JPS62452A - １，８−架橋−４−キノロン−３−カルボン酸類の製造法、それらの中間体類、および薬物としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１，８−架橋−４−キノロン−３−カルボン
酸類の製造法、それらの中間体類、および薬物として、
とくに人間医学および獣医学における抗バルテリア剤と
してのそれらの使用に関する。

互変異性体であることができるエナミン類を０ハロゲノ
アリールカルボニルハライドと反応させ、次いで塩基の
存在下に環化することにより４−キノロン−３−カルボ
ン酸を製造することは。

欧州特許明細書０，００４，２７９号に記載されている
。

本発明は、式１ 式中。

Ｙはカルボキシル基、ニトリル基、エステル基−ＣＯｏ
Ｒ７または酸アミド基−ＣＯＮＲＩＩＲ９を表わし、Ｒ
７はＣ１−Ｃａ−アルキルを表わし、Ｒ８およびＲ９は
水素またはＣ１−０４−アルキルを表わし、そしてさら
にＲ９は置換されていてもよいフェニルであることがで
ＸＩは水素、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するアル
キル、またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わし。

Ｘ２はハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、１〜３
個の炭素原子を有するアルキル、アルキル基中に３個ま
での炭素原子を有するアルキルスルホニル基、およびフ
ェニルスルホニルジ、（（これはアリール基において置
換されていてもよい）を表わし、 Ｘ５は水素、ハロゲンまたはメチルであることができ、 Ｚは酸素、アミノ基ＮＲ１０［ここでＲ１０は水素、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基（この基はハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ
ル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜３個
の炭素原子を有するアルキルメルカプト、アリールオキ
シ、アリールチオまたはアルコール部分中に１〜３個の
炭素原子を有するエステル基により置換されていてもよ
い）またはフェニル基（この基はハロゲン、ニトロ、１
〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素
原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有
するアルキルメルカプト基により置換されていてもよい
）を表わす］を表わし、そしてさらにアシル基ＲＩ　Ｉ
　Ｃｏ−４たはＲ１２５ｏ２−　［ここでＲ１＋および
１ｌｉ１２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基ま
たは置換されていてもよいフェニル基を表わし、そして
基 ＲＩ３　　　　　　　　　　　ＲＩ５ −ＣＯＮ　　　　　マタハ−５０２Ｎ Ｒ１４Ｒ１６ （基ＲＩ３〜Ｒ１６は水素、１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルまたは置換されていてもよいフェニル基を表
わす）であることができ。

Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は、水素、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基（この基はハロゲ
ン、とくに塩素またはフッ２も、ニトロ、シアノ、ヒド
ロキシル、１〜３個の炭素Ｄ；（子を有するアルコキシ
、１〜３個の炭素原子を有するアルキルメルカプト、ア
リールオキシ、アリールチオまたはアルコール部分中に
１〜３個の炭素原子を有するエステル基により１回また
は数回２１換されていてもよい）、またはフェニル基ま
たは複素環式基、例えば、チオフェン、フラン、ピロー
ル、チアゾール、ピリジンまたはピリミジン基（これら
の基の各々はハロゲン、ニトロ、３個までの炭素原子を
有するアルキル基、３個までの炭素原子を有するアルコ
キシまたは３個までの炭素原子を有するアルキルメルカ
プト基、ヒドロキシル、アリールオキシ、アリールチオ
、シアノまたはアルコール部分中に１〜３個の炭素原子
を有するエステル基により置換されていてもよい）を表
わし、そしてＲ１およびＲ２，１ｌｉ３およびＲ４、Ｒ
５およびＲ６は、各々、それらが結合する炭素原子と一
緒になって、３〜７員環（この環は１〜３個の炭素原子
を有する置換されていてもよいアルキル基または置換さ
れていてもよいアリール基により置換されていてもよい
）を形成し、そしてさらにＲ４，Ｒ２はＲ３および／ま
たはＲ５とともに、各々、それらが結合する炭素原子と
一緒になって、３〜７員環（この環は１〜３個の炭素原
子を有する置換されていてもよいアルキル基または置換
されていてもよいアリール基により置換されていてもよ
い）を形成し、そして ｎは０またはｌであり、そしてｎが１であるとき、Ｒ５
およびＲ６はハロゲン、ヒドロキシル、１〜３個の炭素
原子を有するアルコキシ、１〜３個の炭素原子を有する
アルキルメルカプト、またはアルキル基中に１〜３個の
炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表わす。

のｌ　、８−ＩＪ橋−４−キノロン−３−カルボン酸を
製造するにあたり、式（ＩＩ） 式中、 基Ｘ’、Ｘ’、Ｘ３．Ｘ４．ＸＳ、ＲＩ〜Ｒ６、Ｚおよ
びＹおよび記号ｎは前述の意味を有する、 のエナミンを、第１反応工程において、無水の非プロト
ン性溶媒中で、１当量の塩基の存在下に、８０〜１８０
℃の温度において、反応させて、式（［） Ｘ５　　Ｑ バ４ 式中。

基Ｘ１．Ｘ２．Ｘ３．Ｘ４．Ｘ５．ＲＩ〜Ｒ６、Ｚおよ
びＹおよび記号ｎは前述の意味を有する。

の４−キノロン−３−カルボン酸誘導体を生成し、そし
て、第２反応工程において、前述の式（１）の１．８−
架橋−４−キノロン−３−カルボン酸誘導体を生成する
第２環化をさらに１当量の塩基の存在下に実施し、そし
て、適当ならば。

基Ｙをそれ自体既知の方法でカルボキシル基に転化し、
そして、適当ならば、これをその廖に転化する、ことを
特徴とする前記式（Ｉ）の１．８−架＋４−４−キノロ
ンー３−カルボン酸を製造する方法およびその誘導体に
関する。

用語「置換されたアリール」は、置換されたフェニルお
よび置換されたナフチル、好ましくは置換されたフェニ
ルを表わす。

用語［置換されたフェニル」は、３個までの置換基をも
つフェニル基を表わす、置換基は、１〜３個の炭素原子
を有するアルキル、好ましくはメチル；ハロゲ？、好ま
しくは塩素およびフッ素；１〜３個の炭素原子を有する
アルコキシ、好ましくはメトキシ：１〜３個の炭素原子
を有するアルキルメルカプト、好ましくはメチルメルカ
プト；ニトロ、シアノおよびアルコール部分中に３個ま
での炭素原子を有するエステルを包含する。

エナミン（ＩＩ　）を２当量の塩基と、（■）を中間的
に単離せずに、いわゆるワンショット反応で、反応させ
た１、８−架橋−４−キノロン−３−カルボン酸誘導体
（Ｉ）を生成すること（方法Ｂ）はとくに有利である。

本発明に従う方法の第２反応工程における１゜８−架橋
形成がメタ位置に存在するカルボニル基により共鳴的に
活性化されない離脱基ｘ３を含めて起こることは、きわ
めて驚くべきことである。

方法Ａにおいて、エナミノエステル（１）を使用しかつ
塩基としてフッ化ナトリウムを使用すると、第１工程の
反応の過程は下の反応順序で表わすごとができる： （工）の（且）への第２環化は炭酸カリウムを使用して
実施される。

例えば、方法Ｂによる反応において、エナミノエステル
（庄）および炭酸カリウムを使用すると、反応の過程は
下の反応順序で表わすことができる： 方法ＡおよびＢにおいて出発物質として使用するエナミ
ン（ＩＩ）は、対応するエノールエーテル（ＩＴ）を第
１アミン（Ｖ）と反応させることによって調製すること
ができ、ｘ１〜Ｘ５．Ｒ１−Ｒ６、Ｚ、Ｙおよびｎは前
述の意味を有する。

αＩＶ）　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）Ｒ＝ＣＨ３
、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈｙ。

エノールエーテル（ＩＶ）は既知であるか、あるいは次
の一般的反応順序に従って調製することができる。

Ｘ６＝Ｃ１、Ｂｒ　、　Ｆ λコ ｑ） （■ （Ｙ：Ｃ００ＣＪＩ、） これに従い、ジエチルマロネー）　（７）を、マグネシ
ウムエチラートの存在下に、適当な／＼ロゲン化ベンゾ
イル（旦）でアシル化して、アシルマロン酸エステル（
旦）を生成する［オーガニカム（Ｏｒｇａｎｉｃｕｍ）
、第３版、１９６４，４３８ページ］。

触媒量の硫酸または４−トルエンスルホン酸を含む水性
媒質中の部分的加水分解および脱カルボキシル化により
、すぐれた収率でエチルベンゾイルアセテート（２）が
得られ、そしてこれをトリエチルオルトホルメート／無
水酢酸でエチル２−ベンゾイル−３−エトキシアクリレ
ート（ＩＴ、Ｒ＝Ｃ２Ｈｓ）に転化する。溶媒、例えば
、塩化メチレン、アルコール、クロロホルム、シクロヘ
キサンまたはトルエン中で（ｒＶ）をアミン（Ｖ）と反
応させると、所望の中間体（ＩＩ）がわずかに発熱性の
反応において生成する。

環化反応（ＩＩ）→（ｍ）、（ｍ）→（Ｉ）および（Ｉ
Ｉ）→（Ｉ）は約６０〜３００℃、好まし〈は８０〜１
８０℃の温度範囲において実施する。

使用できる希釈剤は、ジオキサン、ジメチルジスルホキ
シド、ｎ−メチルピロリドン、スルホン、ヘキサメチル
リン酸トリアミドおよび、好ましくは、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドである。

シクロ縮合は大気圧下にならびに高圧下に実施すること
ができる。一般に、それらは約１〜約１００バール、好
ましくは１−１Ｏバールの圧力下に実施する。

環化反応（ＩＩ）→（ｍ）、ＣＩ［［）→（Ｉ）および
（ＩＩ）→（Ｉ）に適当な酸結合剤は、カリウムｔａｒ
ｔ−ブタノラード、１，４−ジアザビシクロ［２、２、
２］オクタン（Ｄ　Ａ　Ｂ　ＣＯ）、ｌ。

８−ジアザビシクロ［５、４、０］ウンデク−７エン（
ＤＢＵ）、ブチルリチウム、リチウムフェニル、フェニ
ルマグネシウムブロマイド、ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ムおよび炭酸カリウムである。

フッ化水素を排除すべきとき、フッ化カリウムまたはフ
ッ化ナトリウムはとくに好ましい。

一般に、−成環化（ＩＩ）→（ＩＩＩ）および第２環化
（ｍ）→（Ｉ）の両者に１当量の塩基を使用する。２種
類の環化反応を「ワンポット反応」ＣＨ）→（１）で組
み合わせると、２当量の前述の塩きを使用しなくてはな
らない、シクロ縮合（ｍ）→（Ｉ）および（ＩＩ）→（
Ｉ）において１０モル％の過剰量の塩基を使用すること
が有利であることがある。

最終工程で実施されるエステル、ニトリルおよびアミド
（Ｉ）の加水分解は、慣用の既知の酸性または塩基性の
使用条件下に実施することができる。

この合成の道筋において出発物質として使用する２、３
，４．５−テトラフルオロフェニルクロライドおよびペ
ンタフルオロベンゾイルクロライドは既知である。

テトラフルオロフェニルクロライドをフッ化カリウムと
スルホラン中で高温に加熱すると、３゜５−ジクロロ−
２，４−ジフルオロベンゾイルフ＝１．５１４８）およ
び５−クロロ−２，３，４＝トリフルオロベンゾイルフ
ルオライド（沸点６４）が−緒に得られる： ｔ Ｃ′ｔ ｔ クロロスルホン酸中で２．４．５−）リフルオロ安息香
酸を塩素化すると、３−クロロ−２゜４．５−トリフル
オロ安息香酸が生成し、これを、粗生成物としてＩｎ化
チオニルと反応させて、３−クロロ−２，４，５−）リ
フルオロベンゾイルクロライドを生成する（９４℃７１
８ミリＯ２ ｏ２ Ｆ ２．４−クロロ−５−フルオロ−３−二トロベンゾイル
クロライドは、既知の２，４−ジクロロ−５−フルオロ
安息香酸をニトロ化して２．４−ジクロロ−５−フルオ
ロ−３−二トロ安息香酸を生成し１次いで後者を塩化チ
オニルと反応させることによって製造される。

ｔ 出発物質として使用する式（Ｖ）のアミンは既知である
。述べることのできる例は、次の通りである＝２−アミ
ンエタノール、２−７ミノブロパノール、３−アミノプ
ロパツール、２−アミノ−２−メチルプロパツール、２
−７ミノシクロペンタノール、２−アミノシクロヘキサ
ノール、２−（２−７ミノエチルアミノ）−エタノール
、２−アミノ−２−フェニルエタノール、エチレンジア
ミン、２−アミノブタノール、１．３−ジアミノプロパ
ン、１−アミノ−２，３−プロパンジオール、２−アミ
ノ−３−フェニルプロパツール、２−アミノ−１−フェ
ニル−１，３−プロパンジオール、Ｎ−フェニルエチレ
ンジアミン、Ｎ−ベンジルエチレンジアミンおよび２−
アミノメチルシクロヘキサノール。

本発明は、また、式（Ｉ′） 式中。

ＸＩ　、Ｘ２　、ＸＳ　、Ｒ１〜Ｒ６、ＺおよびＹおよ
びｎは前述の意味を有し、ただしｎ＝０でありかつ）Ｉ
ＩおよびＲ４が水素を表わしそしてＲ２およびＲ３が水
素または低級アルキルを表わすとき、ｘｌおよびｘｌの
両者はフッ素を表わすことはできない、 の１，８−架橋−４−キノロン−３−カルボン酸化合物
に関する。

本発明は、同様に、式（ＩＩ）および（ＩＩＩｒ）の化
合物に関する。

式（Ｉ）および（Ｉ′）の本発明による１、８４４！−
４−キノロン−３−カルボン酸類およびそれらの誘導体
類は、抗バクテリア活性を有する。それらは、また、高
度に活性な殺バクテリア剤の合成の中間体として使用す
ることもできる。

こうして、殺バクテリア剤のオフロキサシン（Ｏｆ　ｌ
　ｏｘａｃ　ｉ　ｎ）は、ピリドベンゾキサジンカルポ
ン酸（３’）を１−メチルビペラジンと反応させること
によって得られる。

次の実施例により本発明を説明する。

出発物質の製造 実施例Ａ エチル２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二
トロベンゾイル）−３−エトキシアクリレート ａ）　　２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二トロ
安息香酸 ４０　ｍ　ｌの濃硝酸を３４ｍ１のａｉｉｉＥ酸に、水
中で冷却しかつ攪拌しながら、滴々添加した。２０．９
ｇの２．５−ジクロロフルオロ安息香酸をこの硝酸化混
合物中に少しずつ導入し、その間温度は４５−５０℃に
上昇する０次いで、この混合物を９０〜１００℃に３時
間加熱し、室温に冷却し、３５０ｍ１の氷−水上に注ぎ
、沈殿を吸引濾過し、そして水で洗浄する。湿った粗生
成物を３０ｍ１のメタノール中に溶解し、そして１５０
ｇのＨ２Ｏをこの溶液に添加した。沈殿を冷却し、吸引
症過し、ＣＨ３０Ｈ／Ｈ２０で洗浄し、そして８０℃で
真空乾燥した。２１．２ｇの粗２，４−ジクロロー５−
フルオロ−３−二トロ安＝香ｍが得られる。そ−れは引
き続く反応のために十分に純粋である。トルエン／石油
エーテルから再結晶化した試料は、融点１９２℃の結晶
を与える。

ｂ）　　２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニトロ
ベンゾイルクロライド １０６．６ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−
二トロ安息香酸を、２５０　ｍ　ｌの塩化チオニルとと
もに２時間還流下に加熱沸騰させる。

次いで、過剰の塩化チオニルを大気圧下の蒸留により除
去し、そして残留物を高真空下に分別する。１０４．７
ｇの２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニトロベン
ゾイルクロライドは、１１０−１１５℃１０．０８−０
．０９ミリバールで留出する。静置すると、融点３５−
３７℃の結晶が形成する。

Ｃ）　　エチル（２、４−ジクロロ−５−フルオロ−３
−二トロベンゾイル）アセテート ２．１ｇのテトラクロロメタンを２１　ｍ　ｌのエタノ
ール中の１０．１ｇのマグネシウムの削り屑に添加しそ
して、水素の発生が開始した後、６６．６ｇのジエチル
マロネート、４０　ｍ　ｌのエタノールおよび１５０　
ｍ　ｌのトルエンの混合物を５Ｏ〜６０℃で滴定添加す
る。この混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで−５
〜−１Ｏ℃に冷却し、そして５０ｍ１のトルエン中の１
０９．２ｇの２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二
トロベンゾイルクロライドの溶液をゆっくり滴々添加す
る０次いで、この混合物を０℃で１時間攪拌し、−夜室
温にし、次いで４０〜５０℃に加熱する。この反応混合
物を水中で冷却し、そして１６０ｍ１の水および１０．
４ｍｌの濃硫酸の混合物を呼加し、そして有機相を分離
する。水相をトルエンで抽出し、そして合わせた有機相
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして溶媒を真空除去する。１１４．５ｇのジ
エチル（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二トロ
ベンゾイル）マロネートが粗生成物としてｆｊ）られる
、２００ｍ１の水および０．６ｇの４−トルエンスルホ
ン酸をこれに添加し、そしてこの程合物を還流下に３時
間加熱し、塩化メチレンで抽出し、そして抽出液を硫酸
ナトリウムで乾爆し、そして溶媒を真空蒸留により除去
する。１１８ｇの置換されたベンゾイル酢酸エステルが
粗生成物として得られる。それは引き続く反応のために
十分に純粋である。

ｄ）　エチル２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−
３−二トロベンゾイル）−３−エトキシアクリレート υ ２４４．８ｇのエチル（２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロ−３−ニトロベンゾイル）アセテートを、１６６ｇの
トリエチルオルトホルメートおよび１８５ｇの無水酢酸
とともに１５０〜１６０℃に３時間加熱する０次いで、
この混合物を真空濃縮し、そして２７０ｇのエチルベン
ジルエトキシアクリレートが油状残留物として得られる
。

実施例１ ８ｇのエチル３−エトキシ−２−（２，３゜４．５−テ
トラフルオロベンゾイル）アクリレートをｌｏｍｌのエ
タノール中に導入する。水中で冷却しながら、１０ｍ１
のエタノール通使用の２．０６ｇのＤＬ−２−アミノ−
１−プロパツールの溶液を滴々添加する。この混合物を
室温に加温し、そして２時間攪拌する０次いで、それを
真空′ａ縮ｔル、　９　、１　ｇ（１）ｌチル２−　（
２、３。

４．５−テトラフルオロベンゾイル）　−３−（１−ヒ
ドロキシ−２−プロピルアミン）アクリレートが粗製油
として残る。

次の７ミノアクリル酸エステルが実施例１と同様にして
得られる（表１）。

表　　１ １０　　　　　　　　　Ｆ　　　　　　Ｆ　　　　　　
　Ｆ　　　　　　　Ｆ　　　　　　　Ｈｌｌ　　　　　
　　　　Ｆ　　　　　　Ｆ　　　　　　　Ｆ　　　　　
　　Ｆ　　　　　　　Ｎ１４　　　　　　　　Ｆ　　　
　　Ｆ　　　　　　Ｆ　　　　　　Ｆ　　　　　　ＨＩ
ｓ　　　　　　　　Ｆ　　　　　Ｆ　　　　　　Ｆ　　
　　　　Ｆ　　　　　　Ｎ１６　　　　　　　　　Ｆ　
　　　　　Ｆ　　　　　　　Ｆ　　　　　　　Ｆ　　　
　　　　）１１７　　　Ｆ　　Ｆ　　Ｆ：　　Ｆ　　Ｎ
１８　　　　　　　　　Ｆ　　　　　　Ｆ　　　　　　
　Ｆ　　　　　　　Ｆ　　　　　　　Ｎ１９　　　　　
　　　　Ｆ　　　　　　Ｆ　　　　　　　Ｆ　　　　　
　　Ｆ　　　　　　　８２０章章　　　　　　Ｆ　　　
　　　Ｍｐ　　　　　　Ｎ０２　　　　ＣＩ　　　　　
　８食　　この場合、２−（２，４−フクロロー５−フ
ルオロ−６−（実施例Ａ）を使用する。

嚢★　コノ場合、エチル２−　（２−クロロ−５−フル
オロ−４−レートを使用する。

Ｒ，Ｒ２Ｒ，Ｒ４Ｙ　　　融点 Ｈ）Ｉ　　　）ｌ　　ＨＣ００ＥＬ油 ＨＨＨＨ”　　　　　” Ｈｅ　　　　　　ＨＨＨ’・　　　　〃ＨＨＭｅ　　　
　　Ｈ”　　　　　ｔｔメチル−５−ニトロベンゾイル
）−５−エトキンアクリアミノアクリル酸エステルの段
階的結品化（方法ＡΣ 実施例２４ ａ） ９ｇの実施例１の生成物を′、６６　ｍ　ｌのＤＭＳＯ
中（７）３．２ｇｃ７）ＮａＦとともに１４０℃で４時
間加熱する。この混合物を室温に冷却した後、それを水
で希釈し、そして沈殿を単離する。収量ニア、６ｇのエ
チル６．７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−（ｌ−ヒドロキシ−２−プロピル）−４−才キソー３
−キノリンカルボキシレート、融点：１５５−５７℃。

７．６ｇのａ）からの化合物を３４ｍ１のＤＭＦ中の３
８ｇの炭酸カリウムとともに１４５〜４５℃に２時間加
熱する。この混合物を室温に冷却しそして水で希釈した
後、生ずる固体を単離した、収量：４．８ｇのエチル９
．ｌＯ−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−
７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　　［
１，４］ベンゾキサジン−６−カルボキシレート、融点
２４０−２℃。

１工程の環化（方法Ｂ） 実施例２５ ８ｇの実施例１８からの生成物を、４０ｍ１のＤＭＦ中
で３，３ｇの炭酸カリウムととに１４０−４５℃に４時
間加熱する。この混合物が室温に冷却した後、それを水
で希釈し、そして冷却した。生ずる沈殿を分離し、そし
て、必要に応じて、グリコールモノメチルエーテルから
再結晶化する。収ｉ：　５．４ｇのエチル５．６−ジフ
ルオロ−３ａ、１ｌａ−ジヒドロ−８−オキサ−８Ｈ−
シクロペンタ［１，２−ｂ］　ピリド［１，２゜３−ｄ
ｅｌ　　［１、４］ベンゾキサジン−９−カルボキシレ
ート、融点：　２５５−５８℃。

次のキノロンカルボン酸エステルが実施例２５と同様に
して得られる（表２）。

実施例４６ ５．４ｇの実施例２５からの生成物を、１７ｍ１の酢酸
、１６ｍ１の水および１．６ｍｌの濃硫酸の混合物中で
１４０℃（浴）に４時間加熱する０次いで、この混合物
を冷却し、水で希釈し、そして固体を単離する。

収量：４．４ｇ 融点＝２７０℃（分解） 次のキノロンカルボン酸エステルが実施例４６と同様に
して得られる（表３）。

実施例６５ ２６ｇの実施例４８からの生成物および２８゜７ｇのＮ
−メチルビペラジンを、２９０ｍ１のＤＭＳＯ中で１４
０℃に２．５時間加熱する。次いで、すべての揮発性成
分を高真空下の蒸留により除去する。残留物をエタノー
ルとともの清圓させる。この混合物を冷却し、そして固
体を分離する。

収量：２３ｇの９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−１０−（１−メチルピペラジニル）−７−オキ
ンー７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　　［１，４］
ベンゾキサジン−ローカルポン酸［オフｏキサジン（ｏ
ｆｌｏｘａｃｉｎ］、融点：　２７８−８０℃（分解）
。

実施例６６ ６．４ｇのエチル３−二トキシ−２−（２゜３．４．５
−エトラフルオロベンゾイルアクリレートを、最初に８
　ｍ　ｌのエタノール中に導入する。ここで、水中で冷
却しながら、１５　ｍ　ｌのエタノール中に溶解した２
、３ｇの２−（２−アミノエチルアミノ）エタノールを
滴々添加する。この混合物を室温に到達させ、そして２
時間攪拌する１次いで、それを真空蒸発させる。この油
状残留物は８．６ｇの粗製アミノアクリル酸エステルか
ら成る。８．６ｇの粗製アミノアルリル酸エステルを４
０　ｍ　ｌのＤＭＦ中で３．３ｇの炭酸カリラムととも
に加熱した。この混合物を室温に冷却した後、それを水
全希釈し、そして沈殿を単離する。

本発明による化合物は、毒性が低く、グラム陽性および
グラム陰性の微生物、とくに腸内菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂ
ａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に対して；およびなかでもま
た種々の抗生物質、例えば、ペニシリン類、セファロス
ポリン類、アミノグリコシド類、スルホンアミド類およ
びテトラサイクリン類に対して抵抗性である微生物に対
して広い抗バクテリアスペクトルを示す。

これらの有用な性質のため、本発明による化合物は化学
療法的に活性な化合物として医薬において、および無機
材料および有機材料、とくにすべてのタイプの有機材料
、例えば、ポリマー、潤滑剤、塗料、皮、紙および木材
、および食品および水を保存するための物質として使用
することができる。

末完ＩＪＪによる化合物は、非常に広いスペクトルの微
生物に対して活性である。それらの助けのために、グラ
ム陽性およびグラム陰性のバクテリアおよびバクテリア
様微生物を防除すること、およびこれらの病原体により
引き起こされる病気を予防、軽減および／または治癒さ
せることが可能である。

本発明による化合物は、とくにバクテリアおよびバクテ
リア様微生物に対して活性である。それらは、それゆえ
、人間および獣の医薬において、病Ｄ″；（体により引
き起こされる局所的および全身的な感染の予防および化
学療法のためにとくに適する： 例えば、下記の病原体または下記の病原体の混合物によ
って引き起こされる局部的または全身的病気を処置およ
び／または予防することができるニゲラム陽性球菌科、
ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）［黄色ブド
ウ球菌（Ｓｔａｐｈｙ、ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブド
ウ球菌（Ｓｔａｐｈｙ、ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）］および
連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）［ストレプト
コッカス拳アカ゛ラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔ、ａｇａｌ
ｃｔｉａｅ）、大便連鎖球菌（Ｓｔｒ’ｅｐｔ、ｆａｅ
ｃａｌｉｓ）、ストレプトコッカス鳴ニューモニアエ（
Ｓｔ　ｒｅｐｔ　、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および化膿
連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔ、、ｐｙｏｇｅｎｅｓ）］　；
グラム陰性球菌［淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　　ｇｏｎ
ｏｒｒｈｅａｅ）およびダラム陰性棒状桿菌属（ｒｏｄ
−ｓｈａｐｅｄｂａｃｉ　ｌ　１　ｉ）、例えば、ｐＡ
内菌科（Ｅ　ｎ　ｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）
、例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌ
ｔ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　　
ｉｎｆ　ｌ　ｕｅｎｚａｅ）　、シトロバクタ−閑（Ｃ
ｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）［シトロバクチル・フレウンジ
イ（Ｃｉｔｒｏｂ、ｆｒｅｕｎｄｉｉ）およびシトロバ
クチル・ジベルムス（Ｃｉｔｒｏｂ、ｄｊｙｅｒｍｓ）
、サルモネラＪｌ（Ｓａｌｍｏｎｅｌ　１　ａ）および
赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌ　ｌａ）；およびさらにクレブ
シエラエ属（Ｋ　ｌ　ｅ　ｂ　ｓ　ｉ　ｅｌｌａｅ）、
［肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｅ）およびタレプシエラ・オキシトカ（Ｋ、Ｉｅｂｓ、
ｏｘｙｔ　ｏｃａ）］　、　エンテロバクタ・−菌（Ｅ
ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）［エンテロバクタ−・アエロ
ゲネス（Ｅｎｔ、ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）およびエンテロ
バクタ−・アグロメランス（Ｅｎｔ、ａｇｇｌｏｍｅｒ
ａｎｓ）］　、　ハハフニア（Ｈａｆ　ｎ　ｉ　ａ）、
　セｙチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）［霊菌（Ｓｅｒｒ、
ｍａｓｃｅｓｃｅｎｓ）、　プロテウス属（Ｐｒｏｔｅ
ｕｓ）［奇怪変形菌（Ｐｒｏ、ｍｉ　ｒａｂｉ　１ｉＳ
）、Ｌ／フットル変形菌（Ｐｒｏ、ｒｅｔｔｇｅｒｉ）
、尋常変形菌（Ｐｒｏ、ｖｕｌｇａｒｉＳ）］、プロビ
デンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エルジニア属
（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）およびアシチネトバクター属（ｇ
ｅｎｕｓ　　Ａｃ１ｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属、抗バク
テリアスペクトルは、さらに、次のものを包含する：シ
ュードモナス（ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａＳ）属［緑膿菌（
Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および［シュードモナス
１１−Ｆルトフィリア（Ｐｓ、ｍａｌｔｏｐｈｉＩｉ　
ａ）］ならびに厳格に嫌気性バクテリア、例えば、バク
テロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　　
ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ペプトコッカス属（Ｐｅｐｔ　ｏ
ｃｏ、ｃｃｕＳ）、ペブトストレブトコッカス属（Ｐｅ
ｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏ　ｃ　ｃ　ｕ　ｓ）およびク
ロストリジウム属（Ｃｌ　。

ｓ　ｔ　ｒ　ｉ　ｄ　ｉ　ｕ’ｍ）の代表的なもの；お
よびさらにマイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）［
マイコプラズマ・ニューモニアエ（Ｍ、ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍ。

ｈｏｍｉｎｉｓ）およびマイコプラズマ拳つレアリチク
ム（Ｍ、ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）］およびマイコバク
テリア、例えば、結核菌（Ｍｙｃ。

ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　　　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉＳ）
。

上記の病原体リストは単に説明のためのものであり、決
して限定的に解釈すべきではない、前述の病原体または
混合感染により引き起こされ、そして本発明の化合物に
よって予防、回復または治癒することができる病気の例
として、次のものを述べることができる： 人間における感染病、例えば、耳炎、咽頭炎。

肺炎、腎孟炎、膀胱炎、心内膜炎、全身的感染、気管支
炎（慢性、急性）、敗梅性感染、上部気道の病気、汎発
性気管支情炎（ｄｉｆｆｕｓｅ　　ｐａｎｂｒｏｃｈｉ
ｏｌｉｔｉｓ）、肺気腫、赤痢、腸炎、肝臓膿焦、尿道
炎、前立腺炎、副悴丸炎、胃ＰＡ感染、骨および関節の
感染、嚢胞性線維症、皮１ａ感染、手術後の創傷感染、
膿瘍、プレグ成性関節炎、胆資炎、中垂炎による腹膜炎
、胆管炎、腹内膿瘍、膵炎、静賑洞炎、乳突炎、乳腺炎
、扁桃炎、腸チフス、神経系の髄膜炎および感染、耳管
炎、子宮内脱炎、殻着偽染、腰部腹膜炎および眼の感染
。

また、人間に加えて、他の種の動物のバクテリア感染を
処置することができる０例として、次のものを述べるこ
とができる： ブタ二大腸菌性下痢、陽性中毒炎１敗血症、赤痢、サル
モネラ症、子宮筋層炎−乳腺炎−無乳漿症候群、乳腺炎
； 反すう動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気
管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症： ウマ：気管支肺炎、腐敗性関節炎２分娩および分娩後の
感染、サルモネラ症： イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿
道感染、前立腺炎； 家禽（めんどり、七面鳥、うずら、はと、観賞用小鳥な
ど）：ミコプラズマ症（ｍｙｃｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）
、大腸菌感染、気道の慢性病、サルモネラ症、パスツレ
ラ菌感染症、オウム病。

また、抗バクテリアスペクトルを前述の病原体よりも広
いそれ以上の病原体１例えば、パスツレラ属（Ｐａｓｔ
　ｅｕｒｅ　１１　ａ）、　プルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌ
ｌａ）、カンピロバクタ−屈（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔ
ｅｒ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エリシペ
ロトリックス属（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、コ
リネバクレリウム屈（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）
、ポレラ屈（Ｂｏｒｅｌｌａ）、トレポーマ属（Ｔ　ｒ
　ｅ　ｐｏｎｅｍａ）、　　ノカルジア属（Ｎｏｃａｒ
ｄｉａ）、リケッチア属（Ｒｉｃｈｅｔｔｓｉａ）およ
びエルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）を包含し、有用な
および観賞用魚類の繁殖および保護の間に起こるバクテ
リア疾患を処置することが可能である。

本発明は、無毒の、不活性の製薬学的に適当な賦形剤に
加えて、本発明の１種または２種以上の活性化合物を含
有する製剤、あるいは本発明の化合物の１種または２種
以上から成る製剤、およびこれらの製剤の調製方法を、
包含する。

本発明は、投与単位形態の製剤をも包含する。

このことは、製剤が個々の部分の形態、例えば、錠剤、
糖剤、カプセル剤、丸薬、坐薬およびアンプル剤の形態
であり、それらの活性成分の含量が個々の投与量の数分
の１または多数倍であることを意味する。適用単位は、
例えば、１．２，３、または４の個々の投与量あるいは
個々の投与量の１／２．１／３または１／４を含有する
０個々の投与量は、好ましくは１回の投与で与えられか
つ通常１日量の全部、半分または３分の１に相当する量
の活性化合物を含有する。

無毒の、不活性の製薬学的に適する賦形剤とは、すべて
の種類の固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤およ
び配合助剤であると理解すべきである。

錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル、丸薬、坐薬、溶液、懸
濁液および乳濁液を好ましい製薬学的配合物として述べ
ることができる。

錠剤、糖剤、カプセル剤、ピルおよび丸薬は、１種また
はそれ以上の活性化合物に加えて、次ぎの普通の賦形剤
を含有することができる：（ａ）充填剤および増量剤１
例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトールおよびシリカ、（ｂ）結合剤、例えば
、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラ
チンおよびポリビニルピロリドン、　（Ｃ）湿潤剤、例
えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭
酸カルシウムおよび重炭酸カルシウム、（ｅ）溶解遅延
剤、例えば、パラフィン、および（ｆ）吸収促進剤１例
えば、第四アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば
、セチルアルコールまたはグリセリンモノステアレート
、　　Ｃｈ）吸Ｍ剤、例えば、カオリンおよびベントナ
イト、および（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリ
ン酸カルシウムおよびステアリン酸カルシウムおよび固
体のポリエチレングリコール、または（ａ）〜（ｉ）に
記載した物質の混合物。

錠剤、糖剤、カプセル剤、ピルおよび丸薬は。

不透明剤を含有してもよい、普通の被膜または外殻を有
することができ、そして活性化合物の１種または２種以
上のみを、あるいはそれらを優先的に、腸管のある部分
に、必要に応じて遅延した方法で、開放するような組成
物であることができ、使用できる組成物を埋め込む物質
の例はポリマーの物質またはワックスである。

１種または２種以上の活性化合物は、必要に応じてｌま
たは２種以上の前述の賦形剤と一緒に、マイクロカプセ
ル封入された形態であることもできる。

坐薬は、１種または２種以上の活性化合物に加えて、普
通の水溶性または水不溶性賦形剤１５例えば、ポリエチ
レングリコール、油脂１例えば、カカオ油脂、および高
級エステル（例えば、Ｃｌ４−アルコールと０１６脂肪
酸とのエステル）またはこれらの物質の混合物を含有で
きる。

軟膏、泥膏、クリームおよびゲルは、１種または２種以
上の活性化合物に加えて、慣用の賦形剤、例えば、動物
性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプ
ン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコ−ン、ベントナイト、シリカ、タルク
および酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含有す
ることができる。

粉剤およびスプレーは、１種または２種以上の活性化合
物に加えて、慣用の賦形剤、例えば、ラクトース、タル
ク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムお
よびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含
有することができ、そしてスプレーはさらに慣用の噴射
剤１例えば、クロロフルオロ炭化水素を含有することが
できる。

溶液および乳濁液は、活性化合物に加えて、普通の賦形
剤、例えば、溶媒、可溶化剤および乳化剤１例えば、水
、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エ
チル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベン
ジル、プロピレングリコール、１．３−ブチレンゲリコ
ール、ジメチルホルアミド、油、ことに綿実油、落下主
油、トーモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴ
マ油、グリセロール、グリセロール−ホルマール、テト
ラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコー
ルおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの
物質の混合物を含有することができる。

非経口的投与のためには、溶液および乳濁液は、崩液と
等藁である無菌の形態であることもできる。

生薬は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、液状希
釈剤、例えば、水、エチルアルコールまたはプロピレン
グリコール、懸濁剤、例えば。

エトキシル化インステアリルアルコール、ポリエチレン
ソルビトールエステルおよびソルビタンエステル、微結
晶質セルロース、アルミニウムメタ−ヒドロキシド、ベ
ントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの
物質の混合物を含有できる。

前述の配合物は、染料、防腐剤、およびにおいおよび芳
香を改良する添加剤１例えば、ペパーミント油およびユ
ーカリ油、および甘味剤、例えば、サッカリンを含有す
ることもできる。

治療学的に活性な化合物は、好ましくは、前述の製剤中
に、合計の混合物の約０．１〜９９．５３Ｉｆ量％、好
ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきであ
る。

前述の製剤は、本発明による活性化合物に加えて、他の
製薬学的に活性な化合物を含有することもできる。

前述の製剤は、既知の方法に従い１通常の方法で、例え
ば、活性化合物と賦形剤の１種または２種以上と混合す
ることによって調製される。

前述の調製物を経口的、肛門部、非経口的（静脈内、筋
肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局部的（粉剤、軟
膏、ドロップ）に、そして腔および体腔の感染を処置す
るために人間および動物の使用することができる。適当
な使用回部な調製物は、注射溶液、経口的処置用溶液お
よび懸濁液。

ゲル、注ぎかけ調製物、乳濁液、軟膏またはドロップで
ある。眼科用および皮膚科用の調製物、銀および他の塩
類、耳用ドロップ、眼用ドロップ、眼用軟膏、粉末また
は溶液を局所的処置に使用することができる。また、動
物には、その飼料または飲料水を介して適当な組成物中
の調製物として摂取させることができる。さらに、ゲル
、粉剤、散布粉剤、錠剤、持続作用錠剤、予備混合物、
濃厚物、粒剤、ペレット、大塊、カプセル剤、エアロゾ
ル、シロップおよび吸入剤を、人間および動物に使用す
ることができる。さらに、本発明による化合物を他の賦
形剤、例えば、プラスチック（局部処置に使用するプラ
スチック鎖）、コラーゲンを使用することが−できる。

一般に１人間の医学および獣医学において、本発明によ
る１種または２種以上の活性化合物を約０．５〜約５０
０、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で２４時
間ごとに、適当ならば数回の個々の投与で投与すること
は、所望の結果を達成するために有利であることが証明
された０個々の投与量は、好ましくは、約１〜約８０　
ｍ　ｇ　／Ｒｇ体重、とくに３〜約３ｏｍｇ／ｋｇ体重
ツノ活性化合物の１種または２種以上を含有する。しか
しながら、前述の適量から逸脱しなければならないこと
があり、とくにそのことは処置を受ける患者の性質およ
び体重、病気の性質および重さ、医薬の調製法および投
与法、および投与の時間または間隔に依存する。

こうして、ある場合には前記量よりも少ない量の活性化
合物の１種または２種以上で十分であり、−万能の場合
には前記量を超えなくてはならないことがある。特定の
必要な最適な適量および活性化合物の投与法は、この分
野に精通する者により、その専門分野の知識に基づき、
容易に決定することができる。

新規な化合物は慣用の濃度で、飼料、または飼料配合物
または飲料水と一緒に配合して投与することができる。

ダラム陰性またはダラム陽性のバクテリアによる感染は
これにより予防、軽減および／または治癒することがで
き、そして成長の促進および飼料の利用の改良はこれに
より達成することができる。

本発明による化合物のいくつかの最小阻止濃度（ＭＩＣ
）の値ヲシブロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃ
ｉｎ）と比較して下表に示す。

ＭＩＣｍｃｇ／ｍｌ 菌株　　　　　　　　実施例６１　実施例６４Ｅ、　ｃ
ｏ　ｌ　ｉ Ｎｅｕｍａｎ　　　　　　Ｏ，１２５０，５Ｅ、ｃｏｌ
ｉ Ｔ　　７　　　　　　　　０．５　　　１Ｅ、　ｃｏ　
ｌ　１ Ａ２６１　　　　　　０．５　　　１ Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ８５０８５　　　　　　０．１２５　０．２５寒天希釈
試験［アイソセンシテスト（Ｉｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔ
）媒質］　； ボンレイ・マルチボンインド・イノキュレイター（Ｄｅ
ｎｌｅｙ　　ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔ　　ｉｎ。

ｃｕｌａｔｏｒ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I （ I ） 式中、 Ｙはカルボキシル基、ニトリル基、エステル基−ＣＯＯ
   Ｒ＾７または酸アミド基−ＣＯＮＲ＾８Ｒ＾９を表わし
   、Ｒ＾７はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルを表わし、Ｒ＾８
   およびＲ＾９は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルを
   表わし、そしてさらにＲ＾９は置換されていてもよいフ
   ェニルであることができ、 Ｘ＾１は水素、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキル、またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わし、 Ｘ＾２はハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキル、アルキル基中に３個
   までの炭素原子を有するアルキルスルホニル基、および
   フェニルスルホニル基（これはアリール基において置換
   されていてもよい）を表わし、 Ｘ＾５は水素、ハロゲンまたはメチルであることができ
   、 Ｚは酸素、アミノ基ＮＲ＾１＾０［ここでＲ＾１＾０は
   水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（この基
   はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒ
   ドロキシル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、
   １〜３個の炭素原子を有するアルキルメルカプト、アリ
   ールオキシ、アリールチオまたはアルコール部分中に１
   〜３個の炭素原子を有するエステル基により置換されて
   いてもよい）またはフェニル基（この基はハロゲン、ニ
   トロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３
   個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素
   原子を有するアルキルメルカプト基により置換されてい
   てもよい）を表わす］を表わし、そしてさらにアシル基
   Ｒ＾１＾１ＣＯ−またはＲ＾１＾２ＳＯ＿２−［ここで
   Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は１〜６個の炭素原子を有
   するアルキル基または置換されていてもよいフェニル基
   を表わし、そして基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （基Ｒ＾１＾３〜Ｒ＾１＾６は水素、１〜６個の炭素原
   子を有するアルキルまたは置換されていてもよいフェニ
   ル基を表わす）であることができ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は、水素、１〜６個
   の炭素原子を有するアルキル基（この基はハロゲン、と
   くに塩素またはフッ素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
   、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜３個の
   炭素原子を有するアルキルメルカプト、アリールオキシ
   、アリールチオまたはアルコール部分中に１〜３個の炭
   素原子を有するエステル基により１回または数回置換さ
   れていてもよい）、またはフェニル基または複素環式基
   、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール
   、ピリジンまたはピリミジン基（これらの基の各々はハ
   ロゲン、ニトロ、３個までの炭素原子を有するアルキル
   基、３個までの炭素原子を有するアルコキシまたは３個
   までの炭素原子を有するアルキルメルカプト基、ヒドロ
   キシル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノまたは
   アルコール部分中に１〜３個の炭素原子を有するエステ
   ル基により置換されていてもよい）を表わし、そしてＲ
   ＾１およびＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４、Ｒ＾５および
   Ｒ＾６は、各々、それらが結合する炭素原子と一緒にな
   って、３〜７員環（この環は１〜３個の炭素原子を有す
   る置換されていてもよいアルキル基または置換されてい
   てもよいアリール基により置換されていてもよい）を形
   成し、そしてさらにＲ＾４、Ｒ＾２はＲ＾３および／ま
   たはＲ＾５とともに、各々、それらが結合する炭素原子
   と一緒になって、３〜７員環（この環は１〜３個の炭素
   原子を有する置換されていてもよいアルキル基または置
   換されていてもよいアリール基により置換されていても
   よい）を形成し、そして ｎは０または１であり、そしてｎが１であるとき、Ｒ＾
   ５およびＲ＾６はハロゲン、ヒドロキシル、１〜３個の
   炭素原子を有するアルコキシ、１〜３個の炭素原子を有
   するアルキルメルカプト、またはアルキル基中に１〜３
   個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表わす、 の１，８−架橋−４−キノロン−３−カルボン酸を製造
   するにあたり、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 基Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾４、Ｘ＾５、Ｒ＾１〜
   Ｒ＾６、ＺおよびＹおよび記号ｎは前述の意味を有する
   、 のエナミンを、第１反応工程において、無水の非プロト
   ン性溶媒中で、１当量の塩基の存在下に、８０〜１８０
   ℃の温度において、反応させて、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 基Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾４、Ｘ＾５、Ｒ＾１〜
   Ｒ＾６、ＺおよびＹおよび記号ｎは前述の意味を有する
   、 の４−キノロン−３−カルボン酸誘導体を生成し、そし
   て、第２反応工程において、前述の式（ I ）の１，８
   −架橋−４−キノロン−３−カルボン酸誘導体を生成す
   る第２環化をさらに１当量の塩基の存在下に実施し、そ
   して、適当ならば、基Ｙをそれ自体既知の方法でカルボ
   キシル基に転化し、そして、適当ならば、これをその塩
   に転化する、ことを特徴とする前記式（ I ）の１，８
   −架橋−４−キノロン−３−カルボン酸を製造する方法
   。 ２、式IIのエナミンを２当量の塩基と、化合物IIIを中
   間的に単離せずに、ワンポット法で反応させて１，８−
   架橋−４−キノロン−３−カルボン酸誘導体 I を生成
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ３、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｙはカルボキシル基、ニトリル基、エステル基−ＣＯＯ
   Ｒ＾７または酸アミド基−ＣＯＮＲ＾８Ｒ＾９を表わし
   、Ｒ＾７はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルを表わし、Ｒ＾８
   およびＲ＾９は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルを
   表わし、そしてさらにＲ＾９は置換されていてもよいフ
   ェニルであることができ、 Ｘ＾１は水素、ニトロ、１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキル、またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わし、 Ｘ＾２はハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキル、アルキル基中に３個
   までの炭素原子を有するアルキルスルホニル基、および
   フェニルスルホニル基（これはアリール基において置換
   されていてもよい）を表わし、 Ｘ＾５は水素、ハロゲンまたはメチルであることができ
   、 Ｚは酸素、アミノ基ＮＲ＾１＾０［ここでＲ＾１＾０は
   水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（この基
   はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒ
   ドロキシル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、
   １〜３個の炭素原子を有するアルキルメルカプト、アリ
   ールオキシ、アリールチオまたはアルコール部分中に１
   〜３個の炭素原子を有するエステル基により置換されて
   いてもよい）またはフェニル基（この基はハロゲン、ニ
   トロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３
   個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素
   原子を有するアルキルメルカプト基により置換されてい
   てもよい）を表わす］を表わし、そしてさらにアシル基
   Ｒ＾１＾１ＣＯ−またはＲ＾１＾２ＳＯ＿２−［ここで
   Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は１〜６個の炭素原子を有
   するアルキル基または置換されていてもよいフェニル基
   を表わし、そして基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （基Ｒ＾１＾３〜Ｒ＾１＾６は水素、１〜６個の炭素原
   子を有するアルキルまたは置換されていてもよいフェニ
   ル基を表わす）であることができ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は、水素、１〜６個
   の炭素原子を有するアルキル基（この基はハロゲン、と
   くに塩素またはフッ素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
   、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜３個の
   炭素原子を有するアルキルメルカプト、アリールオキシ
   、アリールチオまたはアルコール部分中に１〜３個の炭
   素原子を有するエステル基により１回または数回置換さ
   れていてもよい）、またはフェニル基または複素環式基
   、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール
   、ピリジンまたはピリミジン基（これらの基の各々はハ
   ロゲン、ニトロ、３個までの炭素原子を有するアルキル
   基、３個までの炭素原子を有するアルコキシまたは３個
   までの炭素原子を有するアルキルメルカプト基、ヒドロ
   キシル、アリールオキシ、アリールチオ、シアノまたは
   アルコール部分中に１〜３個の炭素原子を有するエステ
   ル基により置換されていてもよい）を表わし、そしてＲ
   ＾１およびＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４、Ｒ＾５および
   Ｒ＾６は、各々、それらが結合する炭素原子と一緒にな
   って、３〜７員環（この環は１〜３個の炭素原子を有す
   る置換されていてもよいアルキル基または置換されてい
   てもよいアリール基により置換されていてもよい）を形
   成し、そしてさらにＲ＾４とＲ＾３および／またはＲ＾
   ４とＲ＾５は、各々、それらが結合する炭素原子と一緒
   になって、３〜７員環（この環は１〜３個の炭素原子を
   有する置換されていてもよいアルキル基または置換され
   ていてもよいアリール基により置換されていてもよい）
   を形成し、 ｎは０または１であり、そしてｎが１であるとき、Ｒ＾
   ５およびＲ＾６はハロゲン、ヒドロキシル、１〜３個の
   炭素原子を有するアルコキシ、１〜３個の炭素原子を有
   するアルキルメルカプト、またはアルキル基中に１〜３
   個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表わし、そ
   して Ｘ＾３はハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、およ
   びニトロ基を表わし、そして Ｘ＾４はハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、ニト
   ロ基、アルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するア
   ルコキシ基、アルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有
   するアルキルメルカプト基またはアルキル部分中に１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基を表わ す、 のエナミン。 ４、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 基Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾４、Ｘ＾５、Ｒ＾１〜
   Ｒ＾６、ＺおよびＹおよび記号ｎは特許請求の範囲第３
   項に示した意味を有する、 ４−キノロン−３−カルボン酸誘導体。 ５、式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） 式中、 基Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾４、Ｘ＾５、Ｒ＾１〜
   Ｒ＾６、ＺおよびＹおよび記号ｎは特許請求の範囲第３
   項に示した意味を有し、ただしｎ＝０でありかつＲ＾１
   およびＲ＾４が水素を表わし、そして基Ｒ＾２およびＲ
   ＾３が水素または低級アルキルを表わすとき、Ｘ＾１お
   よびＸ＾２は両者ともフッ素を表わすことができない、 の１，８−架橋−４−キノロン−３−カルボン酸誘導体
   。 ６、人間または動物の体における治療学的使用に適する
   化合物を製造するための特許請求の範囲第５項記載の式
   I ′の化合物の使用。 ７、特許請求の範囲第５項記載の式 I ′の化合物を含
   有する薬物。 ８、薬物の製造における特許請求の範囲第５項記載の式
   I ′の化合物の使用。