JPH0784458B2

JPH0784458B2 - ７−（１−ピロリジニル）−キノロンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0784458B2
Application number: JP62044163A
Authority: JP
Inventors: ウベ・ペーターゼン; クラウス・グローエ; ハンス−ヨアヒム・ツアイラー; カルル・ゲオルク・メツツガー
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1986-03-01
Filing date: 1987-02-28
Publication date: 1995-09-13
Anticipated expiration: 2010-09-13
Also published as: ES2017651B3; ATE53582T1; GR3000560T3; DE3606698A1; HU208129B; EP0235676B1; JPS62207269A; US4820716A; HUT43581A; DK169334B1; EP0235676A3; KR870008867A; CA1337564C; IL81702A0; DK103687A; DE3763192D1; KR950007590B1; EP0235676A2; IL81702A; ZA871431B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な７−（１−ピロリジニル）−３−キノ
ロンカルボン酸誘導体に、その製造方法に、ならびに、
これを含有する抗菌剤および飼料添加物に関するもので
ある。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸（シプロフロキサシン（ciprofloxacin）、D
E-OS（西ドイツ公開明細書）第3,142,854号）および８
−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３
−キノロンカルボン酸（DE-OS（西ドイツ公開明細書）
第3,420,743号）が高活性の抗菌剤であることは、すで
に開示されている。

ここに、式（Ｉ）式中、ＡはCH、CCl、CF、またはＮを表し、 R¹はヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはメルカプト
を表し、 R²は水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキルま
たは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−
４−イル）−メチルを表すが、 R¹がヒドロキシルを表す場合には、Ａは基CFまたはＮを
表すことはできないの新規な７−（１−ピロリジニル）−３−キノロンカル
ボン酸誘導体およびその薬学的に使用可能な不和物、な
らびに、もとのカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土
類金属、銀およびグアニジウム塩が、グラム−陽性およ
びグラム−陰性の範囲において、高度の抗菌作用を有す
ることが見いだされた。

したがって、式（Ｉ）の化合物は、細菌感染の治療およ
び予防のための、ヒトの医薬および魚類の処置をも包含
する獣医薬用の活性化合物としての使用に適している。

式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中の、ＡがCH、CCl、CF、またはＮを表し、 R¹がヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはメルカプト
を表し、 R²は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピ
ルを表すが、 R¹がヒドロキシルを表す場合には、Ａは基CFまたはＮを
表すことはできないもの、およびその薬学的に使用可能
な水和物ならびに、もとのカルボン酸のアルカリ金属、
アルカリ土類金属、銀およびグアニジウム塩である。

式（Ｉ）の特に好ましい化合物は式中の、ＡがCH、CClまたはCFを表し、 R¹がヒドロキシルまたはヒドロキシメチルを表し、 R²が水素、メチルまたは、エチルを表すが、 R¹がヒドロキシルを表す場合には、Ａは基CFを表すこと
はできないもの、およびその薬学的に使用可能な水和物ならびに、
もとのカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、
銀およびグアニジウム塩である。

さらに、式（Ｉ）の化合物が、式（II）式中、ＡおよびR²は上記の意味を有し、Ｙはハロゲン、特に、フッ素または塩素を表すの化合物を、式（III）式中、 R¹は上記の意味を有する。

のピロリジンと、所望ならば酸結合剤の存在下に反応さ
せる方法（方法Ａ）により得られることも見いだされ
た。

本発明記載の式（Ｉ）式中、Ａ、R¹およびR²は上記の意味を有するが、 R²が水素であることはできないの化合物を、また、式（IV）式中、ＡおよびR¹は上記の意味を有するの化合物を、式（Ｖ） R²−Ｚ（Ｖ）式中、 R²は上記の意味を有するが、水素であることはできず、Ｚはヒドロキシルまたはハロゲン、特に塩素、臭素もし
くはヨウ素を表すの化合物と、所望ならば酸結合剤の存在下に、または、
水除去条件下で反応させる方法（方法Ｂ）によっても得
ることができる。

方法Ａの反応において、１−シクロプロピル−6,7−ジ
フロオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸と３−ヒドロキシピロリジンとを出発物質と
して用いるならば、反応の過程は次式により表すことが
できる。

方法Ｂの反応において、１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピ
ロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と
エチルアルコールとを出発物質として用いるならば、反
応の過程は次式により表すことができる。

出発物質として用いる式（II）の化合物は公知物質であ
る。例として挙げ得るものは：７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（西
ドイツ特許出願第3,142,854号）、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ヨ−ロッパ特
許出願第113,091号）、８−クロロ−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（西ドイツ特許出願第3,420,743号）、１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（西ドイツ
特許出願第3,318,145号）、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル（西ドイツ特許出願第3,142,854号）、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（ヨーロ
ッパ特許出願第113,091号）、８−クロロ−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチル（西ドイツ特許出願第3,420,743号）、１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（西
ドイツ特許出願第3,318,145号）、である。

出発化合物として用いられる式（III）のピロリジンは
公知物質である。これらの化合物はラセミ体の形で使用
し得るのみでなく、広く実用される方法により得られる
純粋なエナンシオマーの形ででも使用し得る。下記の化
合物は使用し得るものの例である。

（±）−３−ヒドロキシピロリジン、（＋）−３−ヒドロキシピロリジン、（−）−３−ヒドロキシピロリジン、（±）−３−ヒドロキシメチルピロリジン、（＋）−３−ヒドロキシメチルピロリジン、（−）−３−ヒドロキシメチルピロリジン、（±）−３−メルカプトピロリジン、（＋）−３−メルカプトピロリジン、（−）−３−メルカプトピロリジン、方法Ｂに出発物質として用いられる式（IV）の化合物は
新規物質であり、本発明記載の製法の方法Ａにより製造
する。

出発物質として用いられる式（Ｖ）の化合物は公知物質
である。例として挙げ得るものは、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
イソブタノール、第２ブタノール、第３ブタノール、ヨ
ウ化メチル、臭化エチル、塩化プロピルおよび４−ブロ
モメチル−または４−クロロメチル−５−メチル−1,3
−ジオキソール−２−オンである。方法Ａを用いる（I
I）と（III）との反応において、ピロロジン（III）は
その塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩また酢
酸水の形ででも使用し得るが、この反応は、好ましくは
希釈剤、たとえばジメチルスルホキシド、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホールアミド、スル
ホラン、アセトニトリル、水、アルコール、たとえばメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、グルコールモノメチルエーテルまたはピリジン
中で実施する。これらの希釈剤の混合物を使用すること
も可能である。

酸結合剤としては、慣用の無機および有機のあらゆる酸
結合剤を使用することができる。これには、好ましいも
のとして、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸
塩、有機アミンおよびアミジンが含まれる。特に好適な
酸結合剤の特定の例は：トリエチルアミン、1,4−ジア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）または過
剰のピロリジン（III）が含まれる。

反応温度は比較的広い範囲で変えることができる。一般
には、この反応は約20ないし200℃、好ましくは80ない
し180℃で実施する。

この反応は大気圧下ででも、加圧下ででも実施すること
ができるが、一般には、この反応は約１ないし100バー
ル、好ましくは１ないし10バールの圧力下で実施する。

本発明記載のこの製法を実施する際に、カルボン酸（I
I）１モルあたりの１ないし15モルの、好ましくは１な
いし６モルの化合物（III）を使用する。

反応の間、遊離の水酸基は適当なヒドロキシル保護基に
より、たとえば、テトラヒドロピラニル基により保護
し、反応終了後に再び遊離の状態にすることができる。

方法Ｂにより本発明記載のエステルを製造するには、式
（IV）のもとのカルボン酸を、約20ないし200℃、好ま
しくは約60ないし120℃の温度で、好ましくは過剰のア
ルコール中で、強酸、たとえば硫酸、無水塩化水素、メ
チルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または酸性イ
オン交換樹脂の存在下に転化させる。反応により生成す
る水は、クロロホルム、テトラクロロメタン、ベンゼン
またはトルエンとの共沸蒸留により除去することもでき
る。

アルキルエステルはまた、式（IV）の基本のカルボン酸
のアルカリ金属塩またはアミン塩をハロゲン化アルキル
と、約０℃ないし約150℃の、好ましくは10℃ないし100
℃の温度で、好ましくは希釈剤、たとえばジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、スルホラ
ンまたはテトラメチル尿素中で反応させることによって
も、同様に得られる。

医薬前駆体（prodrug）として用いられる５−メチル−
２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメチルエス
テルは、もとのカルボン酸のアルカリ金属塩を４−ブロ
モメチル−または４−クロロメチル−５−メチル−1,3
−ジオキソール−２−オンと、溶媒たとえばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシ
ドまたはテトラメチル尿素中で、約０℃ないし100℃、
好ましくは０℃ないし50℃の温度で反応させることによ
り得られる。

本発明記載のカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカ
リ土類金属塩は、たとえば、上記の酸を化学量論的には
不足のアルカリ金属酸化物またはアルカリ土類金属水酸
化物溶液に溶解させ、過し、液を乾燥状態にまで蒸
発させることにより得られる。ナトリウム、カリウムま
たはカルシウム塩が、薬学的に好適である。アルカリ金
属塩またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩、たとえば
硝酸銀と反応させることにより、対応する銀塩が得られ
る。

本発明記載の活性化合物は、ラセミ体としてのみなら
ず、エナンシオマーとして純粋な化合物としても存在し
得る。

実施例中に挙げた化合物に加えて、下記のものは、新規
な活性化合物として特に挙げ得る。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ナトリウム、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸カリウム、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ナト
リウム、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸銀、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸プロ
ピル、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸５−メチル−２−
オキソ−1,3,−ジオキソール−４−イルメチル、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸５−メチル−２−
オキソ−1,3,−ジオキソール−４−イルメチル、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸５−
メチル−２−オキソ−1,3,−ジオキソール−４−イルメ
チル、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸５−
メチル−２−オキソ−1,3,−ジオキソール−４−イルメ
チル、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
ル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
ル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−（３−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（３−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル］−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−6,8−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３（Ｓ）−メルカプト−１−ピロリジニル］−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−［３−（Ｒ）−メルカプト−１−ピロリジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｓ）−メルカプト−１−ピロ
リジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−［３−（Ｒ）−メルカプト−１−ピロ
リジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（３−メルカプト−１−ピロリジニル）−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸。

本発明記載の錠剤の例各錠剤は以下のものを含有する実施例１の化合物 583.0mg 微結晶セルローズ 55.0mg トウモロコシ澱粉 72.0mg 不溶液ポリ−（１−ビニル−２−ピロリドン）30.0mg 高分散二酸化ケイ素 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 750.0mg ラッカ被覆は以下のものを含有するポリ−（０−ヒドロキシプロピル− ０−メチル）−セルローズ 15cp 6.0mg マクロゴル（Macrogol）4000規格INN ポリエチレングリコール（DAB） 2.0mg 酸化チタニウム（IV） 2.0mg 10.0mg 本発明記載の化合物は低い毒性と、グラム陽性およびグ
ラム陽性微生物に対する、特に腸内細菌科（enterobact
eriaceae）のものに対する広い抗菌スペクトルを示す。
殊に、これらの細菌には、各種の抗生物質、たとえばペ
ニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、スル
ホンアミドおよびテトラサイクリンに対して抵抗性のも
のも含まれるのである。

この種の価値ある特性により、医学における化学療法的
に活性な化合物としての使用、ならびに無機および有機
材料の、特にあらゆる種類の有機材料の、たとえばポリ
マー、潤滑剤、ペイント、繊維、皮革、紙および木材、
食料品ならびに木の保存用化合物としての使用が可能に
なる。

本発明記載の化合物は、微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。グラム陰性の、およびグラム陽性
の細菌および細菌様微生物の防除に使用することがで
き、これらの病原体による疾病の予防、改善および治癒
に利用することができる。

本発明記載の化合物は、細菌および細菌様微生物に対し
て特に活性がある。したがって、医学および獣医学の分
野において、これらの病原体に起因する局所的な、ある
いは全身的な感染に対する予防および化学療法に特に好
適である。

たとえば、下記の病原体または混合病原体に起因する局
所的な、および／または全身的な疾病を処置および／ま
たは予防することができる。

グラム陽性球菌、たとえばブドウ球菌（Staphylococc
i）（黄色ブドウ球菌（Staph,aureus）およびスタフィ
ロコッカス・エピデルミディス（Staph.epidermidi
s））ならびに連鎖球菌（Streptococci）（ストレプト
コッカス・アガラクティアエ（Strept.agalactiae）、
ストレプトコッカス・フェカリス（Strept.faecalis）
肺炎双球菌（Strept.pneumoniae）および化膿連鎖球菌
（Strept.pyogences）；グラム陰性球菌（淋菌（Neisse
ria gonorrhoeae））およびグラム陰性桿菌たとえば腸
内細菌科（Enterobacteriaceae）たとえば大腸菌（Esch
erichia coli）、インフルエンザ菌（Haemophilus infl
uenzae）、シトロバクター（Citrobacter）（シトロバ
クター・フルーンディー（Citrob.freundii）、シトロ
バクター．ディベルニス（Citrob.dibernis））、サル
モネラ菌（Salmonella）および志賀菌（Shigella）；な
らびにクレイブシエラエ（Klebsiellae）（肺炎クレブ
シエラ（Klebs.pneumoniae）およびクレブシエラ・オキ
シトカ（Klebs.oxytoca）、腸内細菌（Enterobacter）
（エンテロバクター・アエロゲネス（Ent.aerogenes）
およびエンテロバクター・アグロメランス（Ent.agglom
erans））、ハフニア（Hafnia）、セラチア（Serrati
a）（霊菌（Serr.marcescens）、プロテウス（Proteu
s）（プロテウス・ミラビリス（Pr.mirabilis）、プロ
テウス・レトゥゲリ（Pr.rettgeri）およびプロテウス
・ブリガリス（Pr.vulgaris））、プロビデンシア（Pro
videncia）、エルシニア（Yersinia）およびアシネトバ
クター（Acinetobacter）種。

この抗菌スペクトルは、また、シュードモナス（Pseudo
monas）種（緑膿菌Ps.aeruginosa）およびシュードモナ
ス・マルトフィリア（Ps.maltophilia）ならびに厳格に
嫌気性の細菌、たとえばバクテロイデス・フラギリス
（Bacteroides fragilis）、ペプトコッカス（Peptococ
cus）種の代表株、ペプトストレプトコッカス（Peptost
reptococcus）およびクロストリジウム（Clostridium）
種；さらには、マイコプラズマ（Mycoplasmae）（肺炎
マイコプラズマ（M.pneumoniae）、マイコプラズマ・ホ
ミニス（M.hominis）およびマイコプラズマ・ウレアリ
チウム（M.urealyticum）ならびにマイコバクテリア（M
ycobacteria）たとえば結核菌（Mycobacterium tubercu
losis）をも包含する。

上記のリストは純粋に説明的なものであって、決して限
定的なものとして解釈してはならない。以下は、上記の
病原体またはその混合感染に起因し、本発明記載の化合
物により予防、改善および／または治癒することのでき
る疾病の例として挙げ得るものである。

ヒトの伝染病、たとえば耳炎、咽頭炎、肺炎、腹膜炎、
腎盂炎、膀胱炎、心内膜炎、全身感染症、気管支炎（急
性および慢性）、敗血症、上気道の疾病、び慢性全細気
管支炎（diffuse paubronchiolitis）、肺気腫、赤痢、
腸炎、肝膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、胃腸感染
症、骨および関節の感染症、胆嚢繊維症、皮膚感染症、
術語感染症、膿瘍、フレグモーネ、外傷感染症、感染性
炎症、炎症、口内感染症、歯科術後感染症、骨髄炎、敗
血症性関節炎、胆嚢炎、虫垂炎を伴う腹膜炎、胆管炎、
腹内膿瘍、すい臓炎、副鼻腔炎、乳様突起炎、乳腺炎、
扁桃炎、腸チフス、髄膜炎および神経系感染症、卵管
炎、子宮内膜炎、生殖器感染症、骨盤腹膜炎および目の
感染症。

ヒト以外の種の細菌感染症を処置することもできる。挙
げ得る例は：ブタ：大腸菌性下痢、エンテロトキセミア、敗血症、赤
痢、サルモネラ症、乳腺炎−子宮炎−乳汁分泌異常（ag
alactia）症候群および乳腺炎；反芻動物（ウシ、ヒツジおよびヤギ）：下痢、敗血症、
気管支肺炎、サルモネラ症、パスツイラ症、ミコプラズ
マ症および生殖器感染症；ウマ：気管支肺炎、関節疾患、分べん時および分べん後
感染症ならびにサルモネラ症；イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿
道感染症および前立腺炎；家禽類（ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ハト、鑑賞用の鳥
その他）：ミコプラズマ症、大腸菌感染症、慢性気道疾
患、サルモネラ症、パスツレラ症およびオウム病である。

有用魚および鑑賞魚の飼育および保存中の細菌性疾患を
処置することも同様に可能であり、この場合には抗菌ス
ペクトルは上記の病原体を超えて他の病原体たとえばパ
スツレラ（Pasteurella）、ブルケルラ（Brucella）、
カンピロバクター（Campylobacter）、リステリア（Lis
teria）、エリシペロトリクス（Erysipelothrix）、コ
リネバクテリア（Corynebacteria）、ボレリア（Borrel
ia）、トレポネーマ（Treponema）、ノカルディア（Noc
ardia）、リケッチア（Rikettsia）およびエルシニア
（Yresinia）に拡張される。

本発明は、無毒性の不活性を医薬に適した賦形剤に加え
て本発明記載の化合物を１種または２種以上含有する
か、または本発明記載の活性化合物の１種または２種以
上よりなる医薬配合剤、ならびに、これらの配合剤の製
造方法を包含する。

本発明はまた、投薬単位の医薬配合剤をも包含する。こ
れは、配合剤が、活性化合物含有量が１回分の投薬量の
約数または倍数に相当するような１回分毎の形状、たと
えば錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、座薬およびアンプ
ルの形状にあるものを意味する。上記の投薬単位は、た
とえば、１回分の投薬量の１、２、３もしくは４倍、ま
たは、1/2、1/3もしくは1/4を含有するものが可能であ
る。１回分は好ましくは１回の投与で与えられる量の活
性化合物を含有し、これは通常一日の投与量の全量また
は1/2、1/3もしくは1/4に相当する。

無毒性の不活性な、医薬に適した賦形剤とは、固体、半
固体または液体の希釈剤、充填剤および全ての種類の配
合助剤であると理解さるべきである。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、溶液、け
ん濁液および乳濁液、ペースト、軟膏、ゲル、クリー
ム、乳液、粉末ならびにスプレーを好適な医薬配合剤と
して挙げ得る。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は、１種また
は２種以上の本件活性化合物を、慣用の賦形剤たとえ
ば、（ａ）充填剤および増量剤、たとえば澱粉、乳糖、
ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびシリカ、（ｂ）
結合剤たとえばカルボキシメチルセルローズ、アルギン
酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン、（ｃ）湿
潤剤たとえばグリセリン、（ｄ）崩壊剤たとえば寒天、
炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延
剤たとえばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤たとえば第４
級アンモニウム化合物、（ｇ）水和物たとえばセチルア
ルコールまたはグリセリンモノステアレート、（ｈ）吸
着剤たとえばカオリンおよびベントナイト、ならびに、
（ｉ）潤滑剤たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム
およびステアリン酸マグネシウムならびに固体ポリエチ
レングリコール、または、（ａ）ないし（ｉ）に列記し
た物質の混合物とともに含有することができる。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は、慣用の皮
膜および皮殻を有し、任意に不透明化剤を含有すること
ができ、かつ、１種または２種以上の本件活性化合物の
みを、またはそれぞれを優先的に、部分的には腸管内
で、任意に遅延様式で放出するような組成物の形態であ
ってもよく、包含する組成物の例は重合体物質およびワ
ックスである。

１種または２種以上の本件活性化合物を、任意に１種ま
たは２種以上の上記賦形剤とともに、マイクロカプセル
に入れた形態にすることもできる。

座薬は、１種または２種以上の本件活性化合物に加え
て、慣用の水溶性または水不溶性の賦形剤、たとえば、
ポリエチレングリコール、脂肪たとえばカカオ脂、およ
び高級エステル類（たとえばC₁₄−アルコールとのC¹⁶脂
肪酸との）またはこれらの物質の混合物を含有すること
ができる。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、１種または２
種以上の本件活性化合物に加えて、慣用の賦形剤、たと
えば動物性および植物性の脂肪、ワックス、パラフィ
ン、澱粉、トラガカントゴム、セルローズ誘導体、ポリ
エチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリ
カ、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物
を含有することができる。

粉末およびスプレーは、１種または２種以上の本件活性
化合物に加えて、慣用の賦形剤、たとえば乳糖、タル
ク、シリカ、水酸化アンモニウム、ケイ酸カルシウムお
よびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有
していてもよい。スプレーは、その上に、慣用の噴射
剤、たとえばクロロフルオロ炭化水素を含有していても
よい。

溶液および乳剤は、１種または２種以上の本件活性化合
物に加えて、慣用の賦形剤、たとえば溶媒、可溶化剤お
よび乳化剤、たとえば水、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルア
ルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、
1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油
類、特に綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒ
マシ油およびゴマ油、グリセリン、グリセリンホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物を含有していてもよい。

非経口投与のためには、溶液および乳剤を血液と等張の
減菌形状にすることもできる。

けん濁液は、１種または２種以上の本件活性化合物に加
えて、慣用の賦形剤、たとえば、液体希釈剤たとえば
水、エチルアルコールもしくはプロピレングリコール、
けん濁剤たとえばエトキシル化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびソ
ルビタンエステル、微結晶性セルローズ、メタ−水酸化
アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカン
トゴム、または、これらの物質の混合物を含有していて
もよい。

上記の配合形態は、また、染料、保存剤、ならびに、香
りおよび風味を改良する添加物、たとえばハッカ油およ
びユーカリ油、および甘味料たとえばサッカリンを含有
していていもよい。

本件医療活性化合物は、好ましくは、上記の医薬配合剤
中において、混合物全量に対して約0.1ないし99.5、好
ましくは約0.5ないし95重量パーセントの濃度で存在す
べきである。

上記の医薬配合剤はまた、本発明記載の化合物に加え
て、他の医薬活性化合物を含有することもできる。

上記の医薬配合剤は通常の手法で、公知の方法に従っ
て、たとえば１種または２種以上の本件活性化合物を１
種または２種以上の賦形剤と混合することにより製造す
ることができる。

上記の配合剤はヒトにおいても動物においても、経口的
に、直腸経由で、非経口的に（静脈内、筋肉内または皮
下に）、槽内に（intracisternally）、腔内に、腹膜内
に、局所的に（粉末、軟膏および点薬）、また、空胴部
分および体腔内の感染症の治療に使用し得る。適当な配
合剤は注射液、経口治療用の溶液およびけん濁液、ゲ
ル、ふりかけ用の配合剤、乳剤、軟膏および点薬であ
る。眼科用配合剤および皮膚科用配合剤、銀塩および他
の塩、点耳薬、眼科用軟膏、粉末または溶液を局所治療
に用いることも可能である。動物においては、適当な配
合剤にして、飼料または飲料水を経由して摂取させる。
ヒトにおいても動物においても、ゲル、経口粉末、粉
薬、錠剤、遅効性錠剤、予備混合物、濃縮剤、顆粒、ペ
レット、大粒丸薬、カプセル、エアロゾル、スプレーお
よび吸入薬を用いることも可能である。本発明記載の化
合物を他の賦形剤、たとえばプラスチック（局所治療用
のプラスチック鎖）、コラーゲンまたは骨用セメントに
混入させることも可能である。

一般に、ヒトの医療においても獣医的医療においても、
24時間毎に、体重1kgあたり全量約0.5ないし500、好ま
しくは５ないし100mgの１種または２種以上の本発明記
載の活性化合物を、任意に数回に分けて投与するのが所
望の結果を達成するのに有利であると実証されている。
１回ずつの投与分は、好ましくは体重1kgあたり約１な
いし約80mgの、特に３ないし30mgの量の、１種または２
種以上の本発明記載の活性化合物を含有する。しかし、
上記の投与量からはずれることが必要な場合もあり、特
に、処置すべき対象の性質および体重に、疾病の性質お
よび重篤度に、医薬の投与の性質および配合に、ならび
に投与する時刻および間隔に応じてその必要が生ずる。

したがって、ある場合には上記の活性化合物量を下回る
量で処理して十分であり、他方、ある場合には上記の活
性化合物量を超えなければならないこともあり得る。個
々の必要な最適投与量および活性化合物の投与の形式
は、当業者にとって、当業の知識を基礎にして容易に決
定し得るものである。

本件新規化合物は、通常の濃度および配合で、飼料もし
くは飼料配合物または飲料水とともに投与することがで
きる。この方法により、グラム陰性菌またはグラム陽性
菌による感染症を予防し、改善し、および／または治療
することができ、これにより、成長促進および飼料利用
の改善を達成することが可能である。

下記の表は本発明記載の化合物のあるものについてのMI
C値を、シプロフロキサシンとの比較で表したものであ
る。

実施例１１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸7.95g（30ミリ
モル）を60mlのアセトニトリルと30mlのジメチルホルム
アミドとの混合物に入れ、これに、３−ヒドロキシピロ
リジン塩酸塩（ラセミ体）3.9g（31ミリモル）と、1,4
−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン9.9g（88ミリモ
ル）とを添加し、この混合物を３時間還流させる。この
けん濁液を濃縮し、残留物を100mlの水と撹拌し、2N塩
酸を用いてこの混合物をpH6−７にする。

溶解しない生成物を吸引別し、水で洗浄し、乾燥す
る。

収量：融点325℃−328℃（分解を伴う）の１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３−ヒ
ドロキシ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸9.4g（理論量の93.3％）実施例２１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸2.65g（10ミリ
モル）を6mlのジメチルスルホキシド中で、３−ヒドロ
キシピロリジン（ラセミ体）1g（11ミリモル）および1,
4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン2.2g（20ミリモ
ル）とともに、130℃で３時間加熱する。冷却後、この
けん濁液を30mlの水と撹拌し、2N塩酸を用いてpH6−７
にし、沈澱を吸引別し、水で洗浄し、30mlのグリコー
ルモノメチルエーテル中で煮沸する。この結果、融点33
2-336℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
2.7g（理論量の81％）が得られる。薄層クロマトグラフ
ィーによれば、この化合物は実施例１の化合物と同一で
ある。

実施例３８−クロロ−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
1.5g（５モリモル）を10mlのアセトニトリルと5mlのジ
メチルホルムアミドとの中に入れ、これに、1,4−ジア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン1.1g（10ミリモル）と３
−ヒドロキシピロリジン塩酸塩650mg（5.3ミリモル）と
を添加し、この混合物を３時間還流させる。このけん濁
液を濃縮し、残留物を水と撹拌し、2N塩酸を用いてpH6
−７にし、沈澱を吸引別し、乾燥させ、グリコールメ
チルエーテルで再結晶する。

収量：融点221-223℃（分解を伴う）の８−クロロ−１
−シクロプロピル−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７
−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−４−オキシ
−３−キノリンカルボン酸1.2g（理論量の65％）。

実施例４３−ヒドロキシメチルピロリジンを用いて実施例１を繰
り返し、融点278-281℃（分解を伴う）の１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（（３−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−３−キノリン
カルボン酸が得られる。

同様の方法を用いて：融点160-162℃（分解を伴う）の８−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸：融点236-240℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル）−３−キノリンカルボン
酸が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者カルル・ゲオルク・メツツガードイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール・パールケシユトラーセ 75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）式中、ＡはCH、CCl、CF、またはＮを表し、 R¹はヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはメルカプト
を表し、 R²は水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキルま
たは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−
４−イル）−メチルを表すが、ただし R¹がヒドロキシルを表す場合には、Ａは基CFまたはＮを
表すことはできないの７−（１−ピロリジニル）−３−キノロンカルボン酸
誘導体およびその薬学的に使用可能な水和物、ならび
に、もとのカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀およびグアニジウム塩。
【請求項２】式中の、ＡがCH、CCl、CF、またはＮを表し、 R¹がヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはメルカプト
を表し、 R²が水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピ
ルを表すが、ただし R¹がヒドロキシルを表す場合には、Ａは基CFまたはＮを
表すことはできないことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）
の化合物およびその薬学的に使用可能な水和物ならび
に、もとのカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀およびグアニジウム塩。
【請求項３】式中の、ＡがCH、CClまたはCFを表し、 R¹がヒドロキシルまたはヒドロキシメチルを表し、 R²が水素、メチルまたはエチルを表すが、ただし R¹がヒドロキシルを表す場合には、Ａは基CFを表すこと
はできないことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）
の化合物およびその薬学的に使用可能な水和物ならび
に、もとのカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀およびグアニジウム塩。
【請求項４】式（II）式中、ＡはCH、CCl、CF、またはＮを表し、 R²は水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキルま
たは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−
４−イル）−メチルを表し、Ｙはハロゲン、特に、フッ素または塩素を表すの化合物を、式（III）式中、 R¹はヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはメルカプト
を表すが、式（II）中の R¹がヒドロキシルを表す場合には、Ａは基CFまたはＮを
表すことはできないのピロリジンと、所望ならば酸結合剤の存在下に反応さ
せることを特徴とする、式（Ｉ）式中、Ａ、R¹およびR²は上記の意味を有するの７−（１−ピロリジニル）−３−キノロンカルボン酸
誘導体およびその薬学的に使用可能な水和物、ならびに
もとのカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、
銀およびグアニジウム塩の製造方法。
【請求項５】式（IV）式中、ＡはCH、CCl、CF、またはＮを表し、 R¹はヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはメルカプト
を表す、の化合物を、式（Ｖ） R²−Ｚ（Ｖ）式中、 R²は１ないし４個の炭素原子を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−
イル）−メチルを表し、Ｚはヒドロキシル、または塩素、臭素もしくはヨウ素を
表すの化合物と、所望ならば酸結合剤の存在下に、または、
水除去条件下で反応させ、必要により生成物を加水分解
条件下にさらすことを特徴とする、式（Ｉ）式中、ＡおよびR¹は上記の意味を有し、 R²は上記の意味を有するか、または水素であるの化合物の製造方法。
【請求項６】式（Ｉ）式中、ＡはCH、CCl、CF、またはＮを表し、 R¹はヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはメルカプト
を表し、 R²は水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキルま
たは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−
４−イル）−メチルを表すが、 R¹がヒドロキシルを表す場合には、Ａは基CFまたはＮを
表すことはできないの７−（１−ピロリジニル）−３−キノロンカルボン酸
誘導体またはその薬学的に使用可能な水和物、あるいは
もとのカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、
銀またはグアニジウム塩を含有する抗菌剤。
【請求項７】式（Ｉ）式中、ＡはCH、CCl、CF、またはＮを表し、 R¹はヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはメルカプト
を表し、 R²は水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキルま
たは（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−
４−イル）−メチルを表すが、 R¹がヒドロキシルを表す場合には、Ａは基CFまたはＮを
表すことはできないの７−（１−ピロリジニル）−３−キノロンカルボン酸
誘導体またはその薬学的に使用可能な水和物、あるいは
もとのカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、
銀またはグアニジウム塩を含有する抗菌性獣医薬。