DK160989B - 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkylsubstitueret 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrer og farmaceutisk anvendelse syreadditions-, alkalimetal- og jordalkalimetalsalte og hydrater deraf, disse forbindelser til behandling af bakterielle sygdomme samt antibakterielle midler indeholdende disse forbindelser - Google Patents
1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkylsubstitueret 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrer og farmaceutisk anvendelse syreadditions-, alkalimetal- og jordalkalimetalsalte og hydrater deraf, disse forbindelser til behandling af bakterielle sygdomme samt antibakterielle midler indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK160989B DK160989B DK604083A DK604083A DK160989B DK 160989 B DK160989 B DK 160989B DK 604083 A DK604083 A DK 604083A DK 604083 A DK604083 A DK 604083A DK 160989 B DK160989 B DK 160989B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- fluoro
- dihydro
- cyclopropyl
- oxo
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
DK 160989 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkylsubstitueret 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrer med den almene formel 5 R2 R3 Ρν^χΑ^ε00Η 8i.m Xy *4 s5 10 hvori R3- betyder hydrogen eller eventuelt med hydroxy substitueret alkyl med 1-12, fortrinsvis 1-4, carbonatomer, R2, R3, R4 og R5 kan være ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med 1-4, fortrinsvis 1-2, carbonatomer, 15 hvorhos mindst én af grupperne R2 til R5 betyder alkyl, samt farmaceutisk anvendelige syreadditions-, alkalimetal-og jordalkalimetalsalte og hydrater deraf, disse forbindelser til behandling af bakterielle sygdomme samt antibakterielle midler indeholdende disse forbindelser.
20 Desuden angår opfindelsen en fremgangsmåde til frem stilling af antibakterielle midler, som er kendetegnet ved, at de nævnte forbindelser blandes med indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer.
Det er allerede kendt, at l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-25 4-ΟΧΟ-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre (norfloxacin) besidder antibakterielle egenskaber (J. Med. Chem. 23, 1358 (1980)).
Det er ligeledes kendt, at den til norfloxacin svarende 1-cyclopropylforbindelse (ciprofloxacin) har antibak-30 terielle egenskaber (DK patentansøgning nr. 3877/81).
Det har nu vist sig, at de her omhandlede 1-cyclopro-pyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkylsubstitueret 1-piperazinyl) -3-quinolincarboxylsyrer med ovenstående almene formel (I) udviser en kraftig antibakteriel virkning, som overras-35 kende nok ikke blot er en kraftigere antibakteriel virkning end hos de kendte forbindelser, men de udviser også en tyde-
DK 160989 B
2 ligt forbedret resorptionsevne. De egner sig derfor som aktive stoffer til human- og veterinærmedicinen, idet der til veterinærmedicinen også skal medregnes forbyggelse og behandling hos fisk. De her omhandlede forbindelser udgør 5 således en berigelse af farmacien.
l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-substitueret 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrerne med formlen (I) kan fremstilles ved, at 7-chlor-l-cyclopropyl- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med formlen 10 c;eA-”“ 15 omsættes med piperazinderivater med formlen ™ H? R3 20 W (III) R*R5 25 hvori R-*·, R^, r3, r4 0g r5 har OVenfor anførte betydninger, eventuelt i nærværelse af syrebindere (metode A).
De her omhandlede forbindelser kan desuden fremstilles ved, at forbindelser med formlen (IA) (=1, R1 = H) u’xår·
ft A
35 3
DK 160989 B
hvori R2, R3, R4 og R5 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med forbindelser med formlen R1_X (IV) 5 hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, men kan dog ikke betyde hydrogen, og X betyder chlor, brom eller iod, i nærværelse af syrebindere (metode B).
Såfremt der ved omsætningen ifølge metode A som udlo gangsforbindelser anvendes 2-methylpiperazin og 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo**3-quinolincarboxylsyre, kan reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema:
F Jjl COOH
C\L rJLC00H vi JXw <> —* 4
DK 160989 B
O
Såfremt der ved omsætningen ifølge metode B som udgangsforbindelser anvendes ethyliodid og 1-cyclopropyl--6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-3--quinolincarboxylsyre, kan reaktionsforløbet gengives 5 ved følgende reaktionsskemas sSnir tWr*
C.H.I * „ HI
10 ^ Δλ
Den som udgangsforbindelse ifølge metode A anvendelige 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4--oxo-3-quinolincarboxylsyre med formlen (II) kan frem-15 stilles ifølge det nedenfor anførte reaktionsskema: 20 (1) (2) 0 n ^-C00C2Hs F C-CHaCOOCaH« _^ f^s^c-ch *__YY ^ ^ cPSkci C00C2Hj Cl AA Cl 25 (3) o ? _ k F'V^c-c-cooc2i^ ^c-coo C2H5 -> i« —* 3o 6¾¾ “? Δ (5) (6) 35 5
O
DK 160989 B
—- c^o£r· 5 (7)
( ID
Derefter acyleres malonsyrediethylester (2) med (1) i nærværelse af magnesiumalkoholat med 2,4-dichlor-10 -5-fluorbenzoylchlorid (tysk patentansøgning nr. 31 42 856.8) til acylmalonsyreester (3) (Organikum, 3. oplag, 1964, side 438) .
Ved partiel forsæbning og decarboxylering af (3) i vandigt medium med katalytiske mængder svovlsyre eller 15 p-toluensulfonsyre fås i godt udbytte aroyleddikesyreethyl-ester (4), som med o-myresyretriethylester /eddikesyrean-hydrid går over i 2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-3-ethoxy-acrylsyreethylester (5). Omsætningen af (5) med cyclopro-pylamin i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, 20 alkohol, chloroform, cyclohexan eller toluen, fører i en let eksoterm reaktion til det ønskede mellemprodukt (6).
Cycliseringsreaktionen (6)-► (7) gennemføres i et temperaturområde fra ca. 60 til 300°C, fortrinsvis i området fra 80 til 180°C.
25 Som fortyndingsmidler kan der anvendes dioxan, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, sulfolan, hexame-thylphosphorsyretriamid og fortrinsvis Ν,Ν-dimethylformamid.
Som syrebindere kan der til dette reaktionstrin 30 anvendes kalium-tert.butanolat, butyllithium, lithiumphe-nyl, phenylmagnesiumbromid, natriummethylat, natriumhy-drid og særligt kalium- eller natriumcarbonat. Det kan være en fordel at anvende et overskud på 10 mol% base.
Den i det sidste trin forløbende esterhydroly-35 se under basiske eller sure betingelser fører til 7- -chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-guino-lincarboxylsyre (II).
O
. DK 160989 B
6
Det som udgangsforbindelse til denne syntesevej anvendte 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchlorid (1) og den tilsvarende carboxylsyre samt den til fremstillingen af (1) nødvendige 3-fluor-4,6-dichlortoluen (10) er hid-5 til ukendte forbindelser.
Det følgende reaktionsskema viser fremstillingen af disse for- eller mellemprodukter, idet der gås ud fra 2,4-dichlor-5-methylanilin (8).
CH CH3
10 CL· JC3 ci JL
Υη i· n«nq2. h3o 91 7^MH2 HN(CH3)2 η^Ν*Ν-Ν(ςΗ3)2
Cl Cl i« <8> (9) np CH« CC1« Y, >,
Cl Cl 20 (10) (11) C00H ,C0C1 «* C1 (12) (1)
Derefter diazoteres 2,4-dichlor-5-methylanilin (8) ved hjælp af NaNO^, og det derved fremkommende dia-30 zoniumsalt omdannes med dimethylamin til triazenen (9).
Triazenen (9) opløses i overskud af vandfri HF.
Herved spaltes triazenen i 2,4-dichlor-5-methylbenzen--diazoniumfluorid og dimethylamin. Uden mellemisolering spaltes denne opløsning termisk ved 130 til 140°C under 35 ^“fraspaltning til 3-fluor-4,6-dichlortoluen (10). Udbytte: 77,7% af det teoretiske.
O
DK 160989B
7 3-Fluor-4,6-dichlortoluenen (10) chloreres i et temperaturområde fra 110 til 160°C under UV-bestråling til 2,4-dichlor-5-fluor-l-trichlormethylbenzen (11).
Forsæbningen af (11) med 95%'s svovlsyre fører 5 til 2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre (12), som med thionyl-chlorid går over i carboxylsyrechlorid (1) (kogepunkt 121°C/20 mmbar, n^°: 1,5722).
De som udgangsforbindelser anvendte piperazin-derivater (XII) er kendte eller kan fremstilles ifølge litteraturkendte fremgangsmåder. Som eksempler skal nævnes: 2-Methylpiperazin, 1,2-dimethylpiperazin, cis- og trans- 2,5-dimethyl-piperazin, cis- og trans-2,6-dimethylpipe-razin, 2,3-dimethylpiperazin, 2,3,5-trimethylpiperazin, 15 2,3,5,6-tetramethylpiperazin, 2-ethylpiperazin, 2-ethyl- -3,6-dimethylpiperazin, 2-propylpiperazin, 2-isopropyl-piperazin og 2-isobutylpiperazin.
De som udgangsforbindelser anvendte alkylhaloge-nider (IV) er kendte. Som eksempler skal nævnes: 20 methyliodid, methylbromid, ethyliodid, ethylbromid, ethylchlorid, 2-hydroxyethylchlorid, 3-hydroxypropyl-chlorid, 3-hydroxybutylchlorid, n-propylbromid, i-propyliodid, n-butylbromid, i-butylbromid, sek.-butyl-chlorid, n-pentylchlorid, 3-methylbutylchlorid og n-25 dodecylchlorid.
Omsætningen af (II) med (III) ifølge metode A sker fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dimethyl-sulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretrisamid, sulfolan, vand, en alkohol, såsom methanol, 30 ethanol, n-propanol, isopropanol, glycolmonomethylether eller pyridin. Ligeledes kan der anvendes blandinger af disse fortyndingsmidler.
Som syrebindere kan der anvendes alle gængse uorganiske og organiske syrebindemidler. Hertil hører for-35 trinsvis alkalimetalhydroxiderne, alkalimetalcarbonater- ne, organiske aminer og amidiner. Som særligt egnet skal i detaljer nævnes triethylamin, l/4-diazabicyclo[2.2.2]oc-
O
DK 160989 B
8 tan (DABCO)', overskud af piperazin-derivat (III) eller 1,8--diazabicyclo[5.4.0 Jundec-7-en (DBU).
Reaktionstemperaturerne kan varieres indenfor et større område. Der arbejdes almindeligvis ved temperaturer 5 mellem ca. 20 og 200°C, fortrinsvis mellem 80 og 180°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk men også ved forhøjet tryk. Der arbejdes almindeligvis ved tryk på mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
10 Ved gennemførelsen af den her omhandlede frem gangsmåde anvendes der til 1 mol carboxylsyre (II) 1-15 mol, fortrinsvis 1-6 mol, piperazinderivat (III).
Omsætningen af (IA) med (IV) sker fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, dioxan, 15 N,N-dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretrisamid, sulfolan, vand, en alkohol, såsom methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, glycolmonomethylether eller pyridin. Der kan ligeledes anvendes blandinger af disse fortyndingsmidler.
20 Som syrebindere kan der anvendes alle gængse uorganiske og organiske syrebindemidler. Hertil hører fortrinsvis alkalimetalhydroxiderne, alkalimetalcarbo-naterne, organiske aminer og amidiner. Som særligt egnede skal i detaljer nævnes triethylamin, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]-25 octan (DABCO) eller 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Reaktionstemperaturerne kan varieres indenfor et større område. Der arbejdes almindeligvis ved temperaturer mellem ca. 20 og ca. 180°C, fortrinsvis mellem 40 og 110°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk men 30 også ved forhøjet tryk. Der arbejdes almindeligvis ved tryk på mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde ifølge metode B anvendes der til 1 mol af forbindel-35 sen (ΙΑ) 1 til 4 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, alky-leringsmiddel (IV).
O
DK 160989 B
9
Som hidtil ukendte aktive forbindelser skal i detaljer nævnes: l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 5 l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-3-methyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-hydroxy-10 ethyl)-3-methyl-l-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-£luor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-hydroxy-propyl)-3-methyl-l-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 15 l-Cycolopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2f4,5-tri- methyl-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-2,5-dime thyl-1-pipera ziny1)-3-quinolincarboxy1syre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3,5-dimethyl-20 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3,4,5-trime-thyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 25 l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-ethyl-l- piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-n-propyl-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-isopropyl-30 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-isobutyl-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 1-Cyclopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl-4-n-propyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 35 l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl-4- isopropyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, o
DK 160989 B
10 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-n-butyl-3-methyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-isobutyl- 3-methyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, 5 l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-sek.-butyl- 3-methy1-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-tert.-butyl-3-methyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl-4-10 n-pentyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-n-dodecyl- 3-methyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, samt farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte, alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte eller hydrater deraf.
15 De her omhandlede forbindelser udviser et bredt antibakterielt spektrum overfor grampositive og gramnegative kim, især overfor Enterobakteriaceæ, først og fremmest også overfor sådanne, der er resistente overfor forskellige antibiotika, såsom penicilliner, cephalospori-20 ner, aminoglycosider, sulfonamider og tetracycliner.
De her omhandlede forbindelser udviser ved ringe toksicitet en kraftig og bred antimikrobiel virkning. Disse egenskaber muliggør deres anvendelse som kemoterapeu-tiske aktive forbindelser indenfor medicinen samt som 25 stoffer til konservering af uorganiske og organiske materialer, især organiske materialer af alle slags, f.eks. polymerer, smøremidler, farver, fibre, læder, papir og træ, af levnedsmidler samt af vand.
De her omhandlede forbindelser er virksomme mod 30 et særdeles bredt spektrum af mikroorganismer. Ved hjælp af disse kan gramnegative og grampositive bakterier og bakterielignende mikroorganismer bekæmpes, og de af disse sygdomsvækkere fremkaldte sygdomme kan forhindres, bedres og/eller heles.
35 Særligt virksomme er de her omhandlede forbindel ser overfor bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor særdeles godt egnede til profylakse o
DK 160989 B
11 og kemoterapi af lokale og systemiske infektioner indenfor human- og dyremedicinen, som fremkaldes af disse sygdomsvækkere.
F.eks. kan lokale og/eller systemiske sygdomme 5 behandles og/eller forhindres, som forårsages af følgende sygdomsvækkere eller af blandinger af følgende sygdomsvækkere :
Micrococcaceae, såsom staphylokokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Staph, epidermidis, (Staph. = Staphylococcus), 10 Lactobacteriaceae, såsom streptokokker, f.eks. Streptococcus pyogenes, a- eller β-hæmolyserende streptokokker, ikke-(γ —)hæmolyserende streptokokker, enterokokker og Diplococcus pneumoniae (pneumokokker) (Str. = Streptococcus), Enterobacte-riaceae, såsom Escherichiae-bakterier af coli-gruppen, f.eks.
15 Escherichia coli, Enterobacter-bakterier, f.eks. aeroge-nes, E. Cloacae, Klebsiella-bakterier, f.eks. K. pneumoniae, Serratia, f.eks, Serratia marcescens (E. = Entero-bacter) (K. = Klebsiella), Proteae-bakterier af Proteus--gruppen: Proteus, f.eks. Proteus vulgaris, Pr.morganii, 20 Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus), Pseudomona- daceae, såsom Pseudomonas-bakterier, f.eks. Pseudomonas aeruginosa (PS. = Pseudomonas), Bacteroidaceae, såsom Bacteroides-bakterier, f.eks. Bacteroides fragilis (B. = Bacteroides), Mykoplasmer, f.eks. Mykoplasma pneumo-25 niae.
Den ovenfor anførte opremsning af sygdomsvækkere er kun at opfatte som eksempelvis og på ingen måder begrænsende .
Som sygdomme, der kan forhindres, bedres og/eller 30 heles med de her omhandlede forbindelser, skal eksempelvis nævnes:
Sygdomme i åndedrætsvejene og svælget:
Otitis, pharyngitis, pneumonie, peritonitis, pyelonephritis, cystitis, endocarditis, systeminfektioner, 35 bronchitis, arthritis, lokale infektioner og septiske sygdomme.
O
DK 160989 B
12
Til den foreliggende opfindelse hører farmaceutiske præparater, som foruden ikke-toksiske, indifferen-{ te farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder én eller flere af de her omhandlede forbindelser, eller som be-5 står af én eller flere af de her omhandlede aktive stoffer, samt fremgangsmåder til fremstilling af disse præparater .
Til den foreliggende opfindelse hører også farmaceutiske præparater i doseringsenheder. Dette betyder, 10 at præparatet foreligger i form af enkelte dele, f.eks. tabletter, dragees, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af aktivt stof svarer til en brøkdel eller en mangedobling af en enkelt dosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1,2,3 eller 4 enkeltdoser 15 eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkelt dosis. En enkelt dosis indeholder fortrinsvis mængden af aktivt stof, som skal indgives ved en applikation, og som sædvanligvis svarer til 1/1, 1/2 eller 1/3 eller en 1/4 af en dagsdosis.
20 Ved ikke toksiske, indifferente farmaceutisk eg nede bærestoffer skal forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og formuleringshjælpemidler af enhver art.
Som foretrukne farmaceutiske præparater skal 25 nævnes tabletter, dragees, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, salver, geler, cremer, lotioner, puddere og sprays.
Tabletter, dragees, kapsler, piller og granu-30 later kan indeholde det eller de aktive stoffer foruden de gængse bærestoffer, såsom (a) fyld- og strækkemidler, f.eks. stivelser, mælkesukker, rørsukker, glucose, mannitol og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. carboxymethyl-cellulose, alginater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, 35 (c) fugttilbageholdelsesmidler, f.eks. glycerin, (d) sprængmidler, f.eks. agar-agar, calciumcarbonat og na-
O
DK 160989 B
13 triumcarbonat, (e) opløsningsforhalere, f.eks. paraffin og (f) resorptionsfremskyndere, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fugtemidler, f.eks. ætylalkohol, glycerinmonostearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin 5 og bentonit og (i) glidemidler, f.eks. talkum, calcium-og magnesiumstearat og faste polyethylenglycoler eller blandinger af de under (a) til (i) anførte stoffer.
Tabletterne, dragene, kapslerne, pillerne og granulaterne kan være forsynet med de gængse, eventuelt opaki-10 seringsmiddelholdige overtræk og omhylninger og også være sammensat således, at de eventuelt forhalet afgiver det eller de aktive stoffer, udelukkende eller fortrinsvis i en bestemt del af fordøjelseskanalen, hvorved der som indlejringsmasser f.eks. kan anvendes polymersubstan-15 ser og voks.
Det eller de aktive stoffer kan eventuelt også foreligge på mikroindkapslet form med ét eller flere af de ovenfor anførte bærestoffer.
Suppositorier kan foruden det eller de aktive 20 stoffer indeholde de gængse vandopløselige eller vand-uopløselige bærestoffer, f.eks. polyethylenglycoler, fedtstoffer, f.eks. kakaofedt, og højere estere (f.eks. Cj^-alkohol med C^g-fedtsyre) eller blandinger af disse stoffer.
25 Salver, pastaer, cremer og geler kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom animalske og vegetabilske fedtstoffer, voks, paraffiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyethylenglycoler, silicone, bentonit, kiselsy-30 re, talkum og zinkoxid eller blandinger af disse stoffer .
Puddere og sprays kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom mælkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroxid, cal-35 ciumsilikat og polyamidpulver eller blandinger af disse stoffer. Sprays kan desuden indeholde de gængse drivmidler, f.eks. chlorfluorcarbonhydrider.
o
DK 160989 B
14
Opløsninger og emulsioner kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom opløsningsmidler, opløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vand, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcar-5 bonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propy-lenglycol, 1,3-butylenglycol, dimethylformamid, olier, især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, risinusolie og sesamolie, glycerin, glycerinformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglycoler og fedt-10 syreestere af sorbitan eller blandinger af disse stoffer.
Til parenteral applikation kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge på steril og blodisotonisk form.
Suspensioner kan foruden det eller de aktive 15 stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom flydende fortyndingsraidler, f.eks. vand, ethylalkohol, propylen-glycol, suspensionsmidler, f.eks. ethoxylerede isostea-rylalkoholer, polyoxyethylensorbit- og sorbitan-estere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, 20 bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger af disse stoffer.
De nævnte formuleringsformer kan også indeholde farvegivende midler, konserveringsstoffer samt lugt- og smagsforbedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og 25 eukalyptusolie, samt sødemidler f.eks. saccharin.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal være til stede i de ovenfor anførte farmaceutiske præparater fortrinsvis i en koncentration på ca. 0,1 til 99,5, fortrinsvis ca. 0,5 til 95 vægtprocent, af den samlede 30 blanding.
De ovenfor anførte farmaceutiske præparater kan foruden de her omhandlede forbindelser også indeholde yderligere farmaceutiske aktive stoffer.
Fremstillingen af de ovenfor anførte farmaceu-35 tiske præparater sker på gængs måde ifølge kendte metoder, f.eks. ved blanding af det eller de aktive stoffer med bærestofferne.
O
DK 160989 B
15
De aktive stoffer eller de farmaceutiske præparater kan indgives lokalt/ oralt, parenteralt, intraperitonealt og/eller rektalt, fortrinsvis oralt eller parenteralt, såsom intravenøst eller intramuskulært.
5 I almindelighed har det vist sig fordelagtigt både inden for humanmedicinen og inden for veterinærmedicinen at indgive det eller de her omhandlede aktive stoffer i samlede mængder på ca. 0,5 til ca. 500, fortrinsvis 5 til 100 mg/kg legemsvægt pr. 24 timer, eventuelt 10 i form af flere enkeltindgivelser, til opnåelse af de ønskede resultater. En enkeltindgivelse indeholder det eller de her omhandlede aktive stoffer fortrinsvis i mængder på ca. 1 til ca. 250, især 3 til 60 mg/kg legemsvægt. Det kan dog være nødvendigt at afvige fra de nævn-15 te doseringer, afhængig af arten og legemsvægten af det individ, der skal behandles, arten og omfanget af sygdommen, præparatets art og lægemidlets applikation samt tidsrummet eller intervallet, inden for hvilket indgivelsen sker.
20 Således kan det i nogle tilfælde være tilstræk keligt at anvende mindre end de ovenfor anførte mængder aktivt stof, medens de ovenfor anførte mængder af aktivt stof i andre tilfælde skal overskrides. Fastlæggelsen af den til enhver tid nødvendige optimale dosering og appli-25 kationsart af de aktive stoffer kan let ske af enhver fagmand på grundlag af hans faglige viden.
De her omhandlede forbindelser kan i de gængse koncentrationer og præparater indgives sammen med foderet eller foderpræparaterne eller med drikkevandet. Derved 30 kan man hindre, forbedre og/eller hele en infektion fremkaldt af gramnegative eller grampositive bakterier, og man kan derved opnå en fremme af væksten og en forbedring af udnyttelsen af foderet.
De følgende fremstillingseksempler tjener til nær-35 mere belysning af opfindelsen.
O
DK 160989 B
16
Eksempel A (fremstilling af udgangsproduktet (II)): 24,3 g magnesiumspåner suspenderes i 50 ml vandfri ethanol. Der tilsættes 5 ml carbontetrachlorid, og 10 når reaktionen er kommet i gang, tildryppes der en blanding af 160 g malonsyrediethylester, 100 ml absolut ethanol og 400 ml vandfri ether, hvorved der skal iagttages en hæftig tilbagesvaling. Efter at reaktionen er klinget af, opvarmes der i yderligere 2 timer til kogning, afkø-15 les til -5 til -10°C med tøris/acetone, og ved denne temperatur tildryppes der langsomt en opløsning af 227,5 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchlorid (1) i 100 ml absolut ether. Der omrøres i 1 time ved 0 til -5°C, lader temperaturen komme op på stuetemperatur natten over og lader 20 tilføre en blanding af 400 ml isvand og 25 ml koncentreret svovlsyre under isafkøling. Faserne adskilles og efterek-straheres to gange med ether. De forenede etheropløsnin-ger vaskes med mættet NaCl-opløsning, tørres med Na2S04, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Der 25 fås 349,5 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylmalonsyrediethyl-ester (3) som råprodukt.
En emulsion af 34,9 g rå 2,4-dichlor-5-fluorben-zoylmalonsyrediethylester (3) i 50 ml vand tilsættes 0,15 g p-toluensulfonsyre. Der opvarmes under god om-30 røring i 3 timer til kogning, den afkølede emulsion ekstraheres flere gange med methylenchlorid, de forenede CE^C^-opløsninger vaskes én gang med mættet NaCl-opløs-ning, tørres med Na2S04, og opløsningsmidlet bortdestilleres under formindsket tryk. Fraktioneringen af rema-35 nensen i finvakuum giver 21,8 g 2,4-dichlor-5-fluor-benzoyleddikesyreethylester (4) med et kogepunkt på 127-142°C/0,09 mbar.
DK 160989 B
O
17
En blanding af 21,1 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzo-yleddikesyreethylester (4), 16,65 g °-myresyreethyles-ter og 18,55 g eddikesyreanhydrid opvarmes i 2 timer til 150°C. Derpå bortdestilleres de flygtige bestanddele i 5 vandstrålevakuum og til sidst i finvakuum ved en badtemperatur på 120°C. Tilbage bliver 25,2 g rå 2-(2,4--dichlor-5-fluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylsyreethylester (5). Denne er tilstrækkelig ren til de videre omsætninger.
En opløsning af 24,9 g 2-(2,4-dichlor-5-fluor-10 benzoyl)-3-ethoxyacrylsyreethylester (5) i 80 ml ethanol tilsættes under isafkøling og omrøring dråbevis 4,3 g cyclopropylamin« Når den eksoterme reaktion er klinget af, omrøres der i yderligere 1 time ved stuetemperatur, opløsningsmidlet fjernes under formindsket 15 tryk, og remanensen omkrystalliseres fra cyclohexan/pe-troleumsether. Der fås 22,9 g 2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylsyreethylester (6) med et smeltepunkt på 89-90°C.
En opløsning af 31,9 g 2-(2,4-dichlor~5-fluor-20 benzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylsyreethylester (6) i 100 ml vandfri dioxan tilsættes under isafkøling og omrøring portionsvis 3,44 g 80%'s natriumhydrid. Derefter omrøres der i 30 minutter ved stuetemperatur og 2 timer under tilbagesvaling, og dioxanen fjernes under formind-25 sket tryk. Remanensen (40,3 g) suspenderes i 150 ml vand, tilsættes 6,65 g ætskali og tilbagesvales i 1,5 timer. Den varme opløsning filtreres og eftervaskes med H2O. Derefter syrnes der med halvkoncentreret saltsyre under isafkøling til en pH-værdi på 1-2, bundfal-30 det skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres under formindsket tryk ved 100°C. Der fås på denne måde 27,7 g 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo--3-quinolincarboxylsyre (II) med et smeltepunkt på 234--237°C.
35
O
DK 160989 B
18
O
Eksempel 1 fNi^nXjcooh 5 * 1/2 Ha°
En blanding af 2,8 g (0,01 mol) 7-chlor-l-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 10 (III) og 5,1 g (0,051 mol) 2-methylpiperazin i 6 ml di-methylsulfoxid opvarmes i 2 timer til 140°C. Derefter bortdestilleres opløsningsmidlet i højvakuum, remanensen tilsættes 6 ml varmt vand og holdes på 95°C i 1 time.
Der afkøles med is, det udfældede bundfald skilles fra 15 ved sugning, vaskes med lidt vand og opløses i en blanding af 0,8 ml eddikesyre og 10 ml vand ved 90-100°C.
Filtratet bringes ved hjælp af kaliumhydroxidopløsning (0,75 g KOH i 0,7 ml vand) op på en pH-værdi på 8, og det udfældede bundfald omkrystalliseres fra methanol.
20 Der fås 1,8 g (52% af det teoretiske) l-cyclopropyl-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-3--quinolincarboxylsyresemihydrat med et sønderdelingspunkt på 230-232°C.
25 Eksempel 2 30 r „ /Λ
En blanding af 2,8 g (0,01 mol) 7-chlor-l-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-syre (II) og 3,4 g (0,03 mol) 2-ethylpiperazin i 15 ml 35 dimethylsulfoxid opvarmes i 2 timer til 140°C. Opløsningen koncentreres i højvakuum, remanensen opvarmes med 30 ml vand til 90°C, det udfældede bundfald skilles fra
O
DK 160989 B
19 ved sugning, vaskes med vand og methanol og isoleres.
Der fås 1,1 g (31% af det teoretiske) l-cyclopropyl-6--fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-ethyl-l-piperazinyl)-3--quinolincarboxylsyremonohydrat med et sønderdelings-5 punkt på 255-258°C.
Eksempel 3
En blanding af 2,8 g (0,01 mol) 7-chlor-l-cyclo-15 propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 1,14 g (0,01 mol) cis-2,6-dimethylpiperazin og 2,2 g di-azabicyclo[2.2.2]octan opvarmes i 5 timer til 140°C. Opløsningsmidlet bortdestilleres i højvakuum, remanensen tilsættes 30 ml vand, suspensionen indstilles til en pH-20 -værdi på 8 med 2 N HC1, og det udfældede bundfald udkoges med 30 ml methanol. Der fås 0,75 g (21% af det teoretiske) l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3,5--dimethyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre med et sønderdelingspunkt på 234-236°C. Massespektrum: 359 25 (M+), 290, 289 (100%, M+-70), 245, 70.
Eksempel 4
O
Ps^l^COOH
30 ^ζΧΊΓ ^ xHIxh2o
En blanding af 1,7 g (0,005 mol) 1-cyclopropyl-35 -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-methyl-l-piperazinyl)--3-quinolincarboxylsyre, 1,7 g (0,011 mol) ethyliodid og 1,1 g triethylamin i 20 ml DMF opvarmes i 3 timer til
DK 160989 B
O
20 80°C. Opløsningen koncentreres under formindsket tryk, den krystallinske remanens udrøres med 10 ml vand, og det uopløste produkt omkrystalliseres fra methanol. Der fås 0,6 g (32% af det teoretiske) l-cyclopropyl-6-fluor-5 -1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-3-methyl-l-piperazinyl)-3- -quinolincarboxylsyre-hydroiodid-monohydrat med et sønderdelingspunkt på 285-288°C.
Eksempel 5
10 s*vVC00H
A
CH3 15
Analogt med eksempel 4 omsættes 1,8 g (0,005 mol) l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3,5-dimethyl--1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, og der isoleres 0,75 g (39%) l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-20 -7-(4-ethyl-3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-quinolincar- boxylsyre-hydroiodid med et sønderdelingspunkt på 277-279°C.
Analogt med fremgangsmåden som beskrevet i eksempel 4 fremstilles følgende forbindelser: 25 35
DK 160989 B
21
Eksempel ® Smeltepunkt 5 6 n~C3H7 x 293-295°C (søndd.) 7 i-C3H7 x HI 289-291°C (søndd.)
8 i“C4H9 198-200°C
9 n-CgHg x HCl 238-240°C (søndd.)
10 n-C12H25 x HCl 142-145°C
10 11 HO-CH2CH2CH2 198-201°C (søndd.) 12 HO-CH2CH2 x HCl 240-243°C (søndd.) I den følgende tabel er anført de minimale hæmnings-15 koncentrationer (MHK) ved forskellige bakterier for nogle af de her omhandlede forbindelser og for de kendte forbindelser ciprofloxacin og norfloxacin til sammenligning. MHK-værdierne er angivet som ^g/ml bestemt ved agarfortyndingsmetoden (Denley multipunktsinokulator, iso-Sensitest-agar, 20 Oxoid).
De i tabellen anførte forbindelser 1-9 har formel (I) med følgende substituentbetydninger:
Forbindelse R1 R2 R3 R4 R5 25 - 1 ch3-co-ch2- h h h h
2 H CH3 H CH3 H
3 Η Η H CH3 H
4 ch3-co-ch2-ch2- H H H H
30 5 ho-M-co-ch2- h h h h 'oh
6 C2H5 Η Η Η H
7 CH3 Η Η Η H
35 8 C2H5 Η H CH3 H
9 C2H5 CH3 H CH3 H
22 DK 160989 B
β •ri cm m in cm m in riri cm
O Ό rH CM VO CM r-ι CO CO VO
tfl o o h o 1H0000 in m © CM <^> ©Oli CM© C^> O© © co co rH © © a 4-1 β •ri mm m m rH m m m m mm
O t—li—I Η H CO I—I I—li—I i—I inCMCM
o id O O O O O O O O O CM ri H
&Ά ή%'' 53 53 53 53" Μ Ο 4-1
CO CO
© ©mm m m m
σι Oil I Ο Ο Ο II I ιι i CM CM OOO
CO CO
m co rH m m m ο ο cm cm m m cm
00 Oil I Ο Ο Ο II I II i CM vO OOO
VI co r-ι mcM mcMin mmm cm vo mm m cm vocm m cm cm cm
r-IO CM CM CM i—I Οι-I CM H rl H
m o oo o ooii <fo o oo o cm co ooo
CO rH
mm mmm rH m mm m mmm
rH rH Η Η N CO CO rH rl rl rH CMCMCM
omo oOi-ho mo o oo o riHri M 53°~° 53 59 °"°" °“°“ 53“ 53“ 53" 53“" " °°°“ mm mm ι-n m mm m rH rH rl H CO rH rl rl rH mmm
O^O^OO O O OO O CMCMCM
<t Orlt^j O O I I rl O O OO O <t CM OOO
m mm cm cm cm rH m m rH O CM O i—I i—I i i VOCM O OO CM CM Ht rlrlrl
CO rH CO VO
m mmm m m h cm rH mmm
1—I m rH i—I m CM CM rH CO VO CO CMCMCM
O rH Ο O CM rH rH O OO O HrHrH
CM j^rlO ^ ^ Ο O CM O OO O CM CM OOO
mm mrH cm m mrH rH cmcmcm
rHrH rHCO VO rH rHCO CO VOVOVO
oo oo mo o oo om ooo * 53^53 53"°“ ' ' °"°“ 53“ 53“°’ °“°“ " °°°~ mm mm cm m mm m mmm
rH i—I rH rH VO rH i—I I—! i—f CM CM CM
omo oo mo o oo om ηηη ^ a°’a »"a1 1 °° a a" a’ a‘°‘ ~ °'°‘° c
<g β <J CM
gcdr' co VO CM CM o CM
g S v rH mcv|iD com ι>. o ι-nm <f <j- vo td pmvo coi^ cm η- h cm o oo o mco
J-> (D in CM CO| Ο Η Γν CM rl Ο CO rl CMCM VO ^ CO
CO Z <t < vofcovom 00 00 rH OV rH rHrH rH fc rl H
•rl
i—I I · I
o · jh pj a) to ta ο a. i o in o id p to id g p o a) id jh to id id o in
•rl Id -rl *rl Id «rl g O P
•ΰ rH g }H rH 0 Old
O rH Id rH β Id O
•rl a> W 00 Ο) <D .rl rH
U "H P Η β -d U >0 a> in <Din p id ·η ·η id w ,β , a ,Ω 4-1 .rl £ bO-.H i> |H β pj •p O ID 0 Η Μ β OPiDid
}H m rH )Η·Η -Old PQ)04J
<3 W W PH ,Ο PH S bO PH CO in CO
DK 160989 B
23 ϋ
»H
O
cd m m m I ^ 9i A ft M O O i-l o o
O r—I
S
C
•i-ι m cm O mm cm vo
O to CM CM HO
J_l ^ ft ft ft * pu o o o o o
•r·! i—I
U *4-1 σ ii i* 00 ' 1 i
m ri H ri H
mm mm
CM CM CM CM
m o o o o m m m cm cm cm m i—i i—i <f O O o o i—I <f 00 00 00 mm mm cm o o o o m m cm m m cm
io O O O O
m mm
cm m CM CM
r-- o o o O
Λ
4-J
V S-ι O
1 i—I tU & g O O -U 0)
tO ri O' r—I i—I
4j cd i—i m cm cn is ω
/N
W 10 to 3 3 ta o o tn o o o to c 0 0 3 t4
o tn o o M
o *ri o 6 3
Pri H O f-4 O, to O) Ό Q) O) O 4-1 3 Id 4J »4 tu C tu M jj td ω tn < mlH^ fc
DK 160989 B
24
Af disse resultater vil det ses, at de her omhandlede forbindelser er sammenligningsforbindelserne klart overlegne.
Denne overlegenhed bekræftes af et dyreforsøg, som er gennemført med ovennævnte forbindelser 2 og 3 og med 5 ciprofloxacin som sammenligningsforbindelse. Forsøgsmetodikken er følgende:
En nattegammel kultur af sygdomsfremkalderen (Staphylococcus aureus 133) fortyndes og inkuberes i 2 timer i en rystekultur for at bringe organismen over i den logarit-10 miske vækstfasee. Kulturen optages i fysiologisk kogsaltopløsning, og forsøgsdyrene (mus) får injiceret ca. 4 x 108 bakterieceller pr. dyr intraperitonealt. 30 minutter efter infektionen behandles dyrene subcutant med 20 mg/kg af forsøgsforbindelsen. Derefter noteres den procentvise over-15 levelse i op til 6 døgn efter infektionen. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel.
% overlevende dvr Døgn efter 20 infektion Forb. 2 Forb. 3 Ciprofloxacin 1 90 100 80 2 90 90 30 3 90 70 20 4 90 70 20 25 5 90 70 20 6 90 70 20
Claims (10)
- 5 O R2 »^WV"08 ϋ’-Μ (I) ^_ζ /\ 10 r4 r5 hvori R^ betyder hydrogen eller eventuelt med hydroxy sub- 2 3 4 S stitueret alkyl med 1-12 carbonatomer, R , R , R og R kan være ens eller forskellige og betyder hydrogen eller 15 alkyl med 1-4 carbonatomer, hvorhos mindst én af grupper-2 5 ne R til R betyder alkyl, samt deres farmaceutisk anvendelige syreadditions-, alkalimetal- og jordalkalime-talsalte og hydrater.
- 2. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at R^ betyder hydrogen eller eventuelt med hydroxy substitueret alkyl med 1-4 carbon- rt O Λ C atomer, R , R , R4 og R kan være ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med 1-2 carbonatomer, hvorhos mindst én af grupperne R til R betyder alkyl, 25 samt deres farmaceutisk anvendelige syreadditions-, alkalimetal- og jordalkalimetalsalte og hydrater.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-cyclopropy1-6-fluor-1,4-dihydro--4-OXO-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den er l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro--4-OXO-7-(3-ethyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-35 -4-OXO-7-(3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxyl syre. DK 160989 B
- 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro--4-oxo-7-(4-ethyl-3-methyl-l-piperazinyl)-3-quinolin-carboxylsyre.
- 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den er l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro--4-OXO-7-(4-ethyl-3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-quinolin-carboxylsyre.
- 8. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg- 10 net ved, at den er l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro--4-OXO-7-(4-hydroxyethyl-3-methyl-l-piperazinyl)-3-quino-lincarboxylsyre. 9. l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-substitueret 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrer ifølge 15 krav 1 samt deres farmaceutisk anvendelige syreadditions-, alkalimetal- og jordalkalimetalsalte og hydrater til behandling af bakterielle sygdomme.
- 10. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1.
- 11. Fremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle midler, kendetegnet ved, at forbindelser ifølge krav 1 blandes med indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3248506 | 1982-12-29 | ||
| DE19823248506 DE3248506A1 (de) | 1982-12-29 | 1982-12-29 | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK604083D0 DK604083D0 (da) | 1983-12-28 |
| DK604083A DK604083A (da) | 1984-06-30 |
| DK160989B true DK160989B (da) | 1991-05-13 |
| DK160989C DK160989C (da) | 1991-10-28 |
Family
ID=6182078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK604083A DK160989C (da) | 1982-12-29 | 1983-12-28 | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkylsubstitueret 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrer og farmaceutisk anvendelse syreadditions-, alkalimetal- og jordalkalimetalsalte og hydrater deraf, disse forbindelser til behandling af bakterielle sygdomme samt antibakterielle midler indeholdende disse forbindelser |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4544658A (da) |
| EP (1) | EP0113093B1 (da) |
| JP (1) | JPS59130880A (da) |
| KR (2) | KR870000901B1 (da) |
| AT (1) | ATE19877T1 (da) |
| AU (1) | AU560153B2 (da) |
| CA (1) | CA1218070A (da) |
| DD (1) | DD216016A5 (da) |
| DE (2) | DE3248506A1 (da) |
| DK (1) | DK160989C (da) |
| ES (1) | ES528495A0 (da) |
| FI (1) | FI79102C (da) |
| GR (1) | GR79445B (da) |
| HU (1) | HU191392B (da) |
| IE (1) | IE56460B1 (da) |
| IL (1) | IL70539A (da) |
| NO (1) | NO162236C (da) |
| NZ (1) | NZ206705A (da) |
| PH (3) | PH20545A (da) |
| ZA (1) | ZA839646B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3420770A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| DE3426483A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren |
| DE3435392A1 (de) * | 1984-09-27 | 1986-04-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesaeure |
| JPS6191183A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| US4636506A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Pfizer, Inc. | 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones |
| JPS6212760A (ja) * | 1984-12-14 | 1987-01-21 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| AU594983B2 (en) | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| DE3617803A1 (de) * | 1985-11-07 | 1987-11-19 | Bayer Ag | Verwendung von gyrasehemmern zur dekontamination von mycoplasma-infizierten zellkulturen |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4977154A (en) * | 1985-12-12 | 1990-12-11 | Warner-Lambert Company | 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents |
| US4940710A (en) * | 1986-01-17 | 1990-07-10 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| US5210193A (en) * | 1986-01-17 | 1993-05-11 | American Cyanamid Company | Piperazine derivatives |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| IL88003A (en) * | 1987-10-16 | 1992-11-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5164392A (en) * | 1987-10-16 | 1992-11-17 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them |
| AU683569B2 (en) * | 1994-07-18 | 1997-11-13 | Sankyo Company Limited | Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative |
| JP3449658B2 (ja) * | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
| US6387928B1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| RU2193558C2 (ru) | 1997-09-15 | 2002-11-27 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Производные хинолона и фармацевтическая композиция на их основе |
| KR100821894B1 (ko) * | 2004-07-02 | 2008-04-16 | 주식회사 코오롱 | 항균 염료 및 그를 이용한 항균 섬유 |
| DK2001862T3 (da) * | 2006-03-28 | 2011-08-08 | Warner Chilcott Co Llc | Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre |
| BRPI0709209A2 (pt) * | 2006-03-28 | 2011-06-28 | Procter & Gamble | processo de redução de hidreto para preparo de intermediários de quinolona |
| US7456279B2 (en) * | 2006-03-28 | 2008-11-25 | The Procter & Gamble Company | Coupling process for preparing quinolone intermediates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1982
- 1982-12-29 DE DE19823248506 patent/DE3248506A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-09 US US06/560,027 patent/US4544658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-15 NO NO834632A patent/NO162236C/no unknown
- 1983-12-17 AT AT83112725T patent/ATE19877T1/de active
- 1983-12-17 DE DE8383112725T patent/DE3363608D1/de not_active Expired
- 1983-12-17 EP EP83112725A patent/EP0113093B1/de not_active Expired
- 1983-12-19 AU AU22510/83A patent/AU560153B2/en not_active Ceased
- 1983-12-22 IE IE3034/83A patent/IE56460B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 CA CA000444233A patent/CA1218070A/en not_active Expired
- 1983-12-23 NZ NZ206705A patent/NZ206705A/en unknown
- 1983-12-26 IL IL70539A patent/IL70539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 GR GR73353A patent/GR79445B/el unknown
- 1983-12-27 JP JP58244937A patent/JPS59130880A/ja active Granted
- 1983-12-27 FI FI834806A patent/FI79102C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 PH PH30028A patent/PH20545A/en unknown
- 1983-12-28 DD DD83258781A patent/DD216016A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 ES ES528495A patent/ES528495A0/es active Granted
- 1983-12-28 ZA ZA839646A patent/ZA839646B/xx unknown
- 1983-12-28 HU HU834499A patent/HU191392B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 DK DK604083A patent/DK160989C/da active
- 1983-12-29 KR KR1019830006264A patent/KR870000901B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-02-14 PH PH31853A patent/PH21478A/en unknown
- 1985-02-14 PH PH31853A patent/PH22453A/en unknown
-
1987
- 1987-03-28 KR KR1019870002888A patent/KR870001003B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160989B (da) | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkylsubstitueret 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrer og farmaceutisk anvendelse syreadditions-, alkalimetal- og jordalkalimetalsalte og hydrater deraf, disse forbindelser til behandling af bakterielle sygdomme samt antibakterielle midler indeholdende disse forbindelser | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| US4620007A (en) | 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid | |
| US4670444A (en) | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| KR870000921B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조방법 | |
| HU187580B (en) | Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents | |
| US4599334A (en) | 7-(3-aryl-1-piperazinyl)- and 7-(3-cyclohexyl-1-piperazinyl)-3-quinolonecarboxylic acid antibacterials | |
| JPH0560827B2 (da) | ||
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| KR910006635B1 (ko) | 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 | |
| KR870000896B1 (ko) | 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(옥소알킬)-1-피페라지닐] 퀴놀린-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4588726A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| JPS61186379A (ja) | １‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐［４‐（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソル‐４‐イル‐メチル）‐１‐ピペラジニル］‐３‐キノリンカルボン酸 | |
| FI89045C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat |