytetään 1 moolia kohti karboksyy- lihappoa II 1-15 moolia, edullisesti 1-6 moolia piperat-siinijohdannaista III.
Yhdisteiden IA ja IV välinen reaktio suoritetaan edullisesti laimentimessa, joista esimerkkejä ovat di-10 metyylisulfoksidi, dioksaani, N,N-dimetyyliformamidi, heksametyylifosforihappotriamidi, sulfolaani, vesi, alkoholi, kuten metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropa-noli, glykolimonometyylieetteri tai pyridiini, voidaan käyttää myös näiden laimentimien seoksia.
15 Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näitä ovat varsinkin alkalihydroksidit, alka-likarbonaatit, orgaaniset amiinit ja amidiinit. Erityisen sopivista voidaan erikseen mainita: trietyyliamii-20 ni, 1,4-diatsabisyklo^2,2,27oktaani (DABCO) tai 1,8-diatsabisyklo/ΊΓ, 4 ,_07undek-7-eeni (DBU) .
Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan noin 20-180°C:ssa, edulli-essti noin 40-110°C:ssa.
25 Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mut ta myös korotetussa paineessa. Yleensä se suoritetaan noin 1-100 barin paineessa, edullisesti 1-10 barin paineessa .
Menetelmävaihtoehdossa b) käytetään 1 moolia koh-30 ti yhdistettä IA 1-4 moolia, edullisesti 1-1,5 moolia alkylointiainetta IV.
Uusista vaikuttavista aineista mainittakoon erikseen: l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli-' : 35 1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, 9 79102 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3,4-dime-tyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyvlihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihvdro-4-okso-7-(4-etyyli- 3- metyyli-l-niperatsinyyli) -3-kinoliinikarboksyylihappo, 5 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-/4-(2-hyd- roksietyyli) -3-metyyli-l-piperatsinyyli?-3-kinoliinikarboksyylihappo , l-sykloproOyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-/4-(3-hyd-roksipropyvli) -3-metyyli-1-piperatsinyyli/-3-kinoliini-10 karboksvylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,5-dimee-tyyli-1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,4,5-tri-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, 15 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-etyyli- 2,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyyli-happo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3,5-dimee-tyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, 20 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3,4,5-tri- metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- (4-etyvli-' 3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli) -3-kinoliinikarboksyyli- happo, 25 l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihvdro-4-okso-7- (3-etyvli-l- : piperatsinyyli-3-kinoliinikarboksyylihappo, ' l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-n-propyyli" 1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-isopro-30 pyyli-1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-isobu-tyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-{3-metyyli- 4- n-propyyli-1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, 35 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli- 4-isopropyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, 10 791 02 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-n-bu-tyyli-3-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-isobu-5 tyyli-3-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyyli-happo, 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-sek-butyyli-3-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, 10 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-tert- butyyli-3-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli-li-4-n-pentyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-15 lihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-n-do-dekyyli-3-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarbok-syylihappo, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuo-20 lat, alkalimetallisuolat, maa-alkalimetallisuolat ja hydraatit.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on laaja antibak-teerinen spektri gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja, erityisesti Enterobacteriaceae-heimoon kuu-25 luvia vastaan, ja ennen kaikkea myös sellaisia vastaan, jotka ovat resistenttejä erilaisille antibiooteille, ku-·': ten esim. penisilliineille, kefalosporiineille, amino- glykosideille, sulfonamideille, tetrasykliineille.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on alhainen myr-30 kyllisyys ja samalla voimakas ja laaja antimikrobinen vaikutus. Näiden ominaisuuksien ansiosta ne sopivat käytettäviksi kemoterapeuttisina vaikuttavina aineina lää-’ ketieteessä.
:* Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat vaikuttavia san- 35 gen laajaa mikro-organismien spektriä vastaan. Niiden n 79102 avulla voidaan torjua grarn-negatiivisia ja gram-posi-tiivisia bakteereja ja bakteerienkaltaisia mikro-organismeja sekä estää, parantaa tai lievittää näiden mikro-organismien aiheuttamia tauteja.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisen vaikuttavia bakteereja ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja vastaan. Ne soveltuvat siten erittäin hyvin tällaisten mikro-organismien aiheuttamien paikallisten ja svsteemisten infektioiden ennaltaehkäisyyn ja kemotera-10 piaan sekä ihmis- että eläinlääketieteessä.
Esimerkiksi seuraavien mikro-organismien tai niiden seosten aiheuttamia paikallisia ja/tai systeemisiä sairauksia voidaan käsitellä ja/tai ehkäistä:
Micrococcaceae, kuten stafylokokit, esim. Staphylococcus 15 aureus, Staph, epidermidis (Staph. = Staphylococcus);
Lactobacteriaceae, kuten streptokokit, esim. Streptococcus pyogenes,a- tai 3-hemolysoivat streptokokit (ei γ-hemo-lysoivat sreptokokit), enterokokit ja Diplococcus pneumoniae (pneumakokit) (Str. = Streptococcus); Enterobacte-20 riaceae, kuten koliryhmän Escherichiae-bakteerit: Esche-richia-bakteerit, esim. Escherichia coli, Enterobacter-bakteerit, esim. E, aerogenes, E. aloacae, Klebsiella-*“ bakteerit, esim. K. pneumoniae, Serratia, esim. Serra- tia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella) , 25 Proteus-ryhmän Proteus-bakteerit: Proteus, esim. Proteus V vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis (Pr. = Proteus); Pseudomonadaceae, kuten Pseudomonas-bakteerit, esim. Pseudomonas aeruginosa (Ps. = Pseudomonas); Bacteroidaceae, kuten Bacteroides-bakteerit, esim.
30 Bacteroides fragilis (B. = Bacteroides); Mykoplasmat, ·;·. esim. Mykoplasma pneumoniae.
·.·. Edellä oleva mikro-organismien luettelo on vain esimerkki eikä sitä tule pitää rajoittavana.
Esimerkkeinä sairauksista, joita kaavan I mukaisilla 35 yhdisteillä voidaan ehkäistä, lievittää ja/tai parantaa, voidaan mainita: 12 79102
Hengitysteiden ja nielun sairaudet, korvatulehdus; nielun-tulehdus, keuhkokuume vatsakalvontulehdus, munuaistulehdus, virtsarakontulehdus, sydämen sisäkalvon tulehdus, systeemi-infektiot, keuhkoputkentulehdus, niveltulehdus, 5 paikalliset infektiot, verenmyrkytykset.
Seuraavassa taulukossa on esitetty jäljempänä esimerkeissä 1, 3, 4 ja 5 valmistettujen yhditeiden minimies-tokonsentraatiot (MEK) eri bakteerien suhteen.
79102 13 Α> c
•H
0 a
•H
+J m
f—I
3 -H m ro S X o o in m mmm 1 Ai »··«. - - >· >1 p oooomojooo 0) <U ro ro
H E
G -H
ifl en a w (0 o* in in -h m
Oi X ro *— m m m Φ X o o m cn m m m ^ ^ w V « ^ ^ O <U oooomioooo -* E ro t-
in -h VI
3 in g ω c 0) E ro
•H
iö -h mm m r-π ,¾ t- i— m in mm
G Ai O O IN m— m (N CN
(13 ί-l » ' ' ' ·.«*.
CJI Cl) OOOOlOMOOOO
E v, vt *“ tn -H w
E
tjl rH
G
—^ -r-ι mmm a; r r n n mmm
4J a: ° O r- O N CM (N
-- O J-4 ^ k ' ·ν * * «
•H O) OOOOMDO-OOO
. li .§ Vl " " - (0 :n3 tn oj \o 3- i '.H pq o· m ro +JH < cn Ai r- ro
C :n3 V3 m fri t— τα) g C m <n D O
en .h e co r~ rsiotntntn CO) <βο*— r-f-Trans 0+) g oo io m o u o u
X 0) O «JVOOUO
0 e <l)«(0flJ-Hr-OOO
4- > CL) ra 2 ι-C »-Η <—l O (JUU
in E X) r-lf-li—ICH3000 m in e *HQ)Q)Q)Q)—t<—tf—(r—l H >ι Π3 .-l -H -H -H Ό -P >ι >ι >ι g κο owww-h<o.c.c.c •h a ϋΛΛΛ>ραα·α CCli 0)0)0)01-1(0(010
•HE .rHr-lrHJ-|Q)Xt4J4J
g >1, uxxxcuinincntn 14 79102
Seuraavassa on kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattu siprofloksasiiniin, siprofloksasiinijohdannaisiin ja morfloksasiiniin, jotka ovat tunnettuja bakteerinvastaisia aineita.
5
O
F COOH
T ΓΓ i) Ä CH3 2/ )-\ R= HN N- (kaava I) 15 w / ch3 on Γ~λ 20 3/ R = HN N- (kaava I) X' CH3 25 /-\ C, R = C<jH,--N 'N-
6/ W
30 7/ R = cn^-u ^ N- :· w ' 35 is 79102
*H
c
•H
•H
m co cm in in cn m m η η cm
οίνο H (NVO Cn| i—I ΓΟ ΓΟ VO
y o oho rHoooo n in Ο · <N · ·· (N.... . 00 I—I · · HO ooo ooooo oo Ή V| V |
P
O
2
•H
c
•H
ri 0) <0 o) m un in in h m m m m mm
H H H H 00 H H H H m CM CM
OO O OO OOOO O CM H H
Η·ι—I · · * t—I···· · CM · · ·
VMO O OO OOOO O OOO
O V| VI V| V| VI VI VI V|
P
a
-—v -H
H 03 ^------
Cr> m mmm Hmmmm mmm
g H HHH CO H H H H (M (N (M
omo oo moooo o hhh P ...........(Nl . . .
0 00 o o o oo ooooo o ooo
> vI v| v| v| v I v I vI vI
5-1 cti 1 m mmm m m h cm h mmm
U3 H HHH CNH0OVO0O N IN IN
W O OOO HOOOO HHH
2 ·Η· ·· CM · · · · · CM · · · J. o OOO OOOOO ooo £, (N v| v| v| v| v|
-P
Φ------
-P
'Γ* m mmn cm m m h h m oi oi
.y H I—I H 00 VO <—l H 00 00 VOVOVO
o o oo moooo omooo :: e · ή.............
c o ooo oooooooooo
:cfl id v| v|v| v I v I
r—I rH
... :iti g m mmm r-jmmmm mmm
H H i—I I—I I—I VOi—It—I 1—I H CM CM CM
aj omo oo moooo o m h h h -P r- · ..... .....
Q) ooo oo ooooo ooooo c vI vI vI v| vI vI v | v| 0) - - e 03 G g C G cm
c li h VO CM CM (N
<U g \ h m nmr·» onm^rvo g 3 m vo oo cm h cm o o o mm •H a) m CM coo CM H O CO H CM CM X Γ' Γ0
(0 JS i< VO 00 00 00 H av H H H frj H H
rH
ρ ω --- (ti ·Η ·Η ·
Di H H D> < O · -H P Dj 03 - o Dj rQ O 03 G tn
03 rt £ o G
<c p co o a)
•H cd -H 03 cd -HOP
X! H £ -H H ODD
O H PH G O (0
-H 0) 03 (ti Q) Φ H
p -H G tn G Ό > (0Φ 03 03 H (ti -H X3
Ρ X! Xl -PGDi > D
co at o > p oro
(0 03 H P · 0 P -P
^ W « OjDjS Pj C/3 16 79102
Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia kuin norfloksasiini. Verrattuna siproflokasasiiniin, joka on erittäin tehokas bakteerin-vastainen aine, ja sen N-alkyloituihin johdannaisiin, kaa-5 van I mukaiset yhdisteet ovat suunnilleen yhtä tehokkaita tai tehokkaampia.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Valmisteet sisältävät myrkyttömien, inerttien, farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden 10 ohella yhtä tai useampaa kaavan I mukaista vaikuttavaa ainetta.
Vaikuttavia aineita tai farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa lääkkeeksi paikallisesti, oraalisesti, pa-renteraalisesti, intraperitoneaalisesti ja/tai rektaali-15 sesti, edullisesti oraalisesti tai parenteraalisesti, kuten suonensisäisesti tai lihaksensisäisesti.
Yleensä on sekä ihmis- että eläinlääketieteessä osoittautunut edulliseksi haluttujen tulosten saavuttamiseksi antaa kaavan I mukaisia vaikuttavia aineita lääk-20 keeksi vuorokaudessa kokonaismäärää noin 0,5-500, edullisesti 5-100 mg/kehonpaino-kg, mahdollisesti useampana yk-sittäisannoksena. Yksi yksittäisannos sisältää keksinnön mukaista vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita noin 1-250, varsinkin 3-60 mg/kehonpaino-kg. Mainituista an-25 noksista voidaan tarvittaessa kuitenkin poiketa riippuen käsiteltävän kohteen lajista ja kehon painosta, taudin lajista ja vakavuudesta ja lääkevalmisteen lajista ja antotavasta sekä ajankohdasta tai aikavälistä jona lääkettä annetaan. Siten joissakin tapauksissa riittää edellä mai-30 nittua määrää pienempi vaikuttavan aineen määrä, kun taas toisissa tapauksissa vaikuttavan aineen määrä on ylitettävä. Kulloinkin tarvittavan optimaalinen annostuksen ja annostustavan voi alan ammatti-ihminen ammattitaitonsa perusteella helposti määrittää.
35 Uusia yhdisteitä voidaan antaa tavanomaisina kon- 17 79102 sentraatteina ja valmisteina rehun tai rehuvalmisteiden tai juomaveden mukana. Siten voidaan gram-negatiivisten tai gram-positiivisten bakteerien aiheuttamia infektioita estää, lievittää ja/tai parantaa ja saavuttaa parempi kas-5 vutulos ja parantunut rehun hyväksikäyttö.
Seuraavat valmistusesimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki A (lähtöaineen II valmistus)
O
AL COOH
10 L LL U
A
24,3 g magnesiumlastuja suspendoidaan 50 ml:aan 15 vedetöntä etanolia. Suspensioon lisätään 5 ml hiilitetra-kloridia ja reaktion käynnistyttyä tiputetaan malonihap-podietyyliesterin (160 g) abs. etanolin (100 ml) ja vedettömän eetterin (400 ml) seos, jolloin seos alkaa kiivaasti kiehua (palautusjäähdytys). Reaktion päätyttyä seosta kuu-20 mennetaan palautusjäähdyttäen vielä 2 tuntia, seos jäähdy tetään hiilihappojää/asetoniseoksessa -5 -10°C:seen, ja siihen lisätään hitaasti tipoittain tässä lämpötilassa 2,4-dikloori-5-fluoribetnsoyylikloridin (1) (227,5 g) liuos abs. eetterissä (100 ml). Seosta sekoitetaan tunnin 25 ajan 0 - -5°C:ssa, sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan yön yli, sitten lisätään jäillä jäähdyttäen jääveden (400 ml) ja väkevän rikkihapon (25 ml) seos. Faasit erotetaan ja vesifaasi pestään 2 kertaa eetterillä. Yhdistetyt eetteriliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, 30 kuivataan Na2S04:llä ja liuotin haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 349,5 g 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli-malonihappodietyyliesteriä (3) raakatuotteena.
Epäpuhtaan 2,4-dikloori-5-fluoribentsyylimalonihap-podietyylieetterin (3) (34,9) emulsioon 50 ml:ssa vettä 35 lisätään 0,15 g p-tolueenisulfonihappoa. Seosta kuumenne- 18 79102 taan kiehuvana hyvin sekoittaen 3 tuntia, jäähtynyt emulsio uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla, yhdistetty CH2Cl2-liuokset pestään kerran kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S04:llä, ja liuotin tislataan 5 pois vakuumissa. Fraktioimalla jäännös suurvakuumissa saadaan 21,8 g 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyylietikkahappo-etyyliesteriä (4), kp. 127-142°C/0,09 mbar.
2,4-dikloori-5-f luoribentsoyylietikkahappoetyylies-terin (4) (21,1 g), o-muurahaishappoetyyliesterin 10 (16,65 g) ja asentanhydridin (18,55 g) seosta kuumennetaan 2 tuntia 150°C:ssa. Sitten haihtuvat aineosat tislataan pois ensin vesipumppuvakuumissa ja sitten suurvakuumissa haudelämpötilassa 120°C. Jäännöksenä saadaan 25,2 g raakaa 2-( 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksiakryylihappo-15 etyyliesteriä (5). Se on riittävän puhdasta jatkoreak- tioihin.
2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-etoksiakryy-lihappoetyyliesterin (5) (24,9 g) liuokseen 80 ml:ssa etanolia lisätään jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen tipoittain 20 4,3 g syklopropyyliamiinia. Eksotermisen reaktion päätyt tyä sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään sykloheksaani/-petrolieetteriseoksesta. Saadaan 22,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-syklopropyyliaminoak-25 ryylihappoetyyliesteriä (6), sp. 89-90°C.
2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-3-syklopropyy-liaminoakryylihappoetyyliesterin (6) (31,9 g) liuokseen 100 ml:ssa vedetöntä dioksaania lisätään sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen annoksittain 3,44 g 80-%:ista natrium-30 hydroksia. Sitten sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen ja dioksaani haihdutetaan vakuumissa. Jäännös (40,3 g) sus-pendoidaan 150 ml:aan vettä, suspensioon lisätään 6,65 g kaliumhydroksidia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyt-35 täen 1,5 tuntia. Lämmin liuos suodatetaan ja sakka pestään 19 79102 vedellä. Jäillä jäähdytetty suodos tehdään happameksi pH-arvoon 1-2 väkevän kloorivetyhapon ja veden seoksella 1:1, sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan vakuu-missa 100°C:ssa. Näin saadaan 27,7 g kaavan II mukaista 7-5 kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo, sp. 234-237°C.
Esimerkki 1 O
COOH
10 /-^ / X 1/2 H20 a\_/ Ä ch3 15 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihapon (III) (2,8 g, 0,01 mol), 2-metyylipiperatsiinin (5,1 g, 0,051 mol) ja dimetyylisul-foksidin (6 ml) seosta kuumennetaan 2 tuntia 140°C:ssa. Sitten liuotin tislataan pois suurvakuumissa, jäännökseen 20 lisätään 6 ml kuumaa vettä ja seosta kuumennetaan 95°C:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytetään jäillä, sakka im-usuodatetaan, pestään vähäisellä määrällä vettä ja liuotetaan etikkahapon (0,8 m) ja veden (10 ml) seokseen 90-100°C:ssa. Suodos tehdään emäksiseksi pH-arvoon 9 kalium-25 hydroksidilla (0,75 g KOH 0,7 mlrssa vettä), saostunut sakka kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 1,8 g (52 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli )-3-kinoliini-karboksyylihappo-semihydraattia, hajoamispiste 230-232eC.
30 Esimerkki 2 --- 0 ^ ΤΪ u H\_/ 1 X H2° 35 ^ ^ C2^5 20 79102 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon(II) (2,8 g, 0,01 mol) ja 2-etyylipiperatsiinin (3,4 g, 0,03 mol) seosta 15 mlrssa dimetyylisulfoksidia kuumennetaan 2 tuntia 140°C:ssa.
5 Liuos haihdutetaan kuiviin suurvakuumissa, ja jäännöstä kuumennetaan veden (30 ml) kanssa 90°C:ssa, muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja metanolilla ja eristetään. Saadaan 1,1 g (31 % teoreettisesta) 1-syklo-propyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7-( 3-etyyli-l-pipe-10 ratsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappomonohydraattia, jonka hajoamispiste on 255-258°C.
Esimerkki 3 F il
CH0 COOH
^ i I
1 ΗνΛ
A
ch3 20 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4- okso-3-kinoliinikarboksyylihapon (2,8 g 0,01 mol), cis- 2,6-dimetyylipiperatsiinin (1,14 g 0,01 mol) ja diatsabi-syklo[2,2,2]oktaanin (2,2 g) seosta kuumennetaan 5 tuntia 140°C:ssa. Liuotin tislataan pois suurvakuumissa, jäännök-25 seen lisätään 30 ml vettä, suspension pH säädetään 2-n HCltllä 8:ksi, ja erottunutta sakkaa keitetään metanolin (30 ml) kanssa. Saadaan 0,75 g (21 % teoreettisesta) 1-syklopropyyli-6-1,4-dihydro-4-okso-7-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli )-3-kinoliinikarboksyylihappoa, hajoamispis-30 te 234-236°C.
i‘: Massaspektri: 359 (M* ), 290, 289 (100 %, M ± 70), 245, 70.
.Esimerkki 4 O
35 c2h5-/ \i xhixh2o
. A
21 79102 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli )-3-kinoliinikarboksyylihapon (1,7 g, 0,005 mol), etyylijodidin (1,7 g, 0,011 mol) ja trietyyliamiinin (1,1 g) seosta 20 ml:ssa DMF:ää kuumen-5 netaan 80°C:ssa 3 tuntia. Liuos haihdutetaan vakuumissa, kiteistä jäännöstä sekoitetaan 10 ml:ssa vettä, liukenematta jäänyt tuote kiteytetään metanolista. Saadaan 0,6 g (32 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-etyyli-3-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-10 kinoliinikarboksyylihappohydrojodidi-monohydraattia, hajoamispiste 285-288°C.
Esimerkki 5 0
F il C00H
CH. 'ri 15 N)-\ ^
cx-A
ch3 20 ^ 1,8 g (0,005 mol) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di- hydro-4-okso-7-( 3, 5-dimetyyli-l-piperatsinyyli )-3-kinolii-nikarboksyylihappoa saatetaan reagoimaan analogisesti esi-merkissä 4 kuvatun kanssa, ja muodostunut 1-syklopropyyli-25 6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-7-(4-etyyli-3,5-dimetyyli-l- piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappohydrojodidi (0,75 g 39 %) eristetään; hajoamispiste 277-279°C.
Analogisesti esimerkin 4 kanssa saadaan seuraavat yhdisteet: 30 35 (3 22 79102
COOH
! / \ ^ R -N N ^ : , W Δ ch3
Esimerkki R1 _ gp<_ 10 6 n~C3H7 X HBr 293-295°C (haj.) 7 i“C3H7 x HI 289-291°C (haj.)
8 i-C4H9 198-200 °C
9 n-C5H9 x HC1 238-240°C (haj.)
10 n-Ci2H2 5 x HC1 142-145 °C
15 11 HO-CH2CH2CH2 198-201°C (haj. ) 12 HO-CH2CH2 X HC1 240-243°C (haj.)
Claims (5)
- 79102 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-5 4-okso-7-(alkyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy- lihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hvyäksyt-tävien happoadditio-, alkalimetalli- ja maa-alkalimetalli-suolojen sekä hydraattien valmistamiseksi, O
- 10. II t o s. COOH ,,ΗΧυ - 15 jossa kaavassa on vety tai mahdollisesti hydroksilla subsituoitu alkyy- li, jossa on 1-12 hiiliatomia, ja 2 3 4 5
- 20 R , R , R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, jolloin vähin- ..... 2 5 taan yksi substituenteista R -R on alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-25 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, jonka kaava on O COOH IÄT Cl^XZ^N/ (II) A saatetaan reagoimaan happoa sitovan aineen läsnä ollessa piperatsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 79102 r;xr3 R -N NH (III) V/ ^ R5 5 jossa R^ , R2 , R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on O R2 F
- 10. I (IA) ,x," ä 15 2 3 4 5 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan happoa sitovan aineen läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20 r2-X (IV) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä ja X on kloori, bromi tai jodi. 79102 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(al-5 kyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditions-, alkalimetall- och jordalkalimetallsalter samt hydrater O därav, F ,, R2 /R3 10 ! ) \ (I) R -N _ R4 ^ ^R5 15. vilken formel R1 är väte eller eventuellt med hydroxi substituerad alkyl med 1-2 kolatomer, och R2, R3, R4 och R5 betecknar oberoende av varandra väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, varvid ätminstone en av 20 substituenterna R2-R5 är en alkylgrupp, känne-t e c k n a t därav, att a) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 3-kinolinkarboxylsyra med formeln 0 : cooh 25 11 lA J (II) 30 omsätts i närvaro av ett syrabindande medel med ett pipe-razinderivat med formeln r2 r3
- 1 VY R-N NH (III) 35 4>“( 5 R \R
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823248506 DE3248506A1 (de) | 1982-12-29 | 1982-12-29 | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3248506 | 1982-12-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834806A0 FI834806A0 (fi) | 1983-12-27 |
| FI834806A FI834806A (fi) | 1984-06-30 |
| FI79102B true FI79102B (fi) | 1989-07-31 |
| FI79102C FI79102C (fi) | 1989-11-10 |
Family
ID=6182078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834806A FI79102C (fi) | 1982-12-29 | 1983-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (alkyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4544658A (fi) |
| EP (1) | EP0113093B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59130880A (fi) |
| KR (2) | KR870000901B1 (fi) |
| AT (1) | ATE19877T1 (fi) |
| AU (1) | AU560153B2 (fi) |
| CA (1) | CA1218070A (fi) |
| DD (1) | DD216016A5 (fi) |
| DE (2) | DE3248506A1 (fi) |
| DK (1) | DK160989C (fi) |
| ES (1) | ES528495A0 (fi) |
| FI (1) | FI79102C (fi) |
| GR (1) | GR79445B (fi) |
| HU (1) | HU191392B (fi) |
| IE (1) | IE56460B1 (fi) |
| IL (1) | IL70539A (fi) |
| NO (1) | NO162236C (fi) |
| NZ (1) | NZ206705A (fi) |
| PH (3) | PH20545A (fi) |
| ZA (1) | ZA839646B (fi) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| DE3420770A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3426483A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren |
| DE3435392A1 (de) * | 1984-09-27 | 1986-04-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesaeure |
| JPS6191183A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| US4636506A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Pfizer, Inc. | 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones |
| JPS6212760A (ja) * | 1984-12-14 | 1987-01-21 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| AU594983B2 (en) | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| DE3617803A1 (de) * | 1985-11-07 | 1987-11-19 | Bayer Ag | Verwendung von gyrasehemmern zur dekontamination von mycoplasma-infizierten zellkulturen |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4977154A (en) * | 1985-12-12 | 1990-12-11 | Warner-Lambert Company | 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents |
| US4940710A (en) * | 1986-01-17 | 1990-07-10 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| US5210193A (en) * | 1986-01-17 | 1993-05-11 | American Cyanamid Company | Piperazine derivatives |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| US5164392A (en) * | 1987-10-16 | 1992-11-17 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them |
| IL88003A (en) * | 1987-10-16 | 1992-11-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0773214A4 (en) * | 1994-07-18 | 1998-04-15 | Ube Industries | TRIFLUORMETHYLQUINOLINE CARBONIC ACID DERIVATIVES |
| JP3449658B2 (ja) * | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
| SK286420B6 (sk) | 1997-09-15 | 2008-09-05 | The Procter & Gamble Company | Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie |
| US6387928B1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| KR100821894B1 (ko) * | 2004-07-02 | 2008-04-16 | 주식회사 코오롱 | 항균 염료 및 그를 이용한 항균 섬유 |
| MX2008012327A (es) * | 2006-03-28 | 2008-10-09 | Procter & Gamble | Un proceso de reduccion con hidruro para preparar intermedios de quinolona. |
| US7456279B2 (en) * | 2006-03-28 | 2008-11-25 | The Procter & Gamble Company | Coupling process for preparing quinolone intermediates |
| AU2007230630B2 (en) * | 2006-03-28 | 2012-12-20 | Taigen Biotechnology Co., Ltd | Malate salts, and polymorphs of (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1982
- 1982-12-29 DE DE19823248506 patent/DE3248506A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-09 US US06/560,027 patent/US4544658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-15 NO NO834632A patent/NO162236C/no unknown
- 1983-12-17 AT AT83112725T patent/ATE19877T1/de active
- 1983-12-17 EP EP83112725A patent/EP0113093B1/de not_active Expired
- 1983-12-17 DE DE8383112725T patent/DE3363608D1/de not_active Expired
- 1983-12-19 AU AU22510/83A patent/AU560153B2/en not_active Ceased
- 1983-12-22 IE IE3034/83A patent/IE56460B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 NZ NZ206705A patent/NZ206705A/en unknown
- 1983-12-23 CA CA000444233A patent/CA1218070A/en not_active Expired
- 1983-12-26 IL IL70539A patent/IL70539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 FI FI834806A patent/FI79102C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 GR GR73353A patent/GR79445B/el unknown
- 1983-12-27 JP JP58244937A patent/JPS59130880A/ja active Granted
- 1983-12-27 PH PH30028A patent/PH20545A/en unknown
- 1983-12-28 ES ES528495A patent/ES528495A0/es active Granted
- 1983-12-28 DD DD83258781A patent/DD216016A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 ZA ZA839646A patent/ZA839646B/xx unknown
- 1983-12-28 HU HU834499A patent/HU191392B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 DK DK604083A patent/DK160989C/da active
- 1983-12-29 KR KR1019830006264A patent/KR870000901B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-02-14 PH PH31853A patent/PH21478A/en unknown
- 1985-02-14 PH PH31853A patent/PH22453A/en unknown
-
1987
- 1987-03-28 KR KR1019870002888A patent/KR870001003B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79102B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (alkyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| US4620007A (en) | 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| FI82041B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| JPH0826001B2 (ja) | １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 | |
| JPS62215572A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| HU187580B (en) | Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents | |
| JPH0560827B2 (fi) | ||
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| FI79311C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-/4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| FI86721B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylsyror. | |
| US4981854A (en) | A-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| JPS60204765A (ja) | １，７―ジアミノ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―（アザ）キノリン―カルボン酸及びその製造法 | |
| HU195662B (en) | Process for preparing in 1,8-position bridged 4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance | |
| US4889857A (en) | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof | |
| JPS62228063A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
| JPS61282362A (ja) | キノロンカルボン酸エステル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |