KR870000921B1 - 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 신규의 7-아미노-1-시클로프로필-6,8 -디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산류 및 그의 약리학적으로 유용한 염류의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위 식에서,
R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, 히드록실기, 아미노기, 메틸아미노기 또는 디메틸아미노기에 의하여 임의 치환되는 C1-C4알킬기이고, 또한 R1및 R2는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 5원환 또는 6원환 고리를 형성할 수 있는데, 이들 고리는 추가의 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 ＞NR3을 더 포함하고, 그 고리의 탄소 원자들은 C1-C4알킬, 히드록실기, 탄소원자 수가 3개인 알콕시기, 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기에 의하여 임의로 모노 치환 또는 트리치환될 수 있는데, 그 각 탄소원자는 단지 하나의 치환체만으로 치환될 수 있다. 위에서, R3은 수소, 또는 히드록실기, 트리풀루오로메틸메르캅토기, 알킬기 부분의 탄소원자수가 1내지 3개인 알콕시기 또는 알킬메르캅토기, 또는 알킬아미노기나기에 의하여 임의 치환될 수 있는 분지쇄 또는 직쇄의 디알킬아미노‘탄소원자 수가 1 내지 6개인 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기, 시아노기, 알코올 부분의 탄소원자수가 1내지 4개인 알콕시 카르보닐기이거나, 벤질옥시카르보닐기, 지방족 탄소원자수가 최대 4개이면서 페닐부분이 임의 치환될 수 있는 페닐알킬기, 또는 히드록실기와 메톡시기 또는 염소 또는 불소에 의하여 임의로 모노 치환 또는 디 치환될 수 있는 페닐기, 또는 탄소원자수가 최대 6개인 옥소알킬기 및 폐환부의 탄소원자수가 최대 6개이고 비폐환부의 탄소원자수가 최대 3개인 시클로알킬-알킬기, 또는-COR4, -CN이나 -SO2R5를 나타낸다. 여기서, R4는 수소이거나, 아미노기, 알킬부분의 탄소원자수가 1내지 3개인 알콕시카르보닐, 카르복실기, 탄소원자수가 1내지 3개인 알콕시기 및 트리플루오로메틸티오 중에서 선정된 1개 또는 2개의 치환체에 의하여 임의 치환되는 탄소원자수가 1내지 4개인 분지쇄 또는 직쇄 알킬기이거나, 염소, 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기로 임의 치환되는 페닐기이거나, 탄소원자수가 1내지 4개인 알콕시기, 탄소원자수가 1내지 2개인 알킬티오기, 벤질옥시기 또는 아미노기이거나, 알킬 부분의 탄소원자수가 1내지 3개인 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 탄소원자수가 1내지 5개인 알킬아미노기, 또는 카르복실기이고, R5는 탄소원자수가 1내지 3개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 페닐기 또는 메틸페닐기이다.
그러므로, 이들 화합물은 인체용 의약 및 동물용 의약의 활성화합물로서 적당하다. 동물용 의약에는 어류 질병의 예방약 및 치료약이 포함된다.
상기 일반식(I)의 바람직한 화합물로서는, R1및 R2가 동일 또는 상이한 것으로서, 히드록실기 또는 아미노기에 의하여 임의 치환되는 C2-C3알킬이고, 또한 R1및 R2가 이들과 결합하는 질소원자와 함께 5원환 또는 6원환 고리를 형성할 수 있는데, 이들 고리는 추가의 고리원으로서 -O-, -S-, -SO2- 또는 ＞NR3을 더 포함하고, 그 고리의 탄소 원자들은 C1-C3알킬기, 히드록실기, 아미노기 또는 메틸아미노기에 의하여 임의로 모노 치환 또는 디 치환될 수 있고, 그 각 탄소 원자들은 단지 하나의 치환체만으로 치환되며, 위에 말한 R3은 수소, 또는 히드록실기, 트리플루오토 메틸메르캅토기, 히드록실기, 트리플루오토메틸메르캅토기, 알킬기 부분의 탄소원자수가 1내지 2개인 알콕시기 또는 알킬메르캅토기에 의하여 임의 치환되는 직쇄 또는 분지쇄의 탄소원자수가 1내지 4개인 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기, 또는 시아노기 또는 알킬부분의 탄소원자수가 1내지 3개인 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는 지방족 부분의 탄소원자소가 최대 2개이고 페닐기 부분이 니트로기 또는 아미노기에 의하여 임의 치환되는 페닐알킬기, 펜아실기 또는 탄소원자수가 최대 5개인 옥소알킬기, 폐환부의 탄소원자수가 최대 6개이고 비폐환부의 탄소원자수가 최대 2개인 시클로알킬-알킬기, 또는 -COR4, -CN 또는 -SOR5를 나타내는데, 여기서 R4는 수소, 또는 아미노기, 메톡시카카르보닐기, 카르복시기 탄소원자수 1가 또는 2개인 알콕시기 또는 트리플루오로메틸티오기 중에서 선정된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되는 탄소원자수가 1내지 3개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 염소나 히드록실기에 의하여 임의 치환되는 페닐기, 탄소원자수가 1내지 3개인 알콕시기, 아미노기, 또는 알킬 부분의 탄소원자수가 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기에 의하여 임의 치환되는 탄소원자수가 1내지 5개인 알킬아미노기, 또는 카르복실기이고, R5는 메틸기, 에틸기, 페닐기 또는 메틸페닐기인 화합물들이 있다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물로서는, R1및 R2가 동일 또는 상이한 것으로서, 히이록실기에 의하여 임의 치환된 C1-C2알킬기이고, 또는 R1및 R2가 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 6원환 고리를 형성할 수 있는데, 이 고리는 추가의 고리원으로서 ＞ NR3을 더 포함하며, 그 고리의 탄소 원자들은 C1-C2알킬기 또는 히드록기에 의하여 모노 치환 또는 디 치환될 수 있는데, 그 각 탄소원자는 단지 하나의 치환체만으로 치환되며, 위에 말한 R3은 수소, 또는 탄소원자수가 1내지 3개로서 히드록실기나 탄소원자수가 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기에 의하여 임의 치환되는 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기, 페닐 부분이 아미노기를 임의 치환되는 벤질기, 또는 펜아실기, 탄소원자수가 최대 4개인 옥소알킬기 또는 시클로프로필-메틸기, 또는 -COR4, 또는 -SOR5를 나타내고, 여기서 R4는 수소, 또는 아미노기와 카르복실기 중에서 선택된 치환체로 임의 치환되는 탄소원자수가 1 또는 2개인 알킬기, 탄소원자수가 1 또는 2개인 알콕시기 또는 벤질옥시기를 나타내고, R5는 메틸기를 나타내는 화합물들이다.
또한, 본 발명자들은 일반식(I)의 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산은, 다음 일반식(Ⅱ)의 트리플루오로 -퀴놀론카르복실산을, 필요하다면, 산결합제의 존재하에, 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킬 때 얻어진다는 사실을 알게되었다.
Figure kpo00002
식 중, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같.
본 발명에 있어서, 출발 물질로서 2-메틸-피페라진과 1-시클로프로필- 6,7, 8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실사(Ⅱ)를 사용하면, 그 반응 경로는 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00003
방법(A)에 있어서, 출발물질로 사용될 수 있는 일반식(Ⅱ)의 1-시클로프로필 -6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산은 1987년 2월 28일자 대한민국 특허원 제87-1787호에 기재되고 특허 청구된 방법에 따라 제조될 수 있다.
출발 물질로 사용된 아민(Ⅲ)은 공지되어 있거나, 문헌[G.G. Yakobson, V.N. Odinokov and N.N. Vorozhtsov Jr., Zh. Obsh. Khim. 36, 139(1966)]에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있는 것들이다. 예를 들면, 다음과 같은 것들이 있다. 즉, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 피롤리딘 3-아미노피롤리닌, 피리딘, 4-히드록시피리딘, 디메틸아민, 에틸메틸아민, 피페라진, N-메틸피페라진, N-에틸페페라진, N-β-히드록시 에틸피페라진, N-포르밀피페라진, 2-메틸피페라진, 1,2-디메틸피페라진, 시스 -및 트란스-2,5-디메틸-피페라진, 시스-및 트란스-2,6-디메틸피페라진, 2-에틸피페라진, 2-프로필피페라진, 2-이소프로필피페라진 및 2-이소부틸피페라진 등이다.
본 발명의 방법에 따른 일반식(Ⅱ)의 화합물과(Ⅲ)의 화합물의 반응은 디메틸 술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸 인산 트리아미드, 술폴란, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올과 같은 알코올류 또는 글리콜 모노메틸 에테르 또는 피리딘과 같은 희석제 중에서 행하는 것이 적합하다. 또한, 이들 희석제들의 혼합물도 사용될 수 있다.
산 결합제로서는 통상의 무기 및 유기 산결합제품 모두 사용할 수 있다. 이들 산결합제로서 적합한 것은 알카리 금속 수산화물, 알칼리 금속탄산염, 유기 아민 및 아미딘 등이다. 산결합제로서 특히 바람직한것은 트리에틸아민, 1,4-디아자-비시클로 [2, 2,2] 옥탄(DABCO), 과량의 아민(Ⅲ) 또는 1,8-디아자비스클로[5,4,0]운데크-7 -엔(DBU)이다.
반응 온도는 비교적 광범위하게 변화시킬 수 있다. 통상적으로, 반응은 약20° -200℃, 바람직하게는 80-180℃의 온도에서 진행된다.
반응은 대기압하에서 행할 수 있지만, 이 보다 높은 압력하에서도 행할 수 있다. 일반적으로 그 반응은 약 1내지 100 bar, 바람직하게는 1내지 10 bar에서 진행된다.
본 발명의 방법을 진행시킴에 있어서, 카르복실산(Ⅱ) 1몰에 대하여 아민(Ⅱ) 1-15몰, 바람직하게는 1-6몰이 사용된다.
본 발명에 의한 신규의 유효화합물로서는 다음에 열거하는 화합물들과, 약리적으로 유용한 그의 산부가염, 알칼리 금속염, 알칼리토 금속염 또는 수화물(水和物)을 들 수가 있다.
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(페페라진-1 -일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-메틸피페라진 -1 -일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-에틸페피라진 -1 -일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸피페라진-1 -일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥스-7-(3,4-디메틸피페라진-1 -일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-에틸 -3-메틸피페라진-1 -일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-([4-(2-히드록시에틸)-3-메틸피페라진-1 -일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(3-히드록시프로필)-3-메틸피페라진-1 -일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(2, 5-디메틸피페라진-1 -일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-에틸-
2, 5-디메틸피페라진-1 -일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3, 5-디메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-에틸-
3, 5 -디메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-에틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-n-프로필피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-이소프로필피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-이소부틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-4
-n-프로필피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-4
-이소프로필피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-n-부틸
-3-메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-모르플리닐퀴놀린-3-카르복실산,
[제조 실시예 [출발 물질(Ⅱ)의 제조]]
Figure kpo00004
마그네슘 부스러기 24.3g을 무수 에탄올 50㎖에 현탁시켰다. 여기에, 사염화탄소 5㎖를 첨가시켰다. 반응이 개시될 때, 디에틸 말로네이트 160g, 무수 에탄올 100㎖ 및 무수 톨루엔 400㎖의 혼합물을 50。내지 60℃에서 적가하여, 반응혼액을 50。내지 60℃로 1시간 더 가열시키고, 이어서 드라이 아이스/아세톤으로 -5。내지 -10℃로 냉각시킨다. 다음, 여기에 무수 톨루엔 80㎖에 용해된 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 클로라이드 212.5g의 용액을 상기 온도에서 서서히 적가하였다. 이 반응 혼액을 0。내지 -5℃에서 1시간동안 진탕시키고, 실온에서 철야방치하였다. 얼음 냉각시키면서, 얼음물 40 0㎖와 진한 황산 25㎖의 혼합물을 첨가하였다. 각 층을 분리시키고, 톨루엔으로 2회 반복하여 추출시켰다. 한데 모은 톨루엔 용액을 포화 NaCl 용액으로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고, 용매는 진공 증발로 제거시켰다. 디에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 말로네이트의 조생성물 335g을 얻었다.
p-톨루엔술폰산 0.3g을 물 300㎖ 중의 디에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일말로네이트의 조생성물 284.8g의 유탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 격렬하게 진탕시키면서, 5시간 동안 비등가열시켰다. 냉각된 유탁액을 염화메틸렌으로 수회 추출시키고, 한데 모은 염화메틸렌 용액을 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하여, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 용매를 진공 증발로 제거하였다. 정밀한 진공 중에서 잔류물을 분별시킨 결과, 에틸 2,3,4,5-테트라플루로오벤조일-아세테이트 160.2g이 생성되었다. 비점 100-110℃/0.09-0.1mbst. 융점 47。-49℃.
에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일아세테이트 110.7g 트리에틸 0-포르메이트 93.5g 및 초산 무수물 107g의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열시키고, 휘발 성분을 진공하에서 워터 펌프로부터 증류하여 제거시키고, 최종적으로 약120℃의 벤드 (band) 온도에서 진공 증류시킨 결과, 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일) -3-에톡시-아크릴레이트 조생성물 123.9g이 잔류하였다. 이것의 순도는 후속되는 반응에 사용하기에 충분하였다.
시클로프로필아민 23.2g을 에탄올 250㎖중의 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 123.9g의 용액에 적가시키는 동시에, 얼음으로 냉각시키면서 진탕시켰다. 발열반응이 약해지게될 때, 실온에서 1시간 더 진탕시키고, 용매를 진공중에서 제거시켰다. 잔류물을 시클로헥산/석유에테르로 재결정하여, 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트 115g을 얻었다. 융점 63。-65℃.
불화나트륨 21.2g을 무수 디메틸포름아미드 400㎖ 중의 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트 107.8g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 환류시키면서 2시간 동안 진탕시켰다. 가온된 반응혼액을 얼음에 부었다. 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 충분히 세척하여 100℃의 진공에서 염화칼슘으로 건조시켰다. 에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 91.2g을 얻었다. 융점 167-168℃.
에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 -3-카르복실레이트 94g, 빙초산 600㎖, 물 450㎖ 및 진한 황산 70㎖의 혼합물을 환류시키면서, 1.5시간 동안 가열시킨 다음 가온된 현탁액을 얼음에 부었다. 생성된 침전을 흡인 여과하여 물로 행군 다음, 100℃의 진공에서 건조시켰다. 이 방법으로, 순수한 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 88.9g을 얻었다. 융점 228。-230℃ (분해)
[실시예 1]
Figure kpo00005
1-시클로프로필-6,7,8-트리플로오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(Ⅱ) 2.83g(0.01몰), 무수 피페라진 4.4g(0.051몰)과 건조 피리딘 30㎖의 혼합물 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공중에서 제거시키고, 잔류물을 물 25㎖에 용해시켰다. 이 용액에 얼음으로 냉각시키면서 진한 염산을 첨가하여 그 혼합물의 pH를 1로 조절시키고, 이 혼합물이 냉각되었을 때 침전물을 흡인여과하고, 이어서 10% 농도의 냉염산 및 에탄올로 세척하였다. 이것을 100℃에서 진공건조시켜 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산염산염 3.05g을 얻었다. 분해 온도 354-355℃
[실시예 2]
Figure kpo00006
실시예 1과 비슷한 방법으로 일반식(Ⅱ)의 화합물 2.83g(0.01몰)을 N-메틸 피페라진 4g(0.04몰)과 반응시키고, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산히드로클로라이드 3.6g을 단리시켰다. 분해온도 300-303℃
실시예 1 또는 2와 비슷한 방법으로 다음과 같은 화합물들이 얻어졌다.
Figure kpo00007
[실시예 7]
Figure kpo00008
디메틸술폭사이드 35㎖ 중의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.83g(0.01몰), 모르폴린 0.9g(0.01몰)과 디아자비시클로[2.2.2]옥탄 2.3g(0.02몰)의 혼합물을 5시간 동안 140℃로 가열시켰다. 용매는 진공 증류로 제거하고, 잔류물에는 물 50㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 1/2-농축 염산으로 산성화시킨 다음 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 흡인 여과 및 수세하여 진공 건조시키고, 이어서 글리콜 모노메틸에테르에서 재결정시켜서, 1-시클로프로필 -6 ,8-디플루오로-7-(모르플린-4-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.4g을 얻었다. 분해 온도 257。-260℃.
실시예 7과 비슷한 방법으로, 다음과 같은 화합물들이 얻어졌다.
Figure kpo00009
본 발명에 의한 화합물들은 그람 양성균 및 그람 음성균, 더욱 상세히 말하자면 장내균과, 특히 예를 들면 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드 및 테트라사이클린과 같은 여러가지 항생제에 내성을 갖는 균주에 대하여 광범위한 항균 스페트럼 및 저독성을 갖는다.
이와 같은 유익한 성질로 인하여 본 발명의 화합물들은 의약품에 있어서 화학요법 활성 화합물로서, 그리고 무기 및 유기물질, 특히 모든 종류의 유기물질, 예를 들면, 중합체, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 목재, 식료품 및 물의 방부제 화합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물들은 극히 광범위한 미생물에 대하여 유효하다. 이들 화합물들은 그람 음성균, 그람 양성균 및 박테리아 유사 미생물을 박멸시키고, 이들 병원균에 의하여 유발되는 질병을 예방, 경감시키거나 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물들은 특히 박테리아 및 박테리아 유사 미생물에 대하여 활성을 갖는다. 그러므로, 이들 화합물은 인체용의약 및 수의용약품에 있어서 상기 병원균에 의하여 유발되는 국부 및 전신(계통) 감염의 예방 및 화학요법에 특히 적당하다. 예를 들면, 아래에 나열된 병원균 또는 이들의 혼합균에 의하여 유발되는 국부 질환 및(또는) 전신(계통) 질환들이 처치 및(또는) 예방될 수 있다.
-황색 포도상 구균 및 표피포도상 구균 등의 포도상 구균속과 같은 구균과
-화농 연쇄구균, α-또는 β-용혈 연쇄구균, (γ)-비용혈 연쇄구균, 장내구균, 폐렴 쌍구균(폐렴 구균)등의 연쇄구균과 같은 젓산균과
-대장균군의 에세리히아균 등의 장내 세균과 : 에세리히아균(예컨대, 대장균), 장내균[예컨대, 양기균(釀機菌)과 엔테로박테 클로아케에(E. cloacae)], 협막 간균속(폐렴 간균), 세리티아속[영균(靈菌)], 프로테우스균국의 프로테우스균 : 프로테우스속 (예컨대, 심상변형균, 모르간 변형균, 렛트거 변형균 및 기괴변형균)
-슈도모나스균과 같은 슈도모나스과(예컨대, 녹농균)
-박테로이드균과 같은 박테로이드족(예컨대, 박테로이드프라길러스), 마이코플라스마(예컨대, 마이코플라스마 뉴모니에).
상기 병원균들의 기재는 예시적인 것에 지나지 않으므로, 결코 제한적인 의미로 해석되어서는 아니된다.
본 발명에 의한 활성 화합물로서 예방, 경감 또는 치료될 수 있는 질환에는 호흡기관 및 인두강의 질환, 이염(耳炎), 인두염, 폐렴, 복막염, 신우신염, 시크리스티시스 ( cycstitis), 실내막염, 전신 감염, 기관지염, 관절염, 국부감염 및 부패성 질병등이 있다.
또한, 본 발명은 비독성이고 약리학적으로 적합한 불활성 부형제에 본 발명에 의한 화합물을 1종 이상 함유하는 약리학적 제제와 그 제조 방법도 포함한다.
본 발명은 또한 투여 단위의 약리학적 제제도 포함한다. 이와같은 제제의 형태로는, 예를들면 정제, 당의성, 캡슐제, 환제, 좌제 및 앰플제 등이 있는데, 활성 화합물의 함량은 단일 투여량의 분할량 또는 배수량에 해당한다. 각 투여단위는, 예를 들면 단일 투여량의 1,2,3 또는 4배, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배로 함유시킬 수 있다. 단일 투여량은 1회 투여에 사용되는데, 통상 1일 투여량의 전부, 1/2배, 1/3배 또는 1/4배에 해당되는 활성 화합물의 양을 함유시키는 것이 좋다.
비독성이고 불활성인 약리학적으로 적합한 부형제란 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 충전제 및 모든 종류의 제제 보조제를 의미한다.
정제, 당의정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌제, 용액제, 현탁제 및 유제, 페이스트제, 연고제, 겔제, 크리임제, 로오션제, 분제 및 분무제를 적합한 제제로서 예시할 수 있다.
정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제에는 본 발명의 활성화합물과 함께 통상적인 부형제, 예를들면 (a) 충전제 및 증량제(예, 전분, 락토오스, 슈크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 실리카), (b) 결합제(예, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐 피톨리돈), (c) 보습제(예, 글리세톨), (d) 붕해제(예, 한천, 탄산칼슘 및 탄산타트륨), (e) 용해 저지제(예, 파라핀), (f) 흡수 촉진제(예, 사급 암모늄 화합물), (g) 습윤제(예, 아세틸 알코올 또는 글리세톨 모노스테아래이트), (h) 흡착제(카올린 및 벤토나이트) 및 (i) 윤활제(예, 활석, 스테아린산칼슘), 스테아린산마그네슘 및 고체폴리에틸렌글리콜) 또는 상기 (a)-(i)물질의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
정제, 당의정제, 캡슐제, 활제 및 과립제는 유백제를 임의로 함유시킨 통상의 코오팅 및 외피로 형성시킬 수 있으며, 이 제제들은 활성 화합물만을 방출시키거나, 또는 중합성 물질이나 왁스류와 같은 봉메(捧埋) 재료를 사용하여 선택적으로 장관(腸管)의 일정 부분에서 지연방출되는 방식으로 제제시킬 수도 있다.
본 발명에 의한 활성 화합물은 전술한 부형제의 1종 이상과 함께 소형 캡슐제로 제제할 수도 있다.
좌제에는 본 발명에 의한 활성 화합물 이외에, 통상의 수용성 또는 비수용성 부형제(예, 폴리에틸렌글리콜), 지방(예, 카카오지방) 및 고급 에스테르류(예, C18-지방산과의 C14-알코올), 또는 이들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
연고, 페이스트제, 크리임제 및 겔제에는 본 발명에 의한 활성 화합물 이외에, 통상의 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 왁스류, 파라핀류, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 활성 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
분재 및 분무제에는 본 발명에 의한 활성 화합물 이외에, 통상의 부형제(예컨대, 락토오스, 활석, 실리카, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들의 혼합물을 함유시킬 수 있다. 분무제는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
용액제 및 유제에는 본 발명에 의한 활성 화합물 이외에, 용매, 용해보조제 및 유화제와 같은 통상의 부형제, 예를 들면 물, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 탄산에틸, 초산에틸, 벤질알코올, 벤조산벤질, 프로필렌글리코올, 1,3-부틸렌글리코올, 디메틸 포름아미드, 오일류(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수 배종유, 올리브유, 피마자유 및 참깨기름), 글리세롤, 글리세롤 포르말, 테트라히드로푸르푸릴알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.
비경구 투여용의 용액제 및 유제는 또한 혈액과 등장성을 갖는 멸균 형태로 할 수 있다.
현탁제는 본 발명에 의한 활성 화합물 이외에 통상의 부형제, 예를 들면 액체 희석제(물, 에틸알코올 또는 프로필렌 글리콜), 현탁제(에톡실화 이소프테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비룰 에스테르 및 소르비탄 에스테르), 미세 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타-히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
전술한 제형들은 또한 염료, 방부제, 그리고 냄새와 향미를 개선시키는 박하유 및 유칼리유(eucalyptus oil)와 같은 첨가제 및 삭카린 등의 감미료를 함유할 수 있다.
치료학적으로 활성인 본 발명의 화합물들은, 상기 제형에 있어서, 혼합물 전체의 중량에 대하여 약 0.1-99.5중량%, 바람직하게는 약 0.5-95중량%의 농도로 함유시키는 것이 좋다.
상기 약제에는 본 발명에 의한 화합물 이외에, 약리학적으로 활성인 다른 화합물들은 첨가시킬 수도 있다.
상기 제형들은 공지된 방법, 예를 들면 본 발명에 의한 활성 화합물을 부형제와 혼합시켜 통상의 방법으로 제제할 수 있다.
본 발명에 의한 활성 화합물 또는 이 활성 화합물을 함유하는 제제는 국부투여, 경구 투여, 비경구투여, 복강내 투여 또는 직장내투여, 바람직하게는 경구투여 또는 비경구투여로 투여시키거나, 또는 정맥내 주사 또는 근육내 주사로 투여시킬 수 있다.
일반적으로, 인체용 의약품 및 수의용 약품에 있어서, 소기의 결과를 달성하기 위하여는, 본 발명에 의한 활성 화합물을 24시간 마다 체중 1㎏당 약 0.5 내지 약 500㎎, 바람직하게는 5 내지 100㎎의 양, 때로는 수회 분할 투여량으로 하여 투여하는 것이 유리하다는 것이 입증되었다.
단일 투여량은 본 발명에 의한 활성 화합물을 체중 1㎏당 약 1 내지 약 250㎎, 바람직하게는 3 내지 60㎎의 양으로 함유시키는 것이 적합하다. 그러나, 상기 투여량을 변경시킬 필요가 있을 수 있는데, 특히 치료할 환자의 체질 및 체중, 질환의 특성 및 심도, 의약의 제제 특성과 투여 특성 및 투여 시간과 간격등의 기능에 따라 그렇게 할 필요성이 생긴다. 따라서, 본 발명에 의한 활성 화합물은 전술한 투여량보다 소량으로 사용할 수도 있는 한편, 전술한 투여량보다 과량으로 사용할 수도 있다. 본 발명에 의한 활성 화합물의 최적 투여량과 투여 형태는 이 기술 분야의 숙련자들이 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명에 의한 신규 화합물들은 통상의 농도 및 제형으로 하여 사료 또는 사료 제제와 함께 투여하거나, 또는 음료수에 투여시킬 수 있다. 따라서, 그람 양성균 또는 그람 음성균에 의한 감염이 예방, 경감 또는 치료될 수 있고, 그 결과 특히 비육동물을 사육함에 있어서 성장 효과를 가져올 수 있고, 사료 이용의 개선을 달성할 수 있다.
본 발명에 의한 몇가지 화합물들의 MIC 값을 다음의 표에 기재한다.
[표]
Figure kpo00010
한천희석 시험 ; 이소센시테스트 매질(Isosensitest medium)
덴리식 다중점 접종기(Denley multipoint inoculator)

Claims (3)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 트리플루오로-퀴놀린카르복실산을 산결합제의 존재하에 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산 및 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
    Figure kpo00011
    위 각 식에서,
    R1및 R2는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 5원환 또는 6원환 고리를 형성하는데, 이 고리는 추가의 고리원으로서 -O-, -S- 또는 ＞NR3(여기서, R3은 수소원자이거나, 또는 히드록실기에 의하여 임의치환되는 탄소 원자수가 1 내지 6개인 분지쇄 또는 직쇄의 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기이다)를 더 포함할 수 있고, 또한 고리의 탄소 원자는 탄소원자수가 1 또는 2개인 알킬기, 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기에 의하여 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 아민이 피페라진, N-메틸피페라진, 3-메틸피페라진, 3-메틸피페라진, 3,5-디메틸피페라진, 2-히드록시에틸피페라진, 모르폴린, 4-히드록시피페라진, 티오모르폴린, 피리딘, 4-히드록시피리딘, 2,6-디메틸모르폴린, 피롤리딘 및 3-아미노피톨리딘으로 구성된 군 중에서 선정되는 것의 특징인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 산결합제가 피리딘 또는 디아자비시클로[2.2.2]옥탄인 것이 특징인 방법.
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